CN101472907B - 肉桂酰基-哌嗪衍生物及其作为par-1拮抗剂的用途 - Google Patents

肉桂酰基-哌嗪衍生物及其作为par-1拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有如下通式(I)的化合物，其中：R1代表卤素、CN或者NO2；R2代表氢或者卤素；n代表1或者2；R3代表被一个或多个卤素或者C1-C6烷基取代的苯基；或者环己基；还涉及该化合物的治疗上可接受的盐或溶剂合物。这些化合物可用作蛋白酶-激活受体-1(par-1)拮抗剂，特别是用于血栓症的治疗。

Description

肉桂酰基-哌嗪衍生物及其作为PAR-1拮抗剂的用途
本发明涉及肉桂酰基-哌嗪衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物及其作为药物治疗和/或预防动脉和/或静脉血栓症、急性冠状动脉综合征、再狭窄、稳定型心绞痛、心率紊乱、心肌梗塞、高血压、心衰竭、中风、炎性疾病、肺部疾病、胃肠疾病、慢性肝病患者中的纤维化、癌症和皮肤病的用途。本发明还涉及本发明的化合物与其它心血管剂的结合。
血栓症被认为是血管堵塞的主要因素，它是许多病理生理并发症的起因。因为抗凝血治疗能降低心血管死亡率和冠心病事件的风险，因此抗凝血治疗非常重要。虽然几种类型的分子已经显示出有效的人类抗凝血活性，但是仍需要新型分子。实际上，可以对现有的化合物进行改进，其中一些现有的化合物在出血时间上有负面影响或伴随其他不良的副作用(例如，阿司匹林的溃疡风险)。
最进克隆出蛋白酶-激活受体-1(PAR-1)(Vu等人，Cell，1991，64：1057-1068)并且它的作用机制也被阐述(Coughlin等人，J.Clin.Invest.1992，89(2)：351-355)。该受体不但大量存在于血小板的表面，而且存在于上皮细胞(O′Brien等人，J.Biol.Chem.2000，275：13502-13509)、平滑肌细胞(Hamilton等人，Br.J.Pharmacol.2000，130：181-188)和成纤维细胞(Hung等人，J.Cell.Biol.1992，116(3)：827-832)的表面，该受体被凝血酶激活，因此也称为凝血酶受体。该蛋白质的N端在精氨酸41和色氨酸42间被凝血酶裂解以游离出新末端，经折叠活化位点后这些新末端充当受体拮抗剂(Vu等人，Nature，1991，353，674-677)。关于血小板，特定的PAR-1受体激活机制导致凝血酶调节的血小板凝集。
阻断激活，例如用PAR-1受体拮抗剂可以抑制凝血酶调节的血小板凝集(Ahn等人，Drug of the Future，2001，26：1065-1085)。因此阻断这些受体导致治疗或预防血栓症(Derian等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，855-861)，急性冠状动脉综合征(Ossovskaya等人，Physiol.Rev.，2004，84：579-621)和再狭窄(Maryanoff等人，Curr.Med.Chem.Cardiovasc.Hematol.Agents.，2003，13-36)，并且能在栓塞形成或再灌注期间降低心肌坏死(Steinberg等人，Mol.Pharmacol.2005，67：2-11)。在肺部体系(Moffatt等人，Curr.Op.Pharmacol.，2004，221-229)和在胃肠体系(Vergnolle等人，J.Clin.Invest.，2004，1444-1456)，PAR-1拮抗活性能预防某些炎性疾病。PAR-1拮抗剂也可以用于治疗慢性肝病患者中的纤维化(Fiorucci等人，Hepatology，2004，39：365-375)。如果它们能控制细胞增殖和转移，则它们也可以用作抗癌剂(Evan-Ram等人，Nat.Med.，1998，909-914；Boire等人，Cell.，2005，120：303-313)。最后，PAR-1拮抗剂在皮肤学上用于治疗某些皮肤病是令人感兴趣的(Schechter等人，J.Cell.Physiol.，1998，176:365-373；Algermissen等人，Arch.Dermatol.Res.，2000，292：488-495；Meyer-Hoffert等人，Exp.Dermatol.，2004，13：234-241)。
本发明涉及新的PAR-1拮抗剂类型，该PAR-1拮抗剂与现有技术的区别在于它们不同的化学结构和它们显著的生物特性。
本发明的化合物具有如下通式(I)：
Figure G200780022674XD00021
其中：
R1代表：卤素、CN或者NO2；
R2代表：氢或者卤素；
n代表：1或者2；
R3代表：被一个或多个卤素或者C1-C6烷基取代的苯基；或者环己基；
或者该化合物的治疗上可接受的盐或溶剂合物。
在上述定义中：
取代基或变量的所有组合在它们能形成稳定的化合物的范围内是可能的。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”代表包含具体碳原子数目的直链或支链，饱和或不饱和的脂肪族烃链。
