ES2349324T3

ES2349324T3 - Derivados de cinamoil-piperazina y su utilización como antagonistas par-1.

Info

Publication number: ES2349324T3
Application number: ES07786761T
Authority: ES
Inventors: Bruno Le Grand; Robert Letienne; Michel Perez; Marie Lamothe
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2010-12-30
Anticipated expiration: 2027-06-19
Also published as: AU2007263051A1; CN101472907A; JP2009541260A; GEP20115201B; ATE478059T1; ZA200900303B; TWI404710B; RU2440997C2; MY144461A; US20090176803A1; NO341389B1; FR2902426A1; TNSN08522A1; AR061520A1; PL2041104T3; JP5356222B2; PT2041104E; CA2655527C; CA2655527A1; US8217046B2

Abstract

Compuestos de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** I en la que: 10 R1 representa: halógeno, CN o NO2; 15 R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa: 1 ó 2; R3 representa: 25 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.

Description

La presente invención se refiere a derivados de cinamoil-piperazina, a un procedimiento de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas compuestas de los mismos y a la utilización de los mismos como fármacos para el tratamiento y/o la prevención de la trombosis arterial y/o venosa, síndromes coronarios agudos, restenosis, angina de pecho estable, trastornos del ritmo cardíaco, infartos de miocardio, hipertensión, insuficiencia cardíaca, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, trastornos gastrointestinales, desarrollo de la fibrosis en pacientes de hepatopatía crónica, cáncer y enfermedades de la piel. La presente invención se refiere también a las combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes cardiovasculares.

La trombosis se considera un factor primario en la oclusión vascular, que es la causa de numerosas complicaciones fisiológicas. La terapia antitrombótica, es por tanto, sumamente importante ya que puede reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y de episodios coronarios. Aunque varios tipos de moléculas han presentado actividad antitrombótica eficaz en el hombre, continúa habiendo necesidad de nuevas moléculas. De hecho, pueden mejorarse los compuestos existentes, algunos de los cuales tienen un impacto negativo sobre la duración de la hemorragia o están acompañados de otros efectos secundarios indeseables (tal como, por ejemplo, el riesgo de úlcera con aspirina).

El receptor-1 activado por proteasa (PAR-1) se clonó recientemente (Vu et al., Cell, 1991, 64: 1057-1068) y se aclaró su mecanismo de actuación (Coughlin et al., J. Clin. Invest.1992, 89(2): 351-355). Este receptor, en particular presente en la superficie de las plaquetas, pero también en la superficie de las células endoteliales (O’Brien et al., J. Biol. Chem, 2000, 275:13502-13509), las células del músculo liso (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol, 2000, 130: 181-188) y fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol, 1992, 116(3): 827-832), es activado por la trombina y por tanto se denomina también receptor de trombina. El terminal N de la proteína es escindido por la trombina entre la arginina 41 y la serina 42 hasta el extremo libre para liberar un nuevo terminal que actuará, después del plegamiento en el sitio activo, como antagonista del receptor (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Con respecto a las plaquetas, este mecanismo específico de activación del receptor PAR-1 conduce a la acumulación de plaquetas mediada por la trombina.

El bloqueo de esta activación, por ejemplo, con los antagonistas del receptor PAR1 puede inhibir la aglomeración de plaquetas mediadas por la trombina (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26: 1065-1085). El bloqueo de estos receptores puede conducir de este modo al tratamiento o la prevención de la trombosis (Derian et al., J. Pharmacol. Exp.Ther, 2003, 855-861), síndromes coronarios agudos (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621) y restenosis (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) y puede reducir la necrosis de miocardio durante el infarto de miocardio o la reperfusión (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67:2-11). La actividad del antagonista de PAR-1 puede evitar determinadas enfermedades inflamatorias en el sistema pulmonar (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229) y en el sistema gastrointestinal (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Los antagonistas de PAR-1 pueden ser también de utilización en el tratamiento de la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375). Pueden también utilizarse como agentes anticancerosos dado que actúan para controlar la proliferación celular y la metástasis (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120:303313). Últimamente, los antagonistas de PAR-1 pueden ser de interés en dermatología para tratar determinadas enfermedades de la piel (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176: 365-373; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292: 488-495; Meyer-Hoffert et

5 al., Exp. Dermatol., 2004, 13: 234-241).

