DE2355440A1

DE2355440A1 - Verfahren zur herstellung von 4mercapto-azetidinonen-(2)

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Publication number: DE2355440A1
Application number: DE19732355440
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Lattrell
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-06-22
Filing date: 1973-11-06
Publication date: 1975-07-31

Description

H O E- CH S T -AG -ί s- . ;

Umgeschrieben I

Az.: /. ; "' ^; -.'■;' ;, HOE 73/F 332

Datum: 25. Oktober 1973 Dr.KM/mö

Verfahren zur Herstellung von 4"-Mercäpto~azetid^;inorie.n~("2.)

Zusatz, zu Patentanmeldung P 22 30 456.9

Gegenstand der -Patentanmeldung P 22 30 456,9 ist ein .Verfahren zvx Herstellung von^-Mercapto-aKetidinouen-^S) der allgemeine η Formel T

η R₀ ■;■

J . -L"- 'Ci)" ·■.".-■■■"■

^: KS-C-

v/orin ' _: ' ■■ . ;

R_t a) Wasserstoff oder ."'.;■-. -.'■"".-:> - ;

b) einen. Plie-nyl--"," Esaayl- oder Benshydrylr-est_; der durch C^-C,-Alkyl, C-i-C.-Alkoxy-, fluorierte C;,-C,-Ä-lkyloxy-/ C₁ -Co'-AlkylaxyearbonyI-, C, *-C_A™Alkylaaiino-, "SuIfamido-, : Car-bonaisiido- oder Cj-C.-Alkylsulfonylrest^, durch Fluor _? Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Hydroxy oder Trxfluormethyl substituiert sein ".-■.-"

5 09 83 1/084 5

kann, einen C ~C -Alkylrest, einen C_r~C_,-Cyo.loalkylrest, einen C„-C/r-Cycloalkyl- (C₁ -C/--alkyl) rest, einen C --C „-Halogenalkylrest, einen C₁-C₀-Cyanalkylrest oder einen C -C_-Alkyl-Y-(C_O-C.--alkyl)-rest, worin Y ein. Sauerstoff oder Schwefel ist, oder . '

c) einen C -C -Alkenylrest, einen C -C_1Q-H.alogenalkexrylrest, einen C₁ -C^-Alkoxycarboiiyl~C₀-C₁ „-alkenylrest oder

d) einen Carboxy-(C₁ -C/--alkyl) -rest, einen C..-C/--Allcoxy-carbonyl-(C -C^-alkyl) -rest, einen C ~C,-~ Alkylcarbonyl-(C -C/--alkyl)-, einen Formyl"(C -C^-

\ alkyl)- oder einen Phenylcarbonyl-(C₁-Cv--alkyl)-rest, die gegebenenfalls acetalisiert sein können, und wobei der Phenylrest wie oben angegeben substituiert sein kann, einen 2'-Thienyl-(C.-C -alkyl) - rest, 2'-Tetrahydrofuryl-(C -C₀-alkyl)-rest oder einen 2'-Furyl-(C -C -alkyl)-rest,

worin weiterhj.n

R und R„ entweder beide ein Halogenatom, insbesondere Chlor

oder Brom, oder R„ exii Wasserstoff atom und R_? a) ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, eine Azidogrttppe, eine Arainogruppe, die Gruppe

-N , in welcher R„ xind Rs z \ 5 ο

wertige Acyigruppe, die slcla von einer Dicarbonsätire, insbesondere von einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure ableitet, in welcher

ferner R_ und R^ zusanuaon einen organischen Yliden-5 ö

rest darstellen können; oder in der R_ ein Wasser-

5 .

+) unter R₁ b) ·

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-V-'-' V 2355U0

stoffatom und R^- eine Amino schutz grup pe.,· z.H. eine Triar3^rlmethyl-r, eine organische SiIyI-, z.B. Trimethylsilyl-, oder eine entsprechende organische Stannylgruppe, oder, eine Acylgruppe, z.l..den Ac}^rlrest einer gegebenenfalls substituierten organischen Carbonsäure, den icylrest einer organischen SuIf-onsäure, den Acylrest einer Phosphon- oder Phosphinsäure oder "den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates darstellt; oder in der R- Wasserstoff und R,- eine Acylgruppe R^-CO-^bederitet, worin R„ für Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 C-Atomen steht, welche Griippen durch Sauerstoff, Schwefel-, ,Carbonyl \ . oder WH unterbrochen oder durch Sauerstoff-,

Schwefel- oder Stickstoffunktionen, durch Halogen, Cyan, Hydroxy, Carboxy, Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Reste substituiert sein können; oder für Phenyl oder einen heterocyclischen Rest ^; b) eine Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe der Formel

' : 0
. i Rg-C-O-, ' ·

in welcher 1„ eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, die durch Halogenatome oder Cyangruppen substituiert sein kann, einen Arylrest,.insbesondere einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch Allcylgruppen, vorzugsweise mit . 1 bis h Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen, vorz^lgs~ wed.se mit 1 bis h Kohlenstoffatomen. Halogenatome. Nitro-j Cyan-, Sulfonamide-, Carbonsäureester", Carbonamido- ","■- Alkyl sulfonyl" oder Trif luormethyl- - gx-uppca substituiert sein kann, bedeutet, oder

+) s.teht, oder .

