CN103965178B

CN103965178B - 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物及其在制药中的用途

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Publication number: CN103965178B
Application number: CN201310467219.8A
Authority: CN
Inventors: 孙宏斌; 向左娟; 温小安
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: Jiangsu Lianhuan Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2013-02-06
Filing date: 2013-10-10
Publication date: 2018-03-02
Anticipated expiration: 2033-10-10
Also published as: CN103965179A; CN103965179B; CN103965178A

Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及3R‑1，1‑二甲基‑3‑(2‑羟基‑2，2‑二噻吩‑2‑基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S‑1，1‑二甲基‑3‑(2‑羟基‑2，2‑二噻吩‑2‑基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。

Description

作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物及其在制药中的用途

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。

本专利申请要求中国专利申请(申请号201310046167.7，申请日：2013年02月06日，发明创造名称：作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物、其多晶形物和药物组合)的优先权。

背景技术

M受体主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞，包括呼吸道平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、心肌等，介导的作用包括调节各器官平滑肌收缩和调节神经系统功能。M受体属于G蛋白偶联受体，包含460-590个氨基酸残基，由于受体蛋白在基因表达上有差异，M受体共有5种亚型，分别为M1、M2、M3、M4、M5，其中M3受体与多种重要的生理功能有关，是调节平滑肌收缩和粘液分泌的重要受体亚型，位于中枢神经系统的M3受体则调节着食物摄取、学习、记忆等功能。因此，M3受体拮抗可用于治疗多种与副交感神经紧张性增加、腺体分泌过度、平滑肌收缩过度及神经系统功能紊乱的疾病。

可用M3受体拮抗剂治疗的疾病包括呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病等。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛等。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡等。

噻托溴铵是第一个用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3毒蕈碱性受体拮抗剂，其优点是活性高、作用时间持久，每日只需一次用药，缺点是起效慢，在体内不易代谢，因而会导致一定的副作用。Singh S等的荟萃分析指出，噻托溴铵有导致中风、加剧心血管疾病风险等作用(JAMA2008，300，1439)。此类副作用被认为是与噻托溴铵在血浆中的稳定性过高有关，使得药物在人体周身的暴露量过大和循环时间过长，进而导致副作用。

阿地溴铵是由艾美罗和森林实验室共同开发的以400μg每日两次的吸入剂型，于2012年通过FDA批准上市。阿地溴铵与噻托溴铵最大的不同在于其体内的不稳定性，其在人类血浆中由于迅速被丁酰胆碱酶水解为LAS34850和LAS34823两个非活性代谢产物，半衰期仅为2.4min。阿地溴铵在血浆中的不稳定性虽然减少了药物在体循环中产生副作用的风险，然而，由于其血浆稳定性太差，每日须给药两次，患者的依从性较差。

格隆溴铵是诺华和Sosei共同研发的M3毒蕈碱性受体拮抗剂，单方吸入剂用于治疗COPD，在美国正处于III期临床，与茚达特罗组成的复方制剂QVA194也处于III期临床。与阿地溴铵不同的是，格隆溴铵的血浆稳定性非常高，该药80％以上以原型或活性代谢物形式排出体外。此外，格隆溴铵分子中因含有两个手性中心，是两个立体异构体的混合物，而两个立体异构体单体的疗效和安全性也具有一定的不确定性。

综上所述，现有的M3毒蕈碱性受体拮抗剂在疗效或安全性方面还存在不同程度的缺陷，因此，临床上迫切需要开发作用持续时间长、全身副作用小、且允许每天给药1次的新型M3毒蕈碱性受体拮抗剂。

发明内容

本发明公开了如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

本发明的式I和式II化合物对M3毒蕈碱性受体具有高效的拮抗活性，尤其令人惊喜的是，与噻托溴铵、阿地溴铵和格隆溴铵相比，本发明的式I和式II化合物作为吸入型COPD治疗药物具有更适中的血浆稳定性，因而，在确保药物疗效强度的同时，可降低药物全身循环所带来的副作用风险，并有望实现每天给药一次。

