JP2009541260A - シンナモイル−ピペラジン誘導体およびpar−1拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はハロゲン、CNまたはNO2を表し、
R2は水素またはハロゲンを表し、
nは1または2を表し、
R3は、1つ以上のハロゲンもしくはC1−C6アルキルによって置換されたフェニル;またはシクロヘキシルを表す〕
の化合物またはその治療上許容される塩もしくは溶媒和物である。
置換基または変数の総ての組合せが可能であるが、それらの組合せが安定な化合物をもたらす限りにおいてである。
ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(5.59ml,40.2mmol)の存在下、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.0g,26.8mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液を、臭化4−フルオロベンジル(3.68ml,29.5mmol)で室温で処理する。16時間の攪拌の後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、98/2〜95/5 CH2Cl2/MeOH混合物で溶出する。白色の固体(7.03g,88%)として生成物1Aを単離する。
1H NMR, DMSO-d6 (ppm) : 1.38( s , 9H) ; 2 . 2 9 ( t , 4H) ; 3 . 30 (ブロード s , 4H) ; 3 . 45 ( s , 2H) ; 7 . 14 ( t , 2H) ; 7 . 32 ( dd, 2H) .
4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(7.03g,23.8mmol)のトルエン(300ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(53.2ml,716mmol)で室温で処理する。2時間の攪拌の後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1Nソーダ、続いて水で洗浄する。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。次の反応のために粗生成物を単離する(4.2g,90%)。
2−クロロ−桂皮酸(2.43g,13.3mmol)と4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン(2.16g,11.1mmol)の混合物のジクロロメタン(70ml)溶液を、DIEA(3.86ml,22.2mmol)の存在下、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)塩酸塩(2.55g,13.3mmol)および3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(HOOBT)(2.17g,13.3mmol)で室温で処理する。48時間の攪拌の後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Nソーダ、続いて水で洗浄する。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、97.75/2/0.25 CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物で溶出する。黄色の油(3.77g,95%)として生成物1を単離する。この生成物を酢酸エチルで溶かし、HClのエーテル溶液を加えることにより塩化して、黄色の固体(4.14g)として対応する塩酸塩を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z 359(M+H+)
元素分析:C20H20N2O1・HClおよび0.5H2O
理論値%:C 59.41;H 5.48;N 6.93
測定値%:C 59.39;H 5.56;N 6.92.
PS−DIEA(4.07g,13.5mmol,3.33mmol/g)の存在下、塩化3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリロイル(3.0g,14.8mmol)のジクロロメタン(70ml)溶液を、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.3g,12.3mmol)で室温で処理する。6時間の攪拌の後、この反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで溶かし、1Nソーダ、そして水で洗浄する。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、95/4.5/0.5〜90/9.5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物で溶出する。灰白色の固体(3.87g,89%)として生成物5Aを単離する。
4−[3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アクリロイル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.87g,10.97mmol)のトルエン(50ml)溶液を、トリフルオロ酢酸(30ml,395mmol)で室温で処理する。2時間の攪拌の後、この反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンで溶かし、1Nソーダ、続いて水で洗浄する。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。次の反応のために粗生成物を単離する(2.3g,88%)。
トリエチルアミン(Et3N)(0.088ml,0.63mmol)の存在下、化合物5B(100mg,0.42mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、臭化4−フルオロベンジル(0.078ml,0.63mmol)で室温で処理する。15時間の攪拌の後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。この有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、100/0〜90/10 CH2Cl2/MeOH混合物で溶出する。ライトベージュ色の固体(72mg,48%)として生成物5を単離する。
質量スペクトル(ESI+):m/z 361(M+H+).
実施例13A:−3−(2−クロロ−フェニル)−1−ピペラジン−1−イル−プロペノン
化合物5Bの調製について記載された条件に従って、塩化3−(2−クロロ−フェニル)−アクリロイルから2段階で化合物13Aを調製した。
質量スペクトル(ESI+):m/z 361(M+H+).
