KR20200012042A - 식물 생장 조절 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

식물 생장 조절 화합물{PLANT GROWTH REGULATING COMPOUNDS}
본 발명은 신규 스트리고락탐 유도체, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체, 이를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물 및 식물의 생장을 조절하고/조절하거나 종자의 발아를 촉진하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
스트리고락톤 유도체는 식물 생장 조절 및 종자 발아 특성을 갖는 식물호르몬이며, 이는 예를 들어 WO 제2009/138655호, WO 제2010/125065호, WO 제05/077177호, WO 제06/098626호, WO 제11/125714호, 및 문헌[Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p.93-117]에 기술되어 있다. 합성 유사체인 GR24와 같은 스트리고락톤 유도체는 오로반쉬 종(Orobanche species)과 같은 기생성 잡초의 발아에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 오로반쉬 종자의 발아에 대한 시험은 스트리고락톤 유사체를 확인하는데 유용한 시험이라는 것이 당업계에 잘 정립되어 있다(예를 들어, 문헌[Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095]; 및 [Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p.3413] 참조).
놀랍게도 이제 특정 스트리고락탐 유도체가 스트리고락톤과 유사한 특성을 가지는 것이 발견되었다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공되며,
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식 중,
W는 O 또는 S이고;
Z는 NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1, C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C6 알킬설피닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로
(i) 결합, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 포르밀옥소, 포르밀아미노, 아세틸옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 할로알킬설포닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 3개의 R9로 치환된 비닐, 선택적으로 1개의 R9로 치환된 에티닐, 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(ii) R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
(iii) R2 및 R4, R3 및 R5, R11 및 R12 및/또는 R13 및 R14는 옥소기를 형성하며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고;
R8은 수소, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 또는 C1-C6 할로알킬설포닐이며;
R9는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 아세틸옥소, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 또는 C1-C6 할로알킬설포닐이고;
R10은 하이드록실, 아세틸옥소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이다.
화학식 I의 화합물은 상이한 기하학적 이성질체 또는 광학 이성질체(부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체) 또는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 이성질체 및 호변 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물, 뿐만 아니라 중수소화된 화합물과 같은 동위원소 형태를 포괄한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염, N-옥사이드, 및 준금속(metalloidic) 착물을 포괄한다.
단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알콕시-카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 neo-펜틸이 있다. 알킬기는 바람직하게 C1 내지 C6 알킬기, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 바람직하게는 C1-C3 알킬기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
할로알킬기(단독으로 또는 더 큰 기, 예를 들어 할로알콕시 또는 할로알킬티오의 일부로서)는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2가 있다.
하이드록시알킬기는 1개 이상의 하이드록실기로 치환된 알킬기로, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3이 있다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭일 수 있는 고리 시스템을 말한다. 이와 같은 고리의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며 바람직하게는 탄소 원자를 2개 내지 6개, 바람직하게는 2개 내지 4개, 더 바람직하게는 2개 내지 3개 함유할 수 있고, 경우에 따라 ( E )-배열 또는 ( Z )-배열 중 하나로 존재할 수 있다. 예로는 비닐, 알릴 및 프로파르길을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있으며, 1개 이상의 C1-C6알킬기로 선택적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 단일 고리 또는 2개 이상 융합된 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 말한다. 바람직하게 단일 고리는 3개까지, 바이사이클릭 시스템이 4개까지의 헤테로원자를 함유할 것이며, 상기 헤테로원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. 이와 같은 기의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로아릴, 포화 유사체와, 추가적으로 이의 불포화 또는 부분적 불포화 유사체, 예를 들어 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티오페닐, 9H-플루오레닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-디옥세피닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 4,5-디하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 모르폴리닐을 포함하는 것으로 정의된다. 추가적으로, 용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 및 수소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상, 바람직하게는 헤테로원자 1개 내지 4개를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리(예를 들어, 옥시란 또는 티에탄)인 것으로 정의되는 "헤테로사이클로알킬"을 포함하는 것으로 정의된다.
W, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 값은 어떠한 조합으로든, 하기 제시되는 바와 같다.
W는 바람직하게 산소이다.
Z는 바람직하게 NR1, C(R3R5)NR1 또는 C(R11R12)C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있고; 더 바람직하게 Z는 C(R3R5)NR1이다.
R1은 바람직하게 수소, C1-C6 알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게 R1은 수소, C1-C6 알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게 R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트, tert-부톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐이다. 하나의 실시형태에서, R1은 수소 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
바람직하게 R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 또는 R14는 독립적으로
(i) 결합, 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게 R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 또는 R14는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 페닐이며;
(ii) R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화된 5원 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
(iii) R2 및 R4, R3 및 R5, R11 및 R12, 및/또는 R13 및 R14는 옥소기를 형성한다.
더 바람직하게, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 또는 R14는 독립적으로
(i) 수소, 메틸, 에틸, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(ii) R2 및 R5 또는 R5 및 R11은 포화 또는 부분적 불포화 5원 내지 6원의 사이클로알킬을 형성하며;
(iii) R2 및 R4 및/또는 R3 및 R5는 옥소기를 형성한다.
R6은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 더 바람직하게 R6은 메틸이다.
R7은 바람직하게 수소, 메틸, 메톡시, 염소 또는 에틸이고; 더 바람직하게 R7은 수소이다.
R8은 바람직하게 수소, 메틸, 또는 에틸이고; 더 바람직하게 R8은 수소이다.
R10은 바람직하게 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게 R10은 시아노, 니트로, 염소, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서
Z는 NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1 또는 C(R13R14)C(R11R12) C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
W는 산소이고;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 또는 R14는 독립적으로
(i) 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(ii) R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며;
(iii) R2 및 R4, R3 및 R5는 옥소기를 형성하고;
R6은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
R7은 수소, 메틸, 메톡시, 염소 또는 에틸이고;
R8은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
R10은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서
Z는 NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1 또는 C(R13R14)C(R11R12) C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
W는 산소이고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트, tert-부톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐이며;
R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 또는 R14는 독립적으로
(iv) 수소, 메틸, 에틸, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(v) R2 및 R5, 또는 R5 및 R11은 포화 또는 부분적 불포화 5원 내지 6원의 사이클로알킬을 형성하며;
(vi) R2 및 R4, 및/또는 R3 및 R5는 옥소기를 형성하고;
R6은 메틸이며:
R7은 수소이고;
R8은 수소이며;
R10은 시아노, 니트로, 염소, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서
Z는 C(R3R5)NR1 또는 C(R11R12)C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
W는 산소이고;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
R2, R3, R4, R5, R11 또는 R12는 독립적으로
(iv) 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(v) R2, R3, R4, R5, R11 및 R12 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며;
(vi) R2 및 R4, R3 및 R5, R11 및 R12은 옥소기를 형성하고;
R6은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
R7은 수소, 메틸, 메톡시, 염소 또는 에틸이고;
R8은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
R10은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서
Z는 C(R3R5)NR1 또는 C(R11R12)C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
W는 산소이고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트, tert-부톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐이며;
R2, R3, R4, R5, R11 또는 R12는 독립적으로
(vii) 수소, 메틸, 에틸, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(viii) R2 및 R5, 또는 R5 및 R11은 포화 또는 불포화 5원 내지 6원의 사이클로알킬을 형성하며;
(ix) R2 및 R4 및/또는 R3 및 R5는 옥소기를 형성하고;
R6은 메틸이며;
R7은 수소이고;
R8은 수소이며;
R10은 시아노, 니트로, 염소, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직한 실시형태에서, 화합물은 화합식 II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드이며,
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
Z는 NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1, C(R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C6 알킬설피닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로
(i) 결합, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 포르밀옥소, 포르밀아미노, 아세틸옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 할로알킬설포닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 3개의 R9로 치환된 비닐, 선택적으로 1개의 R9로 치환된 에티닐, 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(ii) R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
(iii) R2 및 R4, R3 및 R5, R11 및 R12 및/또는 R13 및 R14는 옥소기를 형성하며;
R9는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 아세틸옥소, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 또는 C1-C6 할로알킬설포닐이고;
R10은 하이드록실, 아세틸옥소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 또는 C1-C8 할로알킬설포닐이다.
화학식 II의 화합물은 상이한 기하학적 또는 광학 이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체) 또는 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 이성질체 및 호변 이성질체와 모든 비율의 이의 혼합물, 뿐만 아니라 중수소화 화합물과 같은 동위원소 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 II의 화합물의 모든 염, N-옥사이드, 및 준금속 착물을 포함한다.
W, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13의 바람직한 값은 화학식 I의 화합물의 상응하는 치환체에 대하여 제시된 바람직한 것과 동일하다.
이하 표 1 및 2는, W가 O이고, R6이 메틸이며, R8이 H이고, Z, R1, R2, R3, R4 및 R가 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예들을 포함한다.