509831/0845

c) eine Stilfonyloxygruppe der Formel Ro-SO₀-O-, in

welcher R₀ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ο

oder einen Acyltliio-, Cyan-, Cyanat-, Rhodanid- oder Arylsulfonylrest bedeutet,

das dadurcli gekennzeichnet ist, dass man ein 4~Thio-azetidinon-(2) der allgemeinen Formel II

_VS-C C-R₂

R _n C=O

in der R , R und R die Bedeutungen aus Formel I haben und worin

H^ eine Dx-ph.enylmoth.yl~ oder Dx-plxeiiyl —alkyl-metliyl —Gzmppe, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, oder eine Trxphenylmethylgruppe, wobei die Phenylgruppen substituiert ^: sein können, durch geradkettige oder verzweigte" Alkylgruppen mit T bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Fluor, CIiXoX¹J Brom odor Jod, durch Alkoxy- odor Nitrogruppen oder durch weitere Phenylreste, die in obiger Veise substituiert sein können, bedeutet, mit

einer Quecksilberverbindung der allgemeinen Forme]. Ill a

X₁-Hg¹^-X₂ (III a)

oder III b ' ·

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;23&5440

wobei in ill a , .-".

X und X entweder gleich sind und gegebenenfalls geraeinsam ein elektranegatives Radikal, z.B. von anorgani™ ■ sehen Säuren, wie Jodid, Chlorid, Fluorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, oder von organischen Säux^en, wie Formiat, Acetat, Cyanid,. Rhqdanid oder wie Amino oder Hydroxyl bedeuten oder worin X und X zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten; oder worin X ein: elektronegatives Radikal wie angegeben und X einen organischen Rest, wie einen Alkylrest, der durch funktionelle Gruppen, 'wie Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Amino-^substituierte Amino-, Cyan-, Nitro-, Carbonsäureester-, Keto- . oder. Aldehyd-Gruppen substituiert sein kann, einen Arylrest, z.B. einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch Alky!gruppen, Vorzugs we ise mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkox}rgruppen, vox-zugsweise ■ ■ ■ " mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, SuIfonamido-, Carbonsäureester-₃ ^! Carbonamido-, Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylgruppen substituiert- sein¹ kann, einen heteroe^rcli" sehen Rest wie den 2 ' -Thienyl— , 2 '.-Tetrahydro.-furyl-, 2^l—Furyl-, 2'-Pyridyl-Rest, oder einen C ~C_-Cycloalk3^rlrest_s einen; C^-C "-Alkylenrest j wobei der Alkenyirest durch funktionelle Gruppen, z.B. Halogen, substituiert sein kann, einen For- - . my Ire st, einen Carboxy- oder Allcoxycarbonylrest bedeutet, oder ;

worin X: und X_" einen organischen Rest wie augegeben bedeuten;

und wobei in III b

+) vorstehend zul_o ".- · ' ^; -...-"

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X_ ein elektronegatives Radikal z.B< von anorganischen Säuren, wie Jodid, Chlorid, Fluorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, oder von organischen Säxiren, wie Foriniat, Acetat,. Cyanid, Rliodanid oder wie Amino oder Hydroxyl bedeuten,

umsetzt, und das so gebildete Quecksilber-^-thio-azetidinon der allgemeinen Formel IV a

f3 f

R -C-CH-S-Hg-S-CH-C-R (iV a),

Ii I '

OC-N N CO

oder für den Fall, dass in Formel III a der Rest X_ oder beide Restö X₁ und X ein Alkyl-, Aryl-, Arallcyl- oder heterocycliscliei° Rest sind, der- allgemeinen Formel IY b

R,

,-Hg-S-CH-C-R₉ (IV b),

N CO

durch Einwirkung· von Schwefelwasserstoff oder von Schwefelwasserstoff-abgebenden Verbindungen zu einem 'l-Mercapto~azetidinon~(2) der Formel I spaltet»

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— 7 — - ^;. -.■■■-

In weiterei' Ausbildung des vorgenannten Gegenstandes der Patentanmeldung P 22 30 456,9 werde nun ein Vorfahren zur Herstellung von 4~Mercapta-azetidin.onen-(2) der vorgenannten aligemeinen Formel 1 gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Acylthioazetidinon-.(2) der allgemeinen- !Formel II

qCO-S-CH-C-R₀
9 ι ι 2

in der R-, E„ und R₀ die Bedeutungen aus Formel I haben und worin Rq einen (C_;<-C₃)-Alkylrest, wobei die Alkylginippen durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sein können, bedeutet,

a) mit einer Quecksilberverbindung der allgemeinen Formel III a X-j-HgA¹^ (III a)

oder III b ^: ■■■

HgJ(X₀)₀ (III b)

