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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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in der
R'Alkyl-oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Ato- men oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenen- falls gemeinsam mit dem N-Atom oder Aminogruppe einen gesättigten heterocycli- schen Ring bilden können, R2 einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenen- falls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylen- dioxy substituiert sind, Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen,
die durch Cycloalkyl- reste mit 3 bis 6 C-Atomen oder 5- oder 6gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, oder Dialkylamin- gruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem
N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, bedeuten, und worin Rl und R2 auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis
4 C-Atomen stehen können,
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, R"und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylreste mit 1
6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch
Halogen,
niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann. Alkyl- gruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, die durch 5- oder 6gliedrige ungesättigte 0-,
N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, bedeuten, wobei R4 und Rs auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls methylsubsti- tuierten, 5-bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, in welchem Ring gegebenenfalls eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und
Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 1 bis R 5 und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hal für Chlor oder Brom steht, mit einem Oxydationsmittel zwecks Überführung der Gruppe CHOH in die Gruppe CO behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R''und/oder R''Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls durch entsprechende Alkylierung in Verbindungen überführt, in denen R'und/oder R 5 eine der weiteren oben angegebenen Einzelbedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I) überführt.
Als anorganische Säuren kommen für die Salzbildung beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefel- säure. Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren für die Salzbildung seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure. Benzoesäure. Bernsteinsäure. Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure,
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sulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Die Alkyl-bzw. Alkenylreste in den Substituenten R I bis R5 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Über die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem H1 und RI mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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: m Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren (I) oder (Ic) bzw. deren Salze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Substituenten . l' bzw. RI in der Weise ab, dass sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 les Thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird ier Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.
Nach dem erfindungsgemässen Verahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) nit einem geeigneten Oxydationsmittel, vorzugsweise mit aktivem Mangan-IV-oxyd, in die Verbindunren der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze übergeführt. Als Lösungsmittel verwendet man
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vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor- äthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 und 40DC, vorzugsweise zwischen 20 und SOOC, über eine Dauer von 10 bis 60 h durchführt.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) gelangt man, indem man die Halogenketone der allgemeinen Formel
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worin Z für Chlor oder Brom steht, z. B. gemäss Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 250C in die Verbindungen der allgemeinen Formel
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überführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) reagieren als Alkylhalogenide mit den Thioharnstoffen der allgemeinen Formel (III), die in den beiden Formen (lila) und (IIIb) vorliegen können :
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zu den Isothiuroniumsalzen der Formel (XI). Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) mit den Thioharnstoffen der allgemeinen Formel (III) erfolgt zweckmässig im molaren Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1, 5.
Mit grösseren molaren Überschüssen an Thioharnstoff werden im allgemeinen keine nennenswerten Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglykoldimethyläther u. ähnl. durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen sich jedoch Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester, niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie niedere Dialkylketone, wie z. B.
Aceton, Methyläthylketon. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden, wie auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel für sich allein mit weniger geeigneten Solvenzien verwendet werden können, wie z. B. Methanol/Benzol, Athanol/Toluol. Methanol/Diäthyläther, Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff, Aceton/Chloroform, wobei zweckmässigerweise das polarere Lösungsmittel im Überschuss vorhanden sein soll. Die Reaktionspartner können dabei im jeweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen.
Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Anwendung eines Lösungsmittels umgesetzt werden, insbesondere dann, wenn der jeweilige Thioharnstoff über einen möglichst tiefen Schmelzpunkt verfügt, wobei aber infolge des exothermen Reaktionsver-
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2 min in höheren Temperaturbereichen und 60 h bei niederen Temperaturen. Im günstigen Tempera- turbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 5 min und 40 h.
Vielfach scheiden sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Säureaddi- tionssalze im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab, wobei gegebenenfalls durch nachträglichen I Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels am Ende der Reaktion die Ausbeute erhöht werden kann.
Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan,
Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erwiesen sich Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure-n-butylester,
Dialkyläther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyl- äther, als besonders geeignet. Wird nach Durchführung der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmässigerweise die Salze der Verbindungen (I) gegebenenfalls nach vorgehender Konzentrie- rung der Reaktionslösung mit einem der aufgeführten Fällungsmittel oder vorteilhaft filtriert man die Lösung zur Entfernung inhomogener Verunreinigungen in eines der aufgeführten Fällungsmittel unter Rührung ein.
Da die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) mit den Thio- harnstoffen (III) bei optimaler Durchführung praktisch quantitativ abläuft, sind die erhaltenen
Rohprodukte der gewünschten Verbindungen meistens bereits analytisch rein.
Bei den verwendeten Thioharnstoffen (III) handelt es sich grösstenteils um Substanzen, die in der Literatur beschrieben sind. Sie werden in bekannter Weise durch Umsetzung von Aminen mit Isothiocyanaten, Schwefelkohlenstoff oder Thiophosgen dargestellt (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd.. !, S. 384, 4. Aufl., Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, 1955).
