CN112608239A - 一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法 - Google Patents

一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法 Download PDF

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周章涛
叶伟平
费安杰
王杨
钟林
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    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Abstract

一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法，本发明属于有机化学合成领域，为改善艾曲波帕原料药生产过程中涉及高风险硝化工艺过程，且又无法避免此硝化反应，本发明将两种反应物料分别以一定流速注入微通道，混合反应后的物料再注入淬灭釜中，完成淬灭后，再离心、洗涤和干燥得到目标产物。本发明的有益效果在于：采用本发明微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法，工艺采用新颖的工艺技术，安全、高效、更环保等特点。

Description

一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法。
背景技术
如下所示，化合物EB04是抗紫癜药物艾曲波帕关键中间体。
Figure BDA0002841304630000011
目前合成化合物EB04的方法主要有两种方案，其中合成路线1如下所示，采用硝化起始物与芳基硼酸完成Suzuki偶联得到带有硝基的EB04中间体。虽然此步骤不涉及硝化反应，但起始物料依然是通过硝化反应制备，并没有从源头上避免采用高风险的硝化工艺(PCT 2013049605)。
Figure BDA0002841304630000012
合成路线2，采用直接硝化的工艺，需要大量的混酸来完成硝化反应。此工艺为传统批次式生产，如需吨级的EB04产量，需要采用5000L的反应釜完成大于10个批次的生产，而每个批次硝化物的爆炸当量相当于600kg当量的TNT，安全风险大(PCT 2001089457)。
Figure BDA0002841304630000021
综上所述，不管是先硝化、再偶联，还是先偶联、再硝化，制备艾曲波帕原料的合成路线都必须经过硝化反应。而当无法避免采用硝化工艺的时候，就必须从反应工艺上入手，来降低反应本身的风险，提高产业化工艺的可操作性。
发明内容
为改善艾曲波帕原料药生产过程中涉及高风险硝化工艺过程，且又无法避免此硝化反应，本发明采用微通道连续流技术对此硝化工艺进行技术升级，实现本质安全，对艾曲波帕原料药制备工艺进行了创新升级：将两种反应物料分别以一定流速注入微通道，混合反应后的物料再注入淬灭釜中，完成淬灭后，再离心、洗涤和干燥得到目标产物。
一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法，所述的方法包括如下的步骤：
(1)配制反应物料A：将重量比为0.5：2.0～2.5:2.1～2.5的起始物料EB03、醋酸与四氢呋喃混合，搅拌溶解，静置，过滤掉不溶物，滤液装入玻璃容器A待用；
(2)配制反应物料B：将醋酸加入反应瓶中，降温到0-5℃，开启搅拌，加入浓硝酸，之后在控温条件下缓慢滴加浓硫酸，配制好的混酸装入玻璃容器B 待用；
(3)将反应物料A和反应物料B液分别用恒流泵输送至微通道反应器中，流速比为4:1～10:1，控温在30～50℃之间，反应7～20s，反应后的物料进入装有水的反应釜，搅拌淬灭，待反应完成后，离心、淋洗、干燥得化合物EB04。
进一步的，所述的恒流泵包括有用于驱动反应物料A进入微通道反应器的泵A和驱动反应物料B进入微通道反应器的泵B。
一种微通道连续流反应器中制备的艾曲波帕硝化中间体，所述的艾曲波帕硝化中间体采用上述的方法制备。
本发明的有益效果在于：采用本发明微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法，可实现采用新颖工艺、更安全、高效、环保等效果。
附图说明
图1为本发明制备艾曲波帕硝化中间体的方法简单示意图；
图2为本发明使用微通道连续流反应器制备艾曲波帕硝化中间体的简单示意图。
具体实施方式
实施例1
(1)配制反应物料A：将起始物料EB03(0.5kg)、醋酸(2.2kg)与四氢呋喃(2.25kg)混合，搅拌溶解，静置，过滤掉不溶物，滤液装入玻璃容器 A，此混合液中EB03的质量分数为10.2％。
(2)配制反应物料B：将醋酸(142g)加入反应瓶中，降温到0-5℃，开启搅拌，加入质量分数为69％的硝酸(138g)，之后再在控温条件下缓慢滴加浓硫酸(52g)，配制好的混酸装入玻璃容器B，此混合液中硝酸的质量分数为 28.6％。
(3)开启外部换热器控制微通道反应器温度为30℃(采用康宁心型结构连续流微通道反应器)。
(4)开启恒流泵A，以60mL/min的流速输送物料A到微通道中；同时开启恒流泵B，以12.7mL/min的流速输送物料B到微通道中。
(5)通过微通道反应器后的混合液物料注入含有水(4L)的反应中，搅拌淬灭。
(6)离心过滤。
(7)用水(1L)洗涤滤饼，滤饼经干燥后的目标产物，收率90％，液相纯度99.3％。
实施例2
(1)配制反应物料A：将起始物料EB03(0.60kg)、醋酸(2.61kg)与四氢呋喃(2.64kg)混合，搅拌溶解，静置，过滤掉不溶物，滤液装入玻璃容器 A，EB03的质量分数为16％。
(2)配制反应物料B：将醋酸(142g)加入反应瓶中，降温到0-5℃，开启搅拌，加入65％硝酸(138g)，之后再在控温条件下缓慢滴加浓硫酸(52g)，配制好的混酸装入玻璃容器B，硝酸的质量分数为28.6％。
(3)开启外部换热器控制微通道反应器温度为50℃。
(4)开启恒流泵A，以70mL/min的流速输送物料A到微通道中；同时开启泵恒流B，以16.4mL/min的流速输送物料B到微通道中。
(5)混合反应的物料注入含有水(4.5L)的反应中，搅拌淬灭。
(6)离心过滤。
(7)用水(1.0L)洗涤滤饼，滤饼经干燥后的目标产物，收率91％，液相纯度99.1％。

Claims (3)

1.一种微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法，其特征在于，所述的方法包括如下的步骤：
(1)配制反应物料A：将重量比为0.5：2.0～2.5:2.1～2.5的起始物料EB03、醋酸与四氢呋喃混合，搅拌溶解，静置，过滤掉不溶物，滤液装入玻璃容器A待用；
(2)配制反应物料B：将醋酸加入反应瓶中，降温到0-5℃，开启搅拌，加入浓硝酸，之后再在控温条件下缓慢滴加浓硫酸，配制好的混酸装入玻璃容器B待用；
(3)将反应物料A和反应物料B液分别用恒流泵输送至微通道反应器中，流速比为4:1～10:1，控温在30～50℃之间，反应7～20s，反应后的物料进入装有水的反应釜，搅拌淬灭，待反应完成后，经离心、淋洗、干燥得化合物EB04。
2.如权利要求1所述的微通道连续流反应器中制备艾曲波帕硝化中间体的方法，其特征在于，所述的恒流泵包括有用于驱动反应物料A进入微通道反应器的泵A和驱动反应物料B进入微通道反应器的泵B。
3.一种微通道连续流反应器中制备的艾曲波帕硝化中间体，其特征在于，所述的艾曲波帕硝化中间体采用如权利要求1所述的方法制备。
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