CN103965179A - 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物的多晶型物、其制备方法及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的多晶型物、其制备方法及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的多晶型物、其制备方法及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物方面的用途。
本专利申请要求中国专利申请(申请号201310046167.7，申请日：2013年02月06日，发明创造名称：作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物、其多晶形物和药物组合)的优先权。
背景技术
M受体主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞，包括呼吸道平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、心肌等，介导的作用包括调节各器官平滑肌收缩和调节神经系统功能。M受体属于G蛋白偶联受体，包含460-590个氨基酸残基，由于受体蛋白在基因表达上有差异，M受体共有5种亚型，分别为M1、M2、M3、M4、M5，其中M3受体与多种重要的生理功能有关，是调节平滑肌收缩和粘液分泌的重要受体亚型，位于中枢神经系统的M3受体则调节着食物摄取、学习、记忆等功能。因此，M3受体拮抗可用于治疗多种与副交感神经紧张性增加、腺体分泌过度、平滑肌收缩过度及神经系统功能紊乱的疾病。
可用M3受体拮抗剂治疗的疾病包括呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病等。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛等。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡等。
噻托溴铵是第一个用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3毒蕈碱性受体拮抗剂，其优点是活性高、作用时间持久，每日只需一次用药，缺点是起效慢，在体内不易代谢，因而会导致一定的副作用。Singh S等的荟萃分析指出，噻托溴铵有导致中风、加剧心血管疾病风险等作用(JAMA2008，300，1439)。此类副作用被认为是与噻托溴铵在血浆中的稳定性过高有关，使得药物在人体周身的暴露量过大和循环时间过长，进而导致副作用。
阿地溴铵是由艾美罗和森林实验室共同开发的以400μg每日两次的吸入剂型，于2012年通过FDA批准上市。阿地溴铵与噻托溴铵最大的不同在于其体内的不稳定性，其在人类血浆中由于迅速被丁酰胆碱酶水解为LAS34850和LAS34823两个非活性代谢产物，半衰期仅为2.4min。阿地溴铵在血浆中的不稳定性虽然减少了药物在体循环中产生副作用的风险，然而，由于其血浆稳定性太差，每日须给药两次，患者的依从性较差。
格隆溴铵是诺华和Sosei共同研发的M3毒蕈碱性受体拮抗剂，单方吸入剂用于治疗COPD，在美国正处于III期临床，与茚达特罗组成的复方制剂QVA194也处于III期临床。与阿地溴铵不同的是，格隆溴铵的血浆稳定性非常高，该药80％以上以原型或活性代谢物形式排出体外。此外，格隆溴铵分子中因含有两个手性中心，是两个立体异构体的混合物，而 两个立体异构体单体的疗效和安全性也具有一定的不确定性。
综上所述，现有的M3毒蕈碱性受体拮抗剂在疗效或安全性方面还存在不同程度的缺陷，因此，临床上迫切需要开发作用持续时间长、全身副作用小、且允许每天给药1次的新型M3毒蕈碱性受体拮抗剂。
中国专利申请201310467219.8公开了3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式I化合物)作为高效的M3毒蕈碱性受体拮抗剂，尤其值得注意的是，与噻托溴铵、阿地溴铵和格隆溴铵相比，该化合物具有更适中的血浆稳定性，从而在确保药物疗效强度的同时，可降低药物周身循环所带来的副作用，并有望实现每天给药一次。
另一方面，物质的晶型是物质存在状态的形式，对于有多晶型的化合物而言，不同的多晶型具有不同的理化性质，如熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。对于有成药潜力的化合物，这些性质可以直接影响此化合物作为原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于肺部给药的制剂来说，理想的情况是活性化合物可容易地微粉化以得到具有很好的流动性且包含高度精细的晶状颗粒成分的粉末，使得活性药物成分可以被深入携带至肺部进而增加药物的吸收且快速起效。由于M3受体拮抗剂作为COPD等呼吸系统疾病的吸入型治疗药物的剂量非常低，因此，药物的粒度分布、堆密度、流动性、润湿行为、表面积、粘附倾向和晶型稳定性等对药物制剂的工艺和质量影响非常大。
对于式I化合物而言，按照中国专利申请201310467219.8所描述的制备方法所得到的固体粉末产品具有一定的吸湿性，且结晶不充分，固体粉末的稳定性和流动性也较差，这对于后续制备吸入型的肺部制剂带来很大的困难和不确定性。
发明内容
本发明公开了3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式I化合物)的多晶型物及其制备方法。令人惊喜的是，本发明提供的式I化合物的晶型物具有能够满足制备吸入给药制剂的要求，所制得的吸入制剂具有良好的性能并适宜工业化生产。
在本发明的实施方案中，所述的式I化合物的晶型物至少有50％为结晶物。在具体的实施方案中，所述的式I化合物的晶型物为50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的结晶物。结晶度可通过常规X射线衍射学技术进行评估。