El estado de la técnica puede ser ilustrado por el documento WO 02/076965 que

da a conocer entre otros, derivados sustituidos de piperazina útiles como ligandos del

receptor de trombina, particularmente para el tratamiento de la trombosis.

10 La presente invención se refiere a una nueva clase de antagonistas de PAR-1 que se distinguen de los de la técnica anterior por su diferente estructura química y su propiedad biológica notable.

15 Los compuestos de la presente invención presentan la fórmula general (I):

imagen1

I 20 en la que: R1 representa: halógeno, CN o NO2; 25 R2 representa: hidrógeno o halógeno; 30 n representa: 1 ó 2; R3 representa: 35 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo;

o las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos. 40 En las definiciones anteriores: Todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles siempre que

conduzcan a compuestos estables. 45 El término “halógeno” representa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término “alquilo” representa cadenas hidrocarbonadas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas que comprenden el número específico de átomos de carbono.

Las sales terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales inocuas convencionales de los compuestos de la invención tales como los formados por los ácidos orgánicos o inorgánicos. Como ejemplo pueden citarse las siguientes: sales de ácido inorgánico tales como de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, así como todas las sales de ácidos orgánicos tales como de los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, metansulfónico, esteárico y láctico.

Estas sales pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la invención que contienen un resto básico y los correspondientes ácidos según procedimientos químicos convencionales.

Los solvatos terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen solvatos convencionales tales como los formados durante la etapa de preparación final de los compuestos de la invención como resultado de la presencia de disolventes. Los solvatos debido a la presencia de agua o etanol pueden citarse como ejemplo.

Entre los compuestos de fórmula general (I) según la presente invención, una clase particularmente ventajosa de compuestos, son los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.

Otra clase de compuestos particularmente ventajosa según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.

Otra clase particularmente ventajosa de compuestos según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

Otra clase particularmente ventajosa de compuestos según la presente invención es la de los compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

La presente invención se refiere también a la preparación de compuestos de fórmula general (I) por los procedimientos generales descritos en los diagramas de síntesis siguiente complementados, como puede darse el caso, por una técnica convencional descrita en la bibliografía conocida por los expertos en la materia o presentada en el apartado de experimentos.

imagen1

Diagrama 1

El diagrama 1 ilustra el primer procedimiento general que puede utilizarse para la preparación de compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores R1, R2, R3 y n están definidos como en la descripción anterior de la fórmula general (I). P1 representa un grupo protector. X puede representar un grupo saliente tal como cloro, en este caso, la primera etapa consiste en la reacción entre un cloruro ácido y una amina. Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de un base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2CO3 o K2CO3 en un disolvente tal como THF, diclorometano, DMF o DMSO a una temperatura entre -20ºC y 100ºC. X puede representar además hidroxilo. En este caso, la primera etapa es una reacción de condensación entre el ácido carboxílico (II) y la amina (III). Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), 3-hidroxi-1,2,3benzotriacinas-4(3H)-ona, y una amina terciaria tal como la diisopropiletilamina en un disolvente aprótico polar, tal como diclorometano o DMF, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 40ºC.

Después de la desprotección del compuesto intermedio (IV) por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia (“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 y “Protecting Groups”, P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994), el compuesto intermedio obtenido puede reaccionar con un reactivo de fórmula R3(CH2)nY, en la que Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo. En este caso, la reacción se realizará en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3 o K2CO3 capaces de ser soportados en una resina tal como PS-DIEA o MP-carbonato, en un disolvente anhidro polar tal como diclorometano, THF, DMF o DMSO a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC. Otro procedimiento de preparación consiste en realizar una reacción de aminación reductora utilizando un aldehído de fórmula R3-(CH2)n-1-CHO en la que R3 y n son como se definieron anteriormente, con la amina desprotegida de fórmula general (IV) y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 capaz de estar soportado sobre una resina tal como MP-BH3CN, en un disolvente polar tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, THF, DMF o MeOH, a un pH que puede controlarse por adición de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 100ºC.

imagen2

Diagrama 2

El diagrama 2 ilustra el segundo procedimiento general que puede utilizarse para la

10 preparación de compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores, R1, R2, R3 y n están definidos como en la descripción anterior de la fórmula general (I). X puede representar un grupo saliente tal como cloro. En este caso, la síntesis consiste en la reacción entre un cloruro ácido y una amina. Esta reacción puede realizarse por los procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento

15 particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de un base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2CO3

o K2CO3 en un disolvente tal como THF, diclorometano, DMF o DMSO a una temperatura entre -20ºC y 100ºC.

