ES2695243T3 - Compuestos reguladores del crecimiento vegetal - Google Patents

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Claudio Screpanti
Mesmaeker Alain De
Alexandre Franco Jean Camille Lumbroso
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** donde W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, condensado con otro heterociclo o carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; X1 y X2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ciano, nitro, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 o alquiltio C1-C6; Y2 es oxígeno o -(CR4R7)p(CR3R8)nN(R6)-, donde n es 0 o 1, y p es 0 o 1; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, no aromático, sustituido o no sustituido; o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, condensado con otro carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; o R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman (i) un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, no aromático, sustituido o no sustituido, o (ii) un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, condensado con otro carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromático o no aromático, sustituido o no sustituido; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6; Y1 es NR5; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquilamina C1-C6), N,N-di- (alquilamina C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2- C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C8)carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi C1-C8)carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido; y X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C3, haloalquilo C1- C6, halógeno, alcoxi C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6; o X3 y X4 junto con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos forman un cicloalquilo C5 o C6; o una de sus sales o N-óxidos agroquímicamente aceptables.

Description

DESCRIPCION
Compuestos reguladores del crecimiento vegetal
La presente invencion se refiere a derivados heterodclicos novedosos, a procesos e intermedios para prepararlos, a composiciones reguladoras del crecimiento vegetal o promotoras de la germinacion de las semillas que los comprenden y a sus metodos de empleo para controlar el crecimiento de las plantas y/o promover la germinacion de las semillas.
Los derivados de estrigolactonas son fitohormonas con propiedades de regulacion del crecimiento vegetal y la germinacion de las semillas. Se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 2009/138655, WO 2010/125065, WO 2005/077177, WO 2006/098626 y Molecular Plant (2013), 6, 18-28.
Existe constancia de que los derivados de estrigolactonas, como el analogo sintetico GR24, ejercen un efecto sobre la germinacion de malezas parasitarias tales como las especies Orobanche. En la tecnica hay sobrada constancia de que el analisis para determinar la germinacion de semillas de Orobanche es una prueba util para identificar analogos de estrigolactonas (por ejemplo, remftase a Plant and Cell Physiology (2010), 51(7), 1095; y Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), 3413).
Recientemente, se han descrito derivados de estrigolactamas con actividad similar a las estrigolactonas tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2012/080115 o WO 2013/139949. Estos derivados mantienen una actividad similar a GR-24 y las estrigolactonas naturales en ensayos biologicos realizados en plantas, controlan la ramificacion vegetal o la germinacion de semillas de malezas parasitarias y la micorrizacion.
Se considera que el anillo de butenolida de la estrigolactona es una parte importante del compuesto de tipo estrigolactona. Recientemente, se ha propuesto ademas que una a/p-hidrolasa (D14 en el arroz o DAD2 en las petunias) actua como receptor de estrigolactonas y que esta protema hidroliza el anillo de butenolida de las estrigolactonas (Current Biology (2012), 22, 2032-2036 y Genes to Cell (2013), 18, 147-160). Aun mas recientemente, se ha publicado que la hidrolisis de la estrigolactona por D14 libera el grupo de butenolida que se ha propuesto y a continuacion media en la interaccion con la protema cooperadora SLR1 (Nature Communication (2013), 4, 2613).
En el pasado, se ha publicado que la modificacion de este grupo ha provocado una perdida de actividad en la germinacion (Journal Agriculture and Food Chemistry (1997), 2284-2290) o una perdida de control en la estructura de la planta (Plant Physiol (2012), 159, 1524-1544).
La presente invencion se basa en el descubrimiento de que ciertas modificaciones del anillo de butenolida, sorprendentemente, mantienen parte de la actividad biologica mostrada por las estrigolactonas.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de Formula (I):
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donde
W 1 y W2 son cada uno independientemente O o S;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; o
R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, condensado con otro heterociclo o carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido;
X i y X2 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, alcoxi C1 -C6, ciano, nitro, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 o alquiltio C1 -C6;
Y2 es oxfgeno o -(CR4R7)p(CR3R8)n-N(R6)-, donde n es 0 o 1, y p es 0 o 1;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1 -C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R3 y R4, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, no aromatico, sustituido o no sustituido; o
R3 y R4, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, condensado con otro carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; o
R2 y R3 , junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman (i) un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, no aromatico, sustituido o no sustituido, o (ii) un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, condensado con otro carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido;
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, alcoxi C1 -C6, ariloxi, alquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, alquiltio C1-C6;
Y i es NR5 ;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquilamina C1-C6), N,N-di-(alquilamina C1-C6), alquilo C1 -C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, (alquil Ci -C8)carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi Ci -C8)carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido; y
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C3, haloalquilo Ci -C6 , halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1 -C6, alquiltio C1 -C6; o
X3 y X4 junto con los atomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un cicloalquilo C5 o C6 ;
o una de sus sales o N-oxidos agroqmmicamente aceptables.
Los compuestos de Formula (I) pueden existir como diferentes isomeros opticos (diastereoisomeros y enantiomeros) o geometricos o formas tautomericas. Esta invencion contempla todos estos isomeros y tautomeros, y sus mezclas en todas las proporciones, asf como tambien las formas isotopicas tales como los compuestos deuterados. La invencion tambien contempla todas las sales, N-oxidos y complejos metaloides de los compuestos de Formula (I).
El termino "alquilo" se refiere a un radical que es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida unicamente por atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturaciones y que esta unida al resto de la molecula por un enlace sencillo. Cada resto alquilo, ya sea solo o como parte de un grupo mas grande (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo) puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferf-butilo o neo-pentilo. Los grupos alquilo pueden incluir alquilo C1 a C6 , alquilo C1-C4 y alquilo C1-C3.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical que es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida unicamente por atomos de carbono y de hidrogeno, que contiene al menos un doble enlace que puede tener la configuracion (E)- o (Z), que esta unida al resto de la molecula por un enlace sencillo. Cada resto alquenilo, ya sea solo o como parte de un grupo mas grande (tal como alquenoxi, alquenoxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquenilaminocarbonilo, dialquenilaminocarbonilo) puede ser, por ejemplo, vinilo, alilo, prop-1-enilo, but-1-enilo. Los grupos alquenilo pueden incluir alquenilo C2-C6 y alquenilo C2-C4.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical que es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida unicamente por atomos de carbono y de hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace y que esta unida al resto de la molecula por un enlace sencillo. Cada resto alquinilo, ya sea solo o como parte de un grupo mas grande (tal como alquinoxi, alquinoxicarbonilo, alquinilcarbonilo, alquinilaminocarbonilo, dialquinilaminocarbonilo) puede ser, por ejemplo, etinilo, propargilo. Los grupos alquinilo pueden incluir alquinilo C2-C6 y alquinilo C2-C4.
El termino "alcoxi" se refiere a un radical de formula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente de forma general. Los ejemplos de alcoxi incluyen, sin caracter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi.
El termino "alquiltio" se refiere a un radical de formula -SRa donde cada Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente.
El termino "alquilsulfinilo" se refiere a un radical de formula -S(O)Ra donde cada Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente.
El termino "alquilsulfonilo" se refiere a un radical de formula -S(O)2 Ra donde cada Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado dclico constituido unicamente por atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturaciones y que esta unida al resto de la molecula por un enlace sencillo. El grupo cicloalquilo puede ser mono-, bi- o tridclico e incluye cicloalquilo C3-C6. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin caracter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "arilo" se refiere a un sistema anular aromatico constituido unicamente por atomos de hidrogeno y de carbono que puede ser mono-, bi- o tridclico. Los ejemplos de tales sistemas anulares incluyen, sin caracter limitante, fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo o fenantrenilo.
El termino "ariloxi" se refiere a un radical de formula -ORa donde Ra es un radical arilo como se ha definido anteriormente de forma general. Los ejemplos de ariloxi incluyen, sin caracter limitante, fenoxi.
El termino "carbociclo" se define de manera que incluya sistemas anulares constituidos unicamente por atomos de carbono y de hidrogeno, que pueden ser aromaticos, no aromaticos e incluyen cicloalquilo y arilo.
El termino "heteroarilo" se refiere a un radical anular monodclico aromatico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2,
3 o 4 heteroatomos seleccionados individualmente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. El radical heteroarilo puede estar unido al resto de la molecula mediante un atomo de carbono o un heteroatomo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, sin caracter limitante, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo.
El termino "heterociclo" o "heterociclilo", asf como tambien la referencia a heteroarilo, se define para que haga referencia a analogos saturados de heteroarilo, ademas de sus analogos insaturados o parcialmente saturados. En particular, a un radical cicloalquilo, que es un anillo no aromatico monodclico o polidclico que comprende atomos de carbono y de hidrogeno y al menos un heteroatomo, por ejemplo, de 1 a 4 heteroatomos, seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. El radical heterociclilo o de tipo heterociclo puede estar unido al resto de la molecula mediante un atomo de carbono o un heteroatomo. Los ejemplos de heterociclo incluyen, sin caracter limitante, azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tietanilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o perhidroazepinilo. El termino “heterociclilo” tambien incluye grupos de tipo 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofenilo, 9H-fluorenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-dioxepinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, piperidinilo,
1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo y 4,5-dihidroisoxazolilo.
Cuando se refiere, por ejemplo, a un heterociclo o carbociclo de 3-7 miembros, este se refiere al numero de atomos en el esqueleto dclico, es decir, los atomos de carbono o atomos de carbono y heteroatomos.
El termino "halogeno" se refiere a fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El termino "nitro" se refiere a un radical de formula -NO2.
El termino "hidroxilo" se refiere a un radical de formula -OH.
El termino "ciano" se refiere a un radical de formula -CeN.
El termino "haloalquilo" (ya sea solo o como parte de un grupo mas grande tal como haloalcoxi o haloalquiltio) se refiere a grupos alquilo que estan sustituidos con uno o mas atomos halogenos iguales o diferentes e incluye, sin caracter limitante, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 y -CH2CHF2.
El termino "alquilcarbonilo" se refiere a un radical de formula -C(=O)-Ra donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquilcarbonilo incluyen, sin caracter limitante, acetilo.
El termino "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de formula -C(=O)-O-Ra donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de (alcoxi Ci -C6)carbonilo incluyen, sin caracter limitante, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo.
El termino "W-alquilamina" se refiere a un radical de formula -NH-Ra donde Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente.
El termino 'W,W-dialquilamino" se refiere a un radical de formula -N(Ra)-Ra donde cada Ra es un radical alquilo, que puede ser identico o diferente a los demas, como se ha definido anteriormente.
El termino "bencilo" se refiere a un radical -CH2C6H5.
Cuando se afirma que un grupo esta sustituido, normalmente tales sustituyentes se seleccionaran entre uno o mas de: halogeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1 -C3, haloalquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3, hidroxilo. En particular, cuando un carbociclo o un heterociclo esta sustituido, este comprendera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 , alcoxi C1 -C3. Cuando una cadena carbonada esta sustituida, los sustituyentes preferidos incluyen halogeno, amino, ciano y nitro. El experto apreciara que un grupo alquilo C1-C6 sustituido incluye, entre otros, haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6 sustituido incluye, entre otros, haloalcoxi C1 -C6. En ciertas realizaciones, tales cadenas carbonadas pueden estar sustituidas con de 1 a 5 (mas preferentemente de 1 a 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, amino, ciano y nitro.
Los valores preferidos W 1 , W 2 , Y1 , Y2 , X 1 , X2 , X3 , X4 , R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7 y R8 son, en cualquier combinacion, los que se indican a continuacion.
Preferentemente, W 1 es ox^geno. Preferentemente, W 2 es ox^geno. Mas preferentemente, W 1 y W 2 son ox^geno.
Preferentemente, R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1 -C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R1 y R2, o R2 y R3 , junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico; o
R1 y R2, o R2 y R3 , junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, condensado con un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido adicional.
Mas preferentemente, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; o R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5-6 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado condensado con un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido adicional.
R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos pueden formar un carbociclo de 5 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, condensado con un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico adicional. Como alternativa, R1 y R2 , junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, pueden formar un carbociclo de 5 miembros, no sustituido, saturado o insaturado, no aromatico condensado con otro carbociclo de 6 miembros no sustituido, insaturado, aromatico. Ademas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, pueden formar un carbociclo de 5 miembros, no sustituido, saturado o insaturado, no aromatico condensado con otro carbociclo de 6 miembros no sustituido, saturado o insaturado, no aromatico. Es mas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, pueden formar un carbociclo de 5 miembros, no sustituido, insaturado, no aromatico.
En un conjunto de realizaciones preferidas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5 miembros sustituido o no sustituido, insaturado, no aromatico condensado con otro carbociclo de 6 miembros sustituido o no sustituido, aromatico, como se ejemplifica en el sistema anular A en la Tabla 1 posterior.