本发明还公开了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛、过敏性倡导综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡的药物中的用途。

本发明的式I和式II化合物可参照如下反应式制备：

具体包括以下步骤：

式I化合物的制备：

(1)以2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯为原料，在碱性条件下与3R-3-羟基-1-甲基吡咯烷发生酯交换，得到式III化合物，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、钠氢、钠、叔丁醇钾等，优选钠氢、钠、叔丁醇钾；采用的溶剂选自甲苯、正己烷、N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯；采用的反应时间为1～10小时，优选1～3小时；采用的温度为50～150℃，优选70～130℃。

(2)溴甲烷与式III化合物反应制得式I化合物，采用的溶剂为丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；采用的反应时间为1～120小时，优选1～60小时；采用的温度为-20～40℃，优选-5～30℃。

式II化合物的制备：

(1)以2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯为原料，在碱性条件下与3S-3-羟基-1-甲基吡咯烷发生酯交换，得到式IV化合物，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、钠氢、钠、叔丁醇钾等，优选钠氢、钠、叔丁醇钾；采用的溶剂选自甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺，优选甲苯；采用的反应时间为1～1小时，优选1～3小时；采用的温度为50～150℃，优选70～130℃。

(2)溴甲烷与式IV化合物反应制得式II化合物，采用的溶剂为丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；采用的反应时间为1～120小时，优选1～60小时；采用的温度为-20～40℃，优选-5～30℃。

本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物具有高效的M3毒蕈碱性受体拮抗活性，更为重要的是，本发明的式I和式II化合物比噻托溴铵、阿地溴铵和格隆溴铵具有更适中的血浆稳定性，因而可在确保药物疗效强度的同时，降低药物全身循环所带来的副作用，并允许每天给药一次。

本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可用于制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡。

本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以单独给药，或与其他具有可以有效治疗此类疾病的药物联用，如与β2受体激动剂、固醇类、抗过敏药物、磷酸二酯酶4抑制剂和／或白三烯D4(LTD4)拮抗剂同时、独立或序贯联合给药，用于预防和治疗呼吸系统疾病。

本发明还提供了一种预防或治疗所述的呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物组合物，所述药物组合物中含有治疗有效量的本发明的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是吸入气雾剂、吸入粉雾剂、普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。

本发明的药物组合物中，所述式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在以吸入气雾剂或吸入粉雾剂给药时，一次给药量的下限是0.001mg，上限是50mg；在口服或静脉给药时，一次给药量的下限是0.001mg，上限是100mg。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。

附图说明

图1是式I化合物的¹H-NMR图；

图2是式II化合物的¹H-NMR图；

图3是37℃条件下式I化合物在人血浆中的稳定性曲线；

图4是37℃条件下式II化合物在人血浆中的稳定性曲线；

图5是37℃条件下阿地溴铵在人血浆中的稳定性曲线；

图6是37℃条件下噻托溴铵在人血浆中的稳定性曲线；

图7是37℃条件下格隆溴铵在人血浆中的稳定性曲线。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，而不是用来限制本发明的范围。

实施例1

3R-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷

将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(1.0g，3.9mmol)溶解于25mL无水甲苯中，加入3R-3-羟基-1-甲基吡咯烷(465mg，4.6mmol)，升温到120℃，分3批加入钠氢(85mg，2.1mmol)，反应2h。将反应液用2N盐酸萃取3遍，合并水层并用少量乙酸乙酯洗涤，用固体碳酸钠调节水层至碱性(到无气泡放出)，水层用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层，有机层分别用1N氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到黄色固体(450mg，35％)，熔点：107℃～109℃，[α]_D ²⁵=-7.5(c=0.42，MeOH)；¹H NMR(DMSO，500MHz)δ7.47(m，2H)，7.26(s，1H)，7.10(m，2H)，7.05(m，2H)，5.18(m，1H)，2.63(n，2H)，2.52(m，1H)，2.26(m，1H)，2.18(s，3H)，2.176(m，1H)，1.69(m，1H)；m／z：324.1[M+1]⁺.