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wobei in III a

X und X entweder gleich sind und gegebenenfalls gemeinsam ein elektronegatives Radikal, z.B. von anorganischen Säuren, wie Jodid, Chlorid, Fluorld, Nitrat, Sulfat, Phosphat, oder von organischen Säuren, wie Formiat, Acetat, Cyanid, Rhodanid oder wie Amino oder Hydroxyl bedeuten oder worin X und X zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten; oder worin X ein elektronegativos Radikal, wie angegeben und Xp einen organischen Rest, wie einen Alkylrest, ·, der durch funktionelle Gruppen, . wie Halogenatome, -\ Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Ainino-^substituierte Amino-, Cyan", Nitro-, Cai-bonsäureester-, ICeto- oder Aldehyd-Gruppen substituiert. sein kann, einen Arylrest, z.B. einen Phenyl- oder Naphthylrest, der durch Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen, vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Halogenatome,. Nitro—, Cyan-, SuIfonamido-, Carbonsäureester-, =^: Carbonamide-, Alkylsulfonyl- oder Tri fluorine thy 1-gruppen substituiert sein kann, einen heterocyclischen Rost wie den 2 '-Thieiiyl-, 2 ' -Tetrahydrofuryl-, 2'-Furyl-, 2'-Pyridyl-Rest, oder einen C„-C,_~Cyc"loalkylrest, einen C -C ₍ -Alkylenrest, wobei der Alkenylrest d^i-x^ch funktionelle Gx"uppeia, z.B. Halogeai, substituiert sein kann, einen Formylrcst, einen Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet, oder

vrorin X₁ und X„ einen organischen Rest wie angegeben bedeuten; .

und wobei, in III b

-i) vorstehend zu Xp

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X₃ ein■ elekir©negatives Radikal z.B. von anorganischen Säuren, wie Jodid, Chlorid, Fluorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat oder von organischen Säuren, wie Formiat, Acetat,, Cyanid, Rhodänid oder wie Amino oder Hydroxyl bedeuten, oder

b) mit einem Silbersalz der allgemeinen Formel IV

worin η je nach der Wertigkeit von X die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und X das Anion einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure wie Halogenid> Nitrit, Carbonat, Nitrat, SuIfat, Phosphat, Thiosulfate Vanädat, Chlorat, Tetraborat oder einer organischen Säure wie Forraiat, Acetat, Bropionat, Benzoat, Salicylat, Stearat,." Laurat, Myristat, Palmitat, Citrat, -Cyanät, Thiocya;uat bedeutet, umsetzt und im"Falle (a) das so gebildete Quecksilber~4~thio~ azetidinon der allgemeirien Formal V'-a.

En - - -- K-Ok

I³ |3

R₀-C-CH-S-Hg-S-CH-C-R₀ - . , ' \

² I I Il ² (V a>

O=C-N : N-C-O .

oder für den Fall, daß in Formel III a der Rest X^ oder beide Reste X₁ und X„ einen organischen. Rest- wie angegeben bedeuten, der allgemeinen .Formel Vb . :

Λ ι j Δ . QV -Dl

N-C=O - ■■'"■■■ ■:.■'■ ^;

- ■- ■■-■; ι - ,-■■-.. ■-. -. ,■■■ .■-■=■- .-..:" :■:.■■- --■■■". R

und im Falle (b) das so gebildete Silbermercaptid der allge meinen Formel VI ' .

^: ■ ^:; Ro ^: - --■- ■■'.". '"■" -■■■■■■■

13 ■■■ , ■ - . . .

5Q9&3T/0&4I

worin R^ , R₀ und R« die obengenannte Bedeutung haben, durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff oder einer Schwefelwasserstoff abgebenden. Verbindung zu einem 4-Mercapto-azetidiiion-(2) der Formel I spaltet.

Insbesondere haben in den vorgenannten Formeln I, II, III a, III h, IV, V a, V b, und VI die Substituenten R₁, R₂, R₃. R₉,

X₉ und X die folgenden Bedeutungen:

* ■ ■ ■ H ^CHp

R₁ =-- Acetonyl, 2.2-Dirnethoxyäthyl, der Rest -C-CtT

COOR_1O ^CH3

und der Rest -C=C:

worin R₁₀ Wasserstoff, einen (C₁-C^)-Alky!rest, insbesondere Methyl-, Aethyl-, Methoxymethylrest, einen (C₄-C^)~tert.-. Alkylrest, z.B. tert.-Butyl, (C₅-C₈)»AlkenyIrest, (C₅-C₈)-tert.—Alkinylrest, Trichloräthylrest, Benzylrest, Methoxybenaylrest, ITitrobenzylrest, Benshydrylrest, Phthalimidorcethylrestj oder einen Phoircylrest sein können.

