ES2587796T3 - Compuestos reguladores del crecimiento vegetal - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** donde W es O o S; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, hidroxilo, -OC(O)R9, amina, N-(alquil C1-C3)amina o N,N-di-(alquil C1-C3)amina; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, halógeno o alcoxi C1-C3; R8 es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R1 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10; R10 es ciano, nitro, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1- C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil-, (haloalquil C1-C8)sulfonil-, (alquil C1-C8)carbonil-, (alcoxi C1-C8)carbonilo, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; Y1 e Y2 son C; A1 y A2 son C-X, donde cada X puede ser idéntico o diferente, siempre que A1, A2, A3, Y1 e Y2 formen un anillo aromático; A3 es azufre y X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,Ndi-( alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8 )carbonil-, N-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, N,N-di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, (haloalquil C1-C8)sulfinil-, (alquil C1- C8)sulfonil- o haloalquilsulfonilo C1-C8; o sus sales o N-óxidos.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos reguladores del crecimiento vegetal

La presente invencion se refiere a derivados novedosos de estrigolactamas, a procesos e intermedios para prepararlos, a composiciones reguladoras del crecimiento vegetal que los comprenden, y a sus metodos de empleo para controlar el crecimiento de plantas y/o potenciar la germinacion de semillas.

Los derivados de estrigolactonas son fitohormonas con propiedades de regulacion del crecimiento vegetal y germinacion de semillas; y han sido descritos, por ejemplo, en WO2009/138655, WO2010/125065, WO05/077177, WO06/098626, WO11/125714 y Annual Review of Phytopathology (2010), 48, pags. 93-117. Se sabe que los derivados de estrigolactonas, como el analogo sintetico GR24, ejercen un efecto sobre la germinacion de malezas parasitarias tales como las especies Orobanche. En la tecnica hay constancia de que el analisis para determinar la germinacion de semillas de Orobanche es una prueba util para identificar analogos de estrigolactonas (por ejemplo, remftase a Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) pag. 1095; y Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), pag. 3413).

Se acaba de descubrir que, sorprendentemente, ciertos derivados de estrigolactamas presentan propiedades analogas a las estrigolactonas.

De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un compuesto de Formula (I)

imagen1

(I)

donde W es O o S;

R2 y R3 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

R4 y R5 son independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, hidroxilo, -OC(O)R9, amina, N-(alquil C1-C3)amina o N,N-di-(alquil C1-C3)amina;

R9 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

R6 y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, halogeno o alcoxi C1-C3;

R8 es hidrogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

R1 es hidrogeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil- o (alcoxi C1-Cs)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10;

R10 es ciano, nitro, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1-

C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil-, (haloalquil C1-C8)sulfonil-, (alquil C1-C8)carbonil-, (alcoxi C1-C8)carbonilo, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

Y1 e Y2 son C;

A1 y A2 son C-X, donde cada X puede ser identico o diferente, siempre que A1, A2, A3, Y1 e Y2 formen un anillo aromatico;

5

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40

45

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A3 es azufre

y X es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amina, A/-(alquil Ci-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1- C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8 )carbonil-, N-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, N,N-di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil- o haloalquilsulfonilo C1-C8;

o sus sales o N-oxidos.

Los compuestos de Formula (I) pueden existir como diferentes isomeros opticos (diastereoisomeros y enantiomeros) o geometricos, o formas tautomericas. Esta invencion contempla todos estos isomeros y tautomeros, y sus mezclas en todas las proporciones, asf como tambien las formas isotopicas tales como los compuestos deuterados. La invencion tambien contempla todas las sales, N-oxidos y complejos metaloides de los compuestos de Formula (I).

Cada resto alquilo, ya sea solo o como parte de un grupo mas grande (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo), es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec- butilo, isobutilo, terf-butilo o neo-pentilo. Los grupos alquilo son preferentemente grupos alquilo C1-C6, mas preferentemente C1-C4 y aun mas preferentemente grupos alquilo C1-C3.

Cada resto alquenilo ya sea solo o como parte de un grupo mas grande (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo) contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y es, por ejemplo, vinilo, alilo. Los grupos alquenilo son preferentemente grupos alquenilo C2-C6, mas preferentemente grupos alquenilo C2-C4.

El termino "alquenilo", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo con al menos un doble enlace carbono-carbono donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.

Cada resto alquinilo ya sea solo o como parte de un grupo mas grande (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo) contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y es, por ejemplo, etinilo, propargilo. Los grupos alquinilo son preferentemente grupos alquinilo C2-C6, mas preferentemente grupos alquinilo C2-C4.

El termino "alquinilo", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo con al menos un triple enlace carbono-carbono donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.

Halogeno equivale a fluor, cloro, bromo o yodo.

Los grupos haloalquilo (ya sea solos o como parte de un grupo mas grande tal como haloalcoxi o haloalquiltio) son grupos alquilo que estan sustituidos con uno o mas atomos halogenos iguales o diferentes y son, por ejemplo, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 o -CH2CHF2.

Los grupos hidroxialquilo son grupos alquilo que estan sustituidos con uno o mas grupos hidroxilo y son, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH o -CH(OH)CH3.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el termino "arilo" se refiere a un sistema anular que puede ser mono-, bi- o tridclico. Los ejemplos de estos anillos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo o fenantrenilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo.

A menos que se indique lo contrario, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro sustituyente, pueden ser una cadena lineal o ramificada y pueden contener preferentemente de 2 a 6 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 4, mas preferentemente de 2 a 3 y, cuando proceda, pueden estar en configuracion (E) o (Z). Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, etinilo y propargilo.

A menos que se indique lo contrario, cicloalquilo puede ser mono- o bidclico, puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-C6 y contiene preferentemente de 3 a 7 atomos de carbono, mas preferentemente de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 2- metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El termino "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromatico que contiene al menos un heteroatomo y esta constituido por un unico anillo, o por dos o mas anillos condensados. Preferentemente, los anillos unicos contendran hasta tres heteroatomos y los sistemas bidclicos hasta cuatro heteroatomos que se seleccionaran preferentemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

El termino "heterocidilo" se define de modo que incluya heteroarilo y ademas sus analogos insaturados o parcialmente insaturados tales como 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofenilo, 9H-fluorenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4- dioxepinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tetrahidrofuranilo y morfolinilo.

5 Los valores preferidos de W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R1, R10, A1, A2, A3, Y1, Y2 y X son, en cualquier combinacion, como los que se exponen a continuacion.

W es preferentemente ox^geno.

R2 es preferentemente hidrogeno, metilo o etilo; mas preferentemente, R2 es hidrogeno.

R3 es preferentemente hidrogeno, metilo o etilo; mas preferentemente, R3 es hidrogeno.

10 R4 es preferentemente hidrogeno, hidroxilo, metilo o etilo; mas preferentemente, R4 es hidrogeno o hidroxilo.

R5 es preferentemente hidrogeno, hidroxilo, metilo o etilo; mas preferentemente, R5 es hidrogeno o hidroxilo.

R6 es preferentemente hidrogeno, metilo o etilo; mas preferentemente, R6 es metilo.

R7 es preferentemente hidrogeno, metilo o etilo; mas preferentemente, R7 es hidrogeno.

R8 es preferentemente hidrogeno, metilo o etilo; mas preferentemente, R8 es hidrogeno.

15 R1 se selecciona preferentemente del grupo constituido por hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco r1o, (alquil C1-Cs)carbonil- o (alcoxi C1-Cs)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10 o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10. Mas preferentemente, R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil-, (alcoxi C1- 20 Cs)carbonil-, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10 o arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10. Incluso mas preferentemente, R1 es hidrogeno, metilo, etilo, fenilo, bencilo, acetato, metoxicarbonilo o ferf-butoxicarbonilo.

R10 es independientemente ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. Mas

preferentemente, R10 es hidrogeno, ciano, nitro, cloruro, bromo, fluor, metilo, metoxi o trifluorometilo.

25 X es preferentemente hidrogeno, hidroxilo, halogeno, ciano, metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, trifluorometilo o metoxi. Mas preferentemente, X es hidrogeno, hidroxilo, metilo, trifluorometilo o metoxi. Aun mas preferentemente, X es hidrogeno, metilo, metoxi o trifluorometilo.