En un conjunto adicional de realizaciones preferidas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5 miembros no sustituido, saturado o insaturado, no aromatico condensado con otro carbociclo de 6 miembros no sustituido, saturado o insaturado, no aromatico, como se ejemplifica en el sistema anular B en la Tabla 1 posterior.
En un conjunto adicional de realizaciones preferidas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5 miembros sustituido o no sustituido, insaturado, no aromatico condensado con un carbociclo de 6 miembros sustituido, insaturado, no aromatico, como se ejemplifica en el sistema anular C en la Tabla 1 posterior.
En un conjunto adicional de realizaciones preferidas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5 miembros no sustituido, insaturado, no aromatico, como se ejemplifica en el sistema anular D en la Tabla 1 posterior.
En un conjunto adicional de realizaciones preferidas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5 miembros no sustituido, saturado, como se ejemplifica en el sistema anular E en la Tabla 1 posterior.
En un conjunto adicional de realizaciones preferidas, R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, no forman una estructura dclica condensada, como se ejemplifica en el sistema anular F en la Tabla 1 posterior.
Preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) se selecciona entre uno de los siguientes compuestos de Formula (IA), (ID) o (IF):
Figure imgf000006_0001
(IF).
Mas preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) es el compuesto de Formula (IA).
Tal como se describe en la presente, Y2 es oxfgeno o -(CR4R7)p(CR3R8)nN(R6)-. Preferentemente, Y2 es -N(R6)-.
R6 es preferentemente hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C8)carbonilo, (alcoxi C1 -C8)carbonilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. Mas preferentemente, R6 es hidrogeno, alquilo C1 -C3, acetilo, f-butiloxicarbonilo (Boc) o fenilo. Aun mas preferentemente, R6 es hidrogeno, metilo, etilo, f-butoxicarbonilo, fenilo o acetilo. Aun mas preferentemente todavfa, R6 es hidrogeno o f-butiloxicarbonilo. De la manera mas preferida, R6 es hidrogeno.
Preferentemente, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1 -C6, alquinilo C2-C3 , haloalquilo C1-C6, halogeno y alcoxi C1-C6. Mas preferentemente, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1 -C3, alcoxi C1 -C3 y halogeno. Aun mas preferentemente, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, metilo, metoxi y cloro. Mas preferentemente, X3 es hidrogeno o metilo y X4 es metilo.
Cuando R3 y R4, o R3 y R2 no se unen para formar un sistema anular con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, R3 y R4 se seleccionan preferente e independientemente entre hidrogeno, halogeno, alquilo C1 -C3 , haloalquilo C1 -C3, alcoxi C1-C3 , arilo, heteroarilo, mas preferentemente H, Cl, F, metilo, etilo, propilo, metoxi o haloalquilo C1 -C3, fenilo. Aun mas preferentemente, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, metilo, etilo, Cl, F y, de la manera mas preferida, R3 y R4 son independientemente hidrogeno.
R7 y R8 se seleccionan preferente e independientemente entre hidrogeno, halogeno, alquilo C1 -C3, haloalquilo C1 -C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, mas preferentemente H, Cl, F, metilo, etilo, propilo, metoxi o haloalquilo C1 -C3. Aun mas preferentemente, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno, metilo, etilo, Cl, F y, de la manera mas preferida, R7 y R8 son independientemente hidrogeno.
Tal y como se afirma en la presente, Y1 es NR5.
R5 es hidrogeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, W-(alquilamina Ci -Ca), W,W-di-(alquilamina Ci -Ca), alquilo C1 -C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ca sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ca sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ca sustituido o no sustituido, (alquil Ci -C8)carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi Ci -C8)carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido.
Preferentemente, R5 es hidrogeno, alcoxi Ci -Ca, hidroxilo, alquilo Ci -Ca sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ca sustituido o no sustituido, alquenilo C2-Ca sustituido o no sustituido, alquinilo C2-Ca sustituido o no sustituido, (alquil Ci -C8)carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi Ci -C8)carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido.
Mas preferentemente, R5 es hidrogeno, alquilo Ci -C3 (incluido haloalquilo Ci -C3 ) sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi Ci -C3 , alilo, propargilo, acetilo, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, tiazolilo o bencilo sustituido o no sustituido.
Aun mas preferentemente, R5 es hidrogeno, metilo, metoxi, metoximetilo, ciclopropilo, alilo, propargilo, acetilo, fenilo, bencilo, piridilo, tiazolilo, trifluoroetilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o (3,5-trifluorometil)fenilo.
De la manera mas preferida, R5 es fenilo, metoxi, 2-trifluoroetilo, ciclopropilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o 3,5-(trifluorometil)fenilo.
Preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) es el compuesto de Formula (IA); donde
Y i es NR5 ;
R5 es alcoxi Ci -C3 , alquilo Ci -C3 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-Ca sustituido o no sustituido o fenilo sustituido o no sustituido,
Y2 es -N(Ra )-;
Ra es hidrogeno, metilo o f-butiloxicarbonilo;
X3 es hidrogeno o metilo; y
X4 es hidrogeno o metilo.
Mas preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) es el compuesto de Formula (IA); donde
Y i es NR5 ;
R5 es alcoxi Ci -C3 , haloalquilo Ci -C3 , cicloalquilo C3-Ca , fenilo o fenilo halosustituido;
Y2 es -N(Ra )-;
Ra es hidrogeno o f-butiloxicarbonilo;
X3 es hidrogeno o metilo; y
X4 es hidrogeno o metilo.
Aun mas preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) es el compuesto de Formula (IA); donde Y i es NR5 ;
R5 es alcoxi Ci -C3 , fluoroalquilo Ci -C3, cicloalquilo C3-Ca , fenilo o fenilo fluorosustituido;
Y2 es -N(Ra )-;
Ra es hidrogeno;
X3 es hidrogeno o metilo; y
X4 es metilo.
Todavfa mas preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) es el compuesto de Formula (IA); donde Y i es NR5 ;
R5 es alcoxi C1-C3 , fluoroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, fenilo o fenilo fluorosustituido;
Y2 es -N(R6)-;
R6 es hidrogeno;
X3 es hidrogeno o metilo; y
X4 es metilo.
De la manera mas preferida, el compuesto de acuerdo con la Formula (I) es el compuesto de Formula (IA); donde Y1 es NR5 ;
R5 es fenilo, metoxi, 2-trifluoroetilo, ciclopropilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o (3,5-trifluorometil)fenilo;
Y2 es -N(R6)-;
R6 es hidrogeno;
X3 es hidrogeno o metilo; y
X4 es metilo.
Tabla 1: Compuestos de Formula (I) donde Wi es O, W2 es O, Yi es NR5 y el sistema anular es tal como se muestra en las formulas A-F a continuacion. R5, Y2 , X3 y X4 son como se definen en la siguiente tabla.
Sistema anular:
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Los compuestos de formula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reaccion generales, en los cuales los sustituyentes W 1 , W 2 , Y1 , Y2 , X 1 , X2 , X3 , X4 , R1, R2 y R5 tienen (a menos que se afirme explfcitamente lo contrario) las definiciones descritas en la presente anteriormente.
Esquema de reaccion 1
Figure imgf000030_0001
Un compuesto de formula (VI) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (VII) mediante la reaccion con una amina de formula R5NH2 o su sal correspondiente calentando en un disolvente alcoholico.
Como alternativa, un compuesto de formula (VI) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (VIa) mediante la reaccion con un agente alquilante de formula R5X, donde X es un grupo saliente tal como un halogeno o tosilo, en presencia de una base tal como carbonato de potasio y finalmente en presencia de un catalizador tal como yoduro de potasio.
Como alternativa, un compuesto de formula (VI) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (VIa) mediante la reaccion con un compuesto de formula R5X, donde X es un grupo alcoxi, en presencia de un acido de Lewis tal como tetracloruro de estano o trifluoruro de boro.
Un compuesto de formula (VIa) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (VII) mediante la reaccion con amoniaco o su correspondiente sal de amonio. Los compuestos de formula (VII) se pueden adquirir facilmente a partir de varios proveedores comerciales.
Esquema de reaccion 2
Figure imgf000031_0001
(VI) (IV)
Un compuesto de formula (IV) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (VI) mediante la reaccion con un agente reductor tal como hidruro de diisopropilaluminio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un acido de Lewis tal como tricloruro de cerio. Se han publicado reacciones similares, por ejemplo, en J Chem Soc, Perkin Trans 1, (2002), 707-709.
Esquema de reaccion 3
Figure imgf000031_0002
Un compuesto de formula (IV) tambien se puede preparar a partir de un compuesto de formula (V) (donde X es un grupo saliente tal como un grupo mesilo o tosilo o halogeno) mediante la reaccion con una amina de formula R5NH2 o su sal clorhndrica correspondiente, en presencia o no de una base y en un disolvente alcoholico, tal como metanol o etanol. Se han descrito reacciones similares en Synthesis (1973), 167-168 y Heterocycles (1983), 1761-1767.
Como alternativa, un compuesto de formula (IV) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (IVa) por hidrolisis en presencia o no de un acido tal como acido clorhndrico. Un compuesto de formula (IVa) tambien se puede obtener a partir de un compuesto de formula (V) mediante la reaccion con una amina en exceso de formula R5NH2 o su sal clortndrica correspondiente, en presencia o no de una base y en un disolvente alcoholico tal como metanol o etanol.
El experto en la tecnica puede preparar compuestos de formula (V) mediante metodos publicados en la bibliograffa, tal como en J Chem Soc Perkin I (1981), 1734-1743.
Esquema de reaccion 4
Figure imgf000032_0001
Los compuestos de formula (III), donde Lg es un grupo saliente tal como un halogeno, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (IV) o (IVa) mediante la reaccion con un agente clorante, tal como cloruro de tionilo, fosgeno o 1-cloro-W,W,2-trimetil-1-propenilamina, o un agente bromante tal como PBr3 o bromuro de tionilo, en presencia o no de una base tal como piridina.
Los compuestos de formula (III), donde Lg es un grupo saliente tal como alquilsulfonilo o arilsulfonilo, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (IV) mediante la reaccion con el cloruro de alquilsulfonilo o cloruro de arilsulfonilo correspondiente en presencia de una base tal como trietilamina o piridina.
Esquema de reaccion 5
Figure imgf000032_0002
Los compuestos de formula (Ia) se pueden preparar a partir de compuestos de formula (III) mediante la reaccion con un compuesto de formula (II) en presencia de una base tal como ferf-butilato de potasio o ferf-butilato de sodio, en presencia o no de un eter corona para activar la base. La reaccion tambien se puede llevar a cabo en presencia de una cantidad catalttica o estequiometrica de una sal de yodo, tal como yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio.
Los compuestos de formula (II) se pueden preparar mediante un metodo similar al descrito en los documentos WO 12/080115 (Y2 = -(CR4R7)p(CR3R8)nNR6-) y GB 1591 374 (Y2 = O).
Esquema de reaccion 6
Figure imgf000033_0001
Los compuestos de formula (Ib) se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (la) donde R6 es un grupo alcoxicarbonilo tal como ferf-butoxicarbonilo, mediante la reaccion con un acido organico o inorganico tal como acido trifluoroacetico o HCl, o en presencia de un acido de Lewis tal como una sal de magnesio.
Los compuestos de formula (IV), tal como se han descrito anteriormente, son intermedios particularmente utiles para utilizar en la invencion y algunos de tales compuestos son novedosos.
Por consiguiente, se divulga ademas el uso de un compuesto de formula (IV)
Figure imgf000033_0002
donde
R5 es hidrogeno, alcoxi C1-C6 , hidroxilo, amina, W-(alquilamina C1-C6), W,W-di-(alquilamina C1-C6), alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C8)carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi C1-C8 )carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; y
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 , alquinilo C2-C3 , haloalquilo C1-C6 , halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 , alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 ; o X3 y X4 , atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un cicloalquilo C5 o C6 ,
como un intermedio en la produccion de un compuesto de formula (I), tal como se ha definido en la presente.
La divulgacion proporciona un compuesto de formula (IV-i) (es decir, un compuesto de formula (IV) donde X3 es H),
Figure imgf000033_0003
(IV-i),
donde
R5 es alcoxi C1-C6 , hidroxilo, amina, A/-(alquilamina C1-C6 ), W,W-di-(alquilamina C1-C6 ), alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C8)carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi C1-C8)carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido; y
X4 se selecciona entre alquilo C1-C6 , alquinilo C2-C3 , haloalquilo C1-C6 , halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 , alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 ;
siempre que el compuesto de formula (IV-i) no sea uno de los siguientes compuestos:
2.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-2-oxo-1H-pirrol-1-carboxaldel'ndo;
1.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-1-(2-propen-1-il)-2H-pirrol-2-ona;
1.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-1-(fenilmetil)-2H-pirrol-2-ona;
1.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-1-fenil-2H-pirrol-2-ona;
1.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-1-(4-metoxifenil)-2H-pirrol-2-ona;
1.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-1-(4-metoxibencil)-2H-pirrol-2-ona;
ester 1,1-dimetiletilico del acido 2,5-dihidro-5-hidroxi-3-metil-2-oxo-1H-pirrol-1-carbox^lico;
3-bromo-1,5-dihidro-5-hidroxi-1-metil-2H-pirrol-2-ona;
3-cloro-1,5-dihidro-5-hidroxi-1-(fenilmetil)-2H-pirrol-2-ona, o
1.5- dihidro-5-hidroxi-3-metil-1-((4-metoxifenil)etil)-2H-pirrol-2-ona.
