CN113292564A - 一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的合成方法，属于有机合成领域。本发明提供的合成方法包括如下步骤：向反应容器中加入2‑乙酰氨基‑6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h‑48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h‑12h，调节pH值至7.0‑7.5，分离纯化，即得目标产物2‑氨基‑6‑氯嘌呤。本发明大大减少了含氮含磷试剂的使用，相应地减少了含氮含磷废水的排放，有利于大规模工艺生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。
背景技术
2-氨基-6-氯嘌呤是一种白色粉末状固体，不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液，是一种重要的医药中间体。在当前的应用中，2-氨基-6-氯嘌呤主要用于生产Penciclovir、Famciclovir等一系列抗病毒药物。在一些文献报道中，2-氨基-6-氯嘌呤还可以用于合成抗癌药物、消炎药物以及降血压药物。
现有技术中，2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法主要有氯气喷雾法、直接氯化法以及先氨基保护再氯化法等三种。
其中，氯气喷雾法是以鸟嘌呤和五硫化磷为原料，再用氯气喷雾，便得到目标产物，但是该方法使用的五硫化磷的分解产物会产生异味，污染环境，并且硫代鸟嘌呤不稳定，因此产物收率在50％-60％之间。
直接氯化法是以鸟嘌呤和磷酰氯为原料，在相转移催化剂的存在下发生反应，该合成方法工艺简单，反应是简单，但是产率偏低，仅有30％-42％左右。
先氨基保护再氯化法主要有两条路径，第一条路径是鸟嘌呤与DMF在三氯氧磷的存在下反应得到中间产物再经水解得到2-氨基-6-氯嘌呤，该路径虽然便捷高效，但是会产生大量的含磷含氮废水，不利于工业化应用；第二条路径是鸟嘌呤先乙酰化，得到2,9-二乙酰基鸟嘌呤后再用三氯氧磷氯化，水解脱去9位上的乙酰基即得目标产物，但是该路径存在两个问题，一是鸟嘌呤乙酰化的反应时间过长通常需要十几个小时才能反应完全，二是采用了三氯氧磷作为氯化剂会导致产生含磷量较高的废水。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种产生含氮含磷污水较少的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法。
本发明提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，具有这样的特征，包括如下步骤：向反应容器中加入2-乙酰氨基-6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h-48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h-12h，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得目标产物2-氨基-6-氯嘌呤，
优选地，碱液A为质量分数为5％-20％的氢氧化钠水溶液，
上述方法的反应式如下：
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：还包括如下步骤：将2-氨基-6-氯嘌呤加入到碱液B中，加入脱色剂脱色，过滤，取滤液，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤，该步骤的目的是在于提纯脱色，进一步纯化产物，
优选地，碱液B为质量分数为5％-10％的氢氧化钠水溶液。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重为0.8％-5％，优选地，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重为1％-3％。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，有机碱为脂肪族有机碱。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，有机碱为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、吡啶、三乙烯二胺(DABCO)、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1-甲基咪唑、四甲基胍(TMG)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌啶、N-甲基二环己胺以及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种或多种。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与六氯丙酮的摩尔比为1：(1-5)。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与二氯亚砜的摩尔体积比为0.25mol：(300-600)mL。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与有机碱的摩尔比为1：(0.01-0.10)。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的制备方法包括如下步骤：步骤A，以鸟嘌呤以及乙酰化试剂为原料，反应得到双乙酰化中间体；步骤B，将双乙酰化中间体在碱性条件下水解，分离纯化，即得2-乙酰氨基-6羟基嘌呤，
上述方法的反应式如下：
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤A中还添加了酰化反应催化剂，步骤A得到反应时间为2h-10h，优选为2h-5h，酰化反应催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
在本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，酰化反应催化剂与鸟嘌呤的摩尔比为(0.01-0.05)：1。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，因为使用了六氯丙酮作为氯化剂，使用了二氯亚砜作为溶剂，所以，本发明的大大减少了含氮含磷试剂的使用，相应地减少了含氮含磷废水的排放，有利于大规模工艺生产。
附图说明
图1是本发明的实施例1制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的液相谱图；
图2是2-氨基-6氯嘌呤标准对照品的的液相谱图；以及
图3是本发明的实施例2制得的-氨基-6氯嘌呤的液相谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
下述实施例中，收率均为分离收率，纯度均通过液相测定。
<实施例1>
2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的合成方法