En una realizacion preferida, el compuesto es de Formula II.

imagen2

R8

(II)

30 donde

W es O o S;

R2 y R3 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

R4 y R5 son independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, hidroxilo, -OC(O)R9, amina, N-(alquil C1-C3)amina o N,N-di-(alquil C1-C3)amina;

35 R9 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

5

10

15

20

25

30

R8 es hidrogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

R1 es hidrogeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil- o (alcoxi C1-Cs)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10;

R10 es ciano, nitro, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1- C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil-, (haloalquil C1-C8)sulfonil-, (alquil C1-C8)carbonil-, (alcoxi C1-C8)carbonilo, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

Y1 e Y2 son C;

A1 y A2 son C-X, donde cada X puede ser identico o diferente, siempre que A1, A2, A3, Y1 e Y2 formen un anillo aromatico;

A3 es azufre

y X es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1- C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8 )carbonil-, N-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, N,N-di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C10 opsustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil- o haloalquilsulfonilo C1-C8;

o sus sales o N-oxidos.

Las preferencias para A1, A2, A3, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R8, X y W son las mismas que las preferencias expuestas para los sustituyentes correspondientes de los compuestos de Formula (I).

La siguiente Tabla 1 incluye ejemplos de compuestos de Formula (I) donde W es O, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, R6 es metilo, R7 es H, R8 es H, y A1, A2, A3, Y1, Y2 y R1 son como se definen, algunos de los cuales se encuentran dentro del alcance de la presente invencion.

Tabla 1

imagen3

(I)

Compuesto

R1 Yi Y2 Ai A2 A3

1.00

H C C C-H C-H S

1.01

H C C C-H C-H O

1.02

H C C C-H C-H N-H

1.03

H C C C-H C-H N-Me

1.04

H C C C-H S C-H

1.05

H C C C-H O C-H

imagen4

1.06

H C C C-H N-H C-H

1.07

H C C C-H N-Me C-H

1.08

H C C S C-H C-H

1.09

H C C O C-H C-H

1.10

H C C N-H C-H C-H

1.11

H C C N-Me C-H C-H

1.12

H C C C-H N O

1.13

H C C C-H O N

1.14

H C C N O C-H

1.15

H C C O N C-H

1.16

H C C C-H N S

1.17

H C C C-H S N

1.18

H C C N S C-H

1.19

H C C S N C-H

1.20

H C C O C-H N

1.21

H C C N C-H O

1.22

H C C S C-H N

1.23

H C C N C-H S

1.24

H C C C-H N N-H

1.25

H C C C-H N N-Me

1.26

H C C N C-H N-H

1.27

H C C N C-H N-Me

1.28

H C C N-H C-H N

1.29

H C C N-Me C-H N

1.30

H C C N N-H C-H

1.31

H C C N N-Me C-H

1.32

H C C N-Me N N

1.33

H C C N-H N N

1.34

H C C N N N-Me

1.35

H C C N N N-H

1.36

H C N N N N

2.00

H C C C-H C-Me S

2.01

H C C C-H C-Me O

2.02

H C C C-Me C-H S

2.03

H C C C-Me C-H O

2.04

H C C C-H C-Me N-H

2.05

H C C C-H C-Me N-Me

2.06

H C C S C-H C-Me

2.07

H C C O C-H C-Me

2.08

H C C N-H C-H C-Me

2.09

H C C N-Me C-H C-Me

2.10

H C C S C-Me C-H

2.11

H C C O C-Me C-H

2.12

H C C N-H C-Me C-H

2.13

H C C N-Me C-Me C-H

2.14

H C C C-Me N O

2.15

H C C C-Me O N

2.16

H C C N O C-Me

2.17

H C C O N C-Me

2.18

H C C C-Me N S

2.19

H C C C-Me S N

2.20

H C C N S C-Me

2.21

H C C S N C-Me

2.22

H C C O C-Me N

2.23

H C C N C-Me O

2.24

H C C S C-Me N

2.25

H C C N C-Me S

2.26

H C C C-Me N N-H

2.27

H C C C-Me N N-Me

2.28

H C C N C-Me N-H

2.29

H C C N C-Me N-Me

2.30

H C C N-H C-Me N

2.31

H C C N-Me C-Me N

2.32

H C C N N-H C-Me

2.33

H C C N N-Me C-Me

3.00

Me C C C-H C-H S

3.01

Me C C C-H C-H O

3.02

Me C C C-H C-H NH

3.03

Me C C C-H C-H N-Me

3.04

Me C C C-H S C-H

3.05

Me C C C-H O C-H

3.06

Me C C C-H N-H C-H

3.07

Me C C C-H N-Me C-H

3.08

Me C C S C-H C-H

3.09

Me C C O C-H C-H

3.10

Me C C N-H C-H C-H

3.11

Me C C N-Me C-H C-H

3.12

Me C C C-H N O

3.13

Me C C C-H O N

3.14

Me C C N O C-H

3.15

Me C C O N C-H

3.16

Me C C C-H N S

3.17

Me C C C-H S N

3.18

Me C C N S C-H

3.19

Me C C S N C-H

3.20

Me C C O C-H N

3.21

Me C C N C-H O

3.22

Me C C S C-H N

3.23

Me C C N C-H S

3.24

Me C C C-H N N-H

3.25

Me C C C-H N N-Me

3.26

Me C C N C-H N-H

3.27

Me C C N C-H N-Me

3.28

Me C C N-H C-H N

3.29

Me C C N-Me C-H N

3.30

Me C C N N-H C-H

3.31

Me C C N N-Me C-H

3.33

Me C C N-Me N N

3.34

Me C C N-H N N

3.35

Me C C N N N-Me

3.36

Me C C N N N-H

3.37

Me C N N N N

La siguiente Tabla 2 incluye ejemplos de compuestos de Formula (II) donde W es O, R2 es H, R3 es H, R4 es H, R5 es H, R8 es H, y R1, A1, A2, A3, Y1 e Y2 son como se definen, algunos de los cuales se encuentran dentro del alcance de la presente invencion.

Tabla 2

R1

imagen5

Compuesto

R1 Yi Y 2 Ai A2 A3

1.00

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Los compuestos de Formula (I) de acuerdo con la invencion se pueden emplear como reguladores del crecimiento vegetal o potenciadores de la germinacion de semillas por s^ solos, pero generalmente se formulan en composiciones reguladoras del crecimiento vegetal o potenciadoras de la germinacion de semillas usando adyuvantes de formulacion tales como portadores, disolventes y agentes tensioactivos (AT). Asf pues, la presente invencion proporciona ademas una composicion reguladora del crecimiento vegetal que comprende un compuesto regulador del crecimiento vegetal de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable. La presente invencion proporciona ademas una composicion potenciadora de la germinacion de semillas que comprende un compuesto potenciador de la germinacion de semillas de Formula (I) y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable. La composicion puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de usarlos, aunque tambien se pueden preparar composiciones listas para usar. La dilucion final se suele llevar a cabo con agua, pero se puede hacer, en lugar de o ademas de con agua, con, por ejemplo, fertilizantes lfquidos, micronutrientes, organismos biologicos, aceite o disolventes.

Las composiciones generalmente comprenden entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y un 95% en peso de compuestos de Formula (I), y entre un 1 y un 99.9% en peso de adyuvante de formulacion que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva.

Las composiciones se pueden seleccionar entre varios tipos de formulaciones, muchos de los cuales se describen en el Manual sobre la elaboracion y el empleo de las especificaciones de la FAO para los productos destinados a la proteccion de plantas, 5.a edicion, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), granulos solubles en agua (GS), granulos dispersables en agua (Gd), polvos humectables (PH), granulos (GR) (de liberacion lenta o rapida), concentrados solubles (SL), lfquidos miscibles en aceite (LAc), lfquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc)), microemulsiones (ME), concentrados en suspension (CS), aerosoles, suspensiones de capsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulacion seleccionado en cada caso dependera del fin particular deseado, y de las propiedades ffsicas, qrnmicas y biologicas del compuesto de Formula (I).

Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de Formula (I) con uno o mas diluyentes solidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolm, pirofilita, bentonita, alumina, montmorillonita, kieselguhr, creta, diatomita, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores solidos organicos e inorganicos) y moliendo la mezcla mecanicamente hasta obtener un polvo fino.

Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de Formula (I) con una o mas sales inorganicas hidrosolubles (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o mas solidos organicos hidrosolubles (tales como un polisacarido) y, opcionalmente, uno o mas agentes humectantes, uno o mas agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes, para mejorar su dispersabilidad/solubilidad en agua. A continuacion, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. Tambien se pueden granular composiciones similares para formar granulos solubles en agua (GS).

Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando un compuesto de Formula (I) con uno o mas portadores o diluyentes solidos, uno o mas agentes humectantes y, preferentemente, uno o mas agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o mas agentes de suspension, para facilitar la dispersion en lfquidos. A continuacion, la mezcla se muele para obtener un polvo fino. Tambien se pueden granular composiciones similares para formar granulos dispersables en agua (GD).