표 1: Z=C(R3R5)NR1
[화학식 I]
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
표 2: Z= C(R11R12)C(R3R5)NR1
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
표 3: Z= C(R13R14)(R11R12)C(R3R5)NR1
Figure pat00023
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 자체적으로 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서 사용될 수 있지만, 이는 일반적으로 제형 애주번트, 예를 들어 운반체, 용매 및 표면 활성제(surface-active agent; SFA)를 사용하여 식물 생장 조절 또는 종자 발아 촉진 조성물로 제형화된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 식물 생장 조절 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 필수적으로 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 종자 발아 촉진제 화합물과 농업적으로 허용되는 제형 애주번트로 이루어지는 종자 발아 촉진제 조성물을 추가로 제공한다. 본 조성물은 또한 즉시 사용가능한 조성물로 제조될 수 있지만, 사용 전에 희석하는 농축물의 형태일 수 있다. 최종 희석물은 통상적으로 물을 사용하여 제조되지만, 물 대신, 또는 물에 추가적으로, 예를 들어 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
본 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 0.1중량% 내지 99중량%, 특히 0.1중량% 내지 95중량%, 그리고 제형 애주번트 1중량% 내지 99.9중량%(바람직하게 표면활성 물질을 0중량% 내지 25중량% 포함함)를 포함한다.
본 조성물은 수많은 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 다수의 제형 유형이 문헌[Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]으로부터 알려져 있다. 이들은 분제(DP), 수용제(SP), 입상 수용제(SG), 입상 수화제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(완효성 또는 속효성), 액제(SL), 오일제(OL), 극미량액(UL), 유제(EC), 분산성 액제(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유 중수(EO) 둘 다 포함함), 미탁제(ME), 액상 수화제(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁제(CS) 및 종자 처리 제형을 포함한다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 좌우될 것이다.
분제(DP)는 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 키젤구르, 백악, 규조토, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 활석 및 기타 다른 유기 및 무기 고체 운반체)와 혼합하고 상기 혼합물을 기계적으로 미세 분말로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
수용제(SP)는 수분산성/수용성을 개선시키기 위해, 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 수용성 무기 염(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 1종 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어, 다당류) 및 선택적으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 분산제 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수용제(SG)를 형성할 수 있다.
수화제(WP)는 액체 내 분산을 용이하게 하기 위해, 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 고체 희석제 또는 운반체, 1종 이상의 습윤제, 바람직하게는 1종 이상의 분산제, 선택적으로 1종 이상의 현탁제와 혼합하여 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수화제(WG)를 형성할 수 있다.
입제(GR)는 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 분말상 고체 희석제 또는 운반체의 혼합물을 과립화함으로써, 또는 다공성 입상 물질(예를 들어, 부석, 애타풀자이트 점토, 풀러토, 키젤구르, 규조토 또는 분쇄 옥수수대)에 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 흡수시켜 사전형성된 블랭크 입제로부터 형성하거나, 또는 화학식 I의 화합물(또는 이의 적당한 제제 중 용액)을 경질의 코어 물질(예를 들어, 모래, 규산염, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시키고, 필요하다면 이를 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는데 보통 사용되는 제제로는 용매(예를 들어, 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 1종 이상의 기타 다른 첨가제가 또한 입제 중에 포함될 수 있다(예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 분산제).
분산성 액제(DC)는 화학식 I의 화합물을 물 또는 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어, 물 희석을 개선시키거나 또는 분무 탱크에서 결정화를 방지하기 위하여) 표면 활성제를 함유할 수 있다.
유제(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 유기 용매(선택적으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유함) 중에 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. EC에서의 사용에 적당한 유기 용매로는 방향족 탄화수소(예를 들어, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌; SOLVESSO 는 등록상표임), 케톤(예를 들어, 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예를 들어, 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸아미드(예를 들어, C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물에 첨가시 자발적으로 유화하여, 적절한 장비를 통해 분무 적용을 가능하게 하는 충분한 안정성을 가지는 에멀젼을 생성할 수 있다.
EW의 제조는 액체(실온에서 액체가 아닌 경우, 적당한 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음)로서 또는 용액(적절한 용매 중에 상기 화합물을 용해시킴으로써)으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 그 다음 생성된 액체 또는 용액을 1종 이상의 SFA를 함유하는 물 중에 고전단하에서 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에서의 사용에 적당한 용매로는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예를 들어, 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수용성이 낮은 기타 다른 적절한 유기 용매를 포함한다.
미탁제(ME)는 물을 1종 이상의 용매와 1종 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 초기에 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에서의 사용에 적당한 용매로는 EC 또는 EW에서의 사용에 대하여 앞서 기술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(어떤 시스템이 존재하는 지는 전도도 측정에 의해 결정될 수 있음)일 수 있고, 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하는데 적당할 수 있다. ME는 미탁제로서 남거나 또는 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하여 물로 희석하는데 적당하다.
액상 수화제(SC)는 화합물의 미세 입자 현탁물을 생성하기 위해, 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁물을 포함할 수 있다. SC는 적당한 매질 중에, 선택적으로 1종 이상의 분산제와 함께 화학식 1의 고체 화합물을 볼 밀링 또는 비드 밀링하여 제조될 수 있다. 1종 이상의 습윤제가 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제가 포함되어 입자가 침전하는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 건식 밀링하고 앞서 기술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 원하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물과 적당한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적당한 매질(예를 들어, 물 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서의 사용을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
캡슐 현탁제(CS)는 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가적인 중합 단계가 있는 방식으로 제조될 수 있으며, 각각의 오일 액적은 중합체 쉘에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물과 선택적으로는 이에 대한 운반체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 절차에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 방출 조절을 제공할 수 있으며 상기 조성물은 종자 처리에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스로 제형화되어 화합물의 완효성 방출 조절을 제공할 수 있다.
본 조성물은 예를 들어 표면 상에서의 습윤, 정체 또는 분포; 처리된 표면 상에서의 비에 대한 저항성; 또는 화학식 I의 화합물의 흡수성 또는 이동성을 개선시킴으로써 조성물의 생물학적 성능을 개선시키기 위한 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는 표면 활성제(SFA), 오일, 예를 들어 임의의 미네랄 오일 또는 천연 식물 오일(예를 들어, 대두 및 유채씨 오일)을 주성분으로 하는 살포 첨가제, 그리고 이러한 첨가제와 기타 다른 생체능 강화 애주번트(bio-enhancing adjuvant)(화학식 I의 화합물의 작용을 돕거나 변경할 수 있는 성분)의 배합물을 포함한다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적당한 SFA로는 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.
적당한 음이온성 SFA로는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 설포네이트화 방향족 화합물의 염(예를 들어, 소듐 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 소듐 디-이소프로필나프탈렌 설포네이트 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-설페이트), 에테르 카르복실레이트(예를 들어, 소듐 라우레스-3-카르복실레이트), 포스페이트 에스테르(1종 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 오산화인(주로 디-에스테르)간의 반응, 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산간의 반응으로부터의 생성물; 추가적으로 이들 생성물은 에톡실화될 수 있음), 설포석신아메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.
양쪽성 유형의 적당한 SFA로는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.
비이온성 유형의 적당한 SFA로는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예를 들어, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 포함함); 알카놀아미드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.
적당한 현탁제로는 친수성 콜로이드(예를 들어, 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스) 및 팽윤성 점토(예를 들어, 벤토나이트 또는 애타풀자이트)를 포함한다.
본 발명은 또한 서식지(locus)내 식물의 생장을 조절하는 방법을 추가로 제공하는데, 이 방법은 본 발명에 따르는 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법을 제공한다.
적용은 일반적으로 조성물을 분무함으로써, 통상적으로는 면적이 큰 경우 분무기가 장착되어 있는 트랙터에 의해 분무함으로써 수행되지만, 기타 다른 방법, 예를 들어 살분법(분말의 경우), 점적법 또는 관주법(drench)이 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 식재 전 또는 식재 때에 고랑에 또는 종자에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물은 식물, 식물의 일부, 식물 기관, 식물 번식 물질 또는 이를 둘러싸고 있는 지역에 적용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 발아를 촉진하고/촉진하거나 식물 생장을 조절하기에 효과적인 양으로 식물 번식 물질에 본 발명의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물 번식 물질을 처리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 조성물로 처리된 식물 번식 물질에 관한 것이다. 바람직하게, 식물 번식 물질은 종자이다.
용어 "식물 번식 물질"은 종자와 같은, 식물의 모든 발아 부분을 나타내는 것으로, 이는 종자 및 식물 생장 관련 식물 물질, 예를 들어 꺾꽂이 순(cutting) 및 괴경의 증식에 사용될 수 있다. 특히, 종자, 뿌리, 열매, 괴경, 구근, 및 근경이 언급될 수 있다.
활성 성분을 식물 번식 물질, 특히 종자에 적용하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 번식 물질의 분의, 코팅, 펠렛팅 및 침지 적용 방법을 포함한다. 상기 처리는 종자의 수확과 종자의 파종간의 임의의 때나 또는 파종 과정 중에 종자에 적용될 수 있다. 종자는 또한 상기 처리 전 또는 후에 전처리될 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 시간이 경과함에 따라 화합물이 방출되도록 하는 방출 조절 코팅 또는 기술과 함께 선택적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있다. 적당하게, 조성물이 농작물의 생장을 조절하는데 사용되는 경우, 발아 전 또는 발아 후 적용될 수 있지만, 바람직하게는 작물의 발아 후 적용될 수 있다. 조성물이 종자의 발아를 촉진하는데 사용하는 경우, 발아 전 적용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적용률은 넓은 한도 내에서 변화될 수 있으며, 토양의 특성, 적용 방법(발아 전 또는 발아 후; 종자 분의; 종자 고랑에 적용; 경작지 적용이 아닌 경우 등), 농작물, 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시기 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우될 수 있다. 엽면 또는 관주 적용의 경우, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 1 g/ha 내지 2000 g/ha, 특히 5 g/ha 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다. 종자 처리의 경우, 적용률은 일반적으로 종자 100 kg 당 0.0005 g 내지 150 g 사이이다.
