TWI404710B - 桂皮醯基-哌衍生物 - Google Patents

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Description

桂皮醯基－哌 衍生物
本發明係關於桂皮醯基－哌衍生物(cinnamoyl－piperazine derivatives)、其製備方法、其醫療上組成物，及使用其為藥物以治療及/或預防動脈及/或靜脈血栓形成、急性冠心症、再狹窄(restenosis)、穩定型心絞痛、心律紊亂、心肌梗塞(myocardial infarction)、高血壓、心臟衰竭、中風、發炎障礙(inflammatory disorders)、肺部疾病、腸胃道疾病、慢性肝病病患纖維化、癌症及皮膚疾病。本發明亦關於結合本發明化合物與其他心血管用藥。
血栓形成(thrombosis)為血管閉塞(vascular occlusion)的主要成因，亦為多種病生理學併發症之主因。因此抗血栓治療(Antithrombotic therapy)極為重要，其可降低心血管死亡率與冠狀動脈病症危險性。雖然已有數種有效抗人類血栓之分子被提出，但仍需要開發新的藥劑。的確，現存之化合物需要進一步改進，因其中有些對於止血方面有不良影響或伴隨其他不良副作用(例如，舉例而言，阿斯匹靈有潰瘍的危險)。
蛋白酶活化受體－1(PAR－1)近來被選殖出(Vu等人，Cell,1991,64：1057－1068)，並釐清其作用機制(Coughlin等人，J.Clin.Invest.1992,89(2)：351－355)。此受體主要位於血小板表面，但亦出現在內皮細胞(O'Brien等人，J.Biol.Chem.2000,275：13502－13509)、平滑肌細胞(Hamilton等人，Br.J.Pharmacol.2000,130：181－188)與纖維母細胞(Hung等人，J.Cell.Biol.1992,116(3)：827－832)表面，可受凝血酶活化，故又稱為凝血酶受體。該蛋白N－端精胺酸41與絲胺酸42之間受凝血酶切割而產生新的一端，於活化區摺疊後，可作為受體協同劑(Vu等人，Nature,1991,353,674－677)。在血小板方面，此特殊PAR－1受體之活化機制可產生經凝血酶媒介之血小板凝集作用。
若阻斷此活化作用，舉例而言，利用PAR－1受體拮抗劑，可抑制經凝血酶媒介之血小板凝集作用(Ahn等人，Drug of the Future,2001,26：1065－1085)。因此，阻斷這些受體可治療或預防血栓形成(Derian等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003,855－861)、急性冠狀症候群(Ossovskaya等人，Physiol.Rev.,2004,84：579－621)與再狹窄(Maryanoff等人，Curr.Med.Chem.Cardiovasc.Hematol.Agents.,2003,13－36)，並可降低心肌梗塞或再灌注時的心肌壞死情況(Steinberg等人，Mol.Pharmacol.2005,67：2－11)。PAR－1拮抗劑活性可預防某些肺部(Moffatt等人，Curr.Op.Pharmacol.,2004,221－229)及腸胃道(Vergnolle等人，J.Clin.Invest.,2004,1444－1456)發炎疾病。PAR－1拮抗劑亦可用於治療慢性肝病病患之纖維化(Fiorucci等人，Hepatology,2004,39：365－375)。亦可作為抗癌試劑，係考慮到其可控制細胞增生與轉移(Evan－Ram等人，Nat.Med.,1998,909－914；Boire等人，Cell.,2005,120：303－313)。最後，PAR－1拮抗劑亦有皮膚學上的用途，故可用於治療某些皮膚疾病(Schechter等人，J.Cell.Physiol.,1998,176：365－373；Algermissen等人，Arch.Dermatol.Res.,2000,292：488－495；Meyer－Hoffert等人，Exp.Dermatol.,2004,13：234－241)。