Los granulos (GR) se pueden formar tanto granulando una mezcla de un compuesto de Formula (I) y uno o mas portadores o diluyentes solidos en polvo, como a partir de granulos preformados que no contengan el compuesto de Formula (I) absorbiendo dicho compuesto de formula (I) (o una solucion de este en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como pumita, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, diatomita o marlos de mafz molidos) o adsorbiendo un compuesto de Formula (I) (o una solucion de este en un agente adecuado) en un material de nucleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secando cuando sea necesario. Los agentes que se emplean habitualmente para facilitar la absorcion o adsorcion incluyen disolventes (tales como alcoholes, eteres, cetonas, esteres y disolventes de petroleo aromaticos y alifaticos) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivimlicos, dextrinas, azucares y aceites vegetales). Tambien se pueden incluir uno o mas aditivos diferentes en los granulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).

Los concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de Formula (I) en agua o un disolvente organico tal como una cetona, alcohol o eter glicolico. Estas soluciones pueden contener un agente

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tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilucion en agua o prevenir la cristalizacion en un tanque de pulverizacion).

Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de Formula (I) en un disolvente organico (que contenga opcionalmente uno o mas agentes humectantes, uno o mas agentes emulsionantes, o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes organicos adecuados para emplear en CE incluyen hidrocarburos aromaticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, por ejemplo, SOLVESSO 100, SoLvESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bendlico, alcohol furfunlico o butanol), /V-alquilpirrolidonas (tales como W-metilpirrolidona o A/-octilpirrolidona), dimetilamidas de acidos grasos (tales como dimetilamida de un acido graso C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto CE se puede emulsionar espontaneamente al anadir agua, para producir una emulsion con suficiente estabilidad que permita la aplicacion por pulverizacion con un equipo adecuado.

La preparacion de una EAg implica obtener un compuesto de Formula (I), ya sea como un lfquido (si no es un lfquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70 °C) o en solucion (disolviendolo en un disolvente adecuado), y a continuacion emulsionar el lfquido o la solucion resultante en agua que contenga uno o mas AT, con un cizallamiento elevado, para producir una emulsion. Los disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromaticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes organicos adecuados que presentan una solubilidad baja en agua.

Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o mas disolventes con uno o mas AT, para producir espontaneamente una formulacion lfquida isotropica termodinamicamente estable. Hay un compuesto de Formula (I) presente inicialmente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT. Los disolventes adecuados para emplear en ME incluyen los descritos previamente en la presente para emplear en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar que sistema esta presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceites en la misma formulacion. Una ME se puede diluir en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsion o puede formar una emulsion de aceite en agua convencional.

Los concentrados en suspension (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partfculas solidas insolubles finamente divididas de un compuesto de Formula (I). Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto de Formula (I) solido con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o mas agentes dispersantes, para producir una suspension de partfculas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o mas agentes humectantes en la composicion y se puede incluir un agente de suspension para reducir la velocidad a la cual sedimentan las partfculas. Como alternativa, se puede moler un compuesto de Formula (I) en seco y anadirlo a agua, que contenga los agentes descritos previamente en la presente, para producir el producto final deseado.

Las formulaciones de aerosoles comprenden un compuesto de Formula (I) y un propelente adecuado (por ejemplo, n-butano). Tambien se puede disolver o dispersar un compuesto de Formula (I) en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un lfquido miscible en agua tal como n-propanol) con el fin de proporcionar composiciones para emplear en bombas de pulverizacion no presurizadas y activadas manualmente.

Las suspensiones de capsulas (SC) se pueden preparar de manera similar a la preparacion de las formulaciones de tipo EAg, pero con una etapa adicional de polimerizacion, de manera que se obtiene una dispersion acuosa de microgotas de aceite, en la cual cada microgota de aceite esta encapsulada en una cubierta polimerica y contiene un compuesto de Formula (I) y, opcionalmente, un portador o diluyente para este. La cubierta polimerica se puede producir tanto mediante una reaccion de policondensacion interfacial como mediante un procedimiento de coacervacion. Las composiciones pueden proporcionar una liberacion controlada del compuesto de Formula (I) y se pueden emplear para el tratamiento de semillas. Tambien se puede formular un compuesto de Formula (I) en una matriz polimerica biodegradable para proporcionar una liberacion lenta y controlada del compuesto.

La composicion puede incluir uno o mas aditivos para mejorar el rendimiento biologico de la composicion, por ejemplo, mejorando la humectacion, retencion o distribucion en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la recaptacion o movilidad de un compuesto de Formula (I). Estos aditivos incluyen agentes tensioactivos (AT), aditivos de pulverizacion basados en aceites, por ejemplo, ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como el aceite de soja o de colza) y mezclas de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden promover o modificar la accion de un compuesto de Formula (I)).

Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo cationico, anionico, anfotero o no ionico.

Los AT de tipo cationico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.

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Los AT anionicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos y acidos grasos, sales de monoesteres alifaticos y acido sulfurico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), sales de compuestos aromaticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de diisopropil- y triisopropilnaftalenosulfonato de sodio), sulfatos de eteres, sulfatos de eteres de alcoholes (por ejemplo, lauret-3-sulfato de sodio), carboxilatos de eteres (por ejemplo, lauret-3-carboxilato de sodio), esteres de tipo fosfato (productos de la reaccion entre uno o mas alcoholes grasos y acido fosforico (principalmente monoesteres) o pentoxido de fosforo (principalmente diesteres), por ejemplo, la reaccion entre alcohol launlico y acido tetrafosforico; ademas, estos productos se pueden etoxilar), sulfosuccinamatos, parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de olefinas.

Los AT de tipo anfotero adecuados incluyen betamas, propionatos y glicinatos.

Los AT de tipo no ionico adecuados incluyen productos de condensacion de oxidos de alquileno, tales como oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleflico o alcohol cetilico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); esteres parciales obtenidos a partir de acidos grasos de cadena larga o antndridos de hexitol; productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno; polfmeros en bloque (que comprenden oxido de etileno y oxido de propileno); alcanolamidas; esteres simples (por ejemplo, esteres polietilenglicolicos de acidos grasos); oxidos de aminas (por ejemplo, oxido de laurildimetilamina); y lecitinas.

Los agentes de suspension adecuados incluyen coloides hidrofilos (tales como polisacaridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sodica) y arcillas esponjosas (tales como bentonita o atapulgita).

La presente invencion proporciona ademas un metodo para regular el crecimiento de las plantas en un emplazamiento, donde el metodo comprende aplicar al emplazamiento una cantidad reguladora del crecimiento vegetal de una composicion de acuerdo con la presente invencion.

La presente invencion tambien proporciona un metodo para potenciar la germinacion de las semillas, que comprende aplicar a las semillas o a un emplazamiento que contiene las semillas, una cantidad potenciadora de la germinacion de las semillas de una composicion de acuerdo con la presente invencion.

La aplicacion se realiza generalmente pulverizando la composicion, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para areas grandes, pero tambien se pueden usar otros metodos tales como espolvoreo (para polvos), riego o empapado. Como alternativa, la composicion se puede aplicar en un surco o directamente a una semilla antes o en el momento de plantarla.

El compuesto de Formula (I) o la composicion de la presente invencion se puede aplicar a una planta, parte de la planta, organo de la planta, material de propagacion vegetal o una zona que los rodee.

En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para tratar un material de propagacion vegetal que comprende aplicar al material de propagacion vegetal una composicion de la presente invencion en una cantidad eficaz para potenciar la germinacion y/o regular el crecimiento vegetal. La invencion tambien se refiere a un material de propagacion vegetal tratado con un compuesto de Formula (I) o una composicion de la presente invencion. Preferentemente, el material de propagacion vegetal es una semilla.

La expresion "material de propagacion vegetal" se refiere a todas las partes generativas de la planta, tales como las semillas, las cuales se pueden emplear para la multiplicacion de esta ultima, y a materiales vegetativos de la planta tales como esquejes y tuberculos. En particular, se pueden mencionar las semillas, rafces, frutos, tuberculos, bulbos y rizomas.

Los metodos para aplicar los principios activos al material de propagacion vegetal, especialmente las semillas, son de uso comun en la tecnica e incluyen metodos de aplicacion de revestimiento, recubrimiento, granulacion y remojo del material de propagacion. El tratamiento puede aplicarse a la semilla en cualquier momento entre la cosecha de la semilla y la siembra de la semilla, o durante el proceso de siembra. La semilla tambien se puede acondicionar antes o despues del tratamiento. El compuesto de Formula (I) se puede aplicar opcionalmente combinado con una tecnologfa o recubrimiento de liberacion controlada de modo que el compuesto se libere con el tiempo.