본 발명에 따르는 조성물이 사용될 수 있는 식물로는 작물, 예를 들어 곡물(예를 들어, 밀, 보리, 호밀, 귀리); 비트(예를 들어, 사탕무 또는 사료용 무(fodder beet)); 과일(예를 들어, 이과류, 핵과류 또는 연실류(soft fruit), 예를 들어 사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 체리, 딸기, 라스베리 또는 블랙베리); 콩과 식물(예를 들어, 콩(bean), 편두, 완두 또는 대두); 유지 식물(예를 들어, 평지, 머스타드, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 피마자, 코코아 또는 땅콩); 오이 식물(예를 들어, 호박, 오이 또는 멜론); 섬유 식물(예를 들어, 목화, 아마, 대마 또는 황마); 감귤류(예를 들어, 오렌지, 레몬, 자몽 또는 만다린귤); 채소류(예를 들어, 시금치, 상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 조롱박 또는 파프리카); 녹나무과(예를 들어, 아보카도, 계피 또는 장뇌); 옥수수; 쌀; 담배; 견과류; 커피; 사탕수수; 차; 포도 나무; 홉; 두리안; 바나나; 천연 고무 식물; 잔디 또는 관상용 식물(예를 들어, 꽃, 관목, 활엽수 또는 상록수 예를 들어 침엽수)를 포함한다. 상기 목록이 어떤 제한을 나타내는 것은 아니다.
본 발명은 또한 비 농작물의 생장을 조절하거나, 종자의 발아를 촉진하는데, 예를 들어, 발아가 동시에 일어나게 함으로써 잡초 방제를 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전자 조작에 의해 변형된 작물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명은 제초제 또는 제초제 군(예를 들어, ALS-억제제, GS-억제제, EPSPS-억제제, PPO-억제제, ACCase-억제제 및 HPPD-억제제)에 대해 내성을 나타내게 한 작물과 함께 사용될 수 있다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는 Clearfield® 여름 유채(카놀라(Canola))가 있다. 유전자 조작 방법에 의해 제초제에 대해 내성을 나타내게 한 작물의 예로는, 예를 들어 글리포세이트-저항성 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종들(상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함한다. 농작물을 HPPD-억제제에 대해 내성을 나타내게 하는 방법은 예를 들어 WO 제0246387호로부터 알려져 있으며, 예를 들어 상기 농작물은 박테리아, 더 구체적으로는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 또는 슈와넬라 콜웰리아나(Shewanella colwelliana)로부터, 또는 식물, 더 구체적으로는 외떡잎 식물, 또는 훨씬 더 구체적으로는 보리, 옥수수, 밀, 쌀, 브라치아리아(Brachiaria), 첸취러스(Chenchrus), 롤리움(Lolium), 페츄카(Festuca), 세타리아(Setaria), 엘레우신(Eleusine), 소검(Sorghum) 또는 아베나(Avena) 종으로부터 유래되는 HPPD-억제제 저항성 HPPD 효소를 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 대해 유전자 이식된 것이다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 해로운 곤충에 대하여 저항성을 나타내게 한 것, 예를 들어 Bt 옥수수(옥수수들명나방에 대하여 저항성), Bt 목화(목화 바구미에 대하여 저항성) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 감자잎벌레에 대하여 저항성)로서 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예로는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 잡종이 있다. Bt 독소는 바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 박테리아에 의해 천연적으로 형성되는 단백질이다. 독소, 또는 이와 같은 독소를 합성할 수 있는 유전자 이식 식물의 예는 EP-A-451,878호, EP-A-374,753호, WO 제93/07278호, WO 제95/34656호, WO 제03/052073호 및 EP-A-427,529호에 기술되어 있다. 살곤충 저항성을 암호화하고 1종 이상의 독소를 발현하는 1종 이상의 유전자를 포함하는 유전자 이식 식물의 예로는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®가 있다. 작물 식물 또는 이의 종자 물질은 제초제에 대한 저항성이면서, 동시에 곤충 먹이에 대한 저항성일 수 있다("스택트(stacked)" 유전자 이식 사건). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있는 한편, 동시에 글리포세이트에 대하여 내성이 있다.
작물은 또한 통상적인 육종 방법 또는 유전자 조작에 의해 얻어지는 것으로서 이해되어야 하며, 이른바 품질특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 농업에서의 사용을 위한 기타 다른 활성 성분 또는 제품, 예를 들어 살곤충제, 살진균제, 제초제, 식물 생장 조절제, 작물 강화 화합물, 영양소 및 생물학적 물질과 함께 적용될 수 있다. 적당한 혼합 파트너의 예들은 문헌[Pesticide Manual, 15th edition (British Crop Protection Council에 의해 간행됨)]에서 살펴볼 수 있다. 이와 같은 혼합물들은 식물, 식물 번식 물질 또는 식물이 생장하는 서식지에 동시에(예를 들어, 예비 제형화된 혼합물 또는 탱크 믹스로서) 또는 적당한 시간 간격을 두고 연속적으로 적용될 수 있다. 살충제와 본 발명의 동시 적용은 농부가 농작물에 생성물을 적용하는데 소요되는 시간을 최소화하는 부가의 이점을 가진다.
본 발명의 화합물들은 다음과 같은 방법들에 의해 만들어질 수 있다.
반응식 1
Figure pat00024
R1이 알킬 유도체인 화학식 IV의 화합물은, 선택적으로 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에서 알킬화제, 예를 들어 할로겐화알킬, 할로겐화 벤질과 아민의 반응에 의한 알킬화를 통해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 방향족 또는 헤테로방향족기인 화학식 IV의 화합물은, 염기, 예를 들어 인산칼륨 및 적당한 촉매, 종종 1가 구리 염 및 리간드, 예를 들어 디메틸에탄-1,2-디아민의 존재 하에서 X가 할로겐인 화학식 ArX의 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 아미드의 반응에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 카르보닐 유도체인 화학식 IV의 화합물은, 커플링제, 예를 들어 DCC(N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EDC(1에틸-3-[3-디메틸아미노-프로필]카르보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)의 존재 하, 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에서 U가 OH인 화학식 VI의 화합물을 이용한 아실화를 통하여 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, U가 Cl 또는 OC(O)C1-C6 알콕시일 때, 아실화 반응은 염기성 조건 하(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하), 선택적으로 친핵성 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매(바람직하게는, 아세트산에틸), 및 수성 용매(바람직하게는, 중탄산나트륨 용액)를 포함하는 2상 시스템 중에서 수행될 수 있다. 선택적으로, U가 C1-C6알콕시일 때, 상기 아미드는 화학식 VI의 화합물의 에스테르 유사체와 아미드(V)를 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. R은 알킬기 또는 알콕시기일 수 있다.
반응식 2
Figure pat00025
화학식 II의 화합물은, R8이 수소일 때 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서 포름산 에스테르 유도체, 예를 들어 포름산에틸과의 반응을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 산, 예를 들어 염화수소를 이용하는 가수 분해를 통해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. R8이 수소인 화학식 III의 화합물은, R이 메틸 또는 유사체인 브레데릭 시약(Bredereck's reagent)(t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄)과의 반응을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은, 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서 에스테르 또는 산 할로겐화물(예를 들어, 벤조산 염화물 또는 아세트산메틸)과 같은 활성화된 산 유도체와의 반응을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은, 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서 알데히드 유도체, 예를 들어 포름알데히드와의 반응 후 당업자에게 알려진 방법에 의해 수득한 알코올의 산화를 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pat00026
화학식 I의 화합물은, 염기, 예를 들어 tert-부틸화칼륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에서, 크라운 에테르, 예를 들어 18-크라운-6을 이용하거나 이용하지 않고, 이탈기(LG)를 가지는 5H-푸라논 유도체의 친핵성 치환을 통해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 여기서 LG는 이탈기, 예를 들어 브롬 또는 염소이다.
반응식 4
Figure pat00027
대안적으로, 화학식 Ia의 화합물은, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 또는 루이스산, 예를 들어 염화마그네슘을 사용하는 탈보호에 의해 R1이 탈보호기, 예를 들어 tert부톡시카르보닐인 화학식 Ib로부터 제조될 수 있다.
반응식 5:
Figure pat00028
R1이 알킬기인 화학식 Ic의 화합물은, 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 산화은의 존재 하에서 알킬화제와 X가 이탈기, 예를 들어 할로겐, 토실 또는 메실인 화학식 R1X의 반응에 의해 화학식 Ia로부터 제조될 수 있다.
R1이 알킬 카르보닐기 또는 알콕시 카르보닐기인 화학식 Ic의 화합물은, 염기,예를 들어 후니그 염기(Hunig’s base), 트리에틸 아민 또는 탄산나트륨의 존재 하에, 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 화학식 R1Cl의 상응하는 산 염화물 또는 화학식 R12O의 상응하는 무수물과의 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 6:
Figure pat00029
화학식 I의 화합물은, 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서 R8이 수소일 때 포름산 에스테르 유도체, 예를 들어 포름산에틸과의 반응 후, 이탈기(LG)를 가지는 5H-푸라논 유도체의 동일계 내 친핵성 치환을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 여기서 LG는 이탈기, 예를 들어 브롬 또는 염소이다. 이 반응은 보통 -78℃ 내지 0℃에 포함되는 온도에서 수행된다.