El experto apreciara que las opciones preferidas para los sustituyentes R5 , X3 y X4 en un compuesto de formula (IV) son tal como se han descrito anteriormente en lo que respecta a un compuesto de formula (I). En un conjunto particular de realizaciones de los compuestos de formula (IV), R5 se selecciona entre fenilo, metoxi, ciclopropilo, 2-trifluoroetilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o 3,5-(trifluorometil)fenilo y X4 es metilo.
Los compuestos de Formula (I) de acuerdo con la invencion se pueden emplear como reguladores del crecimiento vegetal o potenciadores de la germinacion de semillas por sf solos, pero generalmente se formulan en composiciones reguladoras del crecimiento vegetal o potenciadoras de la germinacion de semillas usando adyuvantes de formulacion tales como portadores, disolventes y agentes tensioactivos (AT). Asf pues, la presente invencion proporciona ademas una composicion reguladora del crecimiento vegetal que comprende un compuesto regulador del crecimiento vegetal de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una composicion reguladora del crecimiento vegetal que esta constituida esencialmente por un compuesto regulador del crecimiento vegetal de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una composicion reguladora del crecimiento vegetal que esta constituida por un compuesto regulador del crecimiento vegetal de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable. La presente invencion proporciona ademas una composicion potenciadora de la germinacion de semillas que comprende un compuesto potenciador de la germinacion de semillas de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas una composicion potenciadora de la germinacion de semillas que esta constituida esencialmente por un compuesto potenciador de la germinacion de semillas de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable. La presente invencion proporciona ademas una composicion potenciadora de la germinacion de semillas que esta constituida por un compuesto potenciador de la germinacion de semillas de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable. La composicion puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de usarlos, aunque tambien se pueden preparar composiciones listas para usar. La dilucion final se suele llevar a cabo con agua, pero se puede hacer, en lugar de con agua, o ademas de con esta, con, por ejemplo, fertilizantes lfquidos, micronutrientes, organismos biologicos, aceite o disolventes.
Las composiciones generalmente comprenden entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y un 95% en peso de compuestos de Formula (I) y entre un 1 y un 99.9% en peso de un adyuvante de formulacion, que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva.
Las composiciones se pueden elegir de varios tipos de formulacion, muchos de los cuales se conocen del Manual Sobre el Desarrollo y el Uso de las Especificaciones para Productos para la Proteccion de Cultivos de la FAO, 5.a Edicion, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), granulos solubles en agua (GS), granulos dispersables en agua (GD), polvos humectables (PH), granulos (GR) (de liberacion lenta o rapida), concentrados solubles (SL), lfquidos miscibles en aceite (LAc), lfquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc)), microemulsiones (ME), concentrados en suspension (CS), aerosoles, suspensiones de capsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulacion que se selecciona en cada caso dependera del fin particular deseado, y de las propiedades ffsicas, qmmicas y biologicas del compuesto de Formula (I).
Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de Formula (I) con uno o mas diluyentes solidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolm, pirofilita, bentonita, alumina, montmorillonita, kieselguhr, creta, diatomita, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores solidos organicos e inorganicos) y moliendo la mezcla mecanicamente hasta obtener un polvo fino.
Los polvos solubles (PS) pueden prepararse mezclando un compuesto de Formula (I) con una o mas sales inorganicas solubles en agua (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o mas solidos organicos solubles en agua (tales como polisacaridos) y, opcionalmente, uno o mas agentes humectantes, uno o mas agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersibilidad/solubilidad en agua. A continuacion, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. Tambien se pueden granular composiciones similares para formar granulos solubles en agua (GS).
Los polvos humectables (PH) pueden prepararse mezclando un compuesto de Formula (I) con uno o mas diluyentes o portadores solidos, uno o mas agentes humectantes y, preferentemente, uno o mas agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o mas agentes de suspension para facilitar la dispersion en lfquidos. A continuacion, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. Tambien se pueden granular composiciones similares para formar granulos dispersables en agua (GD).
Los granulos (GR) pueden formarse granulando una mezcla de un compuesto de Formula (I) y uno o mas diluyentes o portadores solidos en polvo o a partir de granulos preformados que no contengan el principio activo mediante la absorcion de un compuesto de Formula (I) (o una solucion de este, en un agente adecuado) por parte de un material granular poroso (tal como pumita, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, diatomita o marlos molidos) o mediante la adsorcion de un compuesto de Formula (I) (o una solucion de este, en un agente adecuado) en un material de nucleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos, sulfatos o fosfatos minerales) y mediante el secado si es necesario. Los agentes que se emplean habitualmente para facilitar la absorcion o adsorcion incluyen disolventes (tales como alcoholes, eteres, cetonas, esteres y disolventes del petroleo aromaticos y alifaticos) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivimlicos, dextrinas, azucares y aceites vegetales). Tambien se pueden incluir uno o mas aditivos diferentes en los granulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).
Los concentrados dispersables (CD) pueden prepararse disolviendo un compuesto de Formula (I) en agua o un disolvente organico, tal como una cetona, alcohol o eter glicolico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilucion en agua o prevenir la cristalizacion en un tanque de pulverizacion).
Los concentrados emulsionables (CE) o emulsiones de aceite en agua (EAg) pueden prepararse disolviendo un compuesto de Formula (I) en un disolvente organico (que contenga opcionalmente uno o mas agentes humectantes, uno o mas agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes organicos adecuados para emplear en CE incluyen hidrocarburos aromaticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, ejemplificados por SOLVESSO 100, s OlVESSO 150 y SOLVESSO 200), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bendlico, alcohol furfunlico o butanol), /V-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetilamidas de acidos grasos (tales como dimetilamida de acidos grasos C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto de tipo CE puede emulsionar espontaneamente al anadir agua, para producir una emulsion con una estabilidad suficiente para permitir la aplicacion por pulverizacion con un equipo adecuado.
La preparacion de una EAg implica obtener un compuesto de Formula (I), ya sea como un lfquido (si no es un lfquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70oC) o en solucion (disolviendolo en un disolvente adecuado), y a continuacion emulsionar el lfquido o la solucion resultantes en agua que contenga uno o mas AT, con un cizallamiento elevado, para producir una emulsion. Los disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromaticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes organicos adecuados que presenten una solubilidad baja en agua.
Las microemulsiones (ME) pueden prepararse mezclando agua con una combinacion de uno o mas disolventes con uno o mas AT para producir espontaneamente una formulacion lfquida isotropica termodinamicamente estable. Un compuesto de Formula (I) esta presente inicialmente en agua o la mezcla de disolvente/AT. Los disolventes adecuados para emplear en ME incluyen los descritos previamente en la presente para emplear en CE o en EAg. Una ME podra ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar que sistema esta presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulacion. Una ME se puede diluir en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsion o puede formar una emulsion de aceite en agua convencional.
Los concentrados en suspension (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partfculas solidas insolubles finamente divididas de un compuesto de Formula (I). Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de Formula (I) solido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o mas agentes dispersantes, para producir una suspension de partfculas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o mas agentes humectantes en la composicion y se puede incluir un agente de suspension para reducir la velocidad a la cual sedimentan las partfculas. De forma alternativa, un compuesto de Formula (I) puede molerse en seco y anadirse a agua que contenga los agentes descritos anteriormente en la presente, para producir el producto final deseado.
Las formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de Formula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo, nbutano). Un compuesto de Formula (I) tambien puede disolverse o dispersarse en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un lfquido miscible en agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para uso en bombas de pulverizacion accionadas manualmente no presurizadas.
Las suspensiones en capsulas (SC) pueden prepararse de forma similar a la preparacion de las formulaciones de EAg, pero con una etapa de polimerizacion adicional de forma que se obtenga una dispersion acuosa de microgotas de aceite, en la cual cada microgota de aceite este encapsulada por una carcasa polimerica y contenga un compuesto de la Formula (I) y, opcionalmente, un portador o diluyente para este. La carcasa polimerica se puede producir tanto mediante una reaccion de policondensacion interfacial como mediante un procedimiento de coacervacion. Las composiciones pueden permitir la liberacion controlada del compuesto de Formula (I) y pueden emplearse para el tratamiento de semillas. Un compuesto de Formula (I) tambien puede formularse en una matriz polimerica biodegradable para proporcionar una liberacion controlada y lenta del compuesto.
La composicion puede incluir uno o mas aditivos para mejorar el rendimiento biologico de la composicion, por ejemplo, mejorando la humectacion, retencion o distribucion en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la captacion o movilidad de un compuesto de Formula (I). Los aditivos de este tipo incluyen agentes tensioactivos (TA), aditivos de pulverizacion de base oleosa, por ejemplo, determinados aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como aceite de soya y de semilla de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la accion de un compuesto de Formula (I)).
Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo cationico, anionico, anfotero o no ionico.
Los AT de tipo cationico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.
Los AT anionicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos y acidos grasos, sales de monoesteres alifaticos y acido sulfurico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), sales de compuestos aromaticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, butilnaftalenosulfonato, dodecilbencenosulfonato de calcio y mezclas de diisopropil- y triisopropilnaftalenosulfonatos de sodio), sulfatos de eteres, sulfatos de eteres de alcoholes (por ejemplo, lauret-3-sulfato de sodio), carboxilatos de eteres (por ejemplo, lauret-3-carboxilato de sodio), esteres de fosfato (productos de la reaccion entre uno o mas alcoholes grasos y acido fosforico (principalmente monoesteres) o pentoxido de fosforo (principalmente diesteres), por ejemplo, la reaccion entre alcohol launlico y acido tetrafosforico; ademas, estos productos se pueden etoxilar), sulfosuccinamatos, parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de olefinas.
Los AT adecuados de tipo anfotero incluyen betamas, propionatos y glicinatos.
Los AT adecuados de tipo no ionico incluyen productos de la condensacion de oxidos de alquileno, tales como oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleflico o alcohol cetilico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); esteres parciales obtenidos a partir de acidos grasos de cadena larga o anhfdridos de hexitol; productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno; polfmeros en bloque (que comprenden oxido de etileno y oxido de propileno); alcanolamidas; esteres simples (por ejemplo, esteres polietilenglicolicos de acidos grasos); oxidos de aminas (por ejemplo, oxido de laurildimetilamina); y lecitinas.
Los agentes de suspension adecuados incluyen coloides hidrofilos (tales como polisacaridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas esponjosas (tales como bentonita o atapulgita).
La presente invencion proporciona ademas un metodo para regular el crecimiento de las plantas en un emplazamiento, donde el metodo comprende aplicar al emplazamiento una cantidad reguladora del crecimiento vegetal de una composicion de acuerdo con la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para potenciar la germinacion de las semillas, que comprende aplicar a las semillas o a un emplazamiento que contiene las semillas, una cantidad potenciadora de la germinacion de las semillas de una composicion de acuerdo con la presente invencion.
La aplicacion se realiza generalmente pulverizando la composicion, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para areas grandes, pero tambien se pueden utilizar otros metodos tales como espolvoreo (para polvos), goteo o empapado. Como alternativa, la composicion se puede aplicar en un surco o directamente a una semilla antes o en el momento de plantarla.
El compuesto de Formula (I) o la composicion de la presente invencion se pueden aplicar a una planta, parte de la planta, organo de la planta, material de propagacion vegetal o una zona que los rodee.
En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para tratar un material de propagacion vegetal que comprende aplicar al material de propagacion vegetal una composicion de la presente invencion en una cantidad eficaz para potenciar la germinacion y/o regular el crecimiento vegetal. La invencion tambien se refiere a un material de propagacion vegetal tratado con un compuesto de Formula (I) o una composicion de la presente invencion. Preferentemente, el material de propagacion vegetal es una semilla.
La expresion "material de propagacion vegetal" se refiere a todas las partes generativas de la planta, tales como las semillas, las cuales se pueden emplear para la multiplicacion de esta ultima, y a materiales vegetales vegetativos tales como esquejes y tuberculos. En particular, se pueden mencionar las semillas, rafces, frutos, tuberculos, bulbos y rizomas.