Besonders bevorzugt als Substituent R„ ist Azid, Phthalimide,

der Rest -IfCT ' , y;obei fal3.s R_R ein Wasserstoff atom und R~

eine AminoschutKgruppe ist, R_ß .vorzugsweise die t-Butoxycarbonyl«·, t-Amyloxycarbonyl-, ß,ß,ß-tribrosiäthoxycarbonyl-, ß,ß,.ß-Trichlor-

äthoxycarboiiy 1», 2~Jodäthoxycarbony 1-. Bensyloxycarbonyl-, p-Metho:«:ybenri;ylo:?;ycarbouyl-,2-Nitrobensyloxycarbonyl~, β-Nitro-» veraatryloKycarbonyl-, Diphenylmethöxycarboiiyl- , Diphenylisopx'opyioxycarbonyl-, 9-Fluor.enyliaethoxycarbonyl- oder die Adamantyloxycarbony!gruppe bedeutet. Die Ausgangsstoffe, die derartige Schutzgruppen tragen, können durch bekannte Verfahren, z.B. durch Unisetzimg der entsprechenden Halogenameisensäureester aiit den entsprechenden 3-Ämino»azetidinonen«(2) hergestllt werden.

Als ÄJiiittoscliutsgruppen icoiB-nen ferner vorzugsweise in Frage die Tritylgruppe sowie die 2-Nitrc-4«inethoxyphenylsulfeny!gruppe.

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Bedeutet in dem Rest

^R6

R₅ ein Wasserstoff atom und P,_ die Acyl gruppe R₁₇-CO-J so kommen als Acylgruppen vorzugsweise solche in Betracht, wie sie in den natürlich vorkommenden oder biosynthetisch, halb- oder totalsynthetisch darstellbaren N-Acylderivaten von 6-Äraiiiopenxcillaiisäuren oder T-Aminocephalosporansäure-Verbindungen vorliegen, wie z.B. folgende Acylgruppen: Cyanoaeetyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Bromacetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Phenylacetyl-, substituierte Phenylacetylgrüppen wie 4-Nitrophenylacetyl-, 4-Aminophenylacetyl-, 3-Trifluorinethylpheny!acetyl·-, 2-Äcetoxyphenylacetyl-, ^Amidinophenylacetyl-, 3-Hydroxyphenylacetyl-, 4~Methoxyphenyiacetyl-, 3-Bromphsiylacetyl-, Benzyloxycarbainoyl"-phenj^lacetyl-, 4-Cyanophenylacetyl-, Thieriyl~3-acetyl-, 4-Isox~ azoly!acetyl-, substituierte 4-Isoxazoiylacetylgruppen wie S-Phenyl-S-methylisoxazol-i-yl-acetyl-, Tetrazolylacetyl-, Phenoxyacet3'l~, 2~Flieiioxypropionyl-« 2-ßienoxybutyryl-, S-4-Chlprphenylthioacetyl-, S-BenzylthioacetyJ.», Pyridylthioacetyl"-, 4-Aminobenzoyl-, 2.6-Din)ethoxybenzoyl-, 4-IsoxazolylcarboD.yl-, substituierte 4~Isoxazolylcärbony!gruppen wie-"z.B. 5-Methyl~3-(o-chlorphen.yl)"isoxazoly3.--4-y!-carbonyl, Naphthoylcarbonyl- und substituierte' Naphthoylcarbonylgi^uppan wie z/B. 2-Aethoxy-lnaphthoy!carbonyl, Chinoxalinylcarbonyl- unä substituierte."Chinoxalinylcarbony!gruppen wie z.B. 3~Carboxy~2~chinoxalinyl~ carbonyl-, od-Aminophenylacetyl-, oi_Carboxyphenyl£cetyl», Triphenylinethylcai'bonyl-, Q^-Aininoadipoyl'» usw.

Besonders bevorzugt als Substituent R₃ ist Wasserstoff, Besonders bevoraug-t als Substituent R_g ist Methyl, Äethyl, Biehlormethyl. .-■."..-.-

Besonders bevci*2;ugt als Substituent X., ist ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure, voi'zugsweise Bromid, Chlorid, Jodid, Nitrat, Rhodanid, Cyanid, Sulfat, Chromate Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat. Fhthalat, oder Reste, v/ie --KHp, -(KH₃)CL oder

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23

Besonders bevorzugt als Substituents« ist einer der hier vorstehend für X- genannten Reste oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Alkenylrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.« Butyl, sec.-Butyl, sowie Hydz*oxyäthy 1, Methoxyäthyl, Chiormethyl, Forray!methyl, Acetonyl, Vinyl, 2-Chlorvinyl, oder ein Phenyl« oder Naphthylrest, der substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Methyl-, Aethyl-, Methoxy- oder Aethoxyresten, Fluor--, Chlor- oder BromatQiBen, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, SuIfonamido-, Methylsulfonyl~ oder Trifluormethylgruppen., oder ein 2^f-Thienyl-, 2'-Tetrahydrofuryl-, 2'-Furyl~, 2'-Pyridyl-rest, odei' ein Methoxycarbonylrest.