本發明係關於一種新類之PAR－1拮抗劑，其化學構造與顯著生物學特性不同於先前技藝。
本發明之化合物如式(I)： 其中：R1 代表：鹵素、CN或NO2 ；R2 代表：氫或鹵素；n代表：1或2；R3 代表：經一或更多鹵素或C1 －C6 烷基取代之苯基；或環己基；或其醫療上可接受鹽類或媒合物。
在前述定義中：取代物或可變物之所有組合均儘可能為穩定化合物。
“鹵素”一詞代表氟、氯、溴或碘。
“烷基”一詞代表含有特定數目碳原子之直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂肪族烴鏈(aliphatic hydrocarbon chains)。
本發明化合物之醫療上可接受鹽類，包括本發明化合物中之常見無毒鹽類，例如由有機或無機酸組成者。舉例而言，可使用者如下：無機酸鹽類如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽與硫酸鹽，以及有機酸鹽類如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、馬來酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、硬脂酸鹽與乳酸鹽。
這些鹽類可由本發明化合物含鹼基之部位，與依據常見方法產生之對應酸合成。
本發明化合物之醫療上可接受媒合物包括常見之媒合物，例如本發明化合物最終製備步驟時加入溶劑所產生者。水或乙醇之媒合物在此列為範例。
本發明之式(I)化合物中，一特佳之化合物類型，係式(I)之化合物，其中R1 為鹵素、R2 為氫、n等於1，且R3 為經一或更多鹵素或C1 －C6 烷基取代之苯基。
本發明另一特佳之化合物類型，係式(I)之化合物，其中R1 為氰、R2 為氫、n等於1，且R3 為經一或更多鹵素或C1 －C6 烷基取代之苯基。
本發明另一特佳之化合物類型，係式(I)之化合物，其中R1 為鹵素、R2 為氫、n等於1，且R3 為環己基。
本發明另一特佳之化合物類型，係式(I)之化合物，其中R1 為氰、R2 為氫、n等於1，且R3 為環己基。
本發明亦有關於利用下列各圖之一般合成方法製備式(I)化合物，其可為任何文獻中所描述、熟習此技術領域者所知者，或實驗所示之標準方法。
流程1係描繪第一種可用於製備式(I)化合物之一般方法。在上面化學式中，R1 、R2 、R3 與n如前面式(I)所定義。P1 代表一保護基。X可代表一離去基例如氯。在此情況下，第一步驟包含酸性氯化物與胺基之間的反應。此反應進行之方法與技術為熟習此技術領域者所知。一種特佳之方法，係將該二部分反應，在有機或無機鹼存在下，例如，舉例而言，Et3 N、iPr2 NEt、吡啶、NaH、Cs2 CO3 或K2 CO3 ，於溫度－20°與100℃之間，於溶劑如THF、二氯甲烷、DMF或DMSO中。X亦可代表羥基。在此情況下，第一步驟為羧酸(II)與胺基(III)之間的縮合反應。此反應之進行為熟習此技術領域者所知。一種特佳之方法，係以該二部分反應，在1－(3－二甲基胺丙基)－3－乙基－碳二亞胺(EDC)、3－羥基－1,2,3－苯並三氮苯－4(3H)－酮與四級胺如二異丙基乙胺存在下，於極性質子溶劑如二氯甲烷或DMF中，於溫度介於－15℃與40℃之間。
中間物(IV)經去保護作用(deprotection)之後，其方法與技術為熟習此技術領域者所知(“Protective Groups in Organic Synthesis,”T.W. Greene,John Wiley & Sons,1981 and“Protecting Groups，”P.J. Kocienski,Thieme Verlag，1994)，所得中間物可與如式R3 (CH2 )n Y之試劑反應，其中Y代表一離去基例如，舉例而言，Cl、Br、I、OSO2 CH3 、OSO2 CF3 或O－甲苯基。