Los metodos para aplicar los principios activos al material de propagacion vegetal, especialmente las semillas, son de uso comun en la tecnica e incluyen metodos de aplicacion de revestimiento, recubrimiento, granulacion y remojo del material de propagacion. El tratamiento puede aplicarse a la semilla en cualquier momento entre la cosecha de la semilla y la siembra de la semilla, o durante el proceso de siembra. La semilla tambien se puede acondicionar antes o despues del tratamiento. El compuesto de formula (I) se puede aplicar opcionalmente combinado con una tecnologfa o recubrimiento de liberacion controlada de modo que el compuesto se libere con el tiempo.
Con la composicion de la presente invencion se puede llevar a cabo una aplicacion pre- o posemergencia. Convenientemente, cuando la composicion se emplee para regular el crecimiento de plantas de cultivo, se puede llevar a cabo una aplicacion pre- o posemergencia, pero preferentemente posemergencia en el cultivo. Cuando la composicion se emplee para potenciar la germinacion de las semillas, se puede llevar a cabo una aplicacion preemergencia.
Las tasas de aplicacion de los compuestos de Formula (I) pueden variar dentro de lfmites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el metodo de aplicacion (pre- o posemergencia; revestimiento de semillas; aplicacion al surco de las semillas; aplicacion que no sea de labranza; etc.), la planta de cultivo, las condiciones climaticas dominantes y otros factores determinados por el metodo de aplicacion, el tiempo de aplicacion y el cultivo diana. Para la aplicacion foliar o por empapado, los compuestos de Formula (I) de acuerdo con la invencion se aplican generalmente con una tasa comprendida entre 1 y 2000 g/ha, especialmente entre 5 y 1000 g/ha. Para el tratamiento de semillas, la tasa de aplicacion esta comprendida generalmente entre 0.0005 y 150 g por 100 kg de semillas.
Las plantas en las que se puede emplear la composicion de acuerdo con la invencion incluyen cultivos tales como cereales (por ejemplo, trigo, cebada, centeno o avena); remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera o remolacha forrajera); frutas (por ejemplo, pomos, drupas o frutas del bosque tales como manzanas, peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas, fresas, frambuesas o moras); plantas leguminosas (por ejemplo, frijoles, lentejas, ctncharos o soya); plantas oleaginosas (por ejemplo, colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, granos de cacao o cacahuates); plantas cucurbitaceas (por ejemplo, calabacitas, pepinos o melones); plantas que producen fibras (por ejemplo, algodon, lino, canamo o yute); frutas cftricas (por ejemplo, naranjas, limones, toronjas o mandarinas); hortalizas (por ejemplo, espinacas, lechuga, esparragos, coles, zanahorias, cebollas, tomates, papas, cucurbitaceas o pimiento); lauraceas (por ejemplo, aguacates, canela o alcanfor); mafz; arroz; tabaco; frutos secos; cafe; cana de azucar; te; vides; lupulos; durian; platanos; plantas de caucho natural; pasto o plantas ornamentales (por ejemplo, flores, arbustos, arboles latifolios o perennifolios tales como las comferas). Esta lista no representa ninguna limitacion.
La invencion tambien se puede emplear para regular el crecimiento o potenciar la germinacion de las semillas de plantas que no sean de cultivo, por ejemplo, para facilitar el control de malezas mediante germinacion sincronizada. De este modo, la invencion tambien contempla un metodo para controlar las malezas que comprende aplicar al emplazamiento que contiene las semillas de las malezas una cantidad potenciadora de la germinacion de semillas de una composicion o un compuesto de acuerdo con la invencion, permitir que las semillas germinen y a continuacion aplicar al emplazamiento un herbicida posemergencia.
Se debe sobreentender que los cultivos tambien incluyen aquellos cultivos que han sido modificados mediante metodos convencionales de cultivo selectivo o mediante ingeniena genetica. Por ejemplo, la invencion se puede emplear junto con cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej., inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCasa y HPPD). Un ejemplo de un cultivo que se ha modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, p. ej., imazamox, mediante metodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano (canola) Clearfield®. Ejemplos de cultivos que se han modificado para que sean tolerantes a herbicidas mediante metodos de ingeniena genetica incluyen, p. ej., variedades de mafz resistentes a glifosato y glufosinato, comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®. Existe constancia de metodos de modificacion de plantas de cultivo para que sean tolerantes a inhibidores de HPPD, por ejemplo, en el documento WO0246387; por ejemplo, la planta de cultivo es transgenica con respecto a un polinucleotido que comprende una secuencia de ADN que codifica una enzima HPPD resistente a inhibidores de HPPD derivada de una bacteria, mas particularmente de Pseudomonas fluorescens o Shewanella colwelliana, o de una planta, mas particularmente, derivada de una planta monocotiledonea o, aun mas particularmente, de una especie de cebada, mafz, trigo, arroz, Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum o Avena.
Tambien se ha de entender que los cultivos se han modificado para que sean resistentes a insectos nocivos mediante metodos de ingeniena genetica, por ejemplo, el mafz Bt (resistente al barrenador de mafz europeo), algodon Bt (resistente al gorgojo del algodon) y tambien papas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado). Algunos ejemplos de mafz Bt son los tnbridos de mafz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una protema formada de modo natural por bacterias del suelo Bacillus thuringiensis. Ejemplos de toxinas, o plantas transgenicas capaces de sintetizar dichas toxinas, se describen en los documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529. Algunos ejemplos de plantas transgenicas que comprenden uno o mas genes que codifican una resistencia a insecticidas y expresan una o mas toxinas son KnockOut® (mafz), Yield Gard® (mafz), NuCOTIN33B® (algodon), Bollgard® (algodon), NewLeaf® (papas), NatureGard® y Protexcta®. Los cultivos de plantas o su material seminal pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, resistentes a la alimentacion de los insectos (eventos transgenicos “apilados”). Por ejemplo, las semillas pueden tener la capacidad de expresar una protema Cry3 insecticida y a la vez ser tolerantes a glifosato.
Tambien debe sobreentenderse que los cultivos incluyen aquellos que se obtienen mediante metodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniena genetica y que contienen los denominados rasgos externos (p. ej. mejor estabilidad en el almacenamiento, mayor valor nutricional y mejor sabor).
Ademas, de acuerdo con la invencion, se proporciona el uso de un compuesto de Formula (I), o una sal o N-oxido de este, o de una composicion de este, para potenciar la germinacion de las semillas y/o para regular el crecimiento vegetal. Preferentemente, cuando se utiliza para la germinacion de las semillas, es para las semillas de mafz. Preferentemente, este uso es para la germinacion de las semillas (p. ej., semillas de mafz) a temperaturas entre 10 y 20 °C y, mas preferentemente, a temperaturas entre 13 y 17 °C y, de la manera mas preferida, a una temperatura de aproximadamente 15 °C.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden aplicar combinados con otros principios activos o productos que se emplean en la agricultura, incluidos insecticidas, fungicidas, herbicidas, reguladores del crecimiento vegetal, compuestos que mejoran cultivos, nutrientes y agentes biologicos. Algunos ejemplos de componentes adecuados que pueden acompanarlos en las mezclas se pueden encontrar en el Manual de pesticidas, 16.a edicion (publicado por el Consejo Britanico para la Proteccion de Cultivos). Tales mezclas se pueden aplicar a una planta, al material de propagacion vegetal o al emplazamiento en el que se cultiva la planta ya sea de forma simultanea (p. ej., como una mezcla preformulada o una mezcla de tanque) o secuencial en un periodo de tiempo adecuado. La aplicacion conjunta de pesticidas con la presente invencion tiene el beneficio anadido de minimizar el tiempo que el agricultor dedica a aplicar productos a los cultivos.
A continuacion, se ilustraran diversos aspectos y realizaciones de la presente invencion mas detalladamente a modo de ejemplo. Se apreciara que pueden realizarse modificaciones de detalles sin alejarse del alcance de la invencion.
EJEMPLOS DE PREPARACION
En esta seccion se utilizan las siguientes abreviaturas: s = singulete; sa = singulete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete, tt = triple triplete, c = cuatriplete; m = multiplete; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; p.f. = punto de fusion; DMF = W,W-dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano.
Se emplearon los siguientes metodos de HPLC-MS para el analisis de los compuestos:
Metodo A: Los espectros se registraron en un espectrometro de masas ZQ de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo unico) dotado de una fuente de electronebulizacion (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, cono: 30.00 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 100 °C, temperatura de desolvatacion: 250 °C, flujo de gas del cono: 50 L/h, flujo del gas de desolvatacion: 400 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters (desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos). Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, temp: 60 °C, tasa de flujo: 0.85 mL/min; intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): 210-500) gradiente de disolventes: A = H2O 5% de MeOH 0.05% de HCOOH, B = acetonitrilo 0.05% de Hc OOH), gradiente: 0 min, 10% de B; 0-1.2 min, 100% de B; 1.2-1.50 min, 100% de B.
Metodo B: Los espectros se registraron en un espectrometro de masas ZQ de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo unico) dotado de una fuente de electronebulizacion (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, cono: 30.00 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 100 °C, temperatura de desolvatacion: 250 °C, flujo de gas del cono: 50 L/h, flujo del gas de desolvatacion: 400 L/h, intervalo de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters (desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos). Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, temp: 60 °C, tasa de flujo: 0.85 mL/min; intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): 210-500) gradiente de disolventes: A = H2O 5% de MeOH 0.05% de HCOOH, B = acetonitrilo 0.05% de Hc Oo H), gradiente: 0 min, 10% de B; 0-2.7 min, 100% de B; 2.7-3.0 min, 100% de B.
PARTE I: PREPARACION DE HIDROXIPIRROL-5-ONA (FORMULA IV)
Ejemplo P1-1: Preparacion de 2-hidroxM-(metoximetM)-4-metN-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-1)
Paso 1: Preparacion de 1-(metoximetil)-3-metilpirrol-2.5-diona (compuesto VI-1)
Figure imgf000039_0002
A una solucion de 3-metilpirrol-2,5-diona (4.50 mmol, 0.500 g, preparada segun se describe en European Journal of Organic Chemistry (2008), 9, 1511-1516) en dimetoximetano (20 mL) en nitrogeno, se anadio lentamente cloruro de estano (IV) (5.40 mmol, 0.632 mL). La mezcla de reaccion se calento hasta 40 °C durante 5 horas (h) y a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reaccion se neutralizo cuidadosamente con una solucion saturada de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase organica se seco y se evaporo para obtener 1-(metoximetil)-3-metilpirrol-2,5-diona (compuesto VI-1) como un solido blanco (657 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 (ppm) 6.44 (1 H, s), 4.89 (2 H, s), 3.35 (3 H, s), 2.13 (3 H, s).
Paso 2: Preparacion de 2-hidroxi-1-(metoximetil)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-1)
Figure imgf000039_0001
A una solucion de 1-(metoximetil)-3-metilpirrol-2,5-diona (compuesto VI-1; 200 mg, 1.28 mmol) en THF (10 mL), se anadio a -78 °C y en nitrogeno hidruro de diisopropilaluminio (1 M en diclorometano, 1.54 mmol, 1.54 mL). La solucion se agito a -78 °C durante 2 h y a continuacion la reaccion se desactivo con una solucion saturada de la sal de Rochelle. Posteriormente, la solucion se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se lavo con una solucion saturada de la sal de Rochelle y salmuera. La fase organica se seco y se evaporo para obtener un aceite marron, que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa flash (de un 20% a un 100% de acetato de etilo en ciclohexano). El producto deseado se obtuvo como un aceite incoloro, 2-hidroxi-1-(metoximetil)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-1, 28%, 57 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 (ppm) 6.65 (1 H, s), 5.50 (1 H, d), 4.90 (1 H, d), 4.73 (1 H, d), 3.97 (1 H, d), 3.33 (3 H, s), 1.90 (3 H, s).
Ejemplo P1-2: Preparacion de 2-hidroxM-metoxi-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-3)
Paso 1:
Figure imgf000040_0001
A una solucion de 2-cloro-4-metil-2H-furan-5-ona (preparada segun se describe en Johnson et al., J Chem Soc Perkin I (1981), 1734-1743, 200 mg, 1.50 mmol) en metanol (8 mL) se anadio clorhidrato de metoxiamina (25% en masa en agua, 1.88 mmol, 0.57 mL) y acetato de sodio (125 mg, 1.50 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 4 h y se anadio otro equivalente de clorhidrato de metoxiamina y de acetato de sodio; y, a continuacion, esta adicion se repitio despues de 7 h. La mezcla de reaccion se agito durante 12 h mas. Se anadio salmuera y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco, se evaporo y se purifico mediante cromatograffa flash (de un 20% a un 100% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 2-hidroxi-1-metoxi-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-3, 103 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 (ppm) 6.47 (1 H, s), 5.47 (1 H, s), 3.93 (3 H, s), 1.91 (3 H, s).