在更为具体的实施方案中，本发明提供了式I化合物的晶型物A，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ在14.9±0.2和17.2±0.2有衍射峰，特别是，在11.3±0.2、11.9±0.2、14.3±0.2、14.9±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、27.8±0.2、28.5±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、31.2±0.2、35.7±0.2有一个或多个(以任意组合，包括两 个以上，或者全部)衍射峰；尤其是在11.3±0.2、11.9±0.2、14.3±0.2、14.9±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、27.8±0.2、28.5±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、31.2±0.2、35.7±0.2处有衍射峰，见图1。
式I化合物的晶型物A：
| 峰编号 | 2θ | d-值 | 强度 | I/I0 |
| 1 | 11.334 | 7.801 | 180.0 | 18.2 |
| 2 | 11.919 | 7.419 | 143.0 | 14.4 |
| 3 | 14.272 | 6.201 | 284.0 | 28.6 |
| 4 | 14.869 | 5.953 | 992.0 | 100.0 |
| 5 | 17.211 | 5.148 | 866.0 | 87.3 |
| 6 | 18.054 | 4.909 | 497.0 | 50.1 |
| 7 | 19.201 | 4.619 | 280.0 | 28.2 |
| 8 | 20.514 | 4.326 | 140.0 | 14.1 |
| 9 | 20.892 | 4.248 | 446.0 | 44.9 |
| 10 | 21.499 | 4.130 | 304.0 | 30.6 |
| 11 | 22.395 | 3.967 | 263.0 | 26.5 |
| 12 | 22.878 | 3.884 | 436.0 | 44.0 |
| 13 | 23.603 | 3.766 | 212.0 | 21.4 |
| 14 | 24.604 | 3.615 | 680.0 | 68.5 |
| 15 | 24.856 | 3.579 | 571.0 | 57.6 |
| 16 | 27.786 | 3.208 | 224.0 | 22.5 |
| 17 | 28.545 | 3.124 | 245.0 | 24.7 |
| 18 | 29.156 | 3.060 | 318.0 | 32.1 |
| 19 | 30.006 | 2.976 | 153.0 | 15.4 |
| 20 | 31.247 | 2.860 | 244.0 | 24.6 |
| 21 | 35.681 | 2.514 | 123.0 | 12.4 |
本发明的式I化合物的晶型物A，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3332.17cm-1、3044.77cm-1、3006.19m-1、2993.65cm-1、1746.62cm-1、1475.61cm-1、1248.00cm-1、1232.57cm-1、1220.03cm-1、1121.65cm-1和706.94cm-1处有吸收峰，见图2。
本发明所提供的式I化合物的晶型物A，其DSC扫描的最大吸热转变约在205℃至230℃，优选地，约在215℃至229℃。更精确地，其DSC扫描的最大吸热转变约在226.8℃左右，见图3。
在本发明的实施方案中，本发明提供了式I化合物的晶型物A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(R)-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溶解或悬浮于适量的丁酮中，在-10℃～30℃范围内，优选温度范围在-5℃～25℃，搅拌下，滴加1～20当量的溴甲烷，优选当量为1～10；
(2)在-10℃～40℃范围内，优选温度范围在-5℃～30℃，将反应液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；
(3)过滤，用少量的丁酮或者不溶性有机溶剂洗涤，得到固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；
(4)收集得到的固体减压下干燥，或红外灯下烘干，即得到式I化合物的晶型物A。
更进一步地是，本发明还提供了式I化合物的晶型物B。
本发明提供的式I化合物的晶型物B，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ在17.3±0.2和24.5±0.2有衍射峰，特别是，在9.5±0.2、11.9±0.2、13.6±0.2、15.9±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2、28.5±0.2、29.0±0.2、30.3±0.2、30.6±0.2、31.6±0.2、32.3±0.2、32.9±0.2、34.9±0.2、35.3±0.2、39.5±0.2有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；尤其是在9.5±0.2、11.9±0.2、13.6±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2、28.5±0.2、29.0±0.2、30.3±0.2、30.6±0.2、31.6±0.2、32.3±0.2、32.9±0.2、34.9±0.2、35.3±0.2、39.5±0.2处有衍射峰，见图5。
式I化合物的晶型物B.