La composicion de la presente invencion se puede aplicar pre- o posemergencia. Convenientemente, cuando la composicion se emplee para regular el crecimiento de plantas de cultivo, se puede aplicar pre- o posemergencia, pero preferentemente posemergencia del cultivo. Cuando la composicion se emplee para potenciar la germinacion de semillas, se puede aplicar preemergencia.

Las tasas de aplicacion de los compuestos de Formula (I) pueden variar dentro de lfmites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el metodo de aplicacion (pre- o posemergencia; revestimiento de semillas; aplicacion al surco de las semillas; aplicacion que no sea de labranza; etc.), la planta de cultivo, las condiciones climaticas dominantes y otros factores determinados por el metodo de aplicacion, el tiempo de aplicacion y el cultivo diana. Para la aplicacion foliar o por empapado, los compuestos de Formula (I) de acuerdo con la invencion se aplican generalmente con una tasa comprendida entre 1 y 2000 g/ha, especialmente entre 5 y 1000 g/ha. Para el

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tratamiento de semillas, la tasa de aplicacion esta comprendida generalmente entre 0.0005 y 150 g por 100 kg de semilla.

Las plantas en las que se puede emplear la composicion de acuerdo con la invencion incluyen cultivos tales como cereales (por ejemplo, trigo, cebada, centeno o avena); remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera o remolacha forrajera); frutas (por ejemplo, pomos, drupas o frutas del bosque tales como manzanas, peras, ciruelas, duraznos, almendras, cerezas, frutillas, frambuesas o moras); plantas leguminosas (por ejemplo, porotos, lentejas, arvejas o soja); plantas oleaginosas (por ejemplo, colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, granos de cacao o mames); plantas cucurbitaceas (por ejemplo, calabazas, pepinos o melones); plantas que producen fibras (por ejemplo, algodon, lino, canamo o yute); frutas cftricas (por ejemplo, naranjas, limones, pomelos o mandarinas); hortalizas (por ejemplo, espinacas, lechuga, esparragos, coles, zanahorias, cebollas, tomates, papas, cucurbitaceas o pimiento); lauraceas (por ejemplo, paltas, canela o alcanfor); mafz; arroz; tabaco; frutos secos; cafe; cana de azucar; te; vides; lupulos; durian; bananas; plantas de caucho natural; pasto o plantas ornamentales (por ejemplo, flores, arbustos, arboles latifolios o perennifolios tales como las comferas). Esta lista no representa ninguna limitacion.

La invencion tambien se puede emplear para regular el crecimiento o potenciar la germinacion de las semillas de plantas que no sean de cultivo, por ejemplo, para facilitar el control de malezas mediante germinacion sincronizada.

Se debe sobreentender que los cultivos tambien incluyen aquellos cultivos que hayan sido modificados mediante metodos convencionales de cultivo selectivo o mediante ingeniena genetica. Por ejemplo, la invencion se puede emplear junto con cultivos que hayan sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (p. ej., inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCasa y HPPD). Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, p. ej., imazamox, mediante metodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano Clearfield® (canola). Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante metodos de ingeniena genetica incluyen, p. ej., las variedades de mafz resistentes a glifosato y glufosinato, comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®. Hay constancia de metodos de modificacion de plantas de cultivo para que sean tolerantes a inhibidores de HPPD, por ejemplo, en WO0246387; por ejemplo, la planta de cultivo es transgenica con respecto a un polinucleotido que comprende una secuencia de ADN que codifica una enzima HPPD resistente a inhibidores de HPPD derivada de una bacteria, mas particularmente de Pseudomonas fluorescens o Shewanella colwelliana, o de una planta, mas particularmente, derivada de una planta monocotiledonea o, aun mas particularmente, de una especie de cebada, mafz, trigo, arroz, Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum o Avena.

Se debe sobreentender que los cultivos tambien incluyen aquellos cultivos que han sido modificados para que sean resistentes a insectos perjudiciales mediante metodos de ingeniena genetica, por ejemplo, mafz Bt (resistente al gusano barrenador del mafz europeo), algodon Bt (resistente al gorgojo del algodon) y tambien papas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado). Algunos ejemplos de mafz Bt son los tnbridos de mafz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una protema que es producida de forma natural por la bacteria del suelo Bacillus thuringiensis. En los documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP- A-427 529 se describen ejemplos de toxinas o plantas transgenicas capaces de sintetizar tales toxinas. Algunos ejemplos de plantas transgenicas que comprenden uno o mas genes que codifican una resistencia insecticida y expresan una o mas toxinas son KnockOut® (mafz), Yield Gard® (mafz), NuCOTIN33B® (algodon), Bollgard® (algodon), NewLeaf® (papas), NatureGard® y Protexcta®. Tanto los cultivos de plantas como el material seminal de estas pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, a insectos que se alimentan de ellos (eventos transgenicos "combinados"). Por ejemplo, la semilla puede ser capaz de expresar una protema Cry3 insecticida y a la vez ser tolerante al glifosato.

Se debe sobreentender que los cultivos tambien incluyen aquellos que se obtienen mediante metodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniena genetica y que contienen los denominados rasgos externos (p. ej., una estabilidad de almacenamiento mejorada, mayor valor nutritivo y mejor sabor).

Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden aplicar combinados con otros principios activos o productos que se emplean en la agricultura, incluidos insecticidas, fungicidas, herbicidas, reguladores del crecimiento vegetal, compuestos que mejoran cultivos, nutrientes y agentes biologicos. Algunos ejemplos de componentes adecuados que pueden acompanarlos en las mezclas se pueden encontrar en el Manual de pesticidas, 15.a edicion (publicado por el Consejo Britanico para la Proteccion de Cultivos). Tales mezclas se pueden aplicar a una planta, al material de propagacion vegetal o al emplazamiento en el que se cultiva la planta ya sea de forma simultanea (por ejemplo, como una mezcla preformulada o una mezcla de tanque) o secuencial en un periodo de tiempo adecuado. La aplicacion conjunta de pesticidas con la presente invencion tiene el beneficio anadido de minimizar el tiempo que el agricultor dedica a aplicar productos a los cultivos.

Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante los siguientes metodos.

ESQUEMA 1

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(VIII)

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(VII)

Los compuestos de Formula (VII) se pueden preparar por tratamiento de compuestos de Formula (VIII), donde Z es alcoxi C1-C6 (como, por ejemplo, en Macromolecules 2004, 37, 4351) y X es Br o I, con un derivado alflico de formula MC(R4R5) C(R3)CH2, donde M es un derivado de boro o estano en presencia de un sistema de catalizador/ligando adecuado, habitualmente un complejo de paladio (0).

ESQUEMA2

Z OH

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(VII) (VI)

El compuesto de Formula (VI) se puede preparar a partir de un compuesto de Formula (VII), donde Z es alcoxi Ci- 10 Ca, por tratamiento con una base, tal como hidroxido de sodio, en presencia de agua.

ESQUEMA3

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(VI)

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(V)

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(Via)

Los compuestos de Formula (V) se pueden preparar por tratamiento de compuestos de Formula (VI) con un reactivo empleado para la smtesis de cloruro de acilo, tal como (1-cloro-2-metilpropenil)dimetilamina, y a continuacion por reaccion con una base tal como trietilamina. Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con la formacion de 5 cloruro de acilo y esta se podna llevar a cabo con muchos otros reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o tricloruro de fosforo. A los expertos en la tecnica les constara que la segunda reaccion tiene lugar mediante una cicloadicion cetonica intramolecular.

Como alternativa, los compuestos de Formula (V) se pueden preparar por tratamiento de compuestos de Formula (Via), donde R' es un alquilo C1-C6, con un agente deshidratante, tal como antndrido tnflico, en presencia de una 10 base, tal como colidina, para obtener un intermedio immico mediante la cicloadicion intramolecular seguida de la hidrolisis con agua. El uso de compuestos de Formula (Via), donde R' es quiral, proporciona compuestos quirales de Formula (V), (IV), (III), (II), (I).

Los compuestos de Formula (VIa) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (VI) con una amina de formula HNR'2, donde R' no es quiral, tal como pirrolidina, o R'2 es quiral tal como (R,R)-2,5-dimetilpirrolidina. Estas 15 reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC (N,N- diciclohexilcarbodiimida), EDC (clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida) o BOP-Cl (cloruro bis(2- oxo-3-oxazolidinil)fosfonico), en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleofilo tal como hidroxibenzotriazol o 1- hidroxi-7-azabenzotriazol. Como alternativa, esta reaccion se puede llevar a cabo en dos etapas mediante el 20 tratamiento de un compuesto de Formula (VI) con un reactivo utilizado para la smtesis de cloruro de acilo, seguido de la adicion de una amina de formula HNR'2 en presencia de una base tal como trietilamina.