반응식 7:
Figure pat00030
X1, X2 및 X3이 각각 독립적으로 OH, OAc이거나 이중 결합을 형성하는 화학식 Id의 화합물은, 공동산화제, 예를 들어 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드의 존재 하에서 또는 이의 부재 하에서 산화제, 예를 들어 이산화셀레늄 또는 사산화오스뮴과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. X1, X2 및 X3이 각각 독립적으로 OAc인 화학식 Id의 화합물은, 유기 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하, 그리고 친핵성 촉매, 예를 들어 디메틸아미노피리딘의 존재 하 또는 부재 하에서 염화아세틸 또는 아세트산 무수물을 이용한 아실화에 의해 X1, X2 및 X3이 각각 독립적으로 OH인 화학식 Id의 화합물로부터 제조될 수 있다.
실시예
이하 HPLC-MS 방법을 화합물들의 분석에 사용하였다:
방법 A: 전자분무 공급원(극성: 양이온 및 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형: 30.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃, 탈용매 온도: 250℃; 콘형 가스 유속: 0 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 650 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Acquity UPLC(Waters; 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 용매 탈기 장치, 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Phenomenex Gemini C18, 3 ㎛, 30 x 2 mm, 온도: 60℃, 유속 0.85 mL/분; DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters의 질량 분광계; 단일 사중극자 질량 분광계)에서 스펙트럼을 기록하였다; 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH; 구배: 0분 0% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B.
방법 B: 전자분무 공급원(극성: 양이온 및 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형 전압: 45.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃, 탈용매 온도: 250℃; 콘형 가스 유속: 0 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 650 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Acquity UPLC(Waters; 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 용매 탈기 장치, 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 ㎛, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, 유속 0.85 mL/분; DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters의 질량 분광계; 단일 사중극자 질량 분광계)에서 스펙트럼을 기록하였다; 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH; 구배: 0분 10% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B
방법 C: 전자분무 공급원(극성: 양이온 및 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형 전압: 30.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 150℃, 탈용매 온도: 250℃; 콘형 가스 유속: 0 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 650 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Acquity UPLC(Waters; 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 용매 탈기 장치, 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 ㎛, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, 유속 0.85 mL/분; DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500)가 장착되어 있는 SQD 질량 분광계(Waters의 질량 분광계; 단일 사중극자 질량 분광계)에서 스펙트럼을 기록하였다; 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH; 구배: 0분 10% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B
방법 D: 전자분무 공급원(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘형 전압: 30.00 V, 추출 장치: 2.00 V, 공급원 온도: 100℃, 탈용매 온도: 250℃; 콘형 가스 유속: 50 L/Hr, 탈용매 가스 유속: 400 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Acquity UPLC(Waters; 용매 탈기 장치, 이중 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출 장치, 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 ㎛, 30 x 2.1 mm, 온도: 60℃, 유속 0.85 mL/분; DAD 파장 범위(nm): 210 내지 500)가 장착되어 있는 ZQ 질량 분광계(Waters; 단일 사중극자 질량 분광계)에서 스펙트럼을 기록하였다. 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH) 구배: 0분 10% B; 0분 내지 1.2분 100% B; 1.2분 내지 1.50분 100% B
하기 약어가 본 섹션 전체에 걸쳐서 사용된다: s = 일중항; bs = 넓은 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 녹는점; RT = 보유시간; MH+ = 분자 양이온(즉, 측정된 분자량).
실시예 1 :
Tert -부틸 2-옥소-3, 3a,4 ,6a- 테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤 -1- 카르복실레이트 (IV-1)
Figure pat00031
CH2Cl2(27 mL) 중 3,3a,4,6a-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[b]피롤-2-온(340 mg, 2.76 mmol, 문헌[J. Org . Chem . 1988, 53, 4006-4014]에서 제조된 바와 같음)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보테이트(1.9 mL, 8.28 mmol), Et3N(1.16 mL, 8.28 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(34 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 물에 붓고 CH2Cl2를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 브라인을 이용하여 세척하고, 건조 및 농축시켰으며, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2% MeOH)로 정제하여 황색 오일로서 원하는 화합물(502 mg, 89%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.51 (2 H, m), 5.00 (1 H, d), 3.89 (1 H, m), 3.78 (1 H, dd), 3.70 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd), 2.22 (1H, m), 1.51 (9 H, s).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- tert-부틸 2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-카르복실레이트(IV-2)는 5-페닐-피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.94분; ES+ 325 (M+MeCN+Na+).
- tert-부틸 2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(IV-3)는 6-페닐피페리딘-2-온으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.98분; ES+ 339 (M+MeCN+Na+).
- tert-부틸 2-옥소-6-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(IV-4)는 6-메틸피페리딘-2-온으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.86분; ES+ 236 (M+Na+).
tert -부틸-3-( 디메틸아미노메틸렌 )-2-옥소-4,6a- 디하이드로 - 3aH - 사이클로펜타[b]피롤 -1-카르복실레이트(III-1)
Figure pat00032
톨루엔(11 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-3,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(IV-1)(500 mg, 2.23 mmol) 용액에 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(1.39 mL, 6.71 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그 다음 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)에 부었으며, 아세트산에틸(20 mL)로 희석하고, 3회 추출하였다. 합한 유기층을 브라인을 이용하여 세척하고, 건조 및 농축시켰으며, 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 갈색 고체로서 원하는 화합물(367 mg, 58%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.12 (1 H, s), 5.99 (1H, m), 5.85 (1 H, m), 4.91 (1 H, d), 3.70 (1 H, m), 3.03 (6 H, s), 2.79 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd), 1.54 (9 H, s); LCMS(방법 A): 0.83분; ES+ 279 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- tert-부틸 (3Z)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(III-2)는 tert-부틸 2-옥소-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트로부터 제조하였다(참조: 문헌[Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (7), 706-710; 2001]); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.10 (1 H, s), 4.31 (1 H, m), 3.42 (1 H, m), 3.04 (6 H, s), 1.89 (3 H, m), 1.58 (3 H, m), 1.53 (9 H, s). LCMS(방법 A): 0.86분; ES+ 583 (2M+Na+).
- 3-(디메틸아미노메틸렌)-1-페닐-피롤리딘-2-온(III-3)은 1-페닐-피롤리딘-2-온(상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.69 (2 H, d), 7.33 (2 H, t), 7.08 (2 H, m), 3.75 (2 H, dd), 3.05 (2 H, m), 3.01 (6 H, s); LCMS(방법 C): 0.67분, ES+ 465 (2M+Na+).
- 3-(디메틸아미노메틸렌)-5-메틸-1-페닐-피롤리딘-2-온(III-4)은 5-메틸-1-페닐-피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다(문헌[Org . Lett . 2007, 9, 5477-5480]에 기재된 바와 같음; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (2 H, m), 7.40 (2 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.05 (1H, m), 4.31 (1 H, m), 3.01 (6 H, s), 2.65 (1 H, m), 1.24 (3 H, d); LCMS(방법 C): 0.70분, ES+ 493 (2M+Na+) .
- 3-(디메틸아미노메틸렌)-1-페닐-피페리딘-2-온(III-5)은 1-페닐-피페리딘-2-온으로부터 제조하였다(문헌[Tetrahedron Lett . 2011, 52, 1169-1172]에서와 같이 제조함); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 (1 H, s), 7.38-7.25 (4 H, m), 7.17 (1 H, t), 3.64 (2 H, m), 3.01 (6 H, s), 2.79 (2 H, m), 1.95 (2 H, m). LCMS(방법 B): 0.70분; ES+ 204 (M-NMe2+OH+H+).
- tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(III-6)는 1-Boc-피롤리딘-2-온(상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.10 (1 H, s), 3.82 (2 H, t), 3.01 (6 H, s), 2.88 (2 H, t), 1.52 (9 H, s); LCMS(방법 C): 0.77분; ES- 212 (M-NMe2+OH, LC 동안 실리카 상에서 가수분해).
- tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(III-7)는 1-Boc-피페리딘-2-온(상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1 H, s), 3.62 (2 H, t), 3.01 (6 H, s), 2.63 (2 H, m), 1.79 (2 H, m), 1.52 (9 H, s); LCMS(방법 C): 0.85분; ES- 226 (M-NMe2+OH, LC 동안 실리카 상에서 가수분해).
- tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-카르복실레이트(III-8)는 화합물(IV-2)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.91분; ES+ 312 (M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(III-9)는 화합물(IV-3)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 1.02분; ES+ 326 (M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-아제판-1-카르복실레이트(III-10)는 tert-부틸 2-옥소아제판-1-카르복실레이트(상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.81분; ES- 240 (M-NMe2+OH, LC 동안 가수분해)
- tert-부틸 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-6-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(III-11)는 화합물 IV-4로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 090분; ES- 240 (M-NMe2+OH, LC 동안 가수분해)
Tert -부틸-3-( 하이드록시메틸렌 )-2-옥소-4,6a- 디하이드로 - 3aH - 사이클로펜타[b]피롤 -1-카르복실레이트(II-1)
Figure pat00033
디옥산(9 mL) 중 tert-부틸-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(III-1)(120 mg, 0.43 mmol) 용액을 15시간 동안 실온에서 염산(2 M, 0.86 mL, 1.72 mmol)과 함께 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 브라인을 이용하여 세척하였으며, 건조 및 농축시켜 무색 오일로서 원하는 화합물(101 mg, 93%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.92 (1 H, d), 7.05 (1 H, d), 6.91 (1 H, m), 5.71 (1 H, m), 5.07 (1 H, d), 3.46 (1 H, dt), 2.87 (1 H, dd), 2.31(1 H,m), 1.55 (9 H, s). LCMS(방법 A): 0.79분; ES- 250 (M-H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- tert-부틸 3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(II-2)는 tert-부틸 3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(III-2)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.85 (1 H, d), 6.99 (1 H, brs), 4.46 (1 H, dt), 3.21 (1 H, t), 2.98 (1 H, d), 1.86 (4 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.55 (9 H, s). LCMS(방법 A): 0.80분; ES- 252 (M-H+).
-(3E)-3-(하이드록시메틸렌)-1-페닐-피롤리딘-2-온(II-3)은 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-1-페닐-피롤리딘-2-온(III-3)으로부터 수득하였다; LCMS(방법 A): 0.80분; ES- 188 (M-H+).
-(3E)-3-(하이드록시메틸렌)-5-메틸-1-페닐-피롤리딘-2-온(II-4)은 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-5-메틸-1-페닐-피롤리딘-2-온(III-4)으로부터 수득하였다; LCMS(방법 A): 0.73분; ES- 202 (M-H+).
-(3E)-3-(하이드록시메틸렌)-1-페닐-피페리딘-2-온(II-5)은 (3E)-3-(디메틸아미노메틸렌)-1-페닐-피페리딘-2-온(III-5)으로부터 수득하였다; LCMS(방법 B): 0.90분; ES- 202 (M-H+).
- tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(II-8)는 tert-부틸 3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(III-6)로부터 제조하였다; LCMS(방법 C): 0.71분; ES- 212 (M-H+).
- tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(II-9)는 실리카겔 상에서의 정제 동안 tert-부틸 3-(디메틸아미노메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(III-7)로부터 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 13.18 (1 H, brs), 7.10 (1 H, s), 3.62 (2 H, t), 2.31 (2 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.52 (9 H, s); LCMS(방법 C): 0.85분; ES- 226 (M-H+).
- tert-부틸 (3Z)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-카르복실레이트(II-10)는 화합물(III-8)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.91분; ES+ 312 (M+Na+).
- tert-부틸 3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(II-12)는 화합물(III-9)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 1.02분; ES+ 326 (M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-아제판-1-카르복실레이트(II-13)는 화합물(III-10)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.87분; ES- 240 (M+H+).
- tert-부틸 3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-6-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(II-14)는 화합물(III-11)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.90분; ES- 240 (M-H+).
tert -부틸 (3Z)-3-( 하이드록시메틸렌 )-5- 메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (II-6)
Figure pat00034
THF(1 mL) 중 tert-부틸 (3Z)-3-(하이드록시메틸렌)-5-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(WO 제2007098826호에서 제조된 바와 같음)(100 mg, 0.50 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 0.5 M, 1.51 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 포름산에틸(0.081 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃까지 가온시키고, 1 N HCl을 첨가하였다. 이 용액을 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 브라인을 이용하여 세척하였으며, 건조 및 농축시켜 무색 오일로서 원하는 화합물을 수득하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS(방법 A) 0.73분; ES- 226 (M-H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
-(3E)-3-(하이드록시메틸렌)-1-메틸-피롤리딘-2,5-디온(II-7)은 염기로서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 1-메틸-피롤리딘-2,5-디온(상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D) 0.17분; ES- 140 (M-H+);
tert -부틸 (3E)-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-1)
Figure pat00035
방법 A:
THF(4 mL) 중 tert-부틸-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(II-1)(100 mg, 0.39 mmol) 용액에 0℃에서 포타슘 tert-부틸레이트(69 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고 실온에서 5시간 동안 2-브로모-4-메틸-2H-푸란-5-온(문헌[Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743]에 따라서 제조함, 109 mg, 0.5969 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 물에 붓고, CH2Cl2를 이용하여 희석하였으며 3회 추출하였다. 합한 유기층을 브라인을 이용하여 세척하고, 건조 및 농축시켰으며, 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/아세트산에틸 2/1, 그 다음 1/1)로 정제하여 무색 오일로서 원하는 화합물(28 mg, 20%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 6.14 (1 H, d), 5.90 (2H, m), 5.01 (1 H, d), 3.50 (1 H, m), 2.71 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.02 (3 H, s), 1.55 (9 H, s). LCMS(방법 A): 0.90분; ES+ 370 (M+Na+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
-tert-부틸 (3E)-5-메틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(Ib-6)는 tert-부틸 3-(하이드록시메틸렌)-5-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(II-6)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.43 (1 H, m), 6.92 (1 H, m), 6.13 (1 H, m), 4.25 (1 H, m), 2.79 (2 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.54 (9 H, s), 1.30 (3 H, m); LCMS(방법 A) 0.86분; ES+ 669 (2M+Na+).
-(3E)-1-메틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]피롤리딘-2,5-디온(I-7)은 3-(하이드록시메틸렌)-1-메틸-피롤리딘-2,5-디온(II-7)(100 mg, 0.71 mmol)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1 H, s), 6.94 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 3.24 (2 H, s), 3.04 (3 H, s), 2.03 (3 H, s); LCMS(방법 B) 0.56분; ES+ 260 (M+Na+).
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1-페닐-피롤리딘-2-온(I-3)은 3-(하이드록시메틸렌)-1-페닐-피롤리딘-2-온(II-3)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.701 (2 H, d),7.38 (3 H, m), 7.15 (1 H, t), 6.94 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 3.90 (2 H, m), 2.82 (2 H, m), 2.03 (3 H, s); LCMS(방법 B) 0.88분; ES+ 286, (M+H+).
- (3E)-5-메틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1-페닐-피롤리딘-2-온(I-4)은 3-(하이드록시메틸렌)-5-메틸-1-페닐-피롤리딘-2-온(II-4)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47 (5 H, m), 7.21 (1H, t), 6.94 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 4.40 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.03 (3 H, s), 1.24 (3 H, d); LCMS(방법 C) 0.94분; ES+ 300 (M+H+).
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1-페닐-피페리딘-2-온(I-5)은 3-(하이드록시메틸렌)-1-페닐-피페리딘-2-온(II-5)으로부터 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1 H, s), 7.37 (2 H, m), 7.25 (3 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 3.71 (2 H, m), 2.57 (2 H, m), 2.03 (5 H, m); LCMS(방법 C) 0.89분; ES+ 300 (M+H+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-아제판-1-카르복실레이트(I-13b)는 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(II-13)로부터 제조하였다. LCMS(방법 D) 0.98분; ES+ 401 (M+MeCN+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-6-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(I-11b)는 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(II-14)로부터 제조하였다; LCMS(방법 D) 0.97분; ES+ 360 (M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(3,4-디메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-19)는 용매로서 1,2-디메톡시에탄을 사용함으로써 II-1 및 5-클로로-3,4-디메틸-2(5H)-푸라논(문헌[Tetrahedron 1978, 34(13), 1935-42]에서 제조된 바와 같음)으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D) 1.00분; ES+ 262 (M-Boc+H+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(3,4-디메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-21)는 용매로서 1,2-디메톡시에탄을 사용함으로써 II-2 및 5-클로로-3,4-디메틸-2(5H)-푸라논(문헌[Tetrahedron 1978, 34(13), 1935-42]에서 제조된 바와 같음)으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D) 1.03분; ES+(질량이 감지되지 않음).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메톡시-3-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-18)는 용매로서 1,2-디메톡시에탄을 사용함으로써 II-1 및 5-클로로-4-메톡시-3-메틸-2(5H)-푸라논(문헌[Canadian Journal of Chemistry 1986, 64(1), 104-9]에 기재된 5-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-2(5H)-푸라논으로부터 출발하여 문헌[Tetrahedron 1978, 34(13), 1935-42]에서와 같이 제조됨)으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D) 0.98분; ES+ 278 (M-Boc+H+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메톡시-3-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-20)는 용매로서 1,2-디메톡시에탄을 사용함으로써 II-2 및 5-클로로-4-메톡시-3-메틸-2(5H)-푸라논(문헌[Canadian Journal of Chemistry 1986, 64(1), 104-9]에 기재된 5-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-2(5H)-푸라논으로부터 출발하여 문헌[Tetrahedron 1978, 34(13), 1935-42]에서와 같이 제조됨)으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D) 1.00분; ES+ 280 (M-Boc+H+).