实施例2

3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式I化合物)

将3R-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷(100mg，0.31mmol)溶于0.4mL丁酮中，冰浴下滴加溴甲烷(58.8mg，0.62mmol)，缓慢升温到室温，反应过夜。减压蒸除低沸点物质，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇，40：1)纯化得到灰白色固体(98mg，75％)，[α]_D ²⁰=-7(c=0.1，MeOH)；¹H NMR(DMSO，500MHz)δ7.51(m，2H)，7.48(s，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，5.52(m，1H)，3.93(m，1H)，3.73(m，2H)，3.63(m，1H)，3.20(s，3H)，3.03(s，3H)，2.74(m，1H)，2.16(m，1H)；¹³C NMR(DMSO，125MHz)δ170.33，146.63，126.69，126.24，125.75，125.70，76.24，73.85，69.09，63.94，52.66，51.91，29.74；m／z：338.1[M-Br]⁺；HRMS for C₁₆H₂₀NO₃S₂Br-Br calcd338.0885，found338.0888.

实施例3

3S-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷

将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(0.5g，1.9mmol)溶于13mL无水甲苯中，加入3S-3-羟基-1-甲基吡咯烷(233mg，2.3mmol)，升温到120℃，分3批加入钠氢(33mg，0.8mmol)，反应2h。将反应液用2N盐酸萃取3遍，合并水层并用少量乙酸乙酯洗涤，用固体碳酸钠调节水层至碱性(到无气泡放出)，水层用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层，有机层分别用1N氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到黄色固体(217mg，34％)，熔点：107℃～109℃，[α]_D ²⁵=+7.7(c=0.42，MeOH)；¹H NMR(DMSO，500MHz)δ7.47(m，2H)，7.26(s，1H)，7.10(m，2H)，7.05(m，2H)，5.18(m，1H)，2.63(m，2H)，2.52(m，1H)，2.26(m，1H)，2.18(s，3H)，2.176(m，1H)，1.69(m，1H)；m／z：324.1[M+1]⁺.

实施例4

3S-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式II化合物)

将3S-1-甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷(100mg，0.31mmol)溶于0.4mL丁酮中，冰浴下滴加溴甲烷(58.8mg，0.62mmol)，缓慢升温到室温，反应过夜。减压蒸除低沸点物质，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇，40：1)纯化得到灰白色固体(119mg，91％)，[α]_D ²⁰=5(c=0.1，MeOH)；¹H NMR(DMSO，500MHz)δ7.52(m，2H)，7.46(s，1H)，7.13(m，2H)，7.01(m，2H)，5.52(m，1H)，3.86(m，1H)，3.70(m，2H)，3.53(m，1H)，3.16(s，3H)，3.01(s，3H)，2.73(m，1H)，2.17(m，1H)；¹³C NMR(DMSO，125MHz)δ170.31，146.62，126.67，126.23，125.73，76.23，73.83，69.09，63.94，52.66，51.92，29.72；m／z：338.1[M-Br]⁺；HRMSfor C₁₆H₂₀NO₃S₂Br-Brcalcd338.0885，found338.0888.

实施例5

受试化合物对M3毒蕈碱性受体的拮抗活性和亲合力测试

1.实验目的：测定化合物对M3毒蕈碱性受体的拮抗活性和亲合力(通过与同位素标记的阳性化合物[³H]NMS竞争)。

2.实验材料：本发明化合物用结合缓冲液溶解为20mM，并立即应用与检测。其它材料：a)[3H]NMS：82Ci／mmol，珀金埃尔默；b)阿托品，Sigma-Aldrich；c)表达人M3毒蕈碱性受体的膜制剂，金斯瑞；d)UniFilter-96GF／C过滤板，珀金埃尔默；e)结合缓冲液：50mMTris-HCl，5mM MgCl₂，pH7.4，4℃过滤并保存；f)洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl，pH7.4，4℃过滤并保存。