5

10

15

20

25

O

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(V)

imagen14

(IV)

Los compuestos de Formula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (V) mediante la formacion de la oxima y la transposicion de la oxima por reaccion con, por ejemplo, anhndrido acetico o cloruro de sulfonilo. Como alternativa, el compuesto de Formula (III) se puede obtener directamente por tratamiento con O- mesitilenosulfonilhidroxilamina. Los expertos en la tecnica conoceran estas reacciones como la transposicion de Beckmann.

ESQUEMA5

imagen15

(IV)

(III)

Los compuestos de Formula (III), donde R1 no es hidrogeno, se pueden preparar a partir de un compuesto de Formula (IV) (donde R1 es H) mediante alquilacion por reaccion de la amida con un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo, en presencia de una base tal como hidruro sodico.

Los compuestos de Formula (III), donde R1 es un derivado carbomlico, se pueden preparar mediante la acilacion de un compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula R'C(O)R, donde R es OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC (W,W-diciclohexilcarbodiimida), EDC (clorhidrato de 1-etil-3-[3-

dimetilaminopropil]carbodiimida) o BOP-Cl (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfonico), en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina o diisopropiletilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleofilo tal como hidroxibenzotriazol. Opcionalmente, cuando R es Cl u OC(O)(alcoxi C1-C6), la reaccion de acilacion se puede llevar a cabo en condiciones basicas (por ejemplo, en presencia de piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina o diisopropiletilamina), opcionalmente en presencia de un catalizador nucleofilo. Como alternativa, la reaccion se puede llevar a cabo en un sistema bifasico que comprenda un disolvente organico, preferentemente acetato de etilo, y un disolvente acuoso, preferentemente una solucion de bicarbonato sodico. Opcionalmente, cuando R es alcoxi C1-C6, la amida se puede preparar calentando el derivado (IV) y la amida (V) juntos. R' puede ser un grupo alquilo o alcoxi.

Los compuestos de Formula (III), donde R1 es un grupo heteroaromatico o aromatico, se pueden preparar a partir de un compuesto de Formula (IV) por reaccion de la amida con un compuesto aromatico o heteroaromatico de formula ArX, siendo X un halogeno, en presencia de una base, tal como fosfato de potasio, y un catalizador adecuado, habitualmente una sal de cobre (I), y un ligando tal como dimetiletano-1,2-diamina.

5

R1

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(III)

R1

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(II)

R1

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Los compuestos de Formula (II) se pueden preparar a partir de un compuesto de Formula (III) por reaccion con un derivado de tipo ester formico, tal como el formiato de metilo, en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio o ferf-butilato de potasio. Como alternativa, los compuestos de formula (II) se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (IIa) por hidrolisis con un acido tal como cloruro de hidrogeno. Los compuestos de formula (IIa) se pueden preparar a partir de un compuesto de Formula (III) por reaccion con un reactivo de Bredereck (f- butoxibis(dimetilamino)metano) donde R es metilo o un analogo.

ESQUEMA7

/->

A J \

\.J

A3

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R6

Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (II) por sustitucion nucleofila de un derivado de la 5H-furanona que contenga un grupo saliente (LG) y LG es un grupo saliente, tal como cloro o bromo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, ferf-butilato de potasio, con o sin un eter corona.

5

10

15

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25

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(la)

Como alternativa, los compuestos de Formula (la) se pueden preparar a partir de la Formula (Ib), donde R1 es un grupo protector tal como ferf-butoxicarbonilo, por desproteccion utilizando un acido tal como el acido trifluoroacetico o cloruro de hidrogeno, o un acido de Lewis tal como cloruro de magnesio.

ESQUEMA9

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R1

W

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(la) (Ic)

Los compuestos de Formula (Ic), donde R1 es un grupo alquilo, se pueden preparar a partir de la Formula (la) por reaccion con un agente alquilante de formula R1X, donde X es un grupo saliente tal como halogeno, tosilo o mesilo, en presencia de una base tal como hidruro de sodio o oxido de plata.

Los compuestos de Formula (Ic), donde R1 es un grupo alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo, se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (la) por reaccion con el cloruro de acilo correspondiente de formula R1Cl o el antndrido correspondiente de formula R12O, en presencia de una base tal como la base de Hunig, trietilamina o carbonato de sodio, opcionalmente en presencia de un catalizador nucleofilo tal como dimetilaminopiridina.

EJEMPLOS

Se emplearon los siguientes metodos de HPLC-MS para el analisis de los compuestos.

Metodo A: Los espectros se registraron en un espectrometro de masas ZQ de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo unico) dotado de una fuente de electronebulizacion (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, cono: 30.00 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 100 °C, temperatura de desolvatacion: 250 °C, flujo de gas del cono: 50 L/h, flujo del gas de desolvatacion: 400 L/h, rango de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters (desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos). Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, temp.: 60 °C, tasa de flujo: 0.85 mL/min; rango de longitudes de onda del DAD (nm): 210-500), gradiente de disolventes: A = H2O + 5% de MeOH + 0.05% de HCOOH, B= Acetonitrilo + 0.05% de HcOoH), gradiente: 0 min, 10% de B; 0-1.2 min, 100% de B; 1.2-1.50 min, 100% de B.

Metodo B: Los espectros se registraron en un espectrometro de masas SQD de Waters (espectrometro de masas de cuadrupolo unico) dotado de una fuente de electronebulizacion (polaridad: iones positivos y negativos, capilaridad: 3.00 kV; cono: 30.00 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 150°C, temperatura de desolvatacion: 250 °C, flujo de gas del cono: 0 L/h, flujo del gas de desolvatacion: 650 L/h, rango de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters (bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos,

desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento termico para la columna y detector de haz de diodos, columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, temp.: 60 °C, tasa de flujo: 0.85 mL/min; rango de longitudes de onda del DAD (nm): 210-500), gradiente de disolventes: A = H2O + 5% de MeOH + 0.05% de HCOOH, B= Acetonitrilo + 0.05% de HCOOH), gradiente: 0 min, 10% de B; 0-1.2 min, 100% de B; 1.2-1.50 min, 100% de B.

5

En esta seccion se utilizan las siguientes abreviaturas: s = singlete; s a = singlete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete, tt = triple triplete, c = cuatriplete; m = multiplete; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; p.f. = punto de fusion; DMF = W,W-dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano.

Paso 1: 2-(2-alil-3-tienil)acetato de etilo

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10

Una solucion de 2-(2-bromo-3-tienil)acetato de etilo (4.67 g, 18.7 mmol) en DMF anhidro (75.0 mL) se desgasifico durante 30 min. Se anadio cloruro de litio (28.1 mmol, 1.19 g) seguido de aliltri-n-butilestano (28.1 mmol, 9.60 g, 8.90 mL) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.31 mmol, 1.55 g), y la solucion se calento hasta 100 °C durante 4 h. Se anadio agua (600 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3*300 mL). Las capas organicas combinadas se 15 lavaron con salmuera (2*250 mL), se secaron y se concentraron. El producto se purifico mediante cromatograffa flash (0%-5% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener 2-(2-alil-3-tienil)acetato de etilo (3.10 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.11 (1 H, d), 6.94 (1 H, d), 5.94 (1 H, m), 5.12 (1 H, m), 5.08 (1 H, t), 4.14 (2 H, c), 3.53 (4 H, m), 1.26 (3 H, t).

Paso 2: acido 2-(2-alil-3-tienil)acetico

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A una solucion de 2-(2-alil-3-tienil)acetato de etilo (Paso 1, 0.833 g, 3.96 mmol) en dioxano (4.5 mL) se anadio hidroxido sodico (4 M, 4.95 mmol, 1.24 mL) y la solucion se agito a 50 °C durante 18 h. La solucion se concentro y se anadio agua (50 mL). La solucion se extrajo con eter diefflico (50 mL) y el pH de la capa acuosa se ajusto a 1. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4*50 mL), se lavo con salmuera, se seco y se concentro para obtener el acido 2-(2-alil-3-tienil)acetico (670 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.13 (1 H, d), 6.94 (1 H, d), 5.94 (1 H, m), 5.12 (1 H, m), 5.08 (1 H, t), 3.61 (2 H, s), 3.58 (2 H, m).