방법 B:
THF(78 mL) 중 tert-부틸-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(II-1)(1.96 g, 7.80 mmol) 용액에 0℃에서 포타슘 tert-부틸레이트(1.35 g, 11.7 mmol) 및 18-크라운-6(3.09 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 5분 동안 0℃에서 교반하고 0℃에서 1시간 동안 2-클로로-4-메틸-2H-푸란-5-온(문헌[Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743]에 따라서 제조함, 109 mg, 0.5969 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 물에 붓고, 아세트산에틸을 이용하여 희석하였으며 3회 추출하였다. 합한 유기층을 브라인을 이용하여 세척하고, 건조 및 농축시켰으며, 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/아세트산에틸 2/1, 그 다음 1/1)로 정제하여 무색 오일로서 원하는 화합물(2.34 g, 86%)을 수득하였다; 분석 데이터는 방법 A와 동일하였다.
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
-tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-2)는 tert-부틸 3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(II-2)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89 (1 H, t), 6.92 (1 H, m), 6.12 (1 H, d), 4.40 (1 H, t), 3.24 (1 H, m), 2.02 (3 H, s), 1.94-1.67 (6 H, m), 1.52 (9 H, s). LCMS(방법 A): 0.92분; ES+ 372 (M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(I-8b)는 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(II-8)로부터 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.55 (1 H, s), 6.89 (1 H, s), 6.10 (1 H, s), 3.68 (2 H, m), 2.42 (2 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.85 (2 H, m), 1.52 (9 H, s); LCMS(방법 C) 0.88분; ES+ 641 (2M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(I-9b)는 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(II-9)로부터 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.55 (1 H, s), 6.89 (1 H, s), 6.10 (1 H, s), 3.68 (2 H, m), 2.42 (2 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.85 (2 H, m), 1.52 (9 H, s); LCMS(방법 C) 0.93분; ES+ 346 (M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-카르복실레이트(I-10b)는 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(II-10)로부터 제조하였다. LCMS(방법 D) 1.02분; ES+ 793 (2M+Na+).
- tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-카르복실레이트(I-12b)는 tert-부틸 (3E)-3-(하이드록시메틸렌)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(II-12)로부터 제조하였다. LCMS(방법 D) 1.06분; ES+ 821(2M+Na+).
(3E)-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-1, 3a,4 ,6a- 테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤 -2-온 Ia -1
Figure pat00036
아세토니트릴(1 mL) 중 tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-1)(28 mg, 0.080 mmol) 용액에 40℃에서 7시간 동안 염화마그네슘(23 mg, 0.24 mmol)과 함께 교반하였다. 그 다음 이 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 여과 및 농축시켰으며, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc, CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하여 무색 오일로서 원하는 화합물(8 mg, 40%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27 (1 H, s), 6.93 (1 H, s), 6.54 (1 H, brs), 6.14 (1 H, s), 5.87 (1 H, d), 5.71 (1 H, brs), 4.65 (1 H, d), 3.66 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.46 (1 H, d), 2.02 (3 H, s): LCMS(방법 A): 0.63분; ES+ 270 (M+Na+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-2)은 tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-2)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.20 (1 H, s), 6.89 (1 H, s), 6.10 (1 H, s), 5.54 (1 H, brs), 4.07 (1 H, m), 3.42 (1 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.77 (2 H, m), 1.65 (2 H, m), 1.61 (2 H, m); LCMS(방법 A): 0.65분; ES+ 250 (M+H+).
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]피롤리딘-2-온(Ia-8)은 Ib -8로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27 (1 H, s), 6.95 (1 H, s), 6.10 (1 H, s), 3.48 (2 H, t), 2.46 (2 H, m), 2.01 (3 H, s); LCMS(방법 D): 0.51분; ES+ 210 (M+H+).
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]피페리딘-2-온(Ia-9)은 Ib -9로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 (1 H, s), 7.05 (1 H, brs), 6.95 (1 H, s), 6.10 (1 (H, s), 3.28 (2 H, t), 2.46 (2 H, m), 2.01 (3 H, s), 1.78 (2 s, m); LCMS(방법 D): 0.61분; ES+ 224 (M+H+).
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-5-페닐-피롤리딘-2-온(Ia-10)은 Ib -10으로부터 제조하였다. LCMS(방법 D): 0.79분; ES+ 286 (M+H+).
- (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-6-페닐-피페리딘-2-온(Ia-12)은 Ib -12로부터 제조하였다. LCMS(방법 D): 0.85분; ES+ 300 (M+H+).
(3E)-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ] 아제판 -2-온( Ia -13)
Figure pat00037
Tert-부틸 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-아제판-1-카르복실레이트(I-13b)(0.55 g)를 디클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고, 염화수소(디옥산 중 4M, 2.0378 mL)를 적가하였다. 30분 후, 디클로로메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 이용하여 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄을 이용하여 1번 추출하고, 유기층을 합하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 고체로서의 미정제물을 수득하였다. 잔사를 tert부틸메틸에테르 중에서 분쇄하고, 고체를 여과하였으며, 건조시켜 백색 고체로서 (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]아제판-2-온(Ia-13)(0.245 g, 63%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): 0.67분; ES+ 238 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- (3E,3aR,6aR)-3-[(3-메톡시-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-18)은 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용하여 정제한 후 tert-부틸 (3E,3aR,6aR)-3-[(3-메톡시-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-18)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.20 (1 H, dd), 6.83 (1 H, bs), 5.91 (1 H, d), 5.86 (1 H, m), 5.71 (1 H, m), 4.65 (1 H, d), 4.09 (3 H, d), 3.69 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.47 (1 H, m), 1.95 (3 H, d); LCMS(방법 D): 0.71분; ES+ 278 (M+H+).
- (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-디메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-19)은 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용하여 정제한 후 tert-부틸 (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-디메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-19)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.22 (1 H, dd), 6.74 (1 H, bs), 5.91 (1 H, bs), 5.86 (1 H, m), 5.71 (1 H, m), 4.64 (1 H, d), 3.68 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.01 (3 H, bs), 1.89 (3 H, m); LCMS(방법 D): 0.73분; ES+ 262 (M+H+).
- (3E,3aR,6aR)-3-[(3-메톡시-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-20)은 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용하여 정제한 후 tert-부틸 (3E,3aR,6aR)-3-[(3-메톡시-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-20)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.10 (1 H, dd), 6.20 (1 H, bs), 5.91 (1 H, d), 4.09 (3 H, d), 3.45 (1 H, m), 1.95 (3 H, d), 1.85-1.55 (7 H, m); LCMS(방법 D): 0.74분; ES+ 280 (M+H+).
- (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-디메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-21)은 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용하여 정제한 후 tert-부틸 (3E,3aR,6aR)-3-[(3,4-디메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-2-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-1-카르복실레이트(Ib-21)로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.17 (1 H, dd), 6.46 (1 H, bs), 5.90 (1 H, bs), 4.09 (1 H, m), 3.43 (1 H, m), 2.00 (3 H, m), 1.88 (3 H, m), 1.88-1.55 (6 H, m); LCMS(방법 D): 0.76분; ES+ 264 (M+H+).
(3E)-1- 메틸 -3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-4,5,6,6a- 테트라하이드로 -3aH-사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ic-2)
Figure pat00038
(3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-2)(104 mg)을 DMF(4 mL) 중에 용해시키고, 산화은(0.195 g), 그 다음에 요오도메탄(0.262 mL, 0.598 g)을 첨가하였다. 이 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸을 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 합하였으며, 물을 이용하여 2회 세척하고 브라인을 이용하여 1회 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 미정제물(154mg)을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제 후 (3E)-1-메틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ic-2)을 오일(23 mg, 21%)로서 수득하였다; LCMS(방법 D): 0.78분; ES+ 264 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
-(3E)-1-메틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ic-1); LCMS(방법 D): 0.75분; ES+ 262 (M+H+).
(3E)-1-아세틸-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-4,5,6,6a- 테트라하이드로 -3aH-사이클로펜타[b]피롤-2-온(Id-2)
Figure pat00039
(3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-2)(0.050 g)을 디클로로메탄(2 mL) 중에 용해시키고, 디메틸아미노피리딘(5.0 mg), 트리에틸아민(0.113 mL, 0.082 g) 및 아세트산 무수물(0.058 mL, 0.063 g)을 혼합하고 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(0.113 mL, 0.082 g) 및 아세트산 무수물(0.058 mL, 0.063 g)을 다시 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 isolute 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3E)-1-아세틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[b]피롤-2-온(Id-2)(0.054 g, 92.%)을 수득하였다; LCMS(방법 D): 0.84분; ES+ 292 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
-(3E)-1-아세틸-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]아제판-2-온(Id-13)은 Ia -13으로부터 제조하였다; LCMS(방법 D): 0.81분; ES+ 280 (M+H+).
(3E)-3-[(4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일) 옥시메틸렌 ]-1-페닐- 아제판 -2-온( Ic -13)
Figure pat00040
1-페닐아제판-2-온(0.500 g, 문헌[Organic Letters 2000, 페이지 1101-1104]에서 제조된 바와 같음)을 테트라하이드로푸란(30 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액에 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 mol/L, 2.6 mL)를 적가하였다. 10분 동안 -55℃ 내지 -50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 -40℃까지 가온시키고, 5분 동안 교반하였으며, 포름산에틸(0.657 mL, 0.605 g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-메틸-2H-푸란-5-온(THF 2 mL 중 0.420 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 유기층을 합하였으며, 물 및 브라인을 이용하여 세척하고, Na2SO4로 건조시켰으며, 용매를 증발시켜 갈색 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0% 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하였다. (3E)-3-[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일)옥시메틸렌]-1-페닐-아제판-2-온(Ic-13)(0.103 g, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다; mp: 150℃~160℃; LCMS(방법 D): 0.91분; ES+ 314 (M+H+).