在此情況下，反應可於有機或無機鹼存在下進行例如，舉例而言，Et3 N、iPr2 NEt、NaH、Cs2 CO3 或K2 CO3 ，其可支撐於樹脂上，例如PS－DIEA或MP－碳酸酯，係溶於極性無水溶劑例如二氯甲烷、THF、DMF或DMSO，且溫度介於－20°與100℃。另一製備方法包含進行還原胺化反應，係利用化學式R3 －(CH2 )n－1 －CHO之醛類，其中R3 與n如前面所定義，與式(IV)之經去保護胺類及還原劑作用，如NaBH4 、NaBH3 CN或NaBH(OAc)3 ，其可支撐於樹脂如MP－BH3 CN上，於極性溶劑例如1,2－二氯乙烷、二氯甲烷、THF、DMF或MeOH中，於經控制之pH值，其以酸進行調整例如醋酸，以及溫度介於－20℃與100℃下反應。
流程2係描繪第二種可用於製備式(I)化合物之一般方法。在上面化學式中，R1 、R2 、R3 與n如前面式(I)所定義。X可代表一離去基例如氯。在此情況下，合成步驟包含酸性氯化物與胺類之間的反應。此反應進行之方法與技術為熟習此技術領域者所知。一種特佳之方法，係以該二部分反應，在有機或無機鹼存在下，例如，舉例而言，Et3 N、iPr2 NEt、吡啶、NaH、Cs2 CO3 或K2 CO3 ，於溶劑如THF、二氯甲烷、DMF或DMSO中，於溫度－20°與100℃間反應。
X亦可代表一羥基。在此情況下，合成步驟包含羧酸(II)與胺類(V)之間的縮合反應。此反應之進行方法與技術為熟習此技術領域者所知。一種特佳之方法，包含將式(II)羧酸與式(V)胺類反應，於1－(3－二甲基胺丙基)－3－乙基－碳二亞胺(EDC)、3－羥基－1,2,3－苯並三氮苯－4(3H)－酮與四級胺例如二異丙基乙胺存在下，於極性質子溶劑如二氯甲烷中進行縮合反應，溫度介於－15℃與40℃之間。
當希望將含有至少一鹼基之式(I)化合物以鹽類形式單離出，藉由添加酸，此結果可藉由將式(I)之自由鹼(其中存在至少一鹼基)以適當酸，較佳之情況為，等量處理而達成。
下列範例係用於說明本發明，並非以任何形式侷限其範疇。
範例1
3－(2－氯－苯基)－1－[4－(4－氟－芐基)－哌－1－基]－丙烯酮
範例1A ：－4－(4－氟－芐基)－哌－1－羧酸第三丁酯哌－1－羧酸第三丁酯(5.0 g，26.8 mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液，係於二異丙基乙胺(DIEA)(5.59ml，40.2 mmol)存在下，於室溫下以4－氟芐基溴化物(3.68 ml，29.5 mmol)處理。攪拌16小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋並以水清洗。有機層經MgSO4 乾燥、過濾與揮發。所得漿液以矽膠管柱層析法純化，以98/2至95/5 CH2 Cl2 /MeOH混合物沖提。分離出白色固體狀之產物1A(7.03 g，88%)。
1 H NMR,DMSO－d6 (ppm)：1.38(s,9H)；2.29(t,4H)；3.30(寬峰s,4H)；3.45(s,2H)；7.14(t,2H)；7.32(dd,2H)。
範例1B ：－4－(4－氟－芐基)－哌4－(4－氟－芐基)－哌－1－羧酸第三丁酯(7.03g，23.8 mmol)之甲苯溶液(300ml)，係於室溫下以三氟醋酸(53.2ml,716 mmol)處理。攪拌2小時後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以1N蘇打水，之後以水清洗。有機層經MgSO4 除水、過濾與揮發至乾燥。分離粗產物(4.2g，90%)以進行下列反應。
範例1 ：－3－(2－氯－苯基)－1－[4－(4－氟－芐基)－哌－1－基]－丙烯酮2－氯－肉桂酸(2.43g，13.3 mmol)與4－(4－氟－芐基)－哌(2.16g，11.1 mmol)之二氯甲烷混合液(70 ml)，於DIEA(3.86 ml，22.2 mmol)存在下，於室溫下以1－(3－二甲基胺丙基)－3－乙基碳二亞胺(EDCI)氯化氫(2.55 g，13.3 mmol)與3－羥基－1,2,3－苯並三－4(3H)－酮(HOOBT)(2.17 g，13.3 mmol)處理。攪拌48小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以1N蘇打水，之後以水清洗。有機層經MgSO4 除水、過濾與揮發至乾燥。所得漿液以矽膠管柱層析法純化，以97.75/2/0.25 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH混合物沖提。分離出黃色油狀之產物1(3.77g，95%)。將此產物混合乙酸乙酯並加入含HCl之乙醚溶液進行鹽化，產生相符之黃色固體狀(4.14g)氯化氫產物。