20 X puede representar también hidroxilo. En este caso como la síntesis consiste en la condensación entre el ácido carboxílico (II) y la amina (V). La reacción puede realizarse por procedimientos y técnicas conocidos por los expertos en la materia. Un procedimiento particularmente ventajoso consiste en condensar un ácido carboxílico de fórmula general

(II) con una amina de fórmula general (V) en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil

25 carbodiimida (EDC), 3-hidroxi-1,2,3-benzotriacina-4(3H)-ona y una amina terciaria tal como diisopropiletilamina en un disolvente aprótico polar tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 40ºC.

Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula general (I) que contiene por lo

30 menos una función básica que en estado salino mediante la adición de un ácido, tal resultado puede conseguirse tratando la base libre de fórmula general (I) (en la que por lo menos está presente una función básica) con un ácido adecuado, preferentemente en una cantidad equivalente.

35 Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance en modo alguno.

EJEMPLO 1: 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona EJEMPLO 1A: Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-carboxílico

imagen1

El éster terc-butílico del ácido piperacin-1-carboxílico (5,0 g, 26,8 mmoles) en solución en diclorometano (100 ml) en presencia diisopropiletilamina (DIEA) (5,59 ml, 40,2 mmoles) se trata con bromuro de 4-fluorobencilo (3,68 ml, 29,5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 16 horas de agitación se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica en MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 98/2 a 95/5 de CH2Cl2/MeOH. Se aísla el producto 1A en forma de un sólido blanco (7,03 g, 88%).

1H RMN, DMSO-d6 (ppm): 1,38 (s, 9H); 2,29 (t, 4H); 3,30 (s ancho, 4H); 3,45 (s, 2H); 7,14 (t, 2H); 7,32 (dd, 2H).

EJEMPLO 1B: 4-(4-fluoro-bencil)-piperazina

Éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperacina-1-carboxílico (7,03 g, 23,8 mmoles) en solución en tolueno (300 ml) se trata con ácido trifluoroacético (53,2 ml, 716 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con carbonato sódico 1 N y a continuación con agua. La fase orgánica se seca en MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El producto en bruto se aísla para la reacción siguiente (4,2 g, 90%).

EJEMPLO 1: 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona

Una mezcla de ácido 2-cloro-cinámico (2,43 g, 13,3 mmoles) y 4-(4-fluoro-bencil)piperazina (2,16 g, 11,1 mmoles) en solución en diclorometano (70 ml) se trata con hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2,55 g, 13,3 mmoles) y 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT) (2,17 g, 13,3 mmoles) en presencia de DIEA (3,86 ml, 22,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 48 horas de agitación la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con sosa 1 N y a continuación con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 97,75/2/0,25 CH2Cl2/MeOH/NH4OH. El producto 1 se aísla en forma de aceite amarillo (3,77 g, 95%). Este producto se extrae con acetato de etilo y se sala por adición de una solución de HCl en éter para dar el correspondiente hidrocloruro en forma de un sólido amarillo (4,14 g).

1H RMN, DMSO-d6 (ppm): 3,02 (m, 2H); 3,21 (t, 1H); 3,63 (t, 1H); 4,05 (s ancho, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,32 (m, 3H); 7,43 (m, 2H); 7,53 (m, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,00 (m, 1H); 11,49 (s, 1H).