本发明化合物的治疗上可接受的盐包括本发明化合物的常规无毒盐，例如那些由有机或无机酸形成的盐。例如，下列的盐可以被引用：无机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，以及有机酸盐，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸和乳酸。
这些盐可以根据常规化学方法由包含碱基部分的本发明化合物和相应酸合成得到。
本发明化合物的治疗上可接受的溶剂合物包括常规溶剂合物，例如那些在本发明化合物的最后制备步骤期间由于溶剂的存在而形成的溶剂合物。由于水或乙醇的存在形成的溶剂合物可以作为实例引用。
在根据本发明所述的具有通式(I)的化合物中，一个特别有利的化合物类别是具有通式(I)的化合物，其中R1是卤素，R2是氢，n等于1，且R3是被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的苯基。
根据本发明所述的另一特别有利的化合物类别是具有通式(I)的化合物，其中R1是氰基，R2是氢，n等于1，且R3是被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的苯基。
根据本发明所述的另一特别有利的化合物类别是具有通式(I)的化合物，其中R1是卤素，R2是氢，n等于1，且R3是环己基。
根据本发明所述的另一特别有利的化合物类别是具有通式(I)的化合物，其中R1是氰基，R2是氢，n等于1，且R3是环己基。
本发明还涉及采用在以下合成方案图中描述的一般方法制备具有通式(I)的化合物，所述一般方法根据具体情况由文献中描述的、本领域技术人员公知的或者在实验部分出现的任何标准技术加以补充。
Figure G200780022674XD00041
方案图1
方案图1说明了可用于制备具有通式(I)的化合物的第一种一般方法。在上面的通式中，R1、R2、R3和n如通式(I)的上述描述中所定义。P1代表保护基团。X代表诸如氯的离去基团。在这种情况下，第一步由酰基氯与胺之间的反应组成。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法由以下组成：在诸如Et3N、iPr2NEt、吡啶、NaH、Cs2CO3或K2CO3的有机或者无机碱的存在下，使这两个实体在诸如THF、二氯甲烷、DMF或DMSO的溶剂中，于-20℃至100℃的温度下反应。X也可以代表羟基。在这种情况下，第一步是羧酸(II)和胺(III)之间的缩合反应。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法由以下组成：在1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC)、3-羟基-1，2，3-苯并三氮杂苯-4(3H)-酮和如二异丙基乙胺的叔胺存在下，使这两个实体在如二氯甲烷或DMF的极性非质子溶剂中，于-15℃至40℃的温度下反应。
采用本领域技术人员已知的方法和技术(“Protective Groups inOrganic Synthesis，”T.W.Greene，John Wiley ＆ Sons，1981和“ProtectingGroups，”P.J.Kocienski，Thieme Verlag，1994)将中间体(IV)脱保护后，得到的中间体可以与具有通式R3(CH2)nY的试剂反应，其中Y代表离去基团，例如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或O-甲苯磺酰基。在这种情况下，在能够被负载在诸如PS-DIEA或MP-碳酸酯的树脂上的诸如Et3N、iPr2NEt、NaH、Cs2CO3或K2CO3的有机或无机碱的存在下，在诸如二氯甲烷、THF、DMF或DMSO的极性无水溶剂中，于-20°至100℃的温度下进行反应。另一制备方法由以下组成：采用具有通式R3-(CH2)n-1-CHO的醛，其中R3和n如前所定义，以及具有通式(IV)的脱保护的胺和能够被负载在诸如MP-BH3CN的树脂上的诸如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的还原剂，在极性溶剂如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、THF、DMF或MeOH中，在能够通过加入如乙酸的酸来调节的pH下，于-20℃至100℃的温度下进行还原胺化反应。
Figure G200780022674XD00051
方案图2
方案图2说明了可用于制备具有通式(I)的化合物的第二种一般方法。在上面的通式中，R1、R2、R3和n如通式(I)的上述描述中所定义。X代表诸如氯的离去基团。在这种情况下，合成由酰基氯与胺之间的反应组成。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法由以下组成：在诸如Et3N、iPr2NEt、吡啶、NaH、Cs2CO3或K2CO3的有机或者无机碱的存在下，使这两个实体在诸如THF、二氯甲烷、DMF或DMSO的溶剂中，于-20℃至100℃的温度下反应。