1 H NMR,DMSO－d6 (ppm)：3.02(m,2H)；3.21(t,1H)；3.63(t,1H)；4.05(寬峰s,2H)；4.34(s,2H)；4.52(t,2H)；7.32(m,3H)；7.43(m,2H)；7.53(m,1H)；7.66(m,2H)；7.92(d,1H)；8.00(m,1H)；11.49(s,1H)。
質譜(ESI＋)：m/z 359(M＋H＋ )。
元素分析：C20 H20 N2 O1 ．HCl與0.5 H2 O。
計算%：C 59.41；H 5.48；N 6.93。
實際%：C 59.39；H 5.56；N 6.92。
範例2至4
化合物2至4由肉桂酸(cinnamic acids)與相對應之胺基合成，其製備條件係如化合物1之反應中所述。
範例5
3－(2,6－二氟－苯基)－1－[4－(4－氟－芐基)－哌－1－基]－丙烯酮
範例5A ：4－[3－(2,6－二氟－苯基)－丙烯醯基]－哌－1－羧酸第三丁酯3－(2,6－二氟－苯基)－丙烯醯氯(3.0g，14.8 mmol)之二氯甲烷(70ml)溶液，於PS－DIEA(4.07g，13.5 mmol，3.33 mmol/g)存在下，於室溫下以哌－1－羧酸第三丁酯(2.3g，12.3 mmol)處理。攪拌6小時後，反應混合物經過濾、溶於二氯甲烷中，並以1N蘇打水，之後以水清洗。有機層經MgSO4 除水、過濾與揮發至乾燥。所得漿液以矽膠管柱層析法純化，以95/4.5/0.5至90/9.5/0.5 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH混合液沖提。經分離之產物5A為灰白色固體(3.87g，89%)。
1 H NMR,DMSO－d6 (ppm)：1.42(s,9H)；3.37(寬峰s,4H)；3.58(寬峰s,4H)；7.22(m,2H)；7.50(m,1H)。
範例5B ：－3－(2,6－二氟－苯基)－1－哌－1－基－丙烯酮4－[3－(2,6－二氟－苯基)－丙烯醯基]－哌－1－羧酸第三丁酯(3.87g，10.97 mmol)之甲苯溶液(50ml)，係於室溫下以三氟醋酸(30ml，395 mmol)處理。攪拌2小時後，反應混合物揮發至乾燥，溶於二氯甲烷中，並以1N蘇打水，之後以水清洗。有機層經MgSO4 除水、過濾與揮發至乾燥。分離粗產物(2.3g，88%)以進行下列反應。
範例5 ：－3－(2,6－二氟－苯基)－1－[4－(4－氟－芐基)－哌－1－基]－丙烯酮化合物5B(100mg，0.42 mmol)之二氯甲烷溶液(5 ml)，於三乙基胺(Et3 N)(0.088ml，0.63 mmol)存在下，於室溫下以4－氟芐基溴化物(0.078ml，0.63 mmol)處理。攪拌15小時後，反應混合物經二氯甲烷稀釋，並以水清洗。有機層經MgSO4 除水、過濾與揮發至乾燥。所得漿液以矽膠管柱層析法純化，並以100/0至90/10 CH2 Cl2 /MeOH混合液沖提。經分離之產物5為淡米黃色固體(72mg，48%)。
質譜(ESI＋)：m/z 361(M＋H＋ )。
範例6至12
化合物6至12由中間物5B與相對應之芐基氯化物或溴化物合成，其製備條件係如化合物5之反應中所述。
範例13至21
範例13A ：－3－(2－氯－苯基)－1－哌－1－其－丙烯酮化合物13A由3－(2－氯－苯基)－丙烯醯氯經二步驟製備，其製備條件係如化合物5B之反應中所述。
範例13至21 ：化合物13至21由中間物13A合成，其製備條件係如化合物5之反應中所述。