本实施例提供的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的制备方法包括如下步骤：
步骤1，将鸟嘌呤(10g，66.2mmol，1eq)、乙酸酐(100g，0.980mol)以及四丁基溴化铵(0.47g，1.46mmol，0.022eq)加入到反应容器中，升温至110℃，搅拌反应2h，随后降温至25℃，静置2h，有固体析出，过滤，将固体与滤液分离，固体在50℃下烘干，即得15.2g 2-乙酰氨基-9-乙酰基-6羟基嘌呤，单步收率为97.6％，滤液在85℃下减压浓缩，分离乙酸后可以回收套用；
步骤2，将步骤1得到的2-乙酰氨基-9-乙酰基-6羟基嘌呤溶解于50mL二氯甲烷(DCM)中，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌8h，静置分层，取有机相，减压浓缩除去二氯甲烷，得2-乙酰氨基-6羟基嘌呤粗品，50℃下干燥，即12.2g 2-乙酰氨基-6羟基嘌呤，单步收率为97.8％，两步反应累计收率95.4％。
图1是本发明的实施例1制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的液相谱图。
如图1所示，本实施例制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的纯度为99.8％。
<实施例2>
2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的合成方法中催化剂的筛选
本实施例中，筛选了2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的制备方法中的乙酰化催化剂，具体的实验操作与实施例1相同，区别仅在于使用的酰化催化剂不同或用量不同，具体结果如表1所示。
表1催化剂筛选表
*收率为步骤1合成2-乙酰氨基-9-乙酰基-6羟基嘌呤的收率，由于收率偏低，未进行步骤2的反应。
如上表所示，一些常见的酰化反应催化剂均能在一定程度上催化鸟嘌呤的双乙酰化反应，但是只有季铵盐类催化剂能在2h内基本上完成反应，取得85％以上的收率，其中，在各类季铵盐类催化剂中，四丁基氯化铵或四丁基溴化铵的催化效果更佳，可以取得95％左右的收率。
<实施例3>
2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法
本实施例提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，向反应容器中加入按实施例1中的方法制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤(50g，0.26mol，1eq，干燥失重1.2％)、六氯丙酮(82.6g，0.31mol，1.2eq)、N-甲基哌啶(0.51g，0.0052mol，0.02eq)以及氯化亚砜(400mL)，85℃下加热回流反应24h，蒸馏除去二氯亚砜，加入300mL质量分数为10％的氢氧化钠水溶液，在25℃下搅拌6h，使用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值至7.0-7.5之间，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，搅拌10分钟，有固体析出，离心，即得2-氨基-6-氯嘌呤粗品；
步骤2，将步骤1得到的2-氨基-6-氯嘌呤粗品加入到质量分数为7％氢氧化钠水溶液中，加入5g活性炭脱色30min，过滤，取滤液，使用1mol/L的盐酸水溶液调节滤液的pH值至7.0-7.5，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，有固体析出，搅拌10分钟，离心，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤，收率96.2％。
图2是2-氨基-6氯嘌呤标准对照品的的液相谱图。图3是本发明的实施例2制得的2-氨基-6氯嘌呤的液相谱图。
如图2-3所示，本实施例制得的2-氨基-6氯嘌呤纯度为99.3％。
<实施例4>
2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法
本实施例提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，向反应容器中加入实施例1中制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤(50g，0.26mol，1eq，干燥失重2.8％)、六氯丙酮(82.6g，0.31mol，1.2eq)、N-甲基哌啶(0.51g，0.0052mol，0.02eq)以及氯化亚砜(400mL)，85℃下加热回流反应24h，蒸馏除去二氯亚砜，加入300mL质量分数为10％的氢氧化钠水溶液，在25℃下搅拌6h，使用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值至7.0-7.5之间，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，搅拌10分钟，有固体析出，离心，即得2-氨基-6-氯嘌呤粗品；
步骤2，将步骤1得到的2-氨基-6-氯嘌呤粗品加入到质量分数为7％氢氧化钠水溶液中，加入5g活性炭脱色30min，过滤，取滤液，使用1mol/L的盐酸水溶液调节滤液的pH值至7.0-7.5，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，有固体析出，搅拌10分钟，离心，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤，收率93.7％，纯度为99.0％。
<实施例5>
2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法
本实施例提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，向反应容器中加入实施例1中制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤(50g，0.26mol，1eq，干燥失重0.8％)、六氯丙酮(82.6g，0.31mol，1.2eq)、N-甲基哌啶(0.51g，0.0052mol，0.02eq)以及氯化亚砜(400mL)，85℃下加热回流反应24h，蒸馏除去二氯亚砜，加入300mL质量分数为10％的氢氧化钠水溶液，在25℃下搅拌6h，使用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值至7.0-7.5之间，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，搅拌10分钟，有固体析出，离心，即得2-氨基-6-氯嘌呤粗品；
步骤2，将步骤1得到的2-氨基-6-氯嘌呤粗品加入到质量分数为7％氢氧化钠水溶液中，加入5g活性炭脱色30min，过滤，取滤液，使用1mol/L的盐酸水溶液调节滤液的pH值至7.0-7.5，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，有固体析出，搅拌10分钟，离心，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤，收率76.0％，纯度为90.2％。