X也可以代表羟基。在这种情况下，合成由羧酸(II)和胺(V)之间的缩合反应组成。该反应可以通过本领域技术人员已知的方法和技术进行。一个特别有利的方法由以下组成：在1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC)、3-羟基-1，2，3-苯并三氮杂苯-4(3H)-酮和如二异丙基乙胺的叔胺存在下，使具有通式(II)的羧酸与具有通式(V)的胺在如二氯甲烷的极性非质子溶剂中，于-15℃至40℃的温度下缩合。
当需要通过加入酸来分离盐态的含有至少一种碱官能的具有通式(I)的化合物时，可以通过用合适的酸(优选以当量的量)处理具有通式(I)的游离碱(其中存在至少一个碱官能)以取得这样的结果。
下面的实施例用来说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure G200780022674XD00061
实施例1A：-4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在室温下，在二异丙基乙胺(DIEA)(5.59毫升，40.2毫摩尔)的存在下，用4-氟苄基溴化物(3.68毫升，29.5毫摩尔)处理哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5.0克，26.8毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液。在搅拌16个小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后蒸发至干燥。采用二氧化硅柱层析纯化得到的浆状物，并用98/2至95/5的CH2Cl2/MeOH混合物洗脱该浆状物。分离的产物1A为白色固体形式(7.03克，88％)。
1HNMR，DMSO-d6(ppm)：1.38(s，9H)；2.29(t，4H)；3.30(宽s，4H)；3.45(s，2H)；7.14(t，2H)；7.32(dd，2H)。
实施例1B：-4-(4-氟-苄基)-哌嗪
在室温下，用三氟乙酸(53.2毫升，716毫摩尔)处理4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(7.03克，23.8毫摩尔)的甲苯(300毫升)溶液。在搅拌2个小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并先用1N纯碱然后用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后蒸发至干燥。分离出粗产物用于下述反应(4.2克，90％)。
实施例1：-3-(2-氯-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮
在室温下，在DIEA(3.86毫升，22.2毫摩尔)的存在下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)氢氯化物(2.55克，13.3毫摩尔)和3-羟基-1，2，3-苯并三氮杂苯-4(3H)-酮(HOOBT)(2.17克，13.3毫摩尔)处理2-氯-肉桂酸(2.43克，13.3毫摩尔)和4-(4-氟-苄基)-哌嗪(2.16克，11.1毫摩尔)的混合物的二氯甲烷(70毫升)溶液。在搅拌48个小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并先用1N纯碱然后用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后蒸发至干燥。采用二氧化硅柱层析纯化得到的浆状物，并用97.75/2/0.25的CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物洗脱该浆状物。分离的产物1为黄色油形式(3.77克，95％)。用乙酸乙酯吸收该产物，然后通过加入HCl的乙醚溶液使产物成盐，从而得到相应的黄色固体形式的盐酸盐(4.14克)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：3.02(m，2H)；3.21(t，1H)；3.63(t，1H)；4.05(宽s，2H)；4.34(s，2H)；4.52(t，2H)；7.32(m，3H)；7.43(m，2H)；7.53(m，1H)；7.66(m，2H)；7.92(d，1H)；8.00(m，1H)；11.49(s，1H)。
质谱(ESI+)：m/z359(M+H+)
元素分析：C20H20N2O1·HCl和0.5水
计算的％：C59.41；H5.48；N6.93。
实际的％：C59.39；H5.56；N6.92。
实施例2至4
根据制备化合物1所描述的条件，通过肉桂酸和相应的胺合成化合物2至4。
Figure G200780022674XD00071
 