範例22
3－(2,6－二氟－苯基)－1－[4－(2－氟－芐基)－哌－1－基]－丙烯酮
中間物5B(60mg，0.25 mmol)與2－氟－苯甲醛(0.031ml，0.3 mmol)之二氯甲烷(3ml)混合液，於醋酸(0.057ml，1.0 mmol)存在下，於室溫下以MP－BH3 CN(117 mg，0.275 mmol，2.35 mmol/g)處理。攪拌24小時後，反應混合物經預先浸濕於1N NaOH之ChemElut管柱過濾，並揮發至乾燥。所得漿液以矽膠管柱層析法純化，以100/0至95/5 CH2 Cl2 /MeOH混合液沖提。經分離之產物22為黃色漿液(23mg，25%)。
質譜(ESI＋)：m/z 361(M＋H＋ )。
範例23
1－[4－(2－氟－芐基)－哌－1－基]－3－(2－硝基－苯基)－丙烯酮
範例23A ：3－(2－硝基－苯基)－1－哌－1－基－丙烯酮化合物23A由3－(2－硝基－苯基)－丙烯醯氯經二步驟製備，其製備條件係如化合物5B之反應中所述。
範例23 ：1－[4－(2－氟－芐基)－哌－1－基]－3(2－硝基－苯基)－丙烯酮化合物23由化合物23A合成，其製備條件係如化合物22之反應中所述。
質譜(ESI＋)：m/z 370(M＋H＋ )。
範例24
1－(4－環己基甲基－哌－1－基)－3－(2,6－二氟－苯基)－丙烯酮
化合物24由化合物5B合成，其製備條件係如化合物22之反應中所述。
質譜(ESI＋)：m/z 349(M＋H＋ )。
範例25至28
化合物25至28由1－環己基甲基－哌與相對應之肉桂酸合成，其製備條件係如化合物1之反應中所述。
範例29至33
化合物29至33由化合物23A與相對應之芐基氯化物或溴化物合成，其製備條件係如化合物5之反應中所述。
範例34
1－[4－(2,6－二甲基－芐基)－哌－1－基]－3－(2－硝基－苯基)－丙烯酮
化合物23A(70mg，0.27 mmol)與2,5－二甲基－苯甲醛(40mg，0.32 mmol)之二氯乙烷(3ml)混合液，於醋酸(0.092ml，1.6 mmol)存在下，於室溫下以NaBH(OAc)3 (63mg，0.297 mmol)處理。攪拌24小時後，反應混合物經飽和NaHCO3 (2ml)處理、ChemElut管柱過濾，並揮發至乾燥。得漿液以矽膠管柱層析法純化，以100/0至90/10 CH2 Cl2 /MeOH(＋10% NH4 OH)混合液沖提。產物34經分離並隨即加入溶於乙醚之HCl進行鹽化，產生白色固體(40mg，40%)。
質譜(ESI＋)：m/z 380(M＋H＋ )。
範例35至38
化合物35至38由化合物5B、13A與23A及相對應之苯乙基氯化物或溴化物合成，其製備條件係如化合物5之反應中所述。
本發明之衍生物為PAR－1受體拮抗劑，並於下列模式中證實：在多種細胞中，由SFLLR胜肽(一選擇性PAR－1協同劑)產生的PAR－1受體活化作用，可驅動細胞內訊息傳遞路徑，並造成內質網中鈣的釋放。中國倉鼠卵巢(CHO)細胞持續表達PAR－1受體。在此細胞株中，SFLLR造成鈣離子釋放及受體活化作用之測定，係藉由流式細胞分析技術(流式細胞分析影像盤讀儀或FLIPR)，並使用一鈣選擇性探針(Fluo－3AM)。其螢光放射在藥理學上與PAR－1協同劑功效及其濃度成正比。本發明所述化合物經證實可拮抗PAR－1受體，因此可減少鈣離子因協同劑之誘發而釋放。
材料：培養基：Ham’s F－12(Ham,R.G.,Proc.Nat.Acad.Sci.1965,53：288)，其中添加10%胎牛血清與抗生素(Probenicid，2.5mM)。
螢光探針：Fluo－3AM(4μM；Teflabs,Austin,Texas,USA)。
協同劑：SFLLR－NH2 (絲胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、精胺酸)。