| 峰编号 | 2θ | d-值 | 强度 | I/I0 |
| 1 | 9.552 | 9.281 | 229.0 | 27.7 |
| 2 | 11.918 | 7.420 | 395.0 | 47.8 |
| 3 | 13.644 | 6.485 | 335.0 | 40.6 |
| 4 | 15.859 | 5.584 | 229.0 | 27.8 |
| 5 | 17.266 | 5.132 | 796.0 | 96.5 |
| 6 | 18.317 | 4.840 | 225.0 | 27.3 |
| 7 | 19.088 | 4.646 | 582.0 | 70.5 |
| 8 | 20.707 | 4.286 | 277.0 | 33.5 |
| 9 | 21.476 | 4.134 | 156.0 | 18.9 |
| 10 | 21.937 | 4.048 | 639.0 | 77.4 |
| 11 | 23.293 | 3.816 | 172.0 | 20.8 |
| 12 | 23.713 | 3.749 | 271.0 | 32.9 |
| 13 | 24.477 | 3.634 | 826.0 | 100.0 |
| 14 | 24.791 | 3.588 | 252.0 | 30.5 |
| 15 | 25.310 | 3.516 | 452.0 | 54.8 |
| 16 | 25.685 | 3.466 | 136.0 | 16.5 |
| 17 | 26.001 | 3.424 | 346.0 | 41.9 |
| 18 | 27.005 | 3.299 | 213.0 | 25.8 |
| 19 | 27.490 | 3.242 | 185.0 | 22.4 |
| 20 | 28.466 | 3.133 | 258.0 | 31.2 |
| 21 | 29.005 | 3.076 | 236.0 | 28.6 |
| 22 | 30.263 | 2.951 | 390.0 | 47.2 |
| 23 | 30.572 | 2.922 | 355.0 | 43.1 |
| 24 | 31.592 | 2.830 | 205.0 | 24.8 |
[0029]
| 25 | 32.313 | 2.768 | 192.0 | 23.2 |
| 26 | 32.860 | 2.723 | 149.0 | 18.0 |
| 27 | 34.904 | 2.568 | 157.0 | 19.1 |
| 28 | 35.288 | 2.541 | 270.0 | 32.7 |
| 29 | 39.468 | 2.28l | 131.0 | 15.9 |
本发明的式I化合物的晶型物B，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3199.08cm-1、3101.67cm-1、3086.24cm-1、3063.09cm-1、3012.94cm-1、1746.62cm-1、1474.64cm-1、1245.10cm-1、1223.89cm-1、1211.35cm-1、1158.30cm-1、1087.90cm-1、742.63cm-1和721.41cm-1处有吸收峰，见图6。
本发明所提供的式I化合物的晶型物B，其DSC扫描的最大吸热转变约在205℃至235℃，优选地，约在215℃至230℃。更精确地，其DSC扫描的最大吸热转变约在227.6℃左右，见图7。
在本发明的实施方案中，本发明提供了式I化合物的晶型物B的两种制备方法，具体包括如下步骤：
制备方法1：
(1)再加热下，将式I化合物的无定形物质、其晶型物A或其任何形式的溶剂化物溶于适量的可溶性溶剂，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；
(2)将步骤(1)所得的溶液冷却，析出晶体；
(3)过滤，用适量上述的可溶性溶剂或者不溶性溶剂洗涤，得到固体；
(4)收集得到的固体经常压或减压干燥，即得到式I化合物的晶型物B。
制备方法2：
(1)将(R)-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溶解或悬浮于适量的二氯甲烷中，在-10℃～30℃范围内，优选温度范围在-5℃～25℃，搅拌下，滴加1-20当量的溴甲烷，优选当量为1～10；
f2)在-10℃～40℃范围内，优选温度范围在-5℃～30℃，将反应液静置或缓慢搅拌，逐渐析出白色固体；
(3)过滤，用少量的二氯甲烷或者不溶性有机溶剂洗涤，得到固体，不溶性有机溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂：
(4)收集得到的固体减压下干燥，或红外灯下烘干，即得到式I化合物的晶型物B。
本发明所提供的式I化合物的晶型物A和晶型物B具有较好的结晶度和流动性，可用于制备吸入型制剂。通过进一步的研究，本发明人惊奇地发现，式I化合物的晶型物B比晶型物A具有更好的晶型稳定性和理化性质。因此，式I化合物的晶型物B在化学制备过程的最后阶段的过滤、干燥或制粒过程中以及在制备药物制剂的过程中更容易处理和进行质量控制。当采用式I化合物的晶型物B进行原料药和制剂的制备时，产品可以达到更高的纯度，且原料药物质具有更好的晶型稳定性、粒度分布、堆密度和流动性等理化性质，进而保证原料药 及其制剂储存更容易且储存时间更长，尤其适合于制备吸入型药物制剂。
本发明所公开的式I化合物的晶型物A或晶型物B可用于制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡。
本发明所公开的式I化合物的晶型物A或晶型物B可以单独给药，或与其他具有可以有效治疗此类疾病的药物联用，如与β2受体激动剂、固醇类、抗过敏药物、磷酸二酯酶4抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂同时、独立或序贯联合给药，用于预防和治疗呼吸系统疾病。