Espectro de masas (ESI+): m/z 359 (M+H+)

Análisis experimental: C20H20N2O1·HCl y 0,5 H2O

% Calculado: C 59,41; H 5,48; N 6,93

% Encontrado: C 59,39; H 5,56; N 6,92

EJEMPLOS 2 a 4

Se sintetizaron los compuestos 2 a 4 a partir de ácido cinámico y las

correspondientes aminas según las condiciones descritas para la preparación del

compuesto 1.

imagen1

Ejemplo: R1 R2 R3 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+

2: F H 4-F 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-fluro-fenil)propenona 343

3: Br H 4-F 3-(2-bromo-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1il]-propenona 403

4: Cl H 4-Me 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 355

EJEMPLO 5: 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona

imagen1

15

EJEMPLO 5A: Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloil]-piperazin1-carboxílico

20 Cloruro de 3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloílo (3,0 g, 14,8 mmoles) en solución en diclorometano (70 ml) en presencia de PS-DIEA (4,07 g, 13,5 mmoles, 3,33 mmoles/g) se trata con éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (2,3 g, 12,3 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 6 horas de agitación la mezcla de reacción se filtra, se absorbe con diclorometano y se lava con sosa 1 N y con agua. La fase orgánica se seca

25 sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 95/4,5/0,5 a 90/9,5/0,5 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH. Se aísla el producto 5A en forma de un sólido blanco desvaído (3,87 g, 89%).

30 1H RMN, DMSO-d6 (ppm):1,42 (s, 9H); 3,37 (s ancho, 4H); 3,58 (s ancho, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,50 (m, 1H).

EJEMPLO 5B: 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-piperazin-1-il-propenona

Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloil]-piperazin-1-carboxílico (3,87 g, 10,97 mmoles) en solución en tolueno (50 ml) se trata con ácido trifluoroacético

5 (30 ml, 395 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación la mezcla de reacción se evapora a sequedad, se absorbe con diclorometano y se lava con sosa 1 N y a continuación con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se epara la reacción siguiente (2,3 g, 88%).

10

Compuesto 5B (100 mg, 0,42 mmoles) en solución en diclorometano (5 ml) en presencia de trietilamina (Et3N) (0,088 ml, 0,63 mmoles) se trata con bromuro de

15 4-fluorobencilo (0,078 ml, 0,63 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 horas de agitación la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla 100/0 a 90/10 de CH2Cl2/MeOH. Se aísla el producto 5 en forma de un sólido beige claro (72 mg, 48%).

20 Espectro de masas (ESI+): m/z 361 (M+H+)

EJEMPLOS 6 a 12

25 Se sintetizaron los compuestos 6 a 12 a partir del producto intermedio 5B y los correspondientes cloruros o bromuros según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.

imagen1

Ejemplo: R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+

6: 4-Me H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona 357

7: 3-Me 4-Me 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 371

8: 3-F 4-F 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)propenona 379

9: 4-Cl H 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona 377

10: 3-Me H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona 357

11: 3-Cl H 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona 377

12: 2-Me H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona 357

EJEMPLOS 13 a 21 EJEMPLO 13A: 3-(2-cloro-fenil)-1-piperazin-1-il-propenona

5 El compuesto 13A se preparó en dos etapas a partir de cloruro de 3-(2-clorofenil)acriloílo según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5B.

EJEMPLOS 13 a 21

10 Los compuestos 13 a 21 se sintetizaron a partir del producto intermedio 13A según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.

imagen1

Ejemplo: R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+

13: 3-Me H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 355

14: 4-Cl H 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona 375

15: 2-F H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 359

16: 2-Me H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]propenona 355

17: 2-Cl H 1-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona 375

18: 3-F H 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 359

19: 3-Cl H 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)propenona 375

20: 2-F 3-F 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 377

21: 3-F 4-F 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]propenona 377

EJEMPLO 22: 3-(2,6-fluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona

imagen1

Una mezcla del producto intermedio 5B (60 mg, 0,25 mmoles) y 2-fluoro

benzaldehído (0,031 ml, 0,3 mmoles) en solución en diclorometano (3 ml) en presencia de ácido acético (0,057 ml, 1,0 mmoles) se trata con MP-BH3CN (117 mg, 0,275 mmoles, 2,35 mmoles/g) a temperatura ambiente. Después de 24 horas de agitación se filtra la mezcla de reacción en un cartucho ChemElut previamente impregnado con NaOH 1 N y a

5 continuación se evapora a sequedad. El jarabe obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla de 100/0 a 95/5 de CH2Cl2/MeOH. El producto 22 se aísla en forma de un jarabe amarillo (23 mg, 25%).