实施例 R1 R2 R3 化合物名称 质谱(M+H)+ 
2 F H 4-F 1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮             343
3 Br H 4-F 3-(2-溴-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮             403
4 C1 H 4-Me 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮     355
实施例5
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮
实施例5A：4-[3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在室温下，在PS-DIEA(4.07克，13.5毫摩尔，3.33毫摩尔/克)的存在下，用哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.3克，12.3毫摩尔)处理3-(2，6-二氟-苯基)-烯丙酰氯(3.0克，14.8毫摩尔)的二氯甲烷(70毫升)溶液。在搅拌6个小时后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷吸收，并先用1N纯碱然后用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后蒸发至干燥。采用二氧化硅柱层析纯化得到的浆状物，并用95/4.5/0.5至90/9.5/0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物洗脱该浆状物。分离的产物5A为白色固体形式(3.87克，89％)。
1H NMR，DMSO-d6(ppm)：1.42(s，9H)；3.37(宽s，4H)；3.58(宽s，4H)；7.22(m，2H)；7.50(m，1H)。
实施例5B：-3-(2，6-二氟-苯基)-1-哌嗪-1-基-丙烯酮
在室温下，用三氟乙酸(30毫升，395毫摩尔)处理4-[3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酰]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.87克，10.97毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液。在搅拌2个小时后，将反应混合物蒸发至干燥，用二氯甲烷吸收，并先用1N纯碱然后用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后蒸发至干燥。分离粗产物用于下述反应(2.3克，88％)。
实施例5：-3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮
在室温下，在三乙胺(Et3N)(0.088毫升，0.63毫摩尔)的存在下，用4-氟苄基溴化物(0.078毫升，0.63毫摩尔)处理化合物5B(100毫克，0.42毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。在搅拌15个小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后蒸发至干燥。采用二氧化硅柱层析纯化得到的浆状物，并用100/0至90/10的CH2Cl2/MeOH混合物洗脱该浆状物。分离的产物5为淡棕色固体形式(72毫克，48％)。
质谱(ESI+)：m/z 361(M+H+)
实施例6至12
根据制备化合物5所描述的条件，通过中间体5B和相应的苄基氯或苄基溴合成化合物6至12。
Figure G200780022674XD00091
 