化合物5Bの調製について記載された条件に従って、塩化3−(2−ニトロ−フェニル)−アクリロイルから2段階で化合物23Aを調製した。
化合物22の調製について記載された条件に従って、化合物23Aから化合物23を合成した。
質量スペクトル(ESI+):m/z 370(M+H+).
質量スペクトル(ESI+):m/z 349(M+H+).
質量スペクトル(ESI+):m/z 380(M+H+).
種々の細胞種において、SFLLRペプチド(選択的PAR−1作動薬)によるPAR−1受容体の活性化は、細胞内シグナルカスケードを誘発し、小胞体によるカルシウムの放出をもたらす。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞はPAR−1受容体を構成的に発現する。この細胞系統では、SFLLRによる受容体の活性化の結果のカルシウムの放出は、蛍光測定技術(蛍光イメージングプレートリーダー、すなわちFLIPR)によりカルシウムに対する選択的プローブ(Fluo−3AM)を用いて測定される。蛍光発光はPAR−1作動薬の能力やその濃度に薬理学的に比例する。本発明に記載される化合物は、PAR−1受容体に拮抗することができることから、前記作動薬によって誘発されるカルシウムの放出を減少させることができることが証明されている。
培養培地:10%ウシ胎児血清および抗生物質(プロベネシド、2.5mM)を補給したハムF−12(Ham, R. G., Proc. Nat. Acad. Sci. 1965, 53: 288)。
蛍光プローブ:Fluo−3AM(4μM;Teflabs, Austin, Texas, USA)
作動薬:SFLLR−NH2(セリン、フェニルアラニン、ロイシン、ロイシン、アルギニン)。
CHO細胞を96ウェルプレートに、200μlの培養培地の存在下で24時間接種する(1ウェル当たり60,000細胞)。これらの細胞をカルシウム蛍光プローブとともに37℃で1時間インキュベートする。次いで、これらの細胞を、シグナルを測定する10分前に洗浄する。その後、PAR−1拮抗薬を注入する(0.01μM〜10μM)。これらのプレートをFLIPR(Molecular Devices, UK)に入れて、カルシウム蛍光を2波長で測定する(488nmおよび540nm:Sullivan et al., Calcium Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136)。拮抗薬を加える前に5分間、その投与の後に10分間測定する。4つの異なるウェルにおいてベースライン蛍光を引いた最大蛍光を測定する。試験は二連で行う。これらの条件下において、本発明の誘導体はPAR−1受容体拮抗薬であると確認された(拮抗作用>10μMにおけるカルシウムシグナルの60%)。SFLLR作動薬で得られた用量応答曲線(0.01μM〜32μM)により最大効果の50%をもたらす効果的な濃度(EC50)の決定を可能にした。本発明に記載されるPAR−1拮抗薬のいくつかの強度(pA2)は、Arunlakshana and Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959, 14: 48-58)の方法を用いて、3つの濃度において認められたEC50のシフトから算出した。
本発明の化合物の中から選択された、次のいくつかの実施例は、これらの化合物の、PAR−1受容体に拮抗する全く予期せぬ能力を示している。
研究はモルモット(ヒトに類似したPAR−1受容体)を使用して行う。感光剤(静脈内に投与されるローズベンガル)の存在下での緑色レーザー光による照射により頸動脈内皮に損傷を与える。遷音速流プローブを使用して頸動脈の流速を定量する。頸動脈を完全に閉塞するのに要する時間(流速0)を測定する。
動物に麻酔をかけた後(60mg/kg ペントバルビタール)、頚動脈5mmを切除し、動脈から4mm上にレーザーの場所を定める。上流に配置した流れプローブにより閉塞時間を測定する。ローズベンガル(20mg/kg)は、静脈内経路により投与し、514nmの波長で血管に照射する(3分間)。PAR−1拮抗薬は、(ローズベンガルの投与直前に2分かけて)ボーラスを用いて静脈内経路により投与し、続いて、15分の灌流を行う。この灌流は、レーザーを作動させたときに開始する。
本発明に記載されるある特定の化合物は、静脈内経路による0.16mg/kg〜2.5mg/kgの用量での投与後に、ビヒクル単独を受けた動物と比べて血栓の形成までの時間を5%〜135%遅らせることができることを示した。
研究は雄ラットを使用して行う。手術に最もよく耐えることから、試験には到着時に体重範囲180〜200gのラットを選択した。麻酔をかけた動物において心エコー検査法により様々な心筋腔の測定を行った。
酸素中イソフランの3.5%混合物(Aerrane, Baxter Laboratories)により動物に麻酔をかける。第4肋間において左前足方向に、胸骨に垂直におよそ2cmの開胸を行う。その開始点から1mmの左冠動脈周囲に結紮糸(4−0 絹、CC1針、Ethicon)をかける。左冠動脈周囲に、血管を完全に閉塞するのに十分にきつい外科結びを結ぶ。連続記録心電図により結紮の位置決めが申し分ないことを確認することができる。処置の2ヵ月後、心腔の心エコー測定とパルスドプラーを用いた心筋内血流速度測定のために動物に再度麻酔をかける。最後に、様々な組織学的測定のためにペントバルビタールナトリウム過量(160mg/kg、IP)により動物を安楽死させる。梗塞の24時間後から動物を犠牲にするまで毎日動物にPAR−1拮抗製剤を無理やり与える。
本発明に記載されるある特定の化合物は、経口経路による10〜100mg/kg/日の用量で60日間の投与後に、未処置の動物と比べて心耳表面を20%〜90%減少させることができる(心エコー検査法による測定)ことを示した。