Espectro de masas (ESI+): m/z 361 (M+H)+ 10

EJEMPLO 23: 1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona

imagen1

15

EJEMPLO 23A: 3-(2-nitro-fenil)-1-piperazin-1-il-propenona

El compuesto 23A se preparó en dos etapas a partir de cloruro de 3-(2-nitro-fenil)20 acriloílo según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5B.

EJEMPLO 23: 1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona

25 El compuesto 23 se sintetizó a partir del producto intermedio 23A según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 22. Espectro de masas (ESI+): m/z 370 (M+H+) 30

EJEMPLO 24: 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona

imagen1

35 El compuesto 24 se sintetizó a partir del compuesto 5B según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 22. Espectro de masas (ESI+): m/z 349 (M+H+) 40

EJEMPLOS 25 a 28

Los compuestos 25 a 28 se sintetizaron a partir de 1-ciclohexilmetil-piperazina y los ácidos cinámicos según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1.

imagen1

Ejemplo: R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+

25: NO2 H 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona 358

26: CN H 2-[3-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propenil]benzonitrilo 338

27: F H 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-fluoro-fenil)propenona 331

28: Cl H 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il]-propenona 347

10 EJEMPLOS 29 a 33

Los compuestos 29 a 33 se sintetizaron a partir del compuesto 23A y los

correspondientes cloruros o bromuros de bencilo según las condiciones descritas para la

preparación del compuesto 5.

15

imagen1

Ejemplo: R1 R2 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+

29: 4-F H 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)propenona 370

30: 4-Me H 1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona 366

31: 3-F 4-F 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)propenona 388

32: 4-Cl H 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 386

33: 3-Me H 1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 366

EJEMPLO 34: 1-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona

imagen1

5 Una mezcla del compuesto 23A (70 mg, 0,27 mmoles) y 2,5-dimetil-benzaldehído (40 mg, 0,32 mmoles) en solución en dicloroetano (3 ml) en presencia de ácido acético (0,092 ml, 1,6 mmoles) se trata con NaBH(OAc)3 (63 mg, 0, 297 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 24 horas de agitación la mezcla de reacción se trata con NaHCO3 saturado (2 ml), se filtra en un cartucho ChemElut y se evapora a sequedad. El jarabe

10 obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla de 100/0 a 90/10 de CH2Cl2/MeOH (+10% de NH4OH). Se aísla el producto 34 y a continuación se sala mediante adición de HCl en éter para dar un sólido blanco (40 mg, 40%).

15 Espectro de masas (ESI+): m/z 380 (M+H)+

EJEMPLOS 35 a 38

20 Los compuestos 35 a 38 se sintetizaron a partir del compuesto 5B, 13A y 23A y los correspondientes cloruros o bromuros de fenetilo según las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.

imagen1

Ejemplo: R1 R2 R3 Denominación del compuesto Espectro de masas (M+H)+

35: F F H 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)propenona 357

36: NO2 H H 3-(2-nitro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona 366

37: Cl H H 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona 355

38: Cl H 4-F 3-(2-cloro-fenil)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1il}-propenona 373

Los derivados de la presente invención son antagonistas del receptor PAR-1 ya que los resultados de los modelos descritos a continuación demuestran:

En una variedad de tipos de células, la activación de los receptores de PAR-1 por

el péptido SFLLR (un agonista selectivo de PAR-1) desencadena una cascada de señal

intracelular que conduce a la liberación de calcio por el retículo endoplásmico. Las células

5

10

15

20

25

30

35

40

-13

de ovario de hámster chino (CHO) expresan constitutivamente el receptor PAR-1. En esta estirpe celular, la liberación de calcio consecutiva a la activación del receptor por SFLLR se mide por una técnica de fluorometría (lector de la placa de detección por la imagen fluorométrica o FLIPR) utilizando una sonda selectiva para calcio (Fluo-3AM). La emisión de fluorescencia es farmacológicamente proporcional a la eficacia del agonista PAR-1 y a su concentración. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden antagonizar los receptores de PAR-1 y por lo tanto disminuir la liberación de calcio provocada por el agonista.