Besonders bevorzugt als Substituent X sind die Anionen Nitx"at, Fluorid, Chlorat, Cyanat, Propionat, Benzoat, Laurat, Myristat, Palmita.t, Salicylat, Stearat.

Su der erfindungsgemäßen Herstellung der Quecksilber»4--thio-Ver~ bindungeil der allgemeinen Formel V eigenen sich somit Salze des ein- und zweiwertigen Quecksilbers mit organischen und anorganischen Säuren, z.B. Hg-II-acetat, -bromid, -chlorid, -chromat,-· -cyanid, -jodid^ -nitrat, -rhodanid, -sulfat, Hg-I-nitrat oder Verbindungen v/ie HgO, Hg(NHo)₀Cl₀ sowie Komplexverbindungen des Quecksilbers, z.B. Kp(HgJ₄), außerdem Quecksilberverbindungen der

allgemeinen Formel III a _TT

X₁-Hg-X₂ (III a)

worin Χ., und X^ beide einen organischen Rest wie vorstehend angegeben bedeuten, oder worin X- ein elektroiiegativec Radikal und X,. einen, organischen Rest wie vorstehend angegeben bedeuten, uud- wozu stellvertretend für eine große Zahl literaturbekannter Verbindungen (Zusammenfassung z.B. G.E. Coates, Organo-Metallic Compounds, 3. Aufl., London. (1967), Seiten 147 bis 176) (C_ßH₅)_?Hg_f C₆H₅-Hg-OCOCH₃ und CH₃OOC-Hg-OCOCH₃ genannt seien.

Zu der er f. inaungsgemäßen Herstellung der Silberverbindungen der allgemeinen Formel VI eignen sich insbesondere Salze dor> einwertigen Silbers mit organischen und anorganischen Säuren, 7,.ϊί.

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AgNO₃, Ag₂SG₄, AgOCOCH₃, AgOCN U.a.

Besonders vorteilhaft verwendet man diejenigen Verbindungen, die sich durch eine gewisse Löslichkeit in dem verwendeten Lösungsmittel auszeichnen« wie Hg-II-acetat, AgNO₀ , GH₀OOCHgOCOCH₀.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel TI können beispielsweise durch Umlagerung von Penicillinsulf oxiden mit Trimeihylphosphit in Gegenwart von Carbonsäureanhydride 11 (L.D.IIatfield, Jf. Fisher, F.L. Jose- und R.D.O. Cooper, Tetrahedron Lett. 197O, 4897) hergestellt v/erden. "-■":

Die Reaktion des 4-AcylthioazetidinonS"-(2) II mit der Quecksilberverbindung III bzw. mit der Silberverbindung IV wird vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, Glykol, Glykolmonomethyläther, oder in einer Carbonsäure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, oder in Wasser, Formamid, MonoinethyI-, MonoäthyIformamid, Monomethy!acetamid, c<:-.pyrolidori oder ähnlichen ausgeführt, Sie kann aber auch in aprotischen, hydroxyIfreien Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Aethylenchlorid, Aceton, Ώχ~ jnethoxyäthan₅ Methyläthy!keton, Äethylacetat_} Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyl- oder Diisopropyläther, Acetonitril, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor'säuretriamid ausgeführt·.v/erden. Es kann im- Hinblick auf das Löse\⁷ermögeri und die Aufarbeitung- vorteilhaft sein, in einer Mischung aus Lösungsmitteln beider Gruppen zu arbeiten.

Die Quecksilberverbindung IHa oder III b bzw, die Silfoerver-* bindung IV v/ird in einer Menge von 0,5 bis 10 Aequlvalenten, . vorzugsweise von 1 bis 4 Aequivalenten, pro■ Äequivalent Äzeticiinon.-(2) der Formel II angewendet., Die Reaktion, wird im allgeraeinen bei einer Temperatur zwischen. -20 und +50 C durchgeführt, doch ist auch: das Arbeiten bei einer tieferen Temperatur bis -ι
lieh.

bis -6O⁰G und bei einer höheren Temperatur bis.etwa 100°C mög-

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2355U0

Die so erhaltenen Quecksübermercaptide Va, Vb bzw. Silbernercaptide VI sind relativ unpolare Verbindungen, die oft aus dem Reaktionsansatz direkt ausfallen und durch Umkristallisation oder durch Säulenchromatographie rein gewonnen werden können.