Claims (23)
- R1がハロゲンであり、R2が水素であり、nが1であり、R3が1つ以上のハロゲンもしくはC1−C6アルキルによって置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がシアノであり、R2が水素であり、nが1であり、R3が1つ以上のハロゲンもしくはC1−C6アルキルによって置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロゲンであり、R2が水素であり、nが1であり、R3がシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がシアノであり、R2が水素であり、nが1であり、R3がシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- 3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2−ブロモ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−[4−(3,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
1−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−プロペノン;
2−[3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロペニル]−ベンゾニトリル;
1−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
1−[4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−ニトロ−フェニル)−プロペノン;
3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
3−(2−クロロ−フェニル)−1−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−プロペノン;
ならびにその治療上許容される塩および溶媒和物
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬物として用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法であって、一般式(II):
の中間体と、一般式(III):
のアミンとを縮合することを含んでなり、得られた一般式(IV):
の中間体から、一般式R3(CH2)nY〔式中、R3は、上記の説明のとおりに定義され、Yは、例えば、Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3またはO−トシルなどの脱離基を表す〕の試薬を用いた、あるいは式R3−(CH2)n−1−CHO〔式中、R3およびnは上記のとおりに定義される〕のアルデヒドを用いた、アミンの脱保護および反応の後に一般式(I)の化合物が得られる、方法。 - 活性成分として請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を、薬学上許容されるビヒクルと組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
- トロンビン−受容体拮抗薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- PAR−1(プロテアーゼ活性化受容体−1)の活性化に関連する障害の治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血小板凝集抑制薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動脈および/または静脈血栓症の治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 安定狭心症、心拍障害、脳血管障害、心不全、高血圧症または心筋梗塞の治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 心房細動および心筋リモデリングの治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 急性冠症候群の治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 平滑筋細胞の増殖(再狭窄)を抑制するための薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 炎症性障害、肺疾患、胃腸疾患、慢性肝疾患患者における繊維症の発症または皮膚疾患の治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 内皮細胞、繊維芽細胞、心臓繊維芽細胞、グリア細胞、平滑筋細胞または癌細胞の増殖の治療的および/または予防的処置のための薬物の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物と、心血管療法において同時に、別個にまたは徐放的に用いる併用製品としてのもう1つの心血管薬とを含む、製品。
- もう1つの心血管薬が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、アブシキマブ、チロフィバンまたはエプチフィバチドなどの血小板凝集抑制薬である、請求項20に記載の製品。
- 心房細動の治療的および/または予防的処置用の薬物の製造のための、PAR1拮抗薬の使用。
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