Materiales:

Medio de cultivo: F-12 de Ham (Ham, R.G., Proc. Nat. Acad. Sci. 1965, 53: 288) enriquecido con suero de ternero fetal al 10% y antibiótico (Probenicid, 2,5 mM).

Sonda fluorescente: Fluo-3AM (4 µM; Teflabs; Austin, Texas, US)

Agonista: SFLLR-NH2 (serina, fenilalanina, leucina, leucina, arginina).

Métodos: Se inoculan células CHO en placas de 96 pocillos (60.000 células por pocillo) en presencia de 200 µl de medio de cultivo durante 24 horas. Se incuban las células con una sonda fluorescente de calcio durante 1 hora a 37ºC. Las células se lavan a continuación 10 minutos antes de medir la señal. El antagonista de PAR-1 se inyecta a continuación (0.01 µM a 10 µM). Las placas se colocan en el FLIPR (Molecular Devices, UK) para medir la fluorescencia de calcio a dos longitudes de ondas (488 nM y 540 nM: Sullivan et al., Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). Las mediciones se toman durante 5 min antes de añadir el antagonista y durante 10 minutos después de su administración. La fluorescencia máxima menos la fluorescencia de referencia se mide en 4 pocillos diferentes. La prueba se realiza por duplicado. En estas condiciones, los derivados de la presente invención se identificaron como antagonistas del receptor PAR-1 (antagonismo > 60% de la señal de calcio a 10 µM). Las curvas de respuesta a la dosis (0,01 µM a 32 µM) obtenidas con el agonista de SFLLR permitieron la determinación de la concentración eficaz que provoca el 50% del efecto máximo (EC50). Las concentraciones (pA2) de alguno de los antagonistas de PAR-1 descritos en la presente invención se calcularon utilizando el procedimiento de Arunlakshana y Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959,

14: 48-58) procedente de los cambios de EC50 observados a las tres concentraciones.

Resultados:

Los diversos ejemplos que siguen, seleccionados de entre los compuestos de la presente invención, ilustran la capacidad completamente inesperada de estos compuestos para antagonizar los receptores de PAR-1.

Ejemplos: pA2

1: 6,42

2: 6,50

3: 6,36

4: 6,05

8: 6,32

5

10

15

20

25

30

35

40

-14 (continuación)

Ejemplos: pA2

10: 6,46

15: 6,39

25: 6,78

28: 6,12

29: 6,98

La aglomeración antiplaquetaria in vivo y las actividades antitrombóticas de los antagonistas de PAR-1 se han demostrado en un modelo de cobaya de trombosis arterial, que presenta tensión hemodinámica de cizallamiento muy alta, en un lecho vascular, una lesión endotelial origina la formación intravascular de un trombo rico en plaquetas que ocluirá gradualmente todo el lumen del vaso. El proceso de aglomeración de plaquetas está muy activado por la trombina mediante los receptores de PAR-1. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden antagonizar los receptores de PAR-1 y de este modo retardar la formación del trombo.

Materiales

Los estudios se realizan utilizando cobayas (receptores de PAR-1 similares a los del hombre). La irradiación mediante una luz de láser verde en presencia de un agente fotosensibilizante (Rosa Bengal administrado por vía intravenosa) daña el endotelio de la carótida. El caudal de la carótida se cuantifica utilizando una sonda de flujo Transonic. Se mide el tiempo requerido para ocluir completamente la carótida (caudal de de 0).

Procedimientos

Una vez anestesiado el animal (60 mg/kg de pentobarbital), 5 mm de la arteria carótida se reseccionan y el láser se coloca 4 mm por encima de la arteria. Una sonda de flujo colocada corriente arriba mide el tiempo de oclusión. Se administra Rosa Bengal (20 mg/kg) por vía intravenosa y el vaso se irradia a una longitud de onda de 514 nm (durante 3 min.). Los antagonistas de PAR-1 se administran por vía intravenosa utilizando una inyección a emboladas (durante 2 min. inmediatamente antes de la administración de Rosa Bengal) seguido de una perfusión de 15 minutos que comienza cuando el láser se conecta.

Resultados:

Determinados compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden, después de la administración por vía intravenosa a dosis de 0,16 mg/kg a 2,5 mg/kg, retardar el tiempo antes de la formación de un trombo del 5% al 135% en comparación con los animales que reciben vehículo solo.