实施例 R1 R2 化合物名称 质谱(M+H)+
6 4-Me H 3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                    357
7 3-Me 4-Me 3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(3，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮            371
8 3-F 4-F 1-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮                     379
9 4-C1 H 1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮                      377
10 3-Me H 3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                    357
11 3-C1 H 1-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮                      377
 
12 2-Me H 3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                    357
实施例13至21
实施例13A：-3-(2-氯-苯基)-1-哌嗪-1-基-丙烯酮
根据制备化合物5B所描述的条件，由3-(2-氯-苯基)-烯丙酰氯以两步制备化合物13A。
实施例13至21：根据制备化合物5所描述的条件，由中间体13A合成化合物13至21。
Figure G200780022674XD00101
 
实施例 R1 R2 化合物名称 质谱(M+H)+
13 3-Me H 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                     355
14 4-C1 H 1-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮 375
15 2-F H 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                       359
16 2-Me H 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                     355
17 2-C1 H 1-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮 375
18 3-F H 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(3- 359
 
氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                      
19 3-C1 H 1-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮 375
20 2-F 3-F 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(2，3-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                      377
21 3-F 4-F 3-(2-氯-苯基)-1-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮                      377
实施例22
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮
Figure G200780022674XD00111
在室温下，在乙酸(0.057毫升，1.0毫摩尔)的存在下，用MP-BH3CN(117毫克，0.275毫摩尔，2.35毫摩尔/克)处理中间体5B(60毫克，0.25毫摩尔)和2-氟-苯甲醛(0.031毫升，0.3毫摩尔)的混合物的二氯甲烷(3毫升)溶液。在搅拌24个小时后，将反应混合物在用1N NaOH预先浸渍的ChemElut柱体上过滤，然后蒸发至干燥。采用二氧化硅柱层析纯化得到的浆状物，并用100/0至95/5的CH2Cl2/MeOH混合物洗脱该浆状物。分离的产物22为黄色浆状形式(23毫克，25％)。
质谱(ESI+)：m/z 361(M+H+)
实施例23
1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮
实施例23A：3-(2-硝基-苯基)-1-哌嗪-1-基-丙烯酮
根据制备化合物5B所描述的条件，由3-(2-硝基-苯基)-烯丙酰氯以两步制备化合物23A。
实施例23：1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3(2-硝基-苯基)-丙烯酮
根据制备化合物22所描述的条件，由化合物23A合成化合物23。
质谱(ESI+)：m/z 370(M+H+)
实施例24
1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮
Figure G200780022674XD00121
根据制备化合物22所描述的条件，由化合物5B合成化合物24。
质谱(ESI+)：m/z 349(M+H+)
实施例25至28
根据制备化合物1所描述的条件，通过1-环己基甲基-哌嗪和相应的肉桂酸合成化合物25至28。
 
实施例 R1 R2 化合物名称 质谱(M+H)+
25 NO2 H 1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮    358
26 CN H 2-[3-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基]-苄腈    338
27 F H 1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基) 331
 
-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮
28 C1 H 3-(2-氯-苯基)-1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯酮 347
实施例29至33
根据制备化合物5所描述的条件，通过化合物23A和相应的苄基氯或苄基溴合成化合物29至33。
Figure G200780022674XD00131
 
实施例 R1 R2 化合物名称 质谱(M+H)+
29 4-F H 1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮                       370
30 4-Me H 1-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮                         366
31 3-F 4-F 1-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮                       388
32 4-C1 H 1-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮                       386
33 3-Me H 1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮                         366
实施例34
1-[4-(2，6-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮
Figure G200780022674XD00141
在室温下，在乙酸(0.092毫升，1.6毫摩尔)的存在下，用NaBH(OAc)3(63毫克，0.297毫摩尔)处理化合物23A(70毫克，0.27毫摩尔)和2，5-二甲基-苯甲醛(40毫克，0.32毫摩尔)的混合物的二氯乙烷(3毫升)溶液。在搅拌24个小时后，将反应混合物用饱和的NaHCO3(2毫升)处理，在ChemElut柱体上过滤，然后蒸发至干燥。采用二氧化硅柱层析纯化得到的浆状物，并用100/0至90/10的CH2Cl2/MeOH(+10％NH4OH)混合物洗脱该浆状物。分离产物34，然后通过加入含HCl的乙醚使产物成盐，从而得到白色固体(40毫克，40％)。
质谱(ESI+)：m/z 380(M+H+)
实施例35至38
根据制备化合物5所描述的条件，通过化合物5B、13A和23A以及相应的苯乙基氯或苯乙基溴合成化合物35至38。
 
实施例 R1 R2 R3 化合物名称 质谱(M+H)+
35 F F H 3-(2，6-二氟-苯基)-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-丙烯酮 357
36 NO2 H H 3-(2-硝基-苯基)-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-丙烯酮      366
 