Paso 3: 2-(2-alil-3-tienil)-1-pirrolidin-1-il-etanona

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A una solucion del acido 2-(2-alil-3-tienil)acetico (Paso 2, 0.580 g, 3.18 mmol) en DMF anhidro (13 mL) se 30 anadieron trietilamina (6.37 mmol, 0.896 mL), pirrolidina (6.37 mmol, 0.537 mL), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (4.77 mmol, 0.963 g) e hidroxi-7-azabenzotriazol (1.50 equiv., 4.77 mmol, 0.663 g). La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio HCl (1 M, 100 mL) y la solucion se extrajo con eter diefflico (4*75 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto se purifico mediante cromatograffa flash (15%-100% de acetato de etilo en ciclohexano)

10

15

20

25

para obtener 2-(2-alil-3-tienil)-1 -pirrolidin-1 -iletanona como un aceite naranja (524 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7.10 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 5.94 (1 H, m), 5.12 (1 H, m), 5.08 (1 H, t), 3.55 (4 H, m), 3.49 (2 H, t), 3.40 (2 H, t), 1.90 (4 H, m).

Paso 4: 1,2a,7,7a-Tetrahidro-2H-ciclobut[a]tiomden-2-ona

Metodo A

OH

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A una solucion del acido 2-(2-alil-3-tienil)acetico (Paso 2, 0.150 g, 0.823 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 mL) se anadio 1-cloro-W,W,2-trimetil-prop-1-en-1-amina (0.988 mmol, 0.132 g) a 0 °C. La solucion se agito durante 1 h y a continuacion se calento a reflujo. Posteriormente, se anadio trietilamina (0.99 mmol, 0.100 g) en diclorometano (3 mL) en 1.5 h y la solucion se agito durante 2 h mas a 70 °C. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron 50 mL de HCl 1 M. La solucion se extrajo con diclorometano, se seco y se concentro.

El producto se purifico mediante cromatograffa flash (0%-15% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del tftulo como un aceite (41 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.25 (1 H, d), 6.88 (1 H, d), 4.57 (1 H, m), 3.42 (1 H, m), 3.36 (2 H, m), 3.00 (2 H, m).

Metodo B

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A una solucion de 2-(2-alil-3-tienil)-1 -pirrolidin-1 -iletanona (Paso 3, 1.692 g, 7.191 mmol) en diclorometano (150 mL) se anadieron colidina (12.94 mmol, 1.73 mL) y anhndrido trifluorometasulfonico (10.0 mmol, 1.73 mL) en diclorometano (10 mL). La solucion se agito durante 5.5 h a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron. El residuo se repartio entre tetracloruro de carbono (4 mL) y agua (4 mL), y la mezcla bifasica se calento hasta 70 °C durante la noche. La capa acuosa se extrajo a continuacion con diclorometano, y las capas organicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto se purifico mediante cromatograffa flash (0%-15% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del tftulo como un aceite (895 mg, 76%). Los datos analtticos fueron identicos a los del Metodo A.

Paso 5: Ester fert-butflico del acido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tiomdeno[1,2-b]pirroM-carboxflico

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Paso 5a: A una solucion de 1,2a,7,7a-tetrahidro-2H-ciclobut[a]tioinden-2-ona (Paso 4, 5.45 mmol, 0.895 g) en diclorometano (22 mL) se anadio O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (7.09 mmol, 2.18 g) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 6 h. Se anadieron 0.75 equivalentes mas de O-mesitilenosulfonilhidroxilamina despues de 5 h. El disolvente se elimino al vacfo, y el resido se diluyo con acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 sat., se seco y se concentro para obtener la lactama intermedia como un solido blanco que se utilizo sin purificacion en el paso siguiente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 7.59 (1 H, s a), 6.97 (1 H, d), 6.63 (1 H, d), 4.65 (1 H, d), 3.00 (1 H,

dd), 2.54-2.39 (3 H, m), 2.00 (1 H, d).

Paso 5b: El residuo anterior (0.977 g) se disolvio en diclorometano (55 mL), y se anadieron trietilamina (16.4 mmol, 2.29 mL), bicarbonato de di-ferf-butilo (16.4 mmol, 3.68 g) y 4-(W,W-dimetilamino)piridina (1.09 mmol, 0.136 g), y la solucion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua y la capa acuosa se extrajo con 5 diclorometano(4*20 mL). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto se purifico mediante cromatografla flash (de un 5% de acetato de etilo a un 35% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del trtulo como un solido palido (950 mg, 62% de 2 pasos). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.24 (1 H, d) 7.03 (1 H, d), 5.42 (1 H, d), 3.49 (1 H, m), 3.25 (1 H, dd), 2.90 (1 H, dd), 2.82 (1 H, d), 2.47 (1 H, dd), 1.61 (9 H).

10 Paso 6: Ester fert-butflico del acido 3-[1-dimetilammomet-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H- tiomdeno[1,2-6]pirrol-1-carboxflico

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Una solucion del ester ferf-bufllico del acido 2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tioindeno[1,2-£)]pirrol-1-carboxflico (Paso 5, 0.533 mmol, 0.149 g) en 1-ferf-butoxi-W,W,W,W-tetrametilmetilenodiamina (1.60 mmol, 0.33 mL) y tolueno (3 mL) 15 se calento hasta 100 °C durante 3.5 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4*20 mL). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto se purifico mediante cromatografla flash (de un 0% de acetato de etilo a un 50% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del tftulo como un solido palido (132 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.09 (1 H, s), 7.07 (1 H, d), 7.01 (1 H, d), 5.23 (1 H, d), 4.30 (1 H, m), 3.25 (1 H, dd), 2.98 (6 H, s), 20 2.68 (1 H, d), 1.61 (9 H, s).

Paso 7: Ester fert-butflico del acido 3-[1-hidroximet-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tiomdeno[1,2- 6]pirrol-1-carboxflico

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A una solucion del ester ferf-bufllico del acido 3-[1-dimetilaminomet-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H- 25 tioindeno[1,2-6]pirrol-1-carboxflico (Paso 6, 0.107 g, 0.32 mmol) en dioxano (5 mL) se anadio HCl (2 M, 0.48 mL). La

solucion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h, y a continuacion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco y se concentro para obtener el producto deseado (99 mg, cuant.). 1H RMN (400 MHz, CDCla) (mezcla de enol y aldehfdo) 11.12 (0.8 H), 7.87 (0.2 H, s), 7.25-6.90 (2.8 H, m), 5.48-5.32 (1.2 H, m), 4.12-3.95 (1 H, m), 3.35-3.25 (1 H, m), 2.82-2.69 (1 H, m), 1.60 (9 H, s).

30 Paso 8: Diaestereoisomeros del ester fert-butflico del acido (3£)-3-[(2R*)-(4-metil-5-oxo-2rt-furan-2- il)oximetileno]-3,3a,4,8b-tetrahidro-1H-tiomdeno[1,2-6]pirrol-2-ona-1-carboxflico A1 y A2

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O

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O

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O.

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O

A1 A2

A una solucion del ester ferf-bmlico del acido 3-[1-hidroximet-(Z)-ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tioindeno[1,2- ;b]pirrol-1-carbox^lico (Paso 7, 0.099 g, 0.32 mmol) en THF (4.0 mL) enfriada hasta 0 °C se anadio ferf-butoxido de potasio (0.483 mmol, 0.0553 g) y eter 18-corona-6 (0.483 mmol, 0.129 g). Despues de 10 min, se anadio 2-cloro-4- metil-2H-furan-5-ona (0.386 mmol, 0.0512 g) (preparada como en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1734-1743) en 1 mL de THF y la solucion se agito durante 40 min. Se anadio agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4*20 mL). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto se purifico mediante cromatograffa flash (de un 20% de acetato de etilo a un 50% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el producto deseado como dos isomeros:

- diastereoisomero menos polar: Ester ferf-butflico del acido (3aR*,8bS*)-(3E)-3-[(2R*H4-metil-5-oxo-2H-furan-2-

il)oximetileno]-3,3a,4,8b-tetrahidro-1H-tiomdeno[1,2-b]pirrol-2-ona-1-carboxflico A1 (54 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.44 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 7.04 (1 H, d), 6.95 (1 H, s), 6.17 (1 H, s), 5.44 (1 H, d), 4.12 (1 H, m),

3.36 (1 H, dd), 3.05 (1 H, d), 2.02 (3 H, s), 1.60 (9 H, s); LCMS (Metodo A) tR= 1.05 min; ES+ 326 (M+Na+);

- diastereoisomero mas polar: Ester ferf-butflico del acido (3aR*,8bS*)-(3E)-3-[(2S*)-(4-metN-5-oxo-2H-furan-2-

il)oximetileno]-3,3a,4,8b-tetrahidro-1H-tiomdeno[1,2-b]pirrol-2-ona-1-carboxflico A2 (32 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.44 (1 H, d), 7.19 (1 H, d), 7.03 (1 H, d), 6.99 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 5.44 (1 H, d), 4.11 (1 H, m),

3.36 (1 H, dd), 3.05 (1 H, d), 2.03 (3 H, s), 1.60 (9 H, s); LCMS (Metodo A) tp 1.05 min; ES+ 326 (2M+Na+).