<实施例6>
2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法
本实施例提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，向反应容器中加入实施例1中制得的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤(50g，0.26mol，1eq，干燥失重4.5％)、六氯丙酮(82.6g，0.31mol，1.2eq)、N-甲基哌啶(0.51g，0.0052mol，0.02eq)以及氯化亚砜(400mL)，85℃下加热回流反应24h，蒸馏除去二氯亚砜，加入300mL质量分数为10％的氢氧化钠水溶液，在25℃下搅拌6h，使用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值至7.0-7.5之间，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，搅拌10分钟，有固体析出，离心，即得2-氨基-6-氯嘌呤粗品；
步骤2，将步骤1得到的2-氨基-6-氯嘌呤粗品加入到质量分数为7％氢氧化钠水溶液中，加入5g活性炭脱色30min，过滤，取滤液，使用1mol/L的盐酸水溶液调节滤液的pH值至7.0-7.5，加入300mL水，升温至60℃，保温1h，冷却至25℃，有固体析出，搅拌10分钟，离心，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤，收率55.8％，纯度为85.4％。
<实施例7>
2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法中有机碱的筛选
在本实施例中，筛选了2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中有机碱，具体的实验操作与上述实施例相同，区别仅在于使用的有机碱不同或用量不同，具体结果如表2所示。
表2有机碱筛选表
注：表中*表示未进行检测。
由表2可知，常见的有机碱均能催化本反应，其中，含有芳环的碱催化效果普遍比脂肪族碱效果差些，而在脂肪族碱中，催化效果最好的是N-甲基哌啶，收率最高可达96.5％。
实施例的作用与效果
根据实施例1-2提供的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的合成方法，因为采用了四丁基溴化铵或四丁基氯化铵作为酰化反应催化剂，将传统的鸟嘌呤酰化反应的时间从十几个小时缩短至两个小时，并且保证了有较高的反应收率。
根据实施例3-7提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，因为使用了六氯丙酮作为氯化剂，使用了二氯亚砜作为溶剂，所以，大大减少了含氮含磷试剂的使用，相应地减少了含氮含磷废水的排放，有利于大规模工艺生产。
进一步地，根据实施例3-7提供的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，因为控制2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重在1.2％-2.8％之间(在上述实施例中，通过控制2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥时间从而获得不同干燥失重的2-乙酰氨基-6羟基嘌呤产品)，所以，在整体上保持有一个良好的收率。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应容器中加入2-乙酰氨基-6羟基嘌呤、六氯丙酮、有机碱以及氯化亚砜，加热回流反应2h-48h，蒸馏除去二氯亚砜，加入碱液A，反应1h-12h，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得目标产物2-氨基-6-氯嘌呤。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，还包括如下步骤：
将所述2-氨基-6-氯嘌呤加入到碱液B中，加入脱色剂脱色，过滤，取滤液，调节pH值至7.0-7.5，分离纯化，即得纯化的2-氨基-6-氯嘌呤。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于：
其中，所述2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的干燥失重为1％-5％。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，所述有机碱为N,N-二甲基乙酰、吡啶、三乙烯二胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1-甲基咪唑、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基二环己胺以及N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，所述2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与所述六氯丙酮的摩尔比为1：(1-5)。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，所述2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与所述二氯亚砜的摩尔体积比为0.25mol：(300-600)mL。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，所述2-乙酰氨基-6羟基嘌呤与所述有机碱的摩尔比为1：(0.01-0.10)。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于：
其中，所述2-乙酰氨基-6羟基嘌呤的制备方法包括如下步骤：
步骤A，以鸟嘌呤以及乙酰化试剂为原料，反应得到双乙酰化中间体；
步骤B，将所述双乙酰化中间体在碱性条件下水解，分离纯化，即得2-乙酰氨基-6羟基嘌呤。
9.根据权利要求8所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于：
其中，步骤A中还添加了酰化反应催化剂，
所述酰化反应催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
10.根据权利要求9所述的2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，
其中，所述酰化反应催化剂与所述鸟嘌呤的摩尔比为(0.01-0.05)：1。
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| GR01 | Patent grant | ||
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