37 C1 H H 3-(2-氯-苯基)-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-丙烯酮        355
38 C1 H 4-F 3-(2-氯-苯基)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-丙烯酮                     373
下面所述的模型表明本发明的衍生物是PAR-1受体拮抗剂：
在各种细胞类型中，通过SFLLR肽(选择性PAR-1激动剂)激活PAR-1受体触发细胞内信号通路(signal cascade)从而导致通过内质网释放钙。中国仓鼠卵巢(CHO)细胞构成地表达PAR-1受体。在该细胞株中，使用钙选择性探针(Fluo-3AM)通过荧光技术(荧光成像阅读仪(fluorometric imaging plate reader)或FLIPR)测定通过SFLLR激活的对受体连续的钙释放。荧光的发射药理学上与PAR-1拮抗剂的功效和它的浓度成正比。已证明本发明所述的化合物能拮抗PAR-1受体，因此降低由激动剂诱导的钙释放。
原料：
培养基：补充有10％胎牛血清和抗菌素(Probenicid，2.5mM)的Ham′s F-12(Ham，R.G.，Proc.Nat.Acad.Sci.1965，53：288)。
荧光探针：Fluo-3AM(4μM；Teflabs，Austin，Texas，USA)
激动剂：SFLLR-NH2(丝氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、亮氨酸、精氨酸)。
方法：将CHO细胞接种在含200微升培养基的96-孔板(每孔60,000个细胞)24小时。该细胞在37℃与钙荧光探针孵育1小时。在测定信号之前，冲洗细胞10分钟。然后注入PAR-1拮抗剂(0.01μM至10μM)。将平板置于FLIPR(Molecular Devices，UK)中在两个波长测定钙荧光(488nm和540nm：Sullivan等人，Calcium SignalingProtocols 1999，125-136)。在加入拮抗剂前，进行5分钟的测量，加入后进行10分钟测量。在4个不同孔中测定最大荧光负基线荧光(Maximum fluorescence minus baseline fluorescence)。一式两份地进行测试。在这些条件下，本发明的衍生物被鉴定为PAR-1受体拮抗剂(拮抗作用>在10μM钙信号的60％)。用SFLLR激动剂得到的剂量效应曲线(0.01μM至32μM)允许测定诱导50％最大效应的有效浓度(EC50)。使用Arunlakshana和Schild方法(Brit.J.Pharmacol.，1959，14：48-58)，从三个浓度观察的EC50位移计算本发明所述的某些PAR-1拮抗剂的强度(pA2)。
结果：
下面几个选自本发明化合物的样品说明了这些化合物拮抗PAR-1受体的完全意料不到的能力。
 