Se empleo un procedimiento similar para preparar los siguientes compuestos:
• 1-ciclopropil-2-(ciclopropilammo)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-5; 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 (ppm) 6.49 (1 H, s), 5.22 (1 H, s a), 3.61 (1H, s a), 2.61 (1 H, m), 1.83 (3 H, s), 1.01-0.66 (4 H, m).
• 2-hidroxi-4-metil-1-prop-2-iml-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-6; 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 6.65 (1 H, s), 5.52 (1 H, d), 4.53 (1 H, d), 4.02 (1 H, d), 2.27 (1 H, s), 2.20 (1 H, d), 1.94 (3 H, s).
Ejemplo P1-3: Preparacion de 2-hidroxi-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-7)
Paso 1: Preparacion de 4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IVa-7)
Figure imgf000040_0002
A una solucion de 2-cloro-4-metil-2H-furan-5-ona (1.0 g, 7.54 mmol, preparada segun se describe en Johnson et al., J Chem Soc Perkin I (1981), 1734-1743) en metanol (8 mL) se anadieron acetato de sodio (4.38 g, 52.8 mmol) y la sal clorhudrica de 2,2,2-trifluoroetilamina (7.30 g). La mezcla de reaccion se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro y se concentro hasta que se observo precipitacion de nuevo. La mezcla se diluyo con salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron para obtener el intermedio, el compuesto del tttulo (2.25 g, cuant.) que se utilizo sin purificacion en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm) 1.92 - 1.98 (m, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 1 H) 4.21 - 4.35 (m, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 6.63 (t, 1 H).
Paso 2: 2-hidroxi-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-7)
Figure imgf000040_0003
Se disolvio 4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2H-pirrol-5-ona (1.00 g, 3.43 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL, 3.43 mmol) y se anadio cloruro de hidrogeno (0.688 mL, 6.88 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta 60 °C durante toda la noche y se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. Las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporo para obtener el producto crudo (665 mg) como un aceite amarillo que se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener 2-hidroxi-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-7, 0.128 g, 19%) como un solido blanco. P.f.: 98-101 °C; 1H Rm N (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1.83 -2.00 (m, 3 H), 3.05 - 3.21 (d, 1 H), 3.79 (dq, 1 H) 4.22 (dq, 1 H), 5.39 - 5.56 (d, 1 H), 6.68 (t, 1 H).
Ejemplo P1-4: 2-hidroxi-3,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-8)
Paso 1: Preparacion de 3,4-dimetil-1-(2.2.2-trifluoroetil)pirrol-2.5-diona (compuesto VI-8)
Figure imgf000041_0001
Se disolvio anhndrido 2,3-dimetilmaleico (2 g, 15,5 mmol) en tolueno (30 mL). Se anadio 2,2,2-trifluoroetilamina (2.524 mL, 31.0 mmol) y, a continuacion, acido p-toluenosulfonico (0.267 g, 1.55 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante toda la noche. Se anadio una punta de espatula de acido p-toluenosulfonico y 0.5 mL de 2,2,2-trifluoroetilamina y la mezcla de reaccion se durante 6 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con una solucion saturada de NaHCO3 y a continuacion con salmuera. La fase organica se seco con Na2SO4 y el disolvente se evaporo para obtener un aceite transparente (2.90 g, cuant.) que se utilizo sin una purificacion adicional; 1H RMN (CDCl3 , 400MHz): 8 ppm 4.10 (q, 2 H), 2.02 (s, 6H);
Paso 2: Preparacion de 2-hidroxi-3,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-8)
Figure imgf000041_0002
Se disolvio 3,4-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pyirol-2,5-diona (2.609 g, 12.6 mmol) en metanol (13 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio borohidruro sodico (0.486 g, 12.6 mmol) en porciones y la mezcla se agito durante 20 minutos. A continuacion se anadio agua lentamente y despues acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporo para obtener el producto crudo (2.42 g, 92 %) como un solido blanco. El producto se utilizo tal cual sin una purificacion adicional. 1H RMN (CDCla, 400MHz): 8 ppm 5.25 (d, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.47 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (t, 3H).
Se empleo un procedimiento similar para preparar los siguientes compuestos:
• 2-hidroxi-3,4-dimetil-3-tienil-5-il-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-15); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 7.52 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 5.46 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
• 2-hidroxi-3,4-dimetil-1-pirim idin-5-il-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-16); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ): 8 ppm 1.92 (m, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 5.70 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.24 (s, 2 H).
PARTE II: PREPARACION DE DERIVADOS DE ESTRIGOLACTONAS A PARTIR DE HIDROXIPIRROL-5-ONA (COMPUESTO IV):
Ejemplo P2-1:
Paso 1: 2-cloro-1-(metoximetil)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-1)
Figure imgf000042_0004
A una solucion de 2-hidroxi-1-(metoximetil)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-1, 0.147 g, 0.93 mmol) en diclorometano (5 mL) en argon, se anadio 1-cloro-W,A/,2-trimetil-1-propenilamina (0.168 mL, 1.21 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se concentro al vado para obtener un aceite que contema el producto deseado en una mezcla con W,A/,-2-trimetilpropanamida. Se utilizo 2-cloro-1-(metoximetil)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-1, 0.274 g, 91%, 55% de pureza) tal cual en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6.80 (1 H, s), 6.02 (1 H, s), 5.08 (1 H, d), 4.70 (1 H, d), 3.30 (3 H, s), 1.98 (3 H, s).
Se empleo un procedimiento similar para preparar los siguientes compuestos:
Figure imgf000042_0001
(MI-2)
• 2-cloro-4-metiM-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-2) a partir del compuesto conocido 2-hidroxi-4-metil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2.03 (t, 3 H), 6.35 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.44 (t, 2 H) 7.60 (d, 2 H)).
Figure imgf000042_0002
(III-6)
• 2-cloro-4-metiM-prop-2-mil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-6); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1.96 (t, 3 H), 2.26 (t, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 4.68 (dd, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H))
Figure imgf000042_0003
(III-3)
• 2-cloro-4-metiM-metoxi-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-3); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1.92 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 5.95 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H)).
Figure imgf000043_0001
(III-8)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-8) a partir del compuesto conocido 2-hidroxi-3,4-dimetil-1-feml-2H-pirrol-5-ona (Takabe et al, J Chem Soc, Perkin Trans 1, 2002, 707-709); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1.95 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 6.18 (s, 1 H), 7.15 - 7.26 (t, 1 H), 7.35 - 7.48 (t, 2 H), 7.56 - 7.68 (d, 2 H).
Figure imgf000044_0001
(III-12)
• 2-cloro-4-metiM-(2-fluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-12) a partir de 2-hidroxi-4-metil-1-(2-fluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-11) (tal como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 2.07 (m, 3H), 6.42 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 1H).
Figure imgf000045_0001
(III-13)
• 2-cloro-4-metiM-(3,5-difluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-13) a partir de 2-hidroxi-4-metil-1-(3,5-difluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-12) (tal como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 2.02 (m, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.66 (dt, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H).
Figure imgf000045_0002
(MI-14)
• 2-cloro-4-metiM-(2,6-difluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-14) a partir de 2-hidroxi-4-metil-1-(2,6-difluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-13) (tal como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2.04 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.36 (m, 1H).
Figure imgf000045_0003
(III-15)
• 2-cloro-4-metiM-(3,5-bistrifluorometMfeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-15) a partir de 2-hidroxi-4-metil-1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IV-14) (tal como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2.04 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (s, 2H).
Figure imgf000046_0001
(IM-16)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto IN-16) a partir del compuesto conocido 2-hidroxi-3,4-dimetil-1-feml-2H-pirrol-5-ona (J Med Chem (2009), 52, 7410-7420); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 1.91 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H).
Figure imgf000046_0002
(IM-17)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-(1,3-tiazol-2-M)-2H-pirrol-2-ona (compuesto III-17) a partir del compuesto conocido 3,4-dimetil-1-tiazol-2-ilpirrol-2,5-diona (c H 633678 A5 (n.° de solicitud de patente suiza 9001/77)) 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1.96 (s a, 3H), 2.18 (s a, 3H), 6.79 (s a, 1H), 7.11 (s a, 1H), 7.60 (s a, 1H).
Figure imgf000046_0003
(III-18)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-(3-tieml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto NI-18) a partir de 3,4-dimetil-1-(3-tienil)pirrol-2,5-diona (compuesto IV-16); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1.94 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.47 (m, 1H).
Figure imgf000047_0001
(IM-19)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-(4-femlfeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto IN-19) a partir del compuesto conocido 2-hidroxi-3,4-dimetil-1-(4-femlfeml)-2H-pirrol-5-ona (CH 633678 A5) 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1.94 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 6.21 (s a, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56-7.72 (m, 6H).
Figure imgf000047_0002
(IN-20)
• 2-cloro-3-metiM-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-20) a partir del compuesto conocido 2-hidroxi-3-metil-1-feml-2H-pirrol-5-ona (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(9), 2823-2834); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2.15 (s, 3H), 6.05 (s a, 1H), 6.23 (s a, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.56 (d, 2H).
Figure imgf000047_0003
(IM-21)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-[4-(trifluorometN)feml]-2H-pirrol-5-ona (compuesto (III-21) a partir del compuesto conocido 3,4-dimetil[4-(trifluorometil)fenil]pirrol-2,5-diona (CH 633678 A5 19821231); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7.83 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H).
Figure imgf000048_0001
(IM-22)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-[3-(trifluorometN)feml]-2H-pirrol-5-ona (compuesto (NI-22) a partir del compuesto conocido 3,4-dimetil[3-(trifluorometil)fenil]pirrol-2,5-diona (cH 633 678); "H r Mn (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
Figure imgf000048_0004
(III-23)
• 2-doro-3,4-dimetiM-[3,5-bis(tnfluorometN)fenM]-2H-pirrol-5-ona (compuesto (III-23) a partir del compuesto conocido 3,4-dimetil[3,5-bis(trifluorometil)fenil]pirrol-2,5-diona (cH 633 678 A5) 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 8.22 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
Figure imgf000048_0002
(MI-24)
• 2-cloro-3,4-dimetiM-pinmidm-5-M-2H-pirrol-5-ona (compuesto (III-24) a partir del compuesto conocido 3,4-dimetil-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]pirrol-2,5-diona (IV-16)) (CH 633 678 A5). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 9.35 (s, 2 H) 8.86 (m, 1 H), 5.79 - 5.93 (s, 1 H), 2.09 (s, 3 H). 1.85 (m, 3 H).
Figure imgf000048_0003
(111-25)
• 2-cloro-3,4-dimetil-1-pirazin-2-il-2H-pirrol-5-ona (compuesto (III-25) a partir del compuesto conocido 3,4-dimetil-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]pirrol-2,5-diona (CH 633678 A5). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 8.22 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
Paso 2 (3E.3aR8foS)-3-[[1-(metoximetil)-4-metil-5-oxo-2H-pirrol-2-illoximetilenol-2-oxo-4.8fo-dihidro-3aH-indenoH.2-blpirrol-1-carboxilato__________ de___________ ferf-butilo__
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Una solucion de 3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,86-dihidro-3aH-indeno[1,2-8]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (0.22 g, 0.73 mmol en 1,2-dimetoxietano (7 mL)) en argon se enfrio hasta 0 °C y se anadio ferf-butilato de potasio (0.101 g, 0.87 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos a 0 °C, se anadio 2-cloro-1-(metoximetil)-4-metil-2H-pirrol-5-ona (compuesto 111-1) (0.279 g, 0.87 mmol, 55%) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadieron agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash sobre sflice para obtener (3E)-3-[[1-(metoximetil)-4-metil-5-oxo-2H-pirrol-2-iljoximetileno]-2-oxo-4,88-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo Ia-1 como una goma y una mezcla 1/1 de diastereoisomeros (0.259 g, 72%); LCMS: TR 1.07 min; ES+ 441 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1.60 (s, 9 H), 1.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.38 (m, 5 H), 3.74 (m 1 H), 4.56 (d, 1 H) 4.96 (d, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H).
Se empleo un procedimiento similar para preparar los siguientes compuestos:
Figure imgf000049_0003
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-fenil-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,86-dihidro-3aH-indeno[1,2-8]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-2) a partir de 2-cloro-4-metil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (compuesto MI-2); LCMS: TR 1.14 min; ES+ 472 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1.59 (s, 9 H), 2.05 (s, 3 H), 2.72 (dd, 0.5 H), 3.04 (dd, 0.5 H), 3.15 (dd, 0.5 H), 3.20 - 3.31 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 5.61 - 5.69 (m, 1 H), 6.19 (s, J=1.47 Hz, 0.5 H), 6.21 -6.28 (s, 0.5 H), 6.68 (m, 1 H), 6.98 (d, 0.5 H), 7.12 (d, 0.5 H), 7.17 - 7.29 (m, 4 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 (t, J=7.70 Hz, 1 H).