Im Zweiten Schritt des Verfahrens werden die Queeksilbermercap» tide Va, Vb bzw. die Silbermercaptide VI mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Dabei wird dieser vorzugsweise als solcher eingesetzt, kann aber auch durch schwefelwasserstoffabgebende Mittel in situ erzeugt werden, z.B. durch Einwirken von Säuren auf Sulfide. Unter Abscheidung von Quecksilber- bzw. Silbersulfid bilden sich die 4-Mercaptoverbindungen der Formel I im allgemeinen mit quantiativer Ausbeute.

Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber den 4~Mercapto-azetidinonen(2) inert ist. Geeignet sind aprotische, hydi-oxylfreie Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aethylenchlorid, Benzol, Toluol, Aether, Tetrahydrofuranj Dioxan, Aethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril und ähnliche.

Die üKisötsung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -80 und 4 50 C, vorzugsweise zwischen -30 und +30 C, ausgeführt. Zur Isolierung der Endprodukte wird das abgeschiedenen Quecksilber- bzw. Silbersulfid abfiltiert. Die 4~Mercapto-aKetidinone-(2) erhält man nach Verdampfung des Lösungsmittels im allgemeinen in reiner Form.

Weiterhin können die Mer capt ide V a, V b und VI mit Sulfiden, z.B.

(HK^)₉S, zu. den entsprechenden Mer capt idea umgesetzt werden, aus denen mit stoclxLcsietrischen Mengen Säuren die Mercaptoverbindungen 1 freigesetzt werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung führt au wertvollen neuen Produkten der allgemeinen Formel I. Es werden unter anderem 4-Mercapto~asetidin.one-(2) rait cis-Konfiguration der bcicioa Vasserstoffatome in 3~ und 4-Stollung des Asetidinonringes erhalten,

- 15 -

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eine Konfiguration, wie sie in den antibakterielleh Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen vorliegt. Da alle neuen Produkte der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, treten sie in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Die Erfindung betrifft somit die Herstellung aller dieser stereoiso-> nieren-Formen bzw. ihrer Gemische.

Gegenstand der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

R₁ -CH-C^ bedeutet und R₀ und IU die auf Seiten

I CH
GOOR-_o 3 10 und 11 angegebenen Bedeutungen haben.

Diese Verbindungen lassen sich nach dem Vex'fahreii gemäß der Erfindung mit besonderem Vorteil herstellen.

Sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch die Verbindungen der allgemeinen-Formeln V"und Vl sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für die -Herstellung von Arzneimitteln. Sie besitzen überdies selbst antibakterielle Eigenschaften.

In den folgenden Beispielen"-wird'zur Säulenchromatograpbie Kieselgel 0,02 bis 0,5 mm der Firma T/oelm, Eschwege., das mit 10 % Wasser desaktiviert wurde, verwendet«. Die Dünnscliichtchroinato-

254 ■ -

graphie wurde auf Fertigplatten, Kieselgel F der Firma Merck, Darmstadt, ausgeführt. NMB-Spektren wurden mit einem Varian T-6O~Gerät mit interner Stabilisierung bzw» mit einem Varian HA— 100 Instrument gemessen φη ppm bezogen auf Tetrriraethylsilan; s. - Singulett, d =,Dublett, t ■= Triplett, q = Quadruplett, dd = doppeltes Dublett, m - Mul.tipT.ett, AB = AB—System, Qüar-tett).

- 16 -

B 0 9 8 3 17 P 8 4 5 ; ,;

Beispiel 1.1:

e "ti

Kg

-S-CH-CH-N₃ CH₂CH(OCH_rä)_a

1?37 g (5 mMol) cis-4~Acetylifoio-3~azido-l-(2.2~dimethoxyäthyl)- ?-azetidinon - Schiap_e 6O°C - und 1,6 g (5 mMol) Hg-II-acetat werden in 50 ml Methanol 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Es v;ird mit Methylenchlorid/Wasser aufgearbeitet und der Rückstand "der organischen Phase (1,5 g Harz.) mit Aethylacetat/ Cyclohex-an (2 : 1, V/V, 1,5x100 cm-Säule) Chromatograph!ert. Es wird zuerst nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (0,7 g? R., = 0_s 4); dann- die Titelverbindung (R^. = 0,2) eluiert. Ausbeute j 600 mg (74 $ d. Th,₅ bezogen auf umgesetztes Ausgaiigsrnaterial), Schmp, 141° - 142⁰C (aus Aethylacetat).