实施例 pA2
1 6.42
2 6.50
3 6.36
4 6.05
8 6.32
10 6.46
15 6.39
25 6.78
28 6.12
29 6.98
PAR-1拮抗剂的体内抗血小板凝聚和抗凝血活性显示在动脉血栓形成的豚鼠模型中，其具有非常高的血液动力切应力(hemodynamicshear stress)。在血管床中，内皮损伤引起富血小板的血栓在血管内的形成，这将逐渐堵塞所有血管的内腔(lumen)。通过凝血酶经PAR-1受体强烈激活血小板凝聚过程。已证明本发明所述的化合物能拮抗PAR-1受体，因此延迟血栓的形成。
原料：
本研究使用豚鼠(与人类相似的PAR-1受体)。在光敏剂存在下(静脉内给予玫瑰红)通过绿激光的照射破坏颈动脉的内皮。使用超声流量探针定量颈动脉的流量。测定完全堵塞颈动脉(流量为0)所需的时间。
方法：
将动物麻醉后(60mg/kg戊巴比妥)，切除5毫米的颈动脉，将动脉放置在激光下方4毫米处。在上游放置流量探针测定堵塞时间。通过静脉内途径给予玫瑰红(20mg/kg)，并在514nm波长照射该血管(持续3分钟)。使用大丸剂通过静脉内途径迅速地给予PAR-1拮抗剂(超过2分钟，在给予玫瑰红前)，接着进行15分钟的灌注，该灌注开始于激光打开时。
结果：
本发明所述的某些化合物与仅接受媒介物(vehicle)的动物相比，通过静脉内途径从0.16mg/kg至2.5mg/kg剂量给药后，能延迟血栓形成之前时间的5％至135％。
本发明的衍生物也可以用于治疗心房颤动。
在梗塞后的情况心腔(cardiac-cavity)容量过度负荷，右心房和左心房扩张，因此构成心房颤动形成的基底。在遭受心房颤动的患者的扩张的心房腔中的止血紊乱导致凝血酶的异常集中。本发明人已证明凝血酶的积聚对PAR-1的增量调节负责，它触发成纤维细胞的增殖以及血小板性血栓的形成。
通过它们的作用机制，PAR-1拮抗剂可以预防心房扩张，成纤维细胞的增殖和遭受心房颤动的患者在心房中血栓的形成。
结果表明，PAR-1拮抗剂能有效预防和/或治疗心房颤动。已证明本发明所述的化合物能拮抗PAR-1受体和预防心房扩张。
原料：
本研究使用雄性大鼠。由于它们能够最好地忍受外科手术，因此选择180至200克体重范围的大鼠用于实验。通过超声心电图对麻醉动物的各种心肌腔(myocardial cavities)进行测定。
方法：
使用含3.5％异氟烷的氧气混合物麻醉动物(易尔醚，BaxterLaboratories)。在左侧前肢对面第四肋间空间水平上垂直胸骨切开约2厘米。在左冠状动脉起始1毫米处进行结扎(4-0丝(silk)，CC1针，Ethicon)。在左冠状动脉周围打手术结，该手术结充分紧压以完全堵塞血管。连续记录的心电图能证明结扎令人满意的位置。该操作两个月后，再次麻醉动物，使用脉冲多普勒用于测量心腔的超声心动图和测量心肌内血流速度。最后，用过量戊巴比妥钠(160mg/kg，IP)使动物安乐死以用于各种组织学测定。从梗塞形成24小时后直到动物被处死前，每日强行喂食动物PAR-1拮抗产品。
结果：
与未处理的动物相比，本发明所述的某些化合物通过口服途径以10-100mg/kg/d的剂量给药60天后，能降低20％至90％的心房面(通过超声心动图测定)。
本发明还涉及包含与合适的赋形剂混合或组合的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。该组合物可以设定剂型，例如固体或液体组合物、乳剂、洗剂或乳膏剂。
作为口服给药的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(在胶囊或盒中)或粒剂。在该组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂，例如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或硅胶在氩气流中混合。该组合物也可以包括与稀释剂不同的物质，例如一种或多种如硬脂酸镁或滑石粉的润滑剂、着色剂、包衣(糖包衣丸剂)或涂剂。
作为口服给药的液体组合物，可以使用下列剂型：药学上可接受的溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和包含惰性稀释剂，例如水、乙醇、甘油、植物油或液状石蜡的酏剂。该组合物可以包括与稀释剂不同的物质，例如湿润剂、甜味剂、增稠剂、增香剂或稳定剂。
用于胃肠外给药的无菌组合物优选是水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用下列物质：水、丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油、可注射的有机酯，例如油酸乙酯或其它合适的有机溶剂。该组合物也可以包含添加剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以通过几种方式杀菌，例如通过杀菌过滤、通过在组合物中加入杀菌剂、通过照射或通过加热。该组合物也可以制备成无菌固体组合物的形式，该组合物在使用前可以溶解于无菌水或任何其它可注射的无菌介质中。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠用胶囊，除了活性产品，该栓剂或直肠用胶囊包含赋形剂，例如可可脂、半合成的甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物可以是例如乳膏剂、洗剂、滴眼剂、口腔洗剂、滴鼻剂或烟雾剂。
剂量取决于预期效应、治疗时间和给药途径，且通常在每天0.001克和1克之间(优选在0.005克和0.75克之间)，优选对成人通过口服途径给药，单位剂量的范围为0.1毫克至500毫克的活性物质。
通常，医生会依据患者的年龄、体重和其它特定因素确定出合适的剂量。
根据特定的具体实施方案，本发明还涉及包含具有通式(I)的化合物和另一种心血管药剂的产品作为组合产品同时、分别或延时用于心血管治疗，所述其它心血管药剂可以是抗血小板药物，例如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、阿昔单抗、替罗非班或依替巴肽。
根据本发明的另外的特征，具有通式(I)的化合物可用于制备抑制平滑肌细胞增殖(再狭窄)的药物和/或用于制备内皮细胞、成纤维细胞、心成纤维细胞、神经胶质、平滑肌或者癌细胞增殖的治疗性和/或预防性治疗的药物。