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der allgemeinen Formel (I) in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40. C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40 C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen.
Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1 bis 1, 5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 25. C. Die Reaktion ist mässig exotherm.
Beim Arbeiten in wässeriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die erfindungsgemäss hergestellten Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditionsverbindungen gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung.
Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck im Zusammenhang mit der Isolierung der Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Solvenzien.
Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich vielfach gegebenenfalls durch Erwärmen auf 40 bis 80 C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen.
Als kristallisationsfördernde Solvenzien eignen sich insbesondere Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyläthyl-
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keton, niedere Dialkyläther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetontril, Nitromethan und auch in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.
Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.
Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid u. a. m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen-35 und 100 C, bevorzugt zwischen 0 und 25OC, durchgeführt.
Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien Basen der allgemeinen Formel (I) durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.
Lässt man auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R'* und/oder R Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Deprotonierung der Sulfonamidgruppe Salze der allgemeinen Formel
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worin
A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ist und
R bis RI sowie Y die angegebene Bedeutung haben.
Als Basen können Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH, Alkali-und Erdalkalialkoholate, vorzugsweise NaOCH3 und NAOC, H NaH, Natriummethylsulfinylmethid usw. verwendet werden.
Als Lösungsmittel verwendet man Wasser oder polare organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglyko1-dimethyl- äther, Acetonitril.
Insbesondere die Kaliumsalze der Formel (XXIV) zeichnen sich durch ihre gute Wasserlöslichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen (I) zurück, wobei sich als Säuren insbesondere Ammoniumsalze als vorteilhaft erwiesen.
Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen (I) heranziehen. Ausserdem kann man die Salze (XXIV) verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
Bei Alkylierungsreaktionen arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in den aufgeführten polaren organischen Lösungsmitteln, wobei man bei Temperaturen zwischen-20 und +50 C, vorzugs-
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4 -X,Beispiel : 4- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1, 3- thiazolidin-4-ol- -hydrobromid a) 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoy1acetophenon
In eine gerührte Mischung aus 10 ml 40% iger Dimethylaminlösung und 60 ml Methanol trägt man portionsweise 5, 1 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon ein, dass die Reaktionstemperatur von 300C nicht überschritten wird. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur und 15 min bei 60 C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und die Kristalle abfiltriert.
Fp. = 108 C. Ausbeute 95%. b) 2-Brom-4'-ch1or-3'-dimethy1sulfamoylacetophenon
7, 9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon werden in 80 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit einigen Tropfen einer Lösung 4, 8 g Brom bis zur deutlichen Braunfärbung des Gemisches versetzt. Nun erwärmt man bis zum Farbumschlag auf etwa 60 bis 70 C (eventuell unter Zugabe eines Tropfens 48%iger Bromwasserstoffsäure), kühlt ab und tropft bei Raumtemperatur die restliche Menge der Bromlösung unter Rühren zu.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form farbloser Kristalle aus Isopropanol, Fp. = 98 C. Ausbeute 74%. c) 4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobro- mid cl. 6, 8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und 2, 2 g 1, 3-Dimethylthioharn- stoff werden in 40 ml Aceton 15 min auf 400C erwärmt und sodann weitere 3 h bei
Raumtemperatur gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird durch
Zugabe von 20 ml Essigsäureäthylester ausgefällt.
Farblose Kristalle. Fp. = 161OC. Ausbeute 89%. c2. Zu einer Lösung aus 6, 4 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon in 28 ml
Methanol tropft man bei einer Reaktionstemperatur von 5 C eine Lösung von 0, 6 g
Natriumborhydrid in 5 ml Methanol und rührt sodann 1 h bei Raumtemperatur. Das
Reaktionsgemisch wird unter Kühlung (+5 C) mit 2n HCI angesäuert und das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nach Zugabe von 70 ml Wasser extra- hiert man mit 200 ml Diäthyläther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
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(4-ch1or-3-dimethylsulfamoyl-c3. 6, 4 g 2-Brom-l- (4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-äthanol werden in 40 ml Aceton mit 2, 1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff 15 min auf 40 C erwärmt, worauf man weitere 3 h bei Raumtemperatur rührt. Das gebildete 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hy- droxyäthyl-N,N'-dimethylisothiuronium-bromid wird mit 200 ml Diisopropyläther ausge- fällt.
Die stark hygroskopischen Kristalle r. C=N = 1620 cm-1 in Chloroform) werden rasch abfiltriert und im Exsiccator aufbewahrt. c4. 4, 5 g 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hydroxyäthyl-N,N'-dimethylisothiuronium- - bromid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 40 g aktivem
Mangandioxyd 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von anorganischem Nie- derschlag ab und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der amor-
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stallisation gebracht.