MG 663,1

bor.? C 25,56 i\ H 3,34 1°\ N 16.90 ^; S 9,67 #; Hg 30,25 # gof. : C 26,0 fo; H 3,4 ^; N 16,5 ^c^; S 9,3 $>\ Hg 30,0 ^b

lsJ. 4-,7 (Azid), 5,68/6(ß-Lactam-CO)

<ί= 3,-0 - 3,7 (8 H, 2x CH₃O, CH_SN), 4,5 ·- 4,7 (IH, CHO), 5,3 und 5,7 ppm (je ein d, J = 5 Hz, 2 cis-Lactam-H).

Wird die Reaktion in anderen Lösungsmitteln ausgeführt, so werden folgende Ausbeuten erhalten?

45 io (CH₅COOH), 70 $ (Dimethoxyäthan), 65 # (Aethylacetat), 68 °/o (Aceton), 50 Ji (Methylenchlorid)

-17 -

509831 /0845

Wird als Ausgangsmaterial das cis-^-Azido-l-C2.2-dimetiior-ryäthyl)~4-propionylthio-2~azetidinon verwendet, so beträgt in Methanol als Lösungsmittel die Ausbeute 71 $ d. Th., vom cis-3-Azido-4"dichloracetylthiQ--l-(2.2-dimethoxyäthyl)-2--azetidinon ausgehend 38 # d. Th. . ' - .

Beispiel ,1.,2J. cij5~3>-Azido-l~ (2.2-dimethoxyäthyl )-4-

■ mercapto-2-azetldinon '■_'"'■

HS-CH-CH-Ng

CH₂CH(OCH₀ )₂

Durch eine Lösung von, 332 mg (1/2 πιΜο!) cis~Bis~/3-~Azido»!-» (2. 2-dimethoxyäthyl )-2-oxo--4~azetidinylthi£7™Q.U-ecksilber in 5 ml Methylenchlorid wird während 1 Stunde bei O⁰C ein sehwacher Schwefelwasserstoffstrom geleitet. Vom ausgefallenen Quecksilbersulfid wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernte Das zurückbleibende OeI.(230 mg =99 ^) stellt die reine Titelverbindung (MG =232) dar.

15/Pi₂Cl₂ -χ .4,7 (Azid), 5,62 /^ (ß-Laetam-CO).

WBl2^L·! ei= 2,1 (d, J= 10 Hz₉ SH), 2,9 - 3,7 (8H, 2x CH₃O, CH₂N), 4,4 - 4,6". (IH, CHO), 4,8 - %2 ppm (2H, cis-Lactam-H). ■ "■;'■"""

£ί^§:3ώ>ζ^

Hg

-S-CH-CH-N₈

t 1

£CQ

CH_aCOCH₃

Aus 1,21 g (5 "mMöl-)"xi"s-l-Aoetonyl--4'---a-co.tylthio-3"-'-asiao-:2·-'· azetidinon und 1,6 g (5 raMol):-Hg--II-acetat in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur in Analogie zu Beisp-iel (L.l)c Nach Chroma-

■ ■ ■ — 18 —

■■-. 509831/0845

tographie mit Aethylacetat/Cyclohexan/Methanol (50 : 50 s5) werden farblose Kristalle vom Schmp. 142° - 143⁰C (aus Ae thy 1-acetat) in 60 $ Ausbeute erhalten. -

C₁₂H₁₄N₈O₄S₂Hg MG 599,0

Analyse;

ber. : C 24,06 ?*; H 2,36 f₀; N 18,71 #; S 10,71 & gef. ; C 24,4 $>\ H 2,4 ■ %; N 18,8 ^; S 10,8 i>\

IR/KBr: 4,75 (Azid), 5,70 (ß-Lactam-CO), 5,80/t(C0) MMR/CDC1,; <f = 2,2 (s, 3H, CH₃CO), 3,9 und 4₅3 (AB-System, J ^ 19 Hz, CH₂N), 5,1 und 5,9 ppm (je ein d, J = 5 Hz, 2 Lactara-H).

azetidinon

HS-CH-CH-N₃

I f

N-C=O CH₂COCH₅

Aus cis-Bis~/l--Acetonyl-3-azidO"2-oxo-4-azetidinylthio7--q.ueck" silber und H₂S in Methylenchlorid analog Beispiel (1*2). OeI, Ausbeute quantitativ.

äzQL·! 4*7 (Azid), 5,62 (ß-Lactam-CO), 5,75/>c(CO)

I cT- 2,2 ■- 2,5 (4H, HS und s 2,33, CH₃O), 4,0 und 4,6 (ΛΒ-System, J = 19 Hz, CH₂N), 5,3 - 5,6 ppm (2 Lactam-H).