- (3E)-3-[(3,4-Dimetil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tiomdeno[1,2- b]pirrolcarboxilato de ferf-butilo A5

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El compuesto se preparo de una forma similar a A1 y A2 a partir del ester ferf-butflico del acido 3-[1-hidroximet-(Z)- ilideno]-2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tioindeno[1,2-£)]pirrol-1-carboxflico y 5-cloro-3,4-dimetil-2(5H)-furanona

(preparada como en Tetrahedron 1978, 34(13), 1935-42)). El compuesto (3E)-3-[(3,4-dimetil-5-oxo-2H-furan-2- il)oximetileno]2-oxo-3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tioindeno[1,2-£)]pirrolcarboxilato de ferf-butilo A5 se obtuvo como una mezcla de diastereoisomeros. LCMS (Metodo A) tR= 1.09 min; ES+ 481 (M+MeCN+Na+).

Paso 9: Diastereoisomero de (3aR*,8bS*)-(3E)-3-[(2R)-(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-3,3a,4,8b- tetrahidro-1H-tioindeno[1,2-b]pirrol-2-ona A3

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A1

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A3

Una solucion de A1 (Paso 8, isomero menos polar, 55 mg, 0.135 mmol) y cloruro de magnesio (20 mg, 0.203 mmol) en acetonitrilo (2.0 mL) se agito durante la noche a 40 °C. La solucion se diluyo con acetato de etilo y se filtro, y el filtrado se evaporo. El producto se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo) para obtener el producto 5 deseado A3 (6.9 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CD2Ch) 7.25 (1 H, d), 7.21 (1 H, d), 6.95 (1 H, s a), 6.93 (1 H, s), 6.85 (1 H, d), 6.14 (1 H, s), 4.94 (1 H, d), 4.26 (1 H, m), 3.37 (1 H, dd), 2.98 (1 H, d), 1.98 (3 H, s). LCMS (Metodo B) tR 0.80 min; ES+ 304 (M+H+);

Diastereoisomero de (3aR*,8bS*)-(3£}-3-[(2S*H4-metN-5-oxo-2H-furan-2-N)oximetMeno]-3,3a,4,8b-tetrahidro- 2H-tioindeno[1,2-b]pirrol-2-ona A4

10

imagen44

o

imagen45

imagen46

A4

El producto A4 se obtuvo a partir de A2 utilizando un procedimiento similar al de A3. 1H RMN (400 MHz, CD2Ch) 7.26 (1 H, d), 7.25 (1 H, d), 6.97 (1 H, s), 6.87 (1 H, d), 6.61 (1 H, s a), 6.16 (1 H, s), 4.98 (1 H, d), 4.29 (1 H, m), 3.37 (1 H, dd), 2.98 (1 H, d), 1.99 (3 H, s). LCMS (Metodo B) tR 0.81 min; ES+ 304 (M+H+);

Paso 10: (3E)-1-AcetN-3-[(4-metN-5-oxo-2H-furan-2-N)oximetMeno]3,3a,4,8b-tetrahidro-2H-tiomdeno[1,2-

15 b]pirrol-2-ona A6.

imagen47

imagen48

Se disolvieron (3E)-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]-3,3a,4,8b-tetrahidro-1 H-tioindeno[1,2-6]pirrol-2-ona A3+A4 (20 mg, 0.065 mmol) y dimetilaminopiridina (1.6 mg, 0.013 mmol) en diclorometano (2 mL), y se anadio trietilamina (26 mg, 0.0371 mL, 0.263 mmol). A la solucion se anadio anhndrido acetico (20 mg, 0.019 mL, 0.197 20 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en un embudo de separacion, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con solucion saturada de NH4Cl, agua y salmuera, se seco con MgSO4 y se evaporo el disolvente. El producto se purifico mediante cromatograffa flash (0100% de acetato de etilo) para obtener (3E)-1-acetil-3-[(4-metil-5-oxo-2H-furan-2-il)oximetileno]3,3a,4,8b-tetrahidro- 2H-tioindeno[1,2-6]pirrol-2-ona A6 (16.5 mg, 72%). LCMS (Metodo A) tR 0.94 min; ES+ 346 (M+H+);

Tabla 3: Compuestos de Formula (I)

imagen49

(I)

Ejemplo

Estructura Metodo de LCMS Retencion (min) Masa

A1

"Y o ccY, r ^=° A 1.05 326 (M+Na+)

A2

"Y o <xY S o*,o 1 /=o A 1.05 326 (M+Na+)

A3

w ^ 0 oft °// ,0 B 0.81 304 (M+H+)

A4

oft B 0.81 304 (M+H+);

A5

~Y ° ' V A 1.09 481 (M+MeCN+Na+)

A6

0 oft A 0.94 346 (M+H+)

Ejemplos biologicos

El efecto de los compuestos de Formula (I) sobre la germinacion de semillas de Orobanche cumana Wallr. se evaluo 5 en papel de filtro de fibra de vidrio (GFFP) en placas de Petri. Las semillas se acondicionaron previamente con la humedad y la temperatura adecuada para que fueran sensibles a los estimulantes de la germinacion qmmicos espedficos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Los compuestos de ensayo de disolvieron en DMSO (10 000 mg l-1) y se conservaron a temperatura ambiente en desecadores con desecantes. Las soluciones patron se disolvieron con agua desionizada hasta la concentracion de ensayo final adecuada.

Se recogieron semillas de O. cumana de raza 'F' en campos de girasoles en Manzanilla (Sevilla, Espana) en 2008 (lote de semillas IN153), y se almacenaron a temperatura ambiente. Para separar las semillas de los residuos organicos pesados, se aplico una tecnica de flotacion en sacarosa modificada como la descrita por Hartman & Tanimonure (Plant Disease (1991), 75, pag. 494). Las semillas se introdujeron en un embudo de separacion y se agitaron con agua. Cuando las semillas flotaron a la superficie, se retiro la fraccion acuosa que contema los residuos pesados. Las semillas se resuspendieron en solucion de sacarosa 2.5 M (gravedad espedfica de 1.20) y se dejo que los residuos pesados sedimentaran durante 60 min. Tras eliminar los residuos, las semillas se desinfectaron en solucion de hipoclorito sodico al 1% y un 0.025% (v/v) de Tween 20 durante 2 min. Las semillas se decantaron sobre dos capas de muselina, se lavaron con agua desionizada esterilizada y se resuspendieron en agua desionizada esterilizada. 2 mL de la suspension seminal que contema aproximadamente 150-400 semillas se esparcieron uniformemente sobre dos capas de disco de papel de filtro de fibra de vidrio esteril (0 9 mm) en placas de Petri (0 9 cm). Tras humedecer los discos con 3 mL de agua desionizada esterilizada, se sellaron las placas de Petri con parafilm. Las semillas se incubaron durante 10 dfas a 20 °C en la oscuridad para acondicionar las semillas. El disco superior con semillas acondicionadas se seco brevemente, se transfirio a una placa de Petri revestida con un disco GFFP seco y se humedecio con 6 mL de la solucion de ensayo adecuada. Los compuestos de formula (I) se evaluaron en concentraciones de 0.001, 0.01 y 0.1 mg l-1. El analogo de estrigolactonas GR24 (comercializado como una mezcla de isomeros) se incluyo como control positivo y DMSO al 0.001% como control negativo. Todos los tratamientos se evaluaron por quintuplicado. Las semillas se volvieron a incubar a 20 oC en la oscuridad y se inspeccionaron para determinar su germinacion 10 dfas despues. Las radfculas de las semillas germinadas se tineron durante 5 min con colorante azul (MIGROS, Suiza) en acido acetico al 5% de acuerdo con Long et al. (Seed Science Research (2008), 18, pag. 125). Tras la tincion, las semillas se escaneraron utilizando un escaner plano con una resolucion optica de 1200 dpi (PULSTEK, OpticPro ST28) o se fotografiaron con una camara digital SLR (Canon EOS 5D) soportada en un tnpode. Se evaluo la germinacion de 100 semillas para cada tratamiento replicado en imagenes digitales. Se considero que las semillas habfan germinado cuando la radfcula sobresalfa de la cubierta seminal. Los resultados de los ensayos de germinacion de las semillas de Orobanche se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Efecto de los analogos de estrigolactonas sobre la germinacion de semillas de Orobanche cumana acondicionadas previamente.