检测仪器：微孔板闪烁发光计数仪，珀金埃尔默

3.实验步骤：

3.1试验操作步骤：

(1)微孔板预PEI处理：a)Unifilter96孔板GF／C使用前每孔用100uL0.5％聚亚乙基亚胺(用超纯水溶解)在4℃浸泡30-60分钟以减少滤膜降解。b)用微孔多头抽真空装置(8-15mmHg)抽滤，用冷的孵育缓冲液(4-8℃)洗板，2ml／well，抽滤。

(2)结合：根据方案，在96孔反应板上配置反应体系。25℃孵育2小时，摇床速度500转/分。

(3)过滤：不需要的孔用顶盖密封A(透明的)封住顶部。用枪把样品快速转移到96孔板，真空抽去液体(5～10mm Hg)留下配体／受体结合复合物。

(4)漂洗：用冰的洗涤缓冲液洗孔，3mL／孔。

(5)封底：用吸水纸小心吸去板下方悬液，在通风橱风干30分钟；用干净的底水封(非透明)把底部封紧。

(6)每孔加20uL闪烁液MicroScint20。

(7)在样品板上方用顶盖密封A封好

(8)在微孔板闪烁发光计数仪上检测1分钟的计数值(CPM)。

3.2试验条件：

3.3数据分析：采用绘制医学图表软件第四版进行数据处理。计算公式为％置换=100×(1-(样品CPM/总结和CPM))

4.实验结果：见表1。

表1、受试化合物对M3受体的拮抗活性和亲合力

活性测试结果显示，式I化合物和式II化合物均具有高效的M3毒蕈碱性受体拮抗活性，其中，式I化合物的活性强于噻托溴铵和格隆溴铵，式II化合物的活性与噻托溴铵和格隆溴相当。

实施例6

受试化合物对M3毒蕈碱性受体的拮抗作用的功能性实验

1.实验目的：通过功能性试验测定化合物对M3毒蕈碱性受体的拮抗活性(通过检测钙流的变化，对M3受体有作用的化合物会引起过量稳定表达M3受体的CHO-k1细胞内钙离子浓度的变化)。

2.实验材料：a)表达人M3毒蕈碱性受体的膜制剂，金斯瑞；b)Calcium4assay kit钙流试剂盒，美国分子仪器公司；c)卡巴胆碱，金斯瑞；d)DAU5884盐酸盐，Tocris Bioscience。

3.实验步骤：

3.1试验操作步骤：提前18小时将20uL CHO-k1细胞膜制剂置于384孔板(37℃／5％CO₂)，浓度为15000cell／well。加入20uL染色缓冲液。将受试化合物溶解于DMSO中，用HBSS缓冲液配置为受试浓度(测试浓度最高10μM，10倍稀释，8个浓度，双复孔)，将10uL5×测试浓度的样品加入384孔板。以DAU5884盐酸盐为对照品。37℃孵育1小时，室温孵育15分钟。读取FLIPR时，在20秒加入卡巴胆碱，于之后的100秒内读取信号。

3.2数据分析：采用ScreenWorks(3.1版)和GraphPad Prism5进行数据处理。

4.实验结果：见表2。

表2、受试化合物对M3受体拮抗作用的功能性试验结果

功能性试验测试结果显示，式I化合物和式II化合物均具有高效的M3毒蕈碱性受体拮抗活性，其中，式I化合物的活性显著强于阿地溴铵和格隆溴铵，式II化合物的活性与阿地溴铵和格隆溴铵相当。

实施例7

受试化合物在人血浆中的稳定性实验

1.实验目的：采用LC-MS／MS法考察受试物在人血浆中的稳定性。

2.实验材料：a)受试物；b)甲醇和乙腈(Burdick&Jackson公司)；c)甲酸(J&K公司)；d)甲苯磺丁脲(Tolbutamide，Sigma公司)；d)华法林(Warfarin，Sigma公司；e)去离子水，由密理博纯水仪制得。