本发明还提供了一种预防或治疗所述的呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明公开的式I化合物的晶型物A或晶型物B和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是吸入气雾剂、吸入粉雾剂、普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
本发明的药物组合物中，本发明所公开的式I化合物的晶型物A或晶型物B的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在以吸入气雾剂或吸入粉雾剂给药时，一次给药量的下限是0.001mg，上限是50mg；在口服或静脉给药时，一次给药量的下限是0.001mg，上限是100mg。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
附图说明
图1是式I化合物的晶型物A的典型XRPD扫描图；
图2是式I化合物的晶型物A的红外吸收光谱扫描图；
图3是式I化合物的晶型物A的DSC扫描图；
图4是式I化合物的晶型物A的TGA扫描图；
图5是式I化合物的晶型物B的典型XRPD扫描图；
图6是式I化合物的晶型物B的IR红外吸收光谱扫描图；
图7是式I化合物的晶型物B的DSC扫描图；
图8是式I化合物的晶型物B的TGA扫描图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物A
将(R)-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷(1.0g，3.1mmo1)溶解于4mL丁酮中，冰浴下滴加溴甲烷(588mg，6.2mmol)，缓慢升温到室温，反应过夜，有固体析出，将固体抽滤，滤饼用丁酮洗，得到灰白色固体(0.98g)，熔点：224℃～227℃。1H NMR(DMSO，500MHz)67.51(m，2H)，7.48(s，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，5.52(m，1H)，3.93 (m，1H)，3.73(m，2H)，3.63(m，1H)，3.20(s，3H)，3.03(s，3H)，2.74(m，1H)，2.16(m，1H)；13C NMR(DMSO，125MHz)6170.33，146.63，126.69，126.24，125.75，125.70，76.24，73.85，69.09，63.94，52.66，51.91，29.74；EI-MS m/z338.1[M-Br]+.该固体产品经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描确证为式I化合物的晶型物A。
实施例2
(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B
将(R)-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷(200mg，0.62mmol)溶解于0.4mL二氯甲烷中，冰浴下滴加溴甲烷(118mg，1.24mmol)，缓慢升温到室温，反应过夜，有固体析出，将固体抽滤，滤饼用二氯甲烷洗，得到灰白色固体(245mg，94％)，熔点：227℃～230℃。该固体产品经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描确证为式I化合物的晶型物B。
实施例3
(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B
在温度80℃和搅拌下，将式I化合物的晶型物A(300mg)溶解于4mL乙醇和水的混合溶剂(19：1)中，然后缓慢冷却至15℃，静置，溶液中析出白色晶体。过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，收集得到的晶体在45℃减压下干燥，得白色晶体278mg，熔点：226℃～229℃。该晶体经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描、元素分析确证为式I化合物的晶型物B。
实施例4
(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B
在温度90℃和搅拌下，将式I化合物的晶型物A(300mg)溶解于32mL异丙醇中，然后缓慢冷却至15℃，静置，溶液中析出白色晶体。过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，收集得到的晶体在45℃减压下干燥，得白色晶体261mg，熔点：228℃～230℃。该晶体经X射线粉末衍射确证为I化合物的晶型物B。
实施例5
(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B
在温度85℃和搅拌下，将式I化合物的晶型物A(300mg)溶解于1.1mL甲醇中，然后缓慢冷却至12℃，静置，溶液中析出白色晶体。过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集得到的晶体在45℃减压下干燥，得白色晶体243mg，熔点：226℃～230℃。该晶体经X射线粉末衍射确证为式I化合物的晶型物B。
实施例6
(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B
在温度90℃和搅拌下，将式I化合物的晶型物A(300mg)溶解于27mL乙腈中，然后 缓慢冷却至15℃，静置，溶液中析出白色晶体。过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，收集得到的固体在45℃减压下干燥，得白色晶体217mg，熔点：228℃～231℃。该晶体经X射线粉末衍射确证为式I化合物的晶型物B。
实施例7
药用组合物的制备：吸入气雾剂