( 3E,3aR,4R,6aR )-4- 하이드록시 -3-[[(2S)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2- yl ] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-14’’)
Figure pat00041
1,4-디옥산(2.5 mL) 중 (3E,3aR,6aR)-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-1’’)(125 mg, 0.50 mmol) 용액에 SeO2(67.1 mg,0.60 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 어두운색의 현탁액을 실온으로 냉각시킨 다음 감압 하에서 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용한 정제로 어두운색 오일로서 원하는 화합물(58 mg, 44%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.35 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 6.38 (1 H, m), 5.95 (1 H, dd), 5.91 (1 H, m), 4.76 (1 H, m), 4.72 (1 H, m), 3.39 (1 H, m), 1.97 (3 H, m): LCMS(방법 D): 0.24분; ES+ 264 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- (3E,3aR,4R,6aR)-4-하이드록시-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-14’)은 16 mg(16%) 중 그 외 동일한 조건 하 2,6-루티딘(1당량)의 존재 하에서 (3E,3aR,6aR)-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a 테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-1’)(103 mg, 0.42 mmol)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.35 (1 H, m), 7.17 (1 H, m), 6.38 (1 H, m), 5.95 (1 H, m), 5.92 (1 H, m), 4.77 (1 H, m), 4.72 (1 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.31 (1 H, m), 1.96 (3 H, m): LCMS(방법 D): 0.24분; ES+ 264 (M+H+).
( 3E,3aR,6aS )-5,6- 디하이드록시 -3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-일] 옥시메틸렌 ]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-15’)
Figure pat00042
tBuOH(3 mL) 중 (3E,3aR,6aR)-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-1’)(137 mg, 0.55 mmol) 용액에 NMO(77.9 mg, 0.67 mmol) 및 아세톤(0.5 mL)을 첨가한 다음, OsO4(tBuOH 중 2.5중량%, 560 mg, 0.055 mmol) 및 물(15 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, CH2Cl2를 첨가한 다음, 미정제 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용한 정제로 황색 포말로서 원하는 화합물(59 mg, 38%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.25 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 6.34 (1 H, m), 4.02 (1 H, m), 3.84 (1 H, dd), 3.76 (1 H, dd), 3.55 (1 H, m), 2.15 (1 H, dt), 1.96 (3 H, dd), 1.86 (1 H, ddd): LCMS(방법 D): 0.24분; ES+ 282 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- (3E,3aR,6aS)-5,6-디하이드록시-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-15’’)은 (3E,3aR,6aR)-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a 테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-1’’)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.25 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 6.32 (1 H, m), 4.01 (1 H, m), 3.84 (1 H, dd), 3.76 (1 H, dd), 3.55 (1 H, m), 2.12 (1 H, dt), 1.96 (3 H, dd), 1.80 (1 H, ddd): LCMS(방법 D): 0.24분; ES+ 282 (M+H+).
- (3E,3aR,6aS)-5,6-디하이드록시-3-[[4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-15)은 (3E,3aR,6aR)-3-[[(4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a 테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-1)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.25 (1 H, m), 7.14 (1 H, m), 6.34 (0.5 H, m), 6.32 (0.5 H, m), 4.02 (1 H, m), 3.84 (1 H, m), 3.76 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 2.13 (1 H, dt), 1.96 (3 H, m), 1.84 (1 H, m): LCMS(방법 D): 0.24분; ES+ 282 (M+H+).
[( 3E,3aR,6aS )-6- 아세톡시 -3-[[(2R)-4- 메틸 -5-옥소-2H-푸란-2-0일] 옥시메틸렌 ]-2-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-5-일] 아세테이트( Ia -16’)
Figure pat00043
CH2Cl2(3 mL) 중 (3E,3aR,6aS)-5,6-디하이드록시-3-[[(2R)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-15’)(25 mg, 0.09 mmol) 용액에 아르곤 분위기 하 실온에서 연속적으로 피리딘(0.015 mL, 0.178 mmol), DMAP(5.5 mg, 0.045 mmol) 및 Ac2O(0.017 mL, 0.178 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, CH2Cl2를 첨가하고, 상을 분리한 다음, CH2Cl2를 이용하여 수상을 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 구배)를 사용한 정제로 무색 고체로서 원하는 화합물(13.1 mg, 40%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.28 (1 H, d), 6.91 (1 H, m), 6.53 (1 H, bs), 6.12 (1 H, m), 5.32 (1 H, dd), 4.84 (1 H, t), 3.95 (1 H, dd), 3.70 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.10 (3 H, s), 2.07 (3 H, s), 2.01 (3 H, m), 1.92 (1 H, m): LCMS(방법 D): 0.71분; ES+ 366 (M+H+).
유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
- [(3E,3aR,4R,6aR)-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-2-옥소-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-4-일] 아세테이트(Ia -17’’)는 (3E,3aR,4R,6aR)-4-하이드록시-3-[[(2S)-4-메틸-5-옥소-2H-푸란-2-일]옥시메틸렌]-1,3a,4,6a-테트라하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-온(Ia-14’’)으로부터 제조하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.30 (1 H, d), 6.93 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 6.08 (1 H, bs), 6.05 (1 H, m), 5.95 (1 H, m), 5.80 (1 H, bs), 4.80 (1 H, d), 3.58 (1 H, m), 2.10 (3 H, s), 2.05 (3 H, m): LCMS(방법 D): 0.63분; ES+ 306 (M+H+).
표 3: 화학식 I의 화합물(R7=R8=H, R6=Me, W=O)
[화학식 I]
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
*시스 고리 접점
표 3’: 화학식 I의 화합물(R3, R4, R8 = H)
[화학식 I]
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
표 3’’: 화학식 I의 화합물(R3, R4, R8 = H)
[화학식 I]
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
표 3’’’: 화학식 I의 화합물(R3, R4, R8 = H)
[화학식 I]
Figure pat00054
Figure pat00055
표 4: 화학식 II의 화합물(R8=H, W=O)
[화학식 II]
Figure pat00056
Figure pat00057
*시스 고리 접점
표 5: 화학식 III의 화합물(R8 = H, W=O)
[화학식 III]
Figure pat00058
Figure pat00059
*LCMS 동안 가수분해된 생성물.
**시스 고리 접점
표 6: 화학식 IV의 화합물(W=O, Z = C(R3R5)NR1 )
[화학식 IV]
Figure pat00060
Figure pat00061
*시스 고리 접점
생물학적 실시예
오로반쉬 쿠마나 월(Orobanche cumana Wallr.) 종자의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과는 페트리 디쉬 중의 유리 섬유 여과지(glass fiber filter paper; GFFP) 상에서 평가하였다. 종자는 특이적인 화학적 발아 자극제에 대해 반응하게 되는 습도 및 적당한 온도에서 전처리하였다.
시험 화합물을 DMSO(10,000mg/L)에 용해시키고 실온에 건조제가 있는 데시케이터에서 보관하였다. 스톡 용액을 탈이온수로 적절한 최종 시험 농도가 되도록 용해시켰다.
O. 쿠마나 품종 'F'의 종자(IN153)를 2006년에 만자니야(Manzanilla)(스페인 세비아 소재)의 해바라기밭에서 수집하여 실온에서 보관하였다. 두터운 유기물 부스러기로부터 종자를 분리하기 위하여, 문헌[Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, p.494)]에 기술된 바와 같이 변형된 수크로오스 부유 기술을 적용시켰다. 종자를 분리용 깔때기에 충전하고 수중에서 교반시켰다. 종자들이 표면으로 떠오를 때, 두터운 부스러기를 함유하는 물 분획을 버렸다. 종자를 2.5M 수크로오스 용액(비중 1.20)에 재현탁시키고 두터운 부스러기들을 60분간 가라앉혔다. 부스러기를 제거한 후, 종자를 1% 차아염소산나트륨 용액 및 0.025%(v/v) Tween 20에서 2분 동안 소독하였다. 종자를 치즈클로스의 2개 층상으로 디캔트시키고, 멸균 탈이온수로 세정하였으며 멸균 탈이온수에 재현탁시켰다. 대략 150개 내지 400개의 종자를 함유하는 2 mL의 종자 현탁액을 페트리 디쉬(Ø9 cm) 중의 멸균 유리 섬유 여과지 디스크(Ø9 mm)의 2개 층상에 고르게 펼쳤다. 상기 디스크를 3 mL의 멸균 탈이온수로 적신 후, 페트리 디쉬를 파라필름으로 밀봉시켰다. 종자 처리를 위하여 종자를 20℃의 암실에서 10일간 배양하였다. 처리된 종자가 있는 상부 디스크를 잠깐 건조시키고, 무수 GFFP 디스크가 깔려 있는 페트리 디쉬로 옮겼으며, 적절한 시험 용액 6 mL로 적셨다. 화학식 I의 화합물은 0.001mg/;, 0.01 mg/l, 0.1 mg/l, 또는 1 mg/l의 농도로 시험하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24를 양성 대조군으로서 포함시키고, 0.01% DMSO를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 모든 처리는 5회 반복 시험하였다. 종자를 20℃의 암실에서 다시 배양처리하고 10일 후 발아에 대하여 조사하였다. 발아된 종자의 어린뿌리를 문헌[Long et al. Seed Science Research (2008), 18, p.125]에 따라서 5% 아세트산 중 청색 잉크(MIGROS, 스위스)로 5분 동안 염색시켰다. 염색 후, 카메라 거치대에 디지털 SLR 카메라(Canon EOS 5D)를 장착 사용하여 종자의 사진을 촬영하였다. 반복 실험당 100개의 종자들이 발아한 상태를 디지털 이미지로 평가하였다. 뿌리가 외종피를 뚫고 나왔을 때 해당 종자들은 발아된 것으로 간주하였다. 오로반쉬 종자 발아 테스트 결과들은 표 B1 내지 표 B6에 나타내어져 있다.