3.仪器设备：a)液相色谱仪(岛津公司LC)，包括溶液输送泵(LC-20AD)、在线脱气仪(DGU-20A3)、自动进样器(SIL-20AC)、控制器(CBM-20A)、柱温箱(CTO-20A)；b)质谱仪(APl4000，美国应用生物系统公司)，配备电喷雾离子源(ESI)、串联四极杆质量分析器、Analyst数据处理系统(软件版本号1.5.1)；c)其他仪器：微型旋涡混合器(XW-80A，上海沪西分析仪器厂有限公司)；离心机(TGL-16B，上海安亭科学仪器厂)；微量分析天平(XP26，梅特勒-托利多仪器上海有限公司)；微孔过滤超纯水仪；水浴锅。

4.实验操作

4.1实验步骤：在37℃下，将1μM的受试物样品溶液分别加入标准人血浆中，在0，5，10，15，30，45，60min下各自取双份50μL样品至离心管中，立即加入3倍体积含内标的冰乙腈溶液终止反应。然后16000rpm离心5分钟沉淀蛋白后，取100μL上清液至自动进样小瓶中进行LC-MS／MS分析，检测样品中受试药物的剩余比例。

4.2液相条件

色谱柱：Agilent Zorbax SB-CN3.5μ(100mm×2.10nn)

流动相：0.1％甲酸水溶液(A相)和0.1％甲酸乙腈溶液(B相)

梯度：

时间(min)	A(％)	B(％)
			0.01	80	20
0.4	25	75
			1.00	25	75
1.01	80	20
			3.00	80	20

流速：500μL／min

柱温：常温

进校量：5μL或3μL

5.实验结果：在37℃条件下，式I化合物、式II化合物、阿地溴铵、噻托溴铵和格隆溴铵在人血浆中的稳定性结果如下表3所示。图3-7为各化合物对应的稳定性曲线。

表3、37℃条件下受试化合物在人血浆中的稳定性(药物剩余率)

6.结论：在37℃条件下，噻托溴铵和格隆溴铵在人血浆中的稳定性非常强，60分钟时药物在血浆中的剩余率均高于90％，这将导致药物在全身循环时间较长，从而带来潜在的毒副作用。而阿地溴铵在人血浆中的稳定性非常差，T_1/2仅为2.52min，这应该是该药需要每天给药两次的主要原因，从而导致给药不方便和患者的依从性较差。相对而言，式I化合物和式II化合物在人血浆中的稳定性非常适中，T_1/2分别为9.34min和19.25min，从而有望在保证药物疗效强度的同时，减少药物全身循环所带来的副作用，并允许每天给药一次。

实施例8

药用组合物的制备：吸入气雾剂

将3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式I化合物，0.5g)溶于22g乙醇中，制备活性成分的浓缩液。将该浓缩液加入到合适的罐装设备中，将活性成分浓缩液分装到气雾剂容器中，向所述容器顶端空间冲入氮气或HFC-134A蒸汽(所冲入成分不得含有超过1ppm氧)，用阀密封。将115Ghfc-134A抛射器加压充入所述密封的容器中。

实施例9

药用组合物的制备：吸入气雾剂

实施例10

药用组合物的制备：片剂

将3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式I化合物，1g)与23g乳糖和5.7g微晶纤维素用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，值得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所述薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将一份0.3g轻质二氧化硅和0.3g硬脂酸镁加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用制片机压片。

实施例11

药用组合物的制备：片剂

Claims

1.如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐：

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。

3.如权利要求2的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。

4.如权利要求2的用途，其特征在于，所述泌尿系统疾病是膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。

5.如权利要求2的用途，其特征在于，所述肠胃道疾病是过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡。

6.一种预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。

7.如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。

8.如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是吸入气雾剂、吸入粉雾剂、普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。