Concentracion (mg L-1)

Compuesto 0.1 0.01 0.001

— Germinacion (%)* —

A3 84.6 85.6 87.8

GR-24 78.4 65 67

* Media; N = 5 x 100 semillas; lote de semillas IN153 Control, 0.01% (p/p) de DMSO: 1.4% de germinacion

Ejemplos biologicos

El efecto de los compuestos de Formula (I) sobre la germinacion de Brassica oleracea cv Botrytis o coliflor comun se evaluo en dos tipos de coliflores: tipos templados y tipos tropicales. Se seleccionaron estos dos tipos porque presentan sensibilidades diferentes a las condiciones de luz y temperatura durante la germinacion. La germinacion de un tipo templado sensible se inhibe con luz a 10 °C, mientras que para los tipos tropicales la germinacion a 20 °C se ve estimulada por la presencia de luz. Por lo tanto, 10 °C con luz y 20 °C en la oscuridad se consideran como las condiciones suboptimas o de estres para la germinacion de los dos tipos, respectivamente.

Los lotes de semillas templadas evaluados forman parte de lotes de semillas producidos comercialmente de diferentes variedades, que se sabe que son sensibles a la luz a 10 °C. Estas semillas se cosecharon y se limpiaron de acuerdo con los procedimientos comerciales estandares. Se emplearon lotes de semillas Ready (Ready indica el nivel de procesamiento de estas semillas: se han limpiado y clasificado por tamanos pero no han recibido otros tratamientos). Los lotes de semillas tropicales evaluados forman parte de lotes de semillas producidos como semillas basicas (para la conservacion de la lmea progenitora) y se procesaron de la forma pertinente.

La germinacion se evaluo utilizando el ensayo de germinacion en papel estandar para brasicas: Se colocaron cincuenta semillas sobre papel de germinacion azul, el cual estaba humedecido con las soluciones adecuadas, en cajas de germinacion rectangulares cerradas. Cada condicion se evaluo por duplicado. Las cajas de germinacion se colocaron en camaras de germinacion controlada con las condiciones de temperatura y luz adecuadas. La germinacion de las semillas se conto en intervalos regulares. Se considero que las semillas habfan germinado cuando la radfcula sobresalfa de la testa y el endospermo (tamano de la radfcula de aproximadamente 1 mm).

Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO con una concentracion de 50 mM y se conservaron a -20 oC. El analogo de estrigolactonas GR24 (comercializado como una mezcla racemica de 2 diastereoisomeros, denominada “estrigolactona GR-24 sintetica”, y preparado por primera vez por Johnson A. W. et al., Journal of the Chemical

Society, Perkin Transactions 1, 1981, pags. 1734-1743) se incluyo como control positivo. Las soluciones de germinacion se prepararon diluyendo las soluciones patron con agua desmineralizada hasta 25 pM. Se emplearon agua desmineralizada y una solucion de DMSO al 0.05% v/v como soluciones de control.

El efecto de los derivados de estrigolactonas sobre la germinacion se muestra en la Tabla 5. Estos resultados 5 muestran que las estrigolactonas estimulan la germinacion en condiciones suboptimas.

Tabla 5: Germinacion de semillas de la coliflor templada Spacestar (lote de semillas 11B313; producido en Sudafrica en 2010 (sensible al fno) y el lote de semillas 11B314; producido en Chile en 2010 (no sensible al fno)) en presencia de 25 pM de diferentes derivados de estrigolactonas a 10°C y en presencia de luz.

Spacestar 11B313 Spacestar 11B314

a 'Jmax estimulacionb a max estimulacionb

Compuesto

(%) (%) (%) (%)

DMSO

60.0 0.0 90.5 0.0

GR24

71.5 19.2 93.5 3.3

A3

75.0 38.9 94.0 9.3

10 a: germinacion total como porcentaje de semillas sembradas.

b: germinacion adicional en comparacion con el tratamiento con DMSO (control), expresada como porcentaje de germinacion en el tratamiento con DMSO.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   1. Un compuesto de Formula (I)

   REIVINDICACIONES

   imagen1

   (I)

   donde W es O o S;

   R2 y R3 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

   R4 y R5 son independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, hidroxilo, -OC(O)R9, amina, N-(alquil C1-C3)amina o N,N-di-(alquil C1-C3)amina;

   R9 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

   R6 y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, halogeno o alcoxi C1-C3;

   R8 es hidrogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

   R1 es hidrogeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil- o (alcoxi C1-Cs)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10;

   R10 es ciano, nitro, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1- C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil-, (haloalquil C1-C8)sulfonil-, (alquil C1-C8)carbonil-, (alcoxi C1-C8)carbonilo, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

   Y1 e Y2 son C;

   A1 y A2 son C-X, donde cada X puede ser identico o diferente, siempre que A1, A2, A3, Y1 e Y2 formen un anillo aromatico;

   A3 es azufre

   y X es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N- di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8 )carbonil-, N-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, N,N-di-(alquil C1-C6)aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, (haloalquil C1-C8)sulfinil-, (alquil C1- C8)sulfonil- o haloalquilsulfonilo C1-C8;

   o sus sales o N-oxidos.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde W es O.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, donde:

   R2 y R3 son independientemente hidrogeno, metilo o etilo;

   R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidroxilo, metilo o etilo;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   R6, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, metilo o etilo;

   R1 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil- o (alcoxi C1-Cs)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10 o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10;

   R10 es independientemente ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6;

   Y1 e Y2 son carbono;

   A1 y A2 son independientemente C-X;

   X es hidrogeno, hidroxilo, halogeno, ciano, metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, trifluorometilo o metoxi;

   A3 es azufre.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil-, (alcoxi C1-Cs)carbonil-, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10 o arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, donde X es hidrogeno, metilo, metoxi o trifluorometilo.
6. 6. Una composicion reguladora del crecimiento vegetal o potenciadora de la germinacion de semillas que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un adyuvante de formulacion agncolamente aceptable.
7. 7. Un metodo para regular el crecimiento de las plantas en un emplazamiento, donde el metodo comprende aplicar al emplazamiento una cantidad reguladora del crecimiento vegetal de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6.
8. 8. Un metodo para potenciar la germinacion de las semillas que comprende aplicar a las semillas o a un emplazamiento que contiene las semillas una cantidad potenciadora de la germinacion de las semillas de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6.
9. 9. Un material de propagacion vegetal que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6.
10. 10. Un metodo para controlar las malezas que comprende aplicar al emplazamiento que contiene las semillas de las malezas una cantidad potenciadora de la germinacion de las semillas de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, permitir que las semillas germinen y a continuacion aplicar al emplazamiento un herbicida posemergencia.
11. 11. El uso de un compuesto de Formula (I) como regulador del crecimiento vegetal o potenciador de la germinacion de semillas.
12. 12. Un compuesto de Formula (II)

    imagen2

    R8

    donde W es O o S;

    R2 y R3 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3;

    5

    10

    15

    20

    25

    R4 y R5 son independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, hidroxilo, -OC(O)R9, amina, N-(alquil C1-C3)amina o N,N-di-(alquil Ci-C3)amina;

    R9 es hidrogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

    R8 es hidrogeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;

    R1 es hidrogeno, alcoxi C1-C6, hidroxilo, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-Cs)carbonil- o (alcoxi C1-Cs)carbonil-, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, o heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10;

    R10 es ciano, nitro, halogeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1- C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, N-(alquil C1-C6)amina, N,N-di-(alquil C1-C6)amina, (haloalquil C1- C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil-, (haloalquil C1-C8)sulfonil-, (alquil C1-C8)carbonil-, (alcoxi C1-C8)carbonilo, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

    Y1 e Y2 son C;

    A1 y A2 son cada uno independientemente C-X, donde cada X puede ser identico o diferente, siempre que A1, A2, A3, Y1 e Y2 formen un anillo aromatico;

    A3 es azufre

    y X es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amina, N-(alquil C1-C6)amina, N,N- di-(alquil C1-C6)amina, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)carbonil- o (alcoxi C1-C8)carbonil-, N-(alquilo C1-C6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, heterociclilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido con de uno a cinco R10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C10 sustituido con de uno a cinco R10, (alquil C1-C8)tio-, (haloalquil C1-C8)tio-, (alquil C1-C8)sulfinil-, (haloalquil C1-C8)sulfinil-, (alquil C1-C8)sulfonil- o haloalquilsulfonilo C1-C8;

    sus sales o N-oxidos.