Figure imgf000050_0001
(Ia-8)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-(4-fluorofenM)-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxMato de ferf-butilo (compuesto Ia-8) a partir de 2-doro-4-metiM-(4-fluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-10); LCMS (Metodo B): TR 1.94 min; ES+ 491 (M+H+).
Figure imgf000050_0002
(Ia-9)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-(3-fluorofenM)-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxMato de ferf-butilo (compuesto Ia-9) a partir de 2-doro-4-metiM-(3-fluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-11); LCMS (Metodo A): TR 1.15 min; ES-490 (M-H+).
Figure imgf000050_0003
(Ia -10 )
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(2-fluorofeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-10) a partir de 2-cloro-4-metil-1-(2-fluorofeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto NI-12); LCMS (Metodo A): TR 1.12 min; ES+ 491 (M+H+).
Figure imgf000051_0001
(Ia-11)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(3,5-difluorofeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-11) a partir de 2-cloro-4-metil-1-(3,5-difluorofenil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-13); LCMS (Metodo B): TR 2.00 min, ES+ 509 (M+H+); TR 2.03 min, ES+ 509 (M+H+).
Figure imgf000051_0002
(Ia-12)
• (3£)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(2,6-difluorofenil)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-12) a partir de 2-cloro-4-metil-1-(2,6-difluorofenil)-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-14); LCMS (Metodo A): TR 1.12 min; ES+ 509 (M+H+).
Figure imgf000052_0001
(la-13)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(3,5-bistrifluorometMfeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,86-dihidro-3aH-mdeno[1,2-6]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-13) a partir de 2-doro-4-metil-1-(3,5-bistrifluorometN)-2H-pirrol-5-ona (compuesto NI-15); LCMS (Metodo A): TR 1.29 min, ES- 607 (M-H+).
Figure imgf000052_0002
(Ia-6)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-prop-2-iml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,86-dihidro-3aH-indeno[1,2-6]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-6) a partir de 2-doro-4-metiM-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto MI-6); LCMS: TR 1.08 min; ES+ 435 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 6 ppm 1.62 (s, 9 H), 1.98 (s, 3 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 3.31 - 3.42 (m, 1 H), 3.72 - 3.88 (m, 2 H), 4.51 - 4.61 (m, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.79 - 5.87 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 4 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H).
Figure imgf000053_0001
(Ia-5)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-ciclopropil-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-5) a partir de 2-cloro-4-metil-1-feml-2H pirrol-5-ona (compuesto NI-5); LCMS: TR 1.09 min; ES+ 437 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 0.66 - 0.91 (m, 4 H), 1.61 (s, 9 H), 1.93 (s, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.29 - 3.43 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.71 (d, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 1 H), 7.14 - 7.36 (m, 4 H), 7.66 (d, 1 H).
Figure imgf000054_0001
(Ia-14)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-2-oxo-6-femlpiperidmo-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-14) a partir de 2-cloro-4-metil-1-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-2) y (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-6-fenilpiperidino-1-carboxilato de ferf-butilo (WO2013/171092); LCMS (Metodo A): TR 1.13 min; ES+ 475 (M+H+).
Figure imgf000055_0001
(Ia-15)
• (3E)-3-[(4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,63-dihidro-33H-ciclopenta[b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-15) a partir de 2-doro-4-metil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-2) y (3E,3aR,6aR)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[f)]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (WO2013/171092); LCMS (Metodo A): TR 1.06 min; ES+ 423 (M+H+).
Figure imgf000055_0002
(Ia-16)
• (3E)-8,8-dimetil-3-[(4-metil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2 il)oximetileno]-2-oxo-33,4,5,6,7,8bhexahidroindeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-16) a partir de 2-cloro-4-metil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-2) y (3E,3aE,86S)-3-(hidroximetileno)-8,8-dimetil-2-oxo-3a,4,5,6,7,8f)-hexahidromdeno[1,2-6]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (WO2013/092430); LCMS (Metodo A): TR 1.29 min; ES+ 405 (M-Boc+H+).
Figure imgf000056_0001
(Ia-17)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,63-dihidro-33H-ciclopenta[b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-17) a partir de 2-doro-3,4-dimetil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-8) y (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-4,6a-dihidro-3aH-ddopenta[£)]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (a partir de WO 2013/171092); LCMS (Metodo A): TR 1.09 min; ES+ 895 (2M+Na+);
Figure imgf000056_0002
(Ia-18)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetMeno]-2-oxo-6-femlpiperidmo-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-18) a partir de 2-doro-3,4-dimetil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-8) y (3E)-3-(hidroximetileno)-2-oxo-6-fenilpiperidino-1-carboxilato de ferf-butilo (a partir de WO 2013/171092); LCMS (Metodo A): TR 1.15 min; ES+ 489 (M+H+);
Figure imgf000057_0001
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-(2,2,2-tNfluoroetM)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,86-dihidro-3aH-mdeno[l,2-6]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-19) a partir de 2-doro-4-metiM-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto NI-9); LCMS (Metodo A): TR 1.14 min; ES+ 493 (M+H+).
Figure imgf000057_0002
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,86-dihidro-3aH-mdeno[1,2-6]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-20) a partir de 2-doro-3,4-dimetiM-(3,5-bistrifluorometNfeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto MI-16); LCMS (Metodo B): TR 1.96 min, ES+ 497 (M+H+).
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-tiazol-2-il-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-24) a partir de 5-cloro-3,4-dimetil-1-(1,3-tizaol-2-il)-1,5-dihidro-2W-pirrol-2-ona (compuesto NI-17); LCMS (Metodo B): TR 1.90 min, ES+ 495 (M+H+).
Figure imgf000058_0001
(Ia-25)
• (3E)-3-[[3,4-dimetil-5-oxo-1-(3-tieml)-2H-pirrol-2-il]oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-mdeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-25) a partir de 2-cloro-3,4-dimetil-1-(3-tieml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto 111-18); LCMS (Metodo A): TR 1.18 min; ES+ 493 (M+H)+.
Figure imgf000058_0002
(Ia-26)
• (3£)-3-[[3,4-dimetil-5-oxo-1-(4-fenilfenil)-2H-pirrol-2-il]oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-26) a partir de 2-cloro-3,4-dimetil-1-(4-femlfeml)-2H-pirrol-5-ona (compuesto 111-19); LCMS (Metodo A): TR 1.28 min, ES+ 563 (M+H+).
Figure imgf000059_0001
• (3E)-3-[(3-metil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetMeno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-mdeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-27) a partir de 2-cloro-3-metil-1-feml-2H-pirrol-5-ona (compuesto NI-20); LCMS (Metodo A): TR 1.12 min, ES+ 471 (M-H+).
Figure imgf000059_0002
• (3E)-3-[[3,4-dimetil-5-oxo-1-[4-(trifluorometil)feml]-2H-pirrol-2-il]oximetileno]-2-oxo-4,8bdihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-28) a partir de 2-cloro-3,4-dimetil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2H-pirrol-5-ona (compuesto MI-21); LCMS (Metodo A): TR 1.26 min, ES+ 554 (M+H+).
Figure imgf000059_0003
(Ia -29 )
• (3E)-3-[[3,4-dimetil-5-oxo-1-[3-(trifluorometil)feml]-2H-pirrol-2-il]oximetileno]-2-oxo-4,8bdihidro-3aH-mdeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-29) a partir de 2-cloro-3,4-dimetiM-[3-(trifluorometN)fenN]-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-22); LCMS (Metodo A): TR 1.31 min, ES+ 554 (M+H+).
Figure imgf000060_0002
(Ia-30)
• (3E)-3-[[3,4-dimetil-5-oxo-1-[3,5-bis(trifluorometil)feml]-2H-pirrol-2-il]oximetileno]-2-oxo-4,8bdihidro-3aH-mdeno[1,2-b]pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-30) a partir de 2-cloro-3,4-dimetiM-[3,5-bis(trifluorometN)feml]-2H-pirrol-5-ona (compuesto III-23); LCMS (Metodo A): TR 1.32 min, ES+ 622 (M+H+).
Figure imgf000060_0001
• (3£)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-pirimidin-5-il-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-indeno[1,2-b]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-31) a partir de 2-cloro-3,4-dimetil-1-1-pirimidin-5-il-2w-pirrol-5-ona (compuesto III-24); LCMS (Metodo A): TR 1.09 min, ES+ 489 (M+H+).
Figure imgf000061_0001
• (3E)-3-[(3,4-dimetN-5-oxo-1-pirazm-2-M-2H-pirrol-2-N)oximetNeno]-2-oxo-4,8b-dihidro-3aH-mdeno[1,2-6]pirroM-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-32) a partir de 2-cloro-3.4-dimetil-1-pirazin-2-il-2H-pirrol-5-ona (compuesto NI-25); LCMS (Metodo A): TR 1.16 min, ES+ 489 (M+H+).
Paso 3: (3E)-3-[[1-(metoximetil)-4-metil-5-oxo-2H-pirrol-2-il1oximetileno1-1.3a.4.8Metrahidroindeno[1.2-81pirrol-2-ona (compuesto Ib-1)
Figure imgf000061_0002
A una solucion de (3E)-3-[[1-(metoximetil)-4-metil-5-oxo-2H-pirrol-2-il1oximetileno1-2-oxo-4.86-dihidro-3aH-indeno[1.2-81pirrol-1-carboxilato de ferf-butilo (compuesto Ia-1. 0.254 g. 0.51 mmol) en diclorometano (5 mL) se anadio HCl en dioxano (4 M. 0.65 mL). Despues de 10 minutes. se anadio una solucion saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash sobre sflice para obtener (3E)-3-[[1-(metoximetil)-4-metil-5-oxo-2H-pirrol-2-il1oximetileno1-1.3a.4.8Metrahidroindeno[1.2-81pirrol-2-ona Ib-1 (52 mg. 26%) como una goma; LCMS: TR 0.81 min; ES+ 353 (M+Na+); 1H RMN (400 MHz. CDCla): 8 ppm 1.60 (s. 9 H). 1.98 (s. 3 H). 3.16 -3.38 (m. 5 H). 3.74 (m 1 H). 4.56 (d. 1 H) 4.96 (d. 1 H). 5.70 (d. 1 H). 5.83 (s. 1 H). 6.63 (s. 1 H). 7.17 - 7.29 (m. 4 H).
7.65 (d. 1 H).
Se empleo un procedimiento similar para preparar los siguientes compuestos:
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-1,3a,4,8b-tetrahidromdeno[1,2-b]pirrol-2-ona (Ib-2); LCMS: TR 0.92 min; ES+ 373 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.92 (s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.57 - 3.73 (m, 1 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 6.69 (s, 0.5 H), 6.75 (s, 0.5 H), 6.91 (s, 1 H), 6.97 - 7.32 (m, 6 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 8.35 - 8.47 (s, 1 H).
Figure imgf000062_0001
(Ib-8 )
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-(4-fluorofeml)-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-1,3a,4,8btetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-8-ona (compuesto Ib-8 ); LCMS (Metodo A): TR 0.93 min; ES+ 391 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 2.04 y 2.05 (m, 3H), 2.56 y 2.95 (dd, 1H), 3.24 y 3.38 (dd, 1H), 3.72-3.79 y 3.80-3.86 (m, 1H), 5.04 (t, 1H), 6.10 y 6.16 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.69 (q, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 7.15­ 7.29 (m, 3H), 7.47-7.56 (m, 2H).
Figure imgf000062_0002
(Ib-9)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-(3-fluorofeml)-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-1,3a,4,8btetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona (compuesto Ib-9); LCMS (Metodo A): TR 0.93 min, ES+ 782 [2(M+H+)]; 0.94 min, ES+ 782 [2(M+H+)]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 2.03 y 2.05 (s, 3H), 2.67 y 2.97 (dd, 1H), 3.25-3.45 (m, 1H), 3.77 y 3.84 (m, 1H), 5.04 (t, 1H), 6.15 y 6.21 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.03-7.29 (m, 4H), 7.30-7.57 (m, 3H).
Figure imgf000062_0003
(Ib-1 0 )
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-(2-fluorofeml)-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-1,3a,4,8btetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-10-ona (compuesto Ib-8 ); LCMS (Metodo B): TR 1.35 min, ES+ 782 [2(M+H+)]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 2.09 y 2.11 (s, 3H), 2.55 y 2.88 (dd, 1H), 3.21 y 3.34 (dd, 1H), 3.72 y 3.80 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 6.14 y 6.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.00-7.50 (m, 9H).