方法：CHO培養於96－孔培養盤(每孔60,000個細胞)，其中各含有200μl培養基，培養24小時。細胞於37℃下加入鈣螢光探針培養1小時。測量訊號前，細胞清洗10分鐘。PAR－1拮抗劑隨即注入(0.01μM至10μM)。將培養盤置於FLIPR(Molecular Devices,UK)，並於二波長下測量(488nm與540nm：Sullivan等人，Calcium Signaling Protocols 1999,125－136)鈣螢光值。測量工作於拮抗劑加入前5分鐘，及給藥後10分鐘進行。進行4個不同孔之最大螢光值扣除基線螢光值之測量。各檢測以二重複進行。在這些條件下，本發明衍生物經確認可作為PAR－1受體拮抗劑(10μM之拮抗能力>60%之鈣訊號)。所得SFLLR協同劑之劑量反應曲線(0.01μM至32μM)，可用於決定誘發50%最大效用(EC50 )之有效濃度。本發明中所述之某些PAR－1拮抗劑強度(pA2)，可利用Arunlakshana與Schild(Brit.J.Pharmacol.,1959,14：48－58)之方法，由三個濃度之EC50 變化值加以計算。
結果：下述各範例，係選自本發明之化合物，並描述這類化合物拮抗PAR－1受體之完全意想不到之能力。
PAR－1拮抗劑之活體內抗血小板凝集與抗血栓形成活性，已由天竺鼠之動脈血栓模型證實，其具有非常高的血液動力剪切力(hemodynamic shear stress)。在一血管床(vascular bed)中，內皮損傷會使血管內形成富含血小板之血栓，其可逐漸堵塞所有血管腔。血小板凝集過程非常需要凝血酶經由PAR－1受體的活化作用。本發明所述化合物已證實可拮抗PAR－1受體並延緩血栓形成。
材料：本研究以天竺鼠進行(其PAR－1受體與人類相似)。於光敏感試劑(photosensitizing agent)存在下，以綠色雷射光(靜脈注射孟加拉玫瑰素；Rose Bengal)照射後，可損害頸動脈內皮(carotid endothelium)。頸動脈流速係利用Transonic流量探針定量。測量頸動脈完全堵塞(流速為0)所需之時間。
方法：動物於麻醉後(60 mg/kg戊巴比妥；pentobarbital)，切去5 mm頸動脈部分，並將雷射置於動脈上方4 mm處。一流量探針置於其上游以測量堵塞時間。孟加拉玫瑰素(20 mg/kg)以靜脈注射方式給藥，血管以514 nm波長照射(達3 min)。PAR－1拮抗劑以彈丸式靜脈注射方式給藥(孟加拉玫瑰素投藥前2 min進行)接著灌流15分鐘，其始於雷射啟動時。
結果：本發明所述之某些化合物顯示，於靜脈注射投予0.16 mg/kg至2.5 mg/kg之劑量後，相較於單獨接受載劑之動物，可延緩5%至135%之血栓形成時間。
本發明之衍生物亦可用於治療動脈纖維化。
在心肌梗塞後心腔容積負荷過多(postinfarction cardiac－cavity volume overload)之情況下，其左右兩邊心耳(auricles)會膨脹，因而造就了動脈纖維化。病患的心耳膨脹使心腔止血機制出錯，產生動脈纖維化，且凝血酶濃度異常。本發明人證實，此凝血酶之累積造成PAR－1向上調節，可驅使纖維母細胞增生，並產生血小板血栓。
藉由其作用機制，PAR－1拮抗劑因而可預防動脈膨脹、纖維母細胞增生與動脈纖維化病患心耳血栓的形成。
結果顯示，PAR－1拮抗劑可有效預防及/或治療動脈纖維化。本發明所述化合物已證實可拮抗PAR－1受體並預防心耳膨脹。
材料：本研究以雄性大鼠進行。因其手術耐受性最佳，故選用體重範圍180－200g之大鼠進行實驗。以心臟超音波(echocardiography)進行麻醉動物之各心肌腔室檢查。
方法：動物以含3.5%異氟烷之氧氣麻醉(Aerrane,Baxter Laboratories)。以胸廓切開術(thoracotomy)垂直於胸骨切開約2cm，係由第四肋間至左前足。以一結紮線(4－0絲質，CC1細針，Ethicon)穿入左冠狀動脈1 mm。於左冠狀動脈附近完成一手術結，其足以完全堵塞血管。持續紀錄心電圖，以確認結紮線之固定情況。術後兩個月，再次麻醉動物以進行心腔超音波檢查，並以脈衝式都卜勒儀(pulsed Doppler)測量心肌血液流速。最後，動物以過量之戊巴比妥鈉安樂死(160 mg/kg，IP)，並進行各種組織學檢查。梗塞後24 h，動物每日強迫餵食PAR－1拮抗劑產物，直到犧牲為止。