Claims (26)

1.一种具有如下通式(I)的化合物：
Figure FSB00000709201600011
其中：
R1代表：卤素、CN或者NO2；
R2代表：氢或者卤素；
n代表：1或者2；
R3代表：被一个或多个卤素或者C1-C6烷基取代的苯基；或者环己基；
以及该化合物的治疗上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素，R2是氢，n等于1，且R3是被一个或多个卤素或者C1-C6烷基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氰基，R2是氢，n等于1，且R3是被一个或多个卤素或者C1-C6烷基取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素，R2是氢，n等于1，且R3是环己基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氰基，R2是氢，n等于1，且R3是环己基。
6.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮；
3-(2-溴-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(3，4-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮；
1-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(2，3-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮；
1-[4-(2-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-(2，6-二氟-苯基)丙烯酮；
2-[3-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基]-苄腈；
1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯酮；
1-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
1-[4-(2，6-二甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮；
3-(2，6-二氟-苯基)-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-丙烯酮；
3-(2-氯-苯基)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-丙烯酮；
以及该化合物的治疗上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6之一所述的具有通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括将具有如下通式(II)的中间体
Figure FSB00000709201600031
其中R1和R2如权利要求1至6任一项所定义，X代表离去基团，与具有如下通式(III)的胺进行缩合：
Figure FSB00000709201600032
其中P1代表保护基，得到的中间体具有如下通式(IV)
其中R1和R2如权利要求1-6任一项所定义，P1代表保护基，在脱保护和将得到的胺与具有通式R3(CH2)nY的试剂反应，其中R3和n如权利要求1-6任一项所定义，Y代表离去基团，或者将得到的胺与具有通式R3-(CH2)n-1-CHO的醛反应之后，其中R3和n如权利要求1-6任一项所定义，得到具有通式(I)的化合物。
8.根据权利要求7所述的具有通式(I)的化合物的制备方法，其中X代表羟基。
9.根据权利要求7所述的具有通式(I)的化合物的制备方法，其中X代表氯。
10.根据权利要求7所述的具有通式(I)的化合物的制备方法，其中Y代表Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或O-甲苯磺酰基。
11.根据权利要求1至6之一所述的具有通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括将具有如下通式(II)的中间体
Figure FSB00000709201600041
其中R1、R2如权利要求1-6任一项所定义，且X如权利要求7所定义，与具有如下通式(V)的胺进行缩合：
Figure FSB00000709201600042
其中n和R3如权利要求1-6任一项所定义，从而得到具有通式(I)的化合物。
12.包含至少一种根据权利要求1至6之一所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。
13.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备PAR-1受体拮抗剂药物中的用途。
14.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备与PAR-1(蛋白酶-激活受体-1)激活相关的病症的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
15.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备抗血小板凝集药物中的用途。
16.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备动脉和/或静脉血栓症的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
17.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备稳定型心绞痛、心率紊乱、脑血管意外、心衰竭、高血压或心肌梗塞的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
18.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备心房颤动和心肌重塑的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
19.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备急性冠状动脉综合征的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
20.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备抑制平滑肌细胞增殖的药物中的用途。
21.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备与PAR-1(蛋白酶-激活受体-1)激活相关的炎性疾病、肺部疾病、胃肠疾病、慢性肝疾病患者中的纤维化或皮肤病的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
22.根据权利要求1至6之一所述化合物在制备内皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞或者癌细胞增殖的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
23.包含至少一种根据权利要求1至6之一所述化合物和另一种心血管剂的产品作为组合产品在制备心血管疾病的治疗药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述的另一种心血管剂是抗血小板凝集剂。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述的另一种心血管剂是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、阿昔单抗、替罗非班或依替巴肽。
26.根据权利要求1至6任一项所述的化合物在制备心房颤动的治疗性和/或预防性治疗药物中的用途。
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