Los derivados según la invención son también de utilidad en el tratamiento de la fibrilación auricular.

En caso de sobrecarga de volumen de la cavidad cardíaca después del infarto, las aurículas derecha e izquierda se dilatan, constituyendo de este modo el sustrato para la génesis de la fibrilación auricular. El trastorno de hemostasia en la cavidad de la aurícula dilatada de un paciente que padece fibrilación auricular conduce a una concentración anormal de trombina. Se ha demostrado que esta acumulación de trombina es responsable de un aumento de PAR-1 que puede desencadenar la proliferación de fibroblastos así como la formación del trombo plaquetario.

Mediante su mecanismo de actuación, los antagonistas de PAR-1 pueden de este modo prevenir la dilatación auricular, la proliferación de fibroblastos y la formación del trombo en la aurícula de un paciente que padece fibrilación auricular.

Como resultado, un antagonista de PAR-1 constituye un tratamiento preventivo y/o curativo eficaz para la fibrilación auricular. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden antagonizar los receptores de PAR-1 y prevenir la dilatación auricular.

Materiales:

Los estudios se realizan utilizando ratas macho. Debido a que toleran la cirugía mejor, las ratas en un intervalo de peso entre 180 y 200 g al comienzo se seleccionan para el experimento. Las mediciones de varias cavidades miocárdicas se realizan por ecocardiografía en el animal anestesiado.

Procedimientos:

El animal se anestesia con una mezcla al 3,5% de isoflurano en oxígeno (Aerrane, Baxter Laboratories). Una toracotomía perpendicular al esternón de aproximadamente 2 cm se realiza a nivel del cuarto espacio intercostal hacia la pata delantera izquierda. Se pasa una ligadura (seda 4-0, aguja CC1, Ethicon) alrededor de la arteria coronaria izquierda 1 mm a partir de su origen. Se ata un nudo quirúrgico, suficientemente apretado hasta ocluir completamente el vaso, alrededor de la arteria coronaria izquierda. El electrocardiograma de registro continuo permite verificar la colocación satisfactoria de la ligadura. Dos meses después del procedimiento, los animales se anestesian otra vez para una medición ecocardiográfica de las cavidades cardíacas y una medición de la velocidad de la sangre dentro del miocardio utilizando Doppler pulsado. Por último, se practica la eutanasia a los animales mediante sobredosis de pentobarbital sódico (160 mg/kg, IP) para varias mediciones histológicas. Los animales son alimentados a la fuerza a diario con productos del antagonista de PAR-1 desde 24 h después del infarto hasta que se sacrifica el animal.

Resultados:

Determinados compuestos descritos en la presente invención han demostrado que pueden, después de la administración por vía bucal en dosis de 10 a 100 mg/kg/d durante 60 días, reducir del 20% al 90% la superficie auricular (medida por ecocardiografía) en comparación con los animales sin tratar.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada o combinada con un excipiente adecuado. Dichas composiciones pueden asumir la forma, por ejemplo, de composiciones sólidas o líquidas, emulsiones, lociones o cremas.

Como composiciones sólidas para administración bucal, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (en cápsulas de gelatina o en paquetes) o gránulos en tales composiciones el ingrediente activo según la invención se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Dichas composiciones pueden incluir además otras sustancias aparte de diluyentes, por ejemplo, uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un revestimiento (para las píldoras recubiertas de azúcar) o un barniz.

Como composiciones líquidas para administración bucal, pueden utilizarse las siguientes: soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o parafina líquida. Dichas composiciones pueden incluir otras sustancias aparte de diluyentes, por ejemplo agentes humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes

o estabilizantes.

Las composiciones esterilizadas para administración parenteral pueden ser, preferentemente, soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Como disolvente o vehículo pueden utilizarse los siguientes: agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos adecuados. Dichas composiciones pueden contener además aditivos, en particular agentes humectantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede conseguirse de varias maneras, por ejemplo mediante filtración esterilizante, incorporando agentes esterilizantes en la composición, por irradiación o por calentamiento. Dichas composiciones pueden prepararse también en forma de composiciones sólidas esterilizadas que pueden disolverse en agua esterilizada o en cualquier otro medio esterilizado inyectable justo antes de su utilización.

Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.

Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.

Las dosis dependen del efecto deseado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración, y están comprendidas generalmente entre 0,001 g y 1 g (preferentemente entre 0,005 g y 0,75 g) al día, preferentemente por vía bucal para un adulto, con dosis unitarias que están comprendidas entre 0,1 mg y 500 mg de sustancia activa.

Generalmente, el doctor establecerá la dosis adecuada según la edad del paciente, el peso y otros factores específicos del caso.

Según una forma de realización específica, la presente invención se refiere también a productos que contienen un compuesto según la fórmula general (I) y otro agente cardiovascular como producto de combinación para la utilización simultánea, por separado o la liberación prolongada en terapia cardiovascular, el otro agente cardiovascular puede ser un agente antiplaquetario tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofibán o eptifibatida.

5

Según las características adicionales de la presente invención los compuestos de fórmula general (I) son de utilización en la preparación de un fármaco para inhibir la proliferación de las células del músculo liso (restenosis) y/o para el tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de células endoteliales, fibroblastos, cardiofibroblastos,

10 gliales, de músculo liso o cancerosas.

Claims

-18 Reivindicaciones

1. Compuestos de fórmula general (I):

imagen1

I en la que:

10 R1 representa: halógeno, CN o NO2; 15 R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa:

20

1 ó 2; R3 representa: 25 fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.

30 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenil sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1-C6.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es

35 hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido por uno o más halógenos o alquilos C1C6.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es halógeno, R2 es 40 hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.
5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.

45 6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-flurofenil)-propenona; 3-(2-bromo-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 2-[3-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propenil]-benzonitrilo; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-fluoro-fenil)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-propenona; 1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(2,6-dimetil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-1-il)-propenona; 3-(2-cloro-fenil)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]piperazin-1-il}-propenona;

así como las sales y solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.
7.

Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como un fármaco.
8.

Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, compuesto por la condensación de un producto

intermedio de fórmula general (II)

imagen1

en la que R1 y R2 están definidos en la descripción de la fórmula general (I) de la

reivindicación 1, X puede representar un grupo saliente como cloro o X puede representar

hidroxilo, con una amina de fórmula general (III)

imagen1

en la que P1 representa un grupo protector. El producto intermedio obtenido de fórmula general (IV)

imagen1

15 en la que R1, R2 y P1 están definidos anteriormente, proporciona compuestos de fórmula general (I) después de la desprotección y reacción de la amina obtenida bien con un reactivo de fórmula general R3(CH2)nY, en la que R3 se define como anteriormente e Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u

20 O-tosilo, o con un aldehído de fórmula R3-(CH2)n-1-CHO en la que R3 y n se definen como anteriormente.
9. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) según

25 una de las reivindicaciones 1 a 6, compuesto por la condensación de un producto intermedio de fórmula general (II)

imagen1

en la que R1, R2 y X están definidos anteriormente con una amina de fórmula general (V)

imagen1

en la que n y R3 están definidos anteriormente dando los compuestos de fórmula general (I).
10.

Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente eficaz por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco antagonista del receptor de trombina.
12.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos relacionados con la activación de PAR-1 (receptor-1 activado por proteasa).
13.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco de aglomeración antiplaquetaria.
14.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la trombosis arterial y/o venosa.
15.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la angina de pecho estable, trastornos del ritmo cardíaco, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca, hipertensión o infarto de miocardio.
16.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular y la reestructuración del miocardio.
17.

Utilización de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación auricular.
18.

Utilización de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de síndromes coronarios agudos.
19.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado a inhibir la proliferación de células de músculo liso (restenosis).
20.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de trastornos inflamatorios, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales, desarrollo de la fibrosis en pacientes con hepatopatía crónica o enfermedades de la piel.
21.

Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de células endoteliales, fibroblastos, cardiofibroblastos, gliales, células de músculo liso o cancerosas.
22.

Producto que contiene por lo menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro agente cardiovascular como producto de combinación para la utilización simultánea, por separado o la liberación prolongada en terapia cardiovascular.
23.

Producto según la reivindicación 21, en el que el otro agente cardiovascular es un agente antiplaquetario tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofibán o eptifibatida.