結果：本發明所述之某些化合物，於口服給藥10－100 mg/kg/d劑量60天後，相較於未處理動物，可減少20%至90%的心耳面積(以心臟超音波測量)。
本發明亦關於含有式(I)化合物活性成分之醫藥組成物，或其醫藥上可接受鹽類，混合或結合適當之賦形劑。此組成物之形式可為，舉例而言，固體或液體組成物、乳狀液、塗劑或乳膏。
以固體組成物方式進行口服給藥時，可使用藥錠、藥片、粉末(以明膠膠囊或小袋形式)或細粒。在此組成物中，本發明活性成分係於氬氣流存在下，混合一或更多惰性稀釋劑，例如澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽。此組成物亦可包括稀釋劑以外之物質，舉例而言，一或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、增色劑、塗佈劑(糖塗佈藥片)或亮光劑。
以液體組成物方式進行口服給藥時，可使用以下所述者：醫藥上可接受溶液、懸液、乳狀液、漿液與酏劑，含有惰性稀釋劑例如水、乙醇、甘油、植物油或液體石蠟。此組成物可包括稀釋劑以外之物質，舉例而言，潤濕劑、甜味劑、增厚劑、香料或穩定劑。
無菌組成物之非口服給藥可為，較佳之情況為，水溶液或非水溶液、懸液或乳狀液。以溶劑或載劑形式時，可使用以下所述者：水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、可注射有機酯類，舉例而言，油酸乙酯或其他適用之有機溶劑。此組成物亦含有添加物，特別是潤濕劑、等滲壓劑、乳化劑、分散劑與穩定劑。可以多種方式殺菌，舉例而言，過濾殺菌、組成物內加入殺菌劑、輻射殺菌或加熱殺菌。此組成物亦可以無菌固體組成物形式製備，並可於使用前溶於無菌水或任何其他可注射無菌培養。
直腸給藥之組成物形式為栓劑或直腸膠囊，其中除了活性產物外還包括賦形劑例如可可脂(cocoa butter)、半合成甘油酯(glycerides)或聚乙二醇。
局部給藥之組成物形式，舉例而言，可為乳膏、塗劑、滴眼液、口洗液、滴鼻液或氣霧劑。
劑量係依據所欲效用、治療時間與給藥途徑而異，一般介於每日0.001g與1g之間(較佳之情況為介於0.005g與0.75g之間)，較佳之情況為，成人口服途徑給藥，單位劑量為範圍由0.1mg至500mg之活性物質。
一般而言，醫師會依據病患年齡、體重與其他特殊因素採用適當投劑量。
依據特定實施例，本發明亦關於一種產品，含有式(I)之化合物與另一心血管藥劑，作為結合產品，以同時、個別或長效地用於心血管治療，另一心血管藥劑可為抗血小板藥劑例如阿斯匹靈(aspirin)、氯格雷(clopidogrel)、梯可比定(ticlopidine)、阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)或埃替非巴肽(eptifibatide)。
依據本發明之其他特徵，式(I)化合物可用於製造一藥物，以抑制平滑肌細胞之增生作用(再狹窄)，及/或治療及/或預防內皮細胞(endothelial)、纖維母細胞(fibroblast)、心臟纖維母細胞(cardiofibroblast)、神經膠質細胞(glial)、平滑肌細胞或癌細胞之增生作用。

Claims (2)

  1. 一種產品組合，其含有下式之化合物： 其中：R1 代表氯；R2 代表氫；n代表1；R3 代表p-氟基苯基，及其治療上可接受之鹽類；以及一心血管藥劑，同時地、個別地或長效地供心血管治療之用。
  2. 如申請專利範圍第1項之產品組合，其中該心血管藥劑為抗血小板凝集劑，其係選自於由阿斯匹靈(aspirin)、氯格雷(clopidogrel)、梯可比定(ticlopidine)、阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)或埃替非巴肽(eptifibatide)所組成之組群。
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