Figure imgf000063_0001
(Ib-11)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(3,5-difluorofeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidromdeno[1,2-6]pirrol-2-ona (compuesto Ib-11); LCMS (Metodo A): TR 0.96 min, ES+ 818 [2(M+H+)]; TR 0.98 min, ES+ 818 [2(M+H+)]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 62.06 y 2.08 (s, 3H), 2.80 y 3.06 (d, 1H), 3.35-3.58 (m, 1H), 3.77-3.98 (m, 1H), 5.09 (t, 1H), 6.16 y 6.20 (s, 1H), 6.60-6.91 (m, 3H), 7.01-7.46 (m, 6H).
Figure imgf000063_0002
(Ib-12)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(2,6-difluorofeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-d]pirrol-2-ona (compuesto Ib-12); LCMS (Metodo A): TR 0.91 min, ES+ 818 [2(M+H+)]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 1.98 y 2.00 (s, 3H), 2.61 y 2.80 (dd, 1H), 3.18 y 3.27 (dd, 1H), 3.63 y 3.76 (m, 1H), 4.94 y 4.96 (s, 1H), 5.93 y 5.96 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88-7.32 (m, 7H).
Figure imgf000063_0003
(Ib-13)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(3,5-bistrifluorometMfeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-b]pirrol-2-ona (compuesto Ib-13); LCMS (Metodo A): TR 1.09 min, ES+ 509 (M+H+); TR 1.10, ES+ 509 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 62.07 y 2.08 (s, 3H), 2.67 y 3.04 (dd, 1H), 3.37-3.51 (m, 1H), 3.71-3.79 y 3.86-3.95 (m, 1H), 5.04 y 5.09 (d, 1H), 6.09-6.18 (m, 1H), 6.26 y 6.33 (s, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.30 y 8.31 (s, 2H).
Figure imgf000064_0001
(Ib-6)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-prop-2-mN-2H-pirrol-2-N)oximetNeno]-1,3a,4,8M etrahidromdeno[1,2-6]pirrol-6-ona (Ib-6); LCMS: TR 0.84 min; ES+ 335 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.98 (s, 3 H) 2.05 (s, 1 H), 2.23 -2.31 (m, 1 H), 3.11 (dd,1 H), 3.49 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.55 -4.64 (m, 1 H), 5.12 (d, J=8.07 Hz, 1 H,) 5.78 - 5.86 (m, 1 H), 6.57 - 6.68 (m, 2 H) 7.14 (dd, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H)
Figure imgf000064_0002
(Ib-3)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-metoxi-2H-pirrol-2-N)oximetNeno]-1,3a,4,8Metrahidromdeno[1,2-6]pirrol-3-ona (Ib-3); LCMS: TR 0.82 min; ES+ 327 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 7.18-7.37 (m, 5H), 6.87 (s a, 1H), 6.44-6.58 (m, 1H), 5.65-5.71 (m, 1H), 5.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.89 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.50 (dd, J=17.1, 9.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J=16.9 Hz, 1H), 1.93-1.99 ppm (m, 3H)
Figure imgf000064_0003
(Ib-5)
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-cidopropN-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-1,3a,4,8Metrahidromdeno[1,2-6]pirrol-5-ona (Ib-5); LCMS: TR 0.83 min; ES+ 337 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 0.68 - 0.97 (m, 4 H), 1.93 (s, 3 H), 2.52 - 2.65 (m, 1 H), 3.10 (dt, 1 H), 3.40 - 3.55 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 5.02 - 5.20 (d, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.43 - 6.62 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 5 H).
Figure imgf000065_0001
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidromdeno[1,2-6]pirrol-2-ona (Ib-7); LCMS: TR 0.90 min; ES+ 379 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 7.21-7.31 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.41 (s a, 1H), 5.79 (s a, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 1H), 1.97 (s, 3H).
Figure imgf000065_0002
(Ib-14)
• (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-6-femlpiperidm-2-ona (compuesto Ib-14); LCMS (Metodo A): TR 0.94 min; ES+ 375 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.49 - 1.77 (m, 1 H), 1.93 -2.08 (m, 4 H), 2.17 -2.35 (m, 1 H), 2.45 -2.61 (m, 1 H), 4.43 -4.57 (m, 1 H), 5.83 (s a, 1 H), 6.10 -6.17 (m, 1 H), 6.69 (t, 1 H). 7.14 - 7.47 (m, 9 H), 7.49 - 7.64 (m, 2 H).
Figure imgf000065_0003
(lb-15)
• (3E)-3-[(4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,6atetrahidrociclopenta[8]pirrol-2-ona (compuesto Ib-15); LCMS (Metodo A): TR 0.82 min; ES+ 323 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.96 - 2.06 (m, 3 H), 2.00-2.32 (m, 1 H), 2.60-2.84 (m, 1 H), 3.46-3.66 (m, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 5.53-5.83 (m, 2 H), 5.90 (s a, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 6 . 6 6 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.17­ 7.25 (t, 1 H), 7.35-7.45 (m, 2 H), 7.54-7.64 (m, 2 H).
Figure imgf000066_0001
• (3E)-8,8-dimetil-3-[(4-metM-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-3a,4,5,6,7,86-hexahidro-1H-indeno[1,2-&]pirrol-2-ona (compuesto Ib-16); LCMS (Metodo A): TR 1.08 min; ES+ 405 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 0.95 - 1.05 (m, 6 H), 1.31-1.45 (m, 2 H), 1.56-1.68 (m, 2 H), 1.71-1.90 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.00-2.22 (m, 1 H), 2.42- 2.70 (m, 1 H), 3.36-3.56 (m, 1 H), 4.44-4.61 (m, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 6.06-6.22 (m, 1 H), 6.59-6.71 (m, 1 H), 6.99-7.11 (m, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2 H), 7.54­ 7.62 (m, 2 H).
Figure imgf000066_0002
(lb-17)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,6atetrahidrociclopenta[b]pirrol-2-ona (compuesto Ib-17); LCMS (Metodo A): TR 0.85 min; ES+ 337 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.92 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 2.05 (d, 0.5 H), 2.29 - 2.39 (m, 0.5 H), 2.62 -2.91 (m, 1 H), 3.47 - 3.69 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 5.56 - 5.85 (m, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 6.22 (s a, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (t, 1 H), 7.31 - 7.42 (d, 2 H), 7.51 - 7.63 (t, 2 H).
Figure imgf000066_0003
(Ib-18)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-6-femlpiperidm-2-ona (compuesto Ib-18); LCMS (Metodo A): TR 0.98 min; ES+ 389 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.63 - 1.77 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.21 - 2.38 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 4.50 (dt, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.41 (m, 8 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H).
Figure imgf000067_0001
(Ib-19)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetM)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-8]pirrol-2-ona (compuesto Ib-19); LCMS (Metodo A): TR 0.91 min; ES+ 393 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.89 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 3.43 - 3.69 (m, 2 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 4.24 - 4.42 (m, 1 H), 5.06 - 5.19 (m, 1 H), 5.60 (s a, 1 H), 6.91 (s a, 1 H), 6.97 (d, 1 H) 7.19 -7.40 (m, 4 H).
Figure imgf000067_0002
• (3E)-3-[(4-metN-5-oxo-1-(3,5-bistrifluorometMfeml)-2H-pirrol-2-N)oximetNeno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-8]pirrol-2-ona (compuesto Ib-20); Lc MS (Metodo B): TR 1.46 min, ES+ 776 [2(M+H+)]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 1.93 y 1.95 (s, 3H), 2.01 y 2.02 (s, 3H), 2.58 y 2.95 (dd, 1H), 3.26 y 3.42 (dd, 1H), 3.74-3.81 y 3.82-3.89 (m, 1H), 5.02 y 5.05 (d, 1H), 5.98 y 6.03 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H).
Figure imgf000067_0003
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-tiazol-2-M-2H-pirrol-2-N)oximetMeno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-6]pirrol-2-ona (compuesto Ib-24); LCMS (Metodo B): TR 1.42 min, ES+ 394 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.95 y 1.97 (s, 3H), 2.06 y 2.07 (s, 3H), 2.94 y 3.03 (dd, 1H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 5.05 y 5.07 (s a, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.11­ 7.29 (m, 3H), 7.36-7.54 (m, 2H).
Figure imgf000068_0001
• (3E)-3-[[3,4-dimetil-5-oxo-1-(3-tieml)-2H-pirrol-2-il]oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidromdeno[1,2-6]pirrol-2-ona (compuesto lb-25); LCMS (Metodo A): TR 0.94 min, ES+ 393 (M+H+); TR 0.95 min, ES+ 393 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 1.92 y 1.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.86 y 3.05 (dd, 1H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.85-3.98 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 6.08 (s a, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.13-7.48 (m, 6 H).
Figure imgf000068_0002
(Ib-26)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-(4-femlfeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-6]pirrol-2-ona (compuesto Ib-26); LCMS (Metodo A): TR 1.09 min, ES+ 463 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 ppm 1.94 y 1.96 (s a, 3H), 2.03 y 2.04 (s a, 3H), 2.62 y 2.98 (dd, 1H), 3.27 y 3.43 (dd, 1H), 3.78-3.90 (m, 1H), 5.04 (t, 1H), 6.02 y 6.07 (s a, 1H), 6.42 (s a, 1H), 6.90-7.86 (m, 13H).
Figure imgf000068_0003
• (3E)-3-[(3-metil-5-oxo-1-feml-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,8Metrahidromdeno[1,2-6]pirrol-2-ona (compuesto Ib-27); LCMS (Metodo A): TR 0.89 min, ES+ 373 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 6 ppm 2.11-2.13 (m, 3H), 2.60 y 2.94 (dd, 1H), 3.28 y 3.42 (dd, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 5.04 (dd, 1H), 6.04 y 6.09 (s, 1H), 6.12 (s a, 1H), 7.02-7.30 (m, 6 H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H).
Figure imgf000069_0001
(Ib-28)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-8]pirrol-2-ona (compuesto Ib-28); LCMS (Metodo A): TR 1.06 min, ES+ 455 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 1.94 y 1.99 (s, 3 H), 2.03 y 2.04 (s, 3 H), 2.56 (dd, 0.5 H), 2.98 (dd, 0.5H), 3.26 - 3.50 (m, 1 H), 3.73 - 3.91 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 6.06 y 6.11 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.94 y 7.02 (s, 1 H), 7.12 - 7.31 (m, 4 H) 7.53 - 7.72 (m, 2 H) 7.82 (m, 2 H).
Figure imgf000069_0002
(Ib-29)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfeml)-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-8]pirrol-2-ona (compuesto Ib-29); lCm S (Metodo A): TR 1.04 min, ES+ 455 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 1.94 y 1.95 (s, 3 H), 2.03 y 2.04 (s, 3 H), 2.60 (dd, 0.5 H), 2.99 (dd, 0.5 H), 3.31 - 3.52 (m, 1 H), 3.72 - 3.93 (m, 1 H), 5.02 y 5.06 (d, 1 H) 6.03 y 6.09 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.92 y 6.99 (s, 1 H), 7.12 - 7.30 (m, 4 H), 7.38 - 7.55 (m, 2 H), 7.79 (s, 0.5 H), 7.93 (d, 0.5 H), 7.95 (s, 1 H) 8.12 (d, 0.5 H)
Figure imgf000069_0003
(Ib-30)
• (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-1-[3,4-bis(trifluorometil)feml]-2H-pirrol-2-il)oximetileno]-1,3a,4,86-tetrahidroindeno[1,2-6]pirrol-2-ona (compuesto Ib-30); LCMS (Metodo A): TR 1.15 min, ES- 521 (M-H+).
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 8 ppm 1.96 y 1.98 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.70 (dd, 0.5 H), 3.07 (dd, 0.5H), 3.37 -3.59 (m, 1 H), 3.70 - 3.83 (m, 0.5 H), 3.86 - 4.00 (m, 0.5 H), 5.04 (d, 0.5 H), 5.10 (d, 0.5 H), 6.10 y 6.14 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.91-6.94 (m, 1 H), 7.03 - 7.32 (m, 4 H), 7.67 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1 H).
Figure imgf000070_0001
• ((3 E)-3 -[(3 ,4 -dimetil-5 -oxo-1 -pirim idm-5 -M-2 H-pirrol-2 -il)oxim etileno]-1 ,3 3 ,4 ,8 6 -tetrahidroindeno[1,2-8]pirrol-2-ona (compuesto Ib-31); LCMS (Metodo A): TR 0.77 min, ES+ 389 (M-H+).
Figure imgf000070_0002
Una solucion de 3-(hidroximetilideno)-3,3a,4,8Metrahidro-2H-indeno[1,2-b]furan-2-ona (1.13 g, 5.59 mmol en 1,2­ dimetoxietano (60 mL)) en argon se enfrio hasta 0 °C y se anadio ferf-butilato de potasio (0.63 g, 5.59 mmol). Despues de agitar durante 10 minutos a 0 °C, se anadio una solucion de 2-cloro-4-metil-1-fenil-2H-pirrol-5-ona (compuesto 111-2) (1.16 g, 5.59 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadieron agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 3-metil-5-{[(E)-(2-oxo-4,86-dihidro-2H-indeno[1,2-8]furan-3(3aH)-ilideno)metil]oxi}-1-fenil-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona Ia-21 como un solido blanco y una mezcla 1.2/1 de diastereoisomeros (0.378 g, 18%); LCMS (metodo A): TR 0.99 min; ES+ 374 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2.05 y 2.07 (t, 3H), 2.58 y 2.95 (dd, 1H), 3.22 y 3.35 (dd, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 5.88 (t, 1H), 6.21 y 6.28 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.01-7.35 (m, 5H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.55 (m, 2H).