- 19.-

509831/0845

Beispiel 3:

_i4-az

quecksilber

Hg -s-CH-CH-N N-C=O C=C(CH₃) COOCHg

"Aus 402 mg (1 mMol) 3-MetIiyl-2~(3R,4R-4-acetyltl-iio--2-"Oxo-3" phthalimido~l-azetidinyl )-2-butensäure~methylester - Sehrnp. 212^P -~ 213°C, £~ttJ7_O -50° (CHCl₅) - und 319 mg (1 inMol) Hg-II-acetai: in 10 ml· Methanol bei Raumtemperatur. Nach Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid digeriert, wobei das Mex^eaptid in Lösung geht. Von wenig ungelöstem wird filtriert, das Lösungsmittel im -Vakuum entfernt. Die Titelverbindung verbleibt un Form -farbloser-Kristalle· Ausbeute; 200 mg (43 #), Schmp. ^ 225"⁰C (Zers.)

5>⁶ (Läctam-C0),-.5i78_/a(CÖ-)

: £= 2,23 und 2,26 (je ein s, 2x CH₃), 3,80 (s,3H^CH 5,60 und 6,03 (je ein d, J = 4,5■ Hz, 2 Lactam-H) 7*83 (mc, 4 arom. H).

Beispiel 4.1:

k^

silber

AgS-CH-CH-N

C-C(CH₅ )_s "' "■■ COOCH₅ ■

Aus 402 g (1 mMol) 3-Methyl-2-{5Ri4R-4-acetyitl3.io-2-oxo-3-phthaliraido-l'"a2etidiriyl)-2~butensäuremethylester und 340 mg (2 mliol)

- 20 -

509831/0845

Silbernitrat in 10 ml Methanol. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol und Methylenclilorid -gewaschen. Ausbeute! 400 mg (80 #), Schmp. 150° - 160⁰C (Zer;,, )

5i,6 (Lactam-CO), 5,78/t(C0)

imido~l-azetidinyl)--2~butensäuremethylester

SH-CH-CH-N

C=C(CHg)₂
COOCH₃

In eine Suspension von 140 mg (0,3 raMol) (3R,4R)-I-(1-Hethoxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)-3--phthalimido-2-oxo~4-azetidinyl- thio-silber in 4 ml Chloroform von 0⁰C wird während 2 Stunden ein schwacher Schwefelwasserstoffstrom geleitet, "vom Silber— sulfid wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Der Rückstand stellt die reine Titelverbindmig dar.

Ausbeute: 68 mg (63 $6), Sclimp. 161 - 162⁰C C¹¹J-Q "59° (CHCl₅) C₁₇H₁₆N₂O₅S MG 360.4

ber, s C 56,-66 ^; H 4,47 $>\ N 7_?77 $>\ S 8,90 ^. gef. ι C 56,8 ^; H 4,5 #; N 7,8. $; S 9,0 ^

3,89 (SH), 5,60 (Lactam-CO), 5,79 (CO), 6, 05/* (C=C) l οΓ= 2,13 (d, J = 10 Hz₅ SH), 2,30 und 2,33 (je ein s, 6H₅ 2XCH₅₅), 3,80 (s, 3H, CH₃O)₅ 5,46 (dd, J = 4 und 10 Hz, CHS), 5,73. (d, J = 4 Hz, IK, CHN) 7,83 ppm (mc, 4 arom. H).

"5 09831 /0845

~ 21 — ■ "

; - 23554AO

In analoger Weise wird die Titelverbindung ausgehend vom Bis-/_T3Rj.4R)-I- (l-Methoxycarbonyl~2-ffieth.yl.prop-l-enyl)-3--phthalimido-2-oxo-4~azetidinylthi£7-q.^:|J-ecksiroer - Beispiel 3 gewonnene Die Ausbeute ist quantitativ.

Beispiel 5; (3R> 4R )-l- (i-Methoxycä.rt)onyl-2-inethylpr'op72>-;'

phthalimido-2-azetidlnon

CH₃OOC-HgS-CH-CH-N N-C=O
CH-C=CH₂ CH₃OOC CH₃

3,2 g (8 niMol) 3-.Methyl-2-(3R_s4R-4«acetylthio»2~oxo-3»phthal-imido~l~azetidinyl)~3-butensäure~methylester - Harz, / °L.7_D ~ -172° (CHCl₃) - und 7,7 g (.24 )iiMol) Methoxycarbonylquecksllber-·' acetat in 80 nil Methanol werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die.Lösung wird mit Wasser und Methylenchlorid aufge» arbeitetj, der Rückstand der organischen Phase mit Aethylacetat/ Cyclohexan (2,5 χ 100 cin~Säule) chromatographiert. Die Titel·- verbindimg (R^ 0_f19) wird als amorpher Schaum eluiert. Ausbeute; 2,7 g (54 '.$■), "£~^J7_B ■+ 34,5°",.-(CHCl₃ )."■

£§Ei. 5,6 (Lactam-C0)_s 5,78 mit Schulter bei 5, 9/i·(CO) lsi, cf= 2,10 (s