将(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物A0.5g溶于22g乙醇中，制备活性成分的浓缩液。将该浓缩液加入到合适的罐装设备中，将活性成分浓缩液分装到气雾剂容器中，向所述容器顶端空间冲入氮气或HFC-134A蒸汽(所冲入成分不得含有超过1ppm氧)，用阀密封。将115Ghfc-134A抛射器加压充入所述密封的容器中。
实施例8
药用组合物的制备：吸入粉雾剂
将(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二-噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B粉碎，称360mg的式I化合物晶型物B的超细粉，与36g的研磨乳糖混合均匀，再与468g的结晶乳糖混合均匀，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊，共制成约20000粒。
实施例9
药用组合物的制备：吸入气雾剂
将(R)-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷鎓溴化物(式I化合物)的晶型物B0.5g溶于22g乙醇中，制备活性成分的浓缩液。将该浓缩液加入到合适的罐装设备中，将活性成分浓缩液分装到气雾剂容器中，向所述容器顶端空间冲入氮气或HFC-134A蒸汽(所冲入成分不得含有超过1ppm氧)，用阀密封。将115Ghfc-134A抛射器加压充入所述密封的容器中。
Claims (10)
1.3R-1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在14.9±0.2和17.2±0.2有衍射峰。
2.如权利要求1所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ还在11.3±0.2、11.9±0.2、14.3±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、24.6±0.2、24.9±0.2、27.8±0.2、28.5±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、31.2±0.2、35.7±0.2有一个或多个衍射峰。
3.如权利要求1所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A，其特征在于：(1)具有基本上与图1所示的相同的X-射线粉末衍射图；(2)具有基本上与图2所示的相同的红外吸收光谱扫描图；(3)具有基本上与图3所示的相同的差示扫描量热分析(DSC)图。
4.3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ在17.3±0.2和24.5±0.2有衍射峰。
5.如权利要求4所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ还在9.5±0.2、11.9±0.2、13.6±0.2、15.9±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2、28.5±0.2、29.0±0.2、30.3±0.2、30.6±0.2、31.6±0.2、32.3±0.2、32.9±0.2、34.9±0.2、35.3±0.2、39.5±0.2有一个或多个衍射峰。
6.如权利要求4所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B，其特征在于：(1)具有基本上与图5所示的相同的X-射线粉末衍射图；(2)具有基本上与图6所示的相同的红外吸收光谱扫描图；(3)具有基本上与图7所示的相同的差示扫描量热分析(DSC)图。
7.如权利要求1或4所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A或晶型物B在制备预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘、膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛、过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡的药物方面的用途。
8.一种预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘、膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛、过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的如权利要求1或4所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A或晶型物B作为活性成分和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以是吸入气雾剂、吸入粉雾剂、普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
10.如权利要求4所述的3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在加热下，将3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的无定形物质、其晶型物A或其任何形式的溶剂化物溶于适量的可溶性溶剂，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；
(2)将步骤(1)所得的溶液冷却，析出晶体；
(3)过滤，用适量上述的可溶性溶剂或者不溶性溶剂洗涤，得到固体；
(4)收集得到的固体经常压或减压干燥，即得到3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B。
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