Se empleo un procedimiento similar para preparar los siguientes compuestos:
Figure imgf000071_0001
(la-2 2 )
• 1-[3,5-bis(tnfluorometN)fenM]-4-metM-2-[(EH 2-oxo-4,86-dihidro-3aH-mdeno[1,2-b]furan-3-iMdeno)metoxi]-2H-pirrol-5-ona (compuesto \a-22); LCMS (Metodo A): TR 1.16 min, ES+ 510 (M+H+); TR 1.17 min, ES+ 510 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2.08 y 2.10 (s a, 3H), 2.70 y 3.05 (dd, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.75-3.83 y 3.88-3.98 (m, 1H), 5.90 y 5.93 (d, 1H), 6.33 y 6.39 (s a, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.04-7.37 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.72 (s a, 1H), 8.27 y 8.30 (s a, 2H).
Figure imgf000071_0002
(\a-23)
• 3,4-dimetN-5-{[(£H 2-oxo-4,86-dihidro-2H-mdeno[1,2-b]furan-3(3aH)Mideno)metN]oxi}-1-fenN-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona (compuesto \a-23); LCMS (Metodo B): TR 1.64 min, ES+ 388 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1.94 y 1.96 (m, 3H), 2.01 y 2.03 (m, 3H), 2.60 y 2.97 (dd, 1H), 3.26 y 3.40 (dd, 1H), 3.79-3.92 (m, 1H), 5.88 (t, 1H), 6.03 y 6.08 (s a, 1H), 7.02-7.59 (m, 10H).
Las siguientes Tablas 2, 3 y 4 proporcionan los datos ffsicos de los compuestos de formula (\) de acuerdo con la invencion obtenidos de manera analoga con la metodologfa descrita anteriormente.
Tabla 2: Compuestos de Formula (IA) y sistema anular A, donde Yi es NR5: Y2, R5, X3 y X4 son como se definen.
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0002
Tabla 3: Compuestos de Formula (ID) y sistema anular D, donde Yi es NR5: Y2, R5, X3 y X4 son como se definen.
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0003
Tabla 4: Compuestos de Formula (IF) y sistema anular F, donde Yi es NR5: Y2, R5, X3 y X4 son como se definen.
Figure imgf000074_0001
Tabla 5: Compuestos de Formula (IV)
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0001
EJEMPLOS BIOLOGICOS
A. Germinacion de semillas de Orobanche
Se evaluo el efecto de los compuestos de Formula (I) sobre la germinacion de semillas de Orobanche cumana Wallr. en papel de filtro de fibra de vidrio (GFFP) en placas de Petri. Las semillas se acondicionaron previamente con la humedad y la temperature adecuadas para que fueran sensibles a los estimulantes qmmicos de la germinacion espedficos.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO (10 000 mg L-1) y se almacenaron a temperatura ambiente en desecadores con desecantes. Las soluciones madre se disolvieron con agua desionizada esteril hasta la concentracion final adecuada para el ensayo.
Se recogieron semillas de O. cumana de raza 'F ' en campos de girasoles en Manzanilla (Sevilla, Espana) en 2008 (lote de semillas IN153) y se almacenaron a temperatura ambiente. Para separar las semillas de los residuos organicos pesados, se aplico una tecnica de flotacion en sacarosa modificada como la descrita por Hartman y Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, 494). Las semillas se introdujeron en un embudo de separacion y se agitaron en agua. Cuando las semillas flotaron a la superficie, se retiro la fraccion acuosa que contema los residuos pesados. Las semillas se volvieron a suspender en solucion de sacarosa 2.5 M (gravedad espedfica de 1.20) y se dejo que los residuos pesados sedimentaran durante 60 minutos. Tras eliminar los residuos, las semillas se desinfectaron en solucion de hipoclorito sodico al 1% y un 0.025% (v/v) de Tween 20 durante 2 minutos. Las semillas se decantaron sobre dos capas de muselina, se lavaron con agua desionizada esteril y se volvieron a suspender en agua desionizada esteril. Se esparcieron 2 mL de la suspension de semillas, que contema aproximadamente de 150 a 400 semillas, uniformemente sobre dos capas de disco de papel de filtro de fibra de vidrio esteril (0 9 mm) en placas de Petri (0 9 cm). Tras humedecer los discos con 3 mL de agua desionizada esteril, se sellaron las placas de Petri con parafilm. Las semillas se incubaron durante 10 dfas a 20 °C en la oscuridad para acondicionar las semillas. El disco superior con semillas acondicionadas se seco brevemente, se transfirio a una placa de Petri revestida con un disco de GFFP seco y se humedecio con 6 mL de la solucion de ensayo adecuada. Los compuestos de Formula (I) se evaluaron en concentraciones de 0.01, 0.1 y 1 mg/L. El analogo de estrigolactonas GR24 (comercializado como una mezcla de isomeros) se incluyo como control positivo y un 0.01% de DMSO como control negativo. Todos los tratamientos se evaluaron por quintuplicado. Las semillas se volvieron a incubar a 20 °C en la oscuridad y se inspeccionaron para determinar su germinacion 10 dfas despues.
Las radfculas de las semillas germinadas se tineron durante 5 minutos con colorante azul (PELIKAN #4001, Alemania) en acido acetico al 5% de acuerdo con Long et al (Seed Science Research (2008), 18, 125). Tras la tincion, las semillas se fotografiaron con una camara digital SLR (Canon EOS 5D) colocada en un tnpode. Se evaluo la germinacion de 100 semillas para cada replica en imagenes digitales. Se considero que las semillas hadan germinado cuando la radfcula sobresalfa de la cubierta seminal.
Los resultados de los ensayos de germinacion de las semillas de Orobanche se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Efecto de analogos de estrigolactonas en la germinacion de semillas de Orobanche cumana preacondicionada con 1 mg/mL
Germinacion (%)* —
Compuesto 0.1 mg/L 0.01 mg/L
Ib-5 73 6 8
Ib-7 26 46
Ia-7 8 34
*N = 5 x 100 semillas; control (un 0.01% de DMSO): 0.75% de germinacion
B. Germinacion de semillas de mâ z
Se evaluo el efecto de los compuestos de Formula (I) en la germinacion de semillas de mafz NK Falkone en condiciones de estres por fno de la siguiente manera.
Las semillas de mafz NK Falkone se clasificaron por tamano utilizando 2 tamices, uno que exclma semillas muy grandes y el otro con agujeros redondos de 8-9 mm de diametro. Las semillas retenidas por este ultimo tamiz se utilizaron para el ensayo de germinacion.
Las semillas de mafz se colocaron en placas de 24 pocillos (cada placa se considera una unidad experimental o replica). Se inicia la germinacion mediante la adicion de 250 |jL de agua destilada que contema un 0.5% de DMSO por pocillo como un medio para solubilizar el compuesto. Se utilizaron 8 replicas (es decir, 8 placas) para la caracterizacion de cada tratamiento. Se sellaron las placas utilizando una lamina de sellado (Poliolefina, n.° de art.
900320) de HJ-BIOANALYTIK. Todas las placas se colocaron horizontalmente en carritos en una camara climatizada a 15 °C o 23 °C en total oscuridad. El experimento se realiza con un diseno totalmente aleatorio en una camara climatizada con un 75% de humedad relativa. Las laminas se agujerean, un agujero por pocillo utilizando una jeringuilla despues de 72 horas para los experimentos realizados a 15 °C y despues de 24 horas para los experimentos realizados a 23 °C.
Se controla la germinacion en el tiempo tomando fotograffas en diferentes momentos. El analisis de las imagenes se realiza automaticamente utilizando un macro desarrollado utilizando el software Image J. Se lleva a cabo un analisis dinamico de la germinacion ajustando una curva logfstica a la relacion entre el % de germinacion y el tiempo para cada placa (parametro T50).
El parametro T50 es el tiempo necesario para que la mitad de la poblacion de semillas germinen. Un valor negativo de T50 representa una velocidad de germinacion mas rapida. Se calcula la media de los parametros T50 para las 8 replicas y se determina el parametro cinetico para cada curva de germinacion. Los datos en negrita indican diferencias en la estimulacion de la germinacion estadfsticamente significativas entre los valores de T50 de las semillas tratadas y el control (vetnculo vacfo tratado) (P<0.05) tal como se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7: Efecto de analogos de estrigolactonas sobre la germinacion de semillas de maiz en condiciones de estres por fno (15 °C) con varias concentraciones.
Compuesto Tasa (pM)a T50 (% frente al control)b 0.08 0 .1
0.4 - 2
GR-24
2 -0.6
10 -2.4
2 -4.0
10 3.4
Ib-3
50 -3.8
250 -5.5
Ib-5 2 -0 . 8
10 -4.3
50 -3.9 250 -5.8 0.4 -0.4
2 -2.5 Ib- 2
10 -6.1 50 -6.2
2 1.5
10 -3.0 Ib-7
50 -3.3 250 -4.5
1 -2.6 5 -2.8 Ib- 8
25 2 . 0 125 -2.3
0.2 1.0
1 -3.6 Ib-13
5 -3.6 25 -2.7
0.2 -0.8
1 -4.8 Ib-9
5 -5.6 25 -5.2 0.4 1 . 2
2 -3.1 Ib- 2 0
10 -3.2 50 -3.1 a Concentracion del compuesto (I) en 250 pL de agua destilada que contiene un 0.5% de DMSO b Control = 250 pL de agua destilada que contiene un 0.5% de DMSO

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I)
Figure imgf000078_0001
donde
W 1 y W2 son cada uno independientemente O o S;
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; o
R1 y R2, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, condensado con otro heterociclo o carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido;
X1 y X2 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , halogeno, alcoxi C1-C6 , ciano, nitro, alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 o alquiltio C1-C6 ;
Y2 es oxfgeno o -(CR4R7)p(CR3R8)nN(R6)-, donde n es 0 o 1, y p es 0 o 1;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R3 y R4, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, no aromatico, sustituido o no sustituido; o
R3 y R4, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, condensado con otro carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; o
R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman (i) un carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, no aromatico, sustituido o no sustituido, o (ii) un carbociclo de 4-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, condensado con otro carbociclo de 3-7 miembros, saturado o insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido;
R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , halogeno, alcoxi C1-C6 , ariloxi, alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 ;
Y1 es NR5;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alcoxi C1-C6 , hidroxilo, amina, A/-(alquilamina C1-C6 ), N,N-di-(alquilamina C1-C6 ), alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C8 )carbonilo sustituido o no sustituido, (alcoxi C1-C8)carbonilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido; y
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C6 , alquinilo C2-C3 , haloalquilo C1-C6, halogeno, alcoxi C1-C6 , alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , alquiltio C1-C6 ; o
X3 y X4 junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos forman un cicloalquilo C5 o C6 ;
o una de sus sales o N-oxidos agroqmmicamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde W 1 es O y W 2 es O.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, haloalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R1 y R2, o R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado; o
R1 y R2, o R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un carbociclo de 5-6 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, condensado con un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros, insaturado, aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido adicional.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, que tiene la Formula (IA-1):
Figure imgf000079_0001
(IA).
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Y2 es -N
(R6)-.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R6 es hidrogeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, (alquil C1-C8 )carbonilo, (alcoxi C1-C8)carbonilo, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 y halogeno.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 es hidrogeno, alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C3 , fenilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido.
9. Una composicion reguladora del crecimiento vegetal o potenciadora de la germinacion de semillas, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8 y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable.
10. Un metodo para regular el crecimiento de las plantas en un emplazamiento, donde el metodo comprende aplicar al emplazamiento un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cantidad reguladora del crecimiento vegetal de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9.
11. Un metodo para potenciar la germinacion de semillas que comprende aplicar a las semillas, o a un emplazamiento que contiene las semillas, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cantidad potenciadora de la germinacion de semillas de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9.
12. Un metodo para controlar las malezas que comprende aplicar al emplazamiento que contiene las semillas de las malezas un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cantidad potenciadora de la germinacion de semillas de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9, permitir que las semillas de las malezas germinen y a continuacion aplicar al emplazamiento un herbicida posemergencia.
13. El uso de un compuesto de Formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal o W-oxido de este, o de una composicion como se define en la reivindicacion 9, para potenciar la germinacion de semillas y/o regular el crecimiento vegetal.
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