표 B1: 전처리된 오로반쉬 쿠마나 종자의 발아에 대한 스트리고락톤 유사체의 효과.
Figure pat00062
* 평균; N = 5 x 100개의 종자; 종자 로트 IN153
대조군, DMSO 0.01%(w/w): 0.4% 발아율
표 B2: 전처리된 오로반쉬 쿠마나 종자의 발아에 대한 스트리고락톤 유사체의 효과.
Figure pat00063
표 B3: 전처리된 오로반쉬 쿠마나 종자의 발아에 대한 스트리고락톤 유사체의 효과.
Figure pat00064
표 B4: 전처리된 오로반쉬 쿠마나 종자의 발아에 대한 스트리고락톤 유사체의 효과.
Figure pat00065
표 B5: 전처리된 오로반쉬 쿠마나 종자의 발아에 대한 스트리고락톤 유사체의 효과.
Figure pat00066
표 B6: 전처리된 오로반쉬 쿠마나 종자의 발아에 대한 스트리고락톤 유사체의 효과.
Figure pat00067
생물학적 실시예 2:
브라시카 올레라세아 씨브이 보트리티스(Brassica oleracea cv Botrytis) 또는 통상의 꽃양배추의 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 2가지 유형의 꽃양배추(온 대형 및 열대형)를 대상으로 시험하였다. 이러한 2가지 유형의 꽃양배추는 발아 동안 빛에 대한 조건과 온도에 대한 상이한 감수성을 나타내기 때문에 선택되었다. 감수성인 온대형 의 것의 발아는 10℃에 의해 억제되었던 반면에, 열대형의 것의 발아는 20℃에서 빛의 존재에 의해 촉진되었다. 따라서 10℃의 명 조건과 20℃의 암 조건은 각각 상기 2가지 유형의 것의 발아에 대하여 차선의 조건 또는 스트레스 조건인 것으로 간주되었다.
시험된 온대형 의 종자 회분은 10℃에서 빛에 감수성인 것으로 알려진 다양한 변종의 상업적으로 생산된 종자 회분의 일부이다. 이러한 종자들을 표준적인 상업적 절차에 따라서 수확하고 세정하였다. 파종 준비가 된 회분(ready seed batch)을 사용하였다("준비가 된"이란, 이러한 종자들의 가공 수준을 나타내는 것으로서: 종자들이 세정 및 크기별로 분류되되, 기타 다른 처리는 되지 않은 경우를 말한다). 시험된 열대형의 종자 회분은, 기본 종자(부모의 계통을 유지하기 위한 종자)로서 제조된 종자 회분들의 일부이며, 따라서 적당히 처리하였다.
브라시카에 대한 표준적인 페이퍼 발아 시험을 사용하여 발아를 평가하였다: 50개의 종자들을 밀폐된 직사각형 발아 상자 내 푸른색의 발아 페이퍼(germination paper)(적당한 용액으로 가습함) 위에 올려 놓았다. 각각의 조건은 2회씩 반복하여 시험하였다. 발아 상자를 제어형 발아 캐비닛(빛 및 온도에 관한 조건이 적절히 유지됨) 내에 넣었다. 일정한 간격을 두고 발아된 종자의 수를 계수하였다. 종자는, 그 뿌리가 외종피와 내배유를 뚫고 나왔을 때(뿌리의 길이가 약 1 mm일 때) 발아된 것으로 간주되었다.
시험 화합물을 DMSO에 농도 50 mM로 용해하고, 이를 -20℃에 보관하였다. 스트리고락톤 유사체 GR24(2개의 부분 입체 이성질체의 라세미체 혼합물로서 상업적으로 입수가능한 것으로서, "합성 스트리고락톤 GR-24"라고도 칭해지고, Johnson A.W.& all에 의해 처음 제조됨(Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1981, page 1734-1743))를 양성 대조군으로서 포함시켰다. 스톡 용액을 25μM이 될 때까지 순수로 희석하여 발아 용액을 제조하였다. 대조군 용액으로서는 순수와 0.05% v/v DMSO 용액을 사용하였다.
발아에 대한 스트리고락톤 유도체의 효과는 표 7 및 표 8에 나타내어져 있다. 이 결과들은, 차선의 조건에서 스트리고락톤이 발아를 자극한다는 것을 나타낸다.
표: 10℃의 명 조건에서 25μM의 상이한 스트리고락톤 유도체의 존재 하에서 온대형 꽃양배추 Spacestar 종자(종자 회분 11B313; 남아프리카에서 2010년에 생산됨(저온감수성) 및 종자 회분 11B314; 칠레(Chile)에서 2010년에 생산됨(저온감수성이 아님)의 발아. A: 스트리고락톤의 제1 세트; B: 스트리고락톤의 제2 세트. 세트는 별개의 실험에서, 각각의 세트에 대하여 2번의 독립적인 실험으로 시험함.
A
Figure pat00068
a: 파종된 종자의 총 발아율(%).
b: DMSO 처리시와 비교한 추가 발아율(대조군)(DMSO 처리시 발아율을 백분율로 표현함)
B
Figure pat00069
a: 파종된 종자의 총 발아율(%)
b: DMSO 처리시와 비교한 추가 발아율(대조군)(DMSO 처리시 발아율을 백분율로 표현함)

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
    [화학식 I]
    Figure pat00070

    (상기 식 중,
    W는 O 또는 S이고;
    Z는 NR1, C(R3R5)NR1, C(R11R12)C(R3R5)NR1, (R13R14)C(R11R12)C(R3R5)NR1이되, 단 NR1은 항상 C=W 기의 알파 위치에 있으며;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬설포닐, C1-C6 알킬설피닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이고;
    R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로
    (i) 결합, 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 포르밀옥소, 포르밀아미노, 아세틸옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 할로알킬설포닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 3개의 R9로 치환된 비닐, 선택적으로 1개의 R9로 치환된 에티닐, 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (ii) R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    (iii) R2 및 R4, R3 및 R5, R11 및 R12 및/또는 R13 및 R14는 옥소기를 형성하며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 하이드록실, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R8은 수소, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 또는 C1-C6 할로알킬설포닐이며;
    R9는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 아세틸옥소, 아민, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 할로알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 또는 C1-C6 할로알킬설포닐이고;
    R10은 하이드록실, 아세틸옥소, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, N-C1-C6 알킬 아민, N,N-디-C1-C6 알킬 아민, C1-C8 할로알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 또는 C1-C8 할로알킬설포닐임)
  2. 제1항에 있어서, W는 O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Z는 NR1, C(R3R5)NR1 또는 C(R11R12)C(R3R5)NR1이고;
    R1은 수소, C1-C6 알콕시, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
    R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 또는 R14는 독립적으로
    (i) 결합, 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 R10으로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3원 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (ii) R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14 중 임의의 2개는 선택적으로 R9로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 5원 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며;
    (iii) R2 및 R4, R3 및 R5, R11 및 R12, 및/또는 R13 및 R14는 옥소기를 형성하고;
    R6은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
    R7은 수소, 메틸, 메톡시, 염소 또는 에틸이고;
    R8은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
    R10은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Z는 C(R3R5)NR1이고;
    R1은 수소, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 1개 내지 5개의 R10으로 치환된 벤질이며;
    R2, R3, R4, R5, R11 또는 R12는 독립적으로
    i) 수소, 메틸, 에틸, 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ii) R2 및 R5, 또는 R5 및 R11은 포화 또는 부분적 불포화 5원 내지 6원의 사이클로알킬을 형성하며;
    iii) R2 및 R4 및/또는 R3 및 R5는 옥소기를 형성하고;
    R6은 메틸이며;
    R7 및 R8은 수소이고;
    R10은 시아노, 니트로, 염소, 브롬, 불소, 메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 아세테이트, tert-부톡시카르보닐 및 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 농업적으로 허용되는 제형 애주번트를 포함하는, 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물의 식물 생장 조절량을 서식지에 적용하는 단계를 포함하는, 서식지에서 식물 생장을 조절하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 종자, 또는 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 단계를 포함하는, 종자의 발아를 촉진하는 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제6항에 따른 조성물로 처리된 식물 번식 물질.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물의 종자 발아 촉진량을 잡초 종자를 함유하는 서식지에 적용하는 단계, 종자가 발아되도록 하는 단계, 및 그 다음 발아 후 제초제를 서식지에 적용하는 단계를 포함하는 잡초를 방제하는 방법.
  11. 식물 생장 조절제 또는 종자 발아 촉진제로서의, 화학식 I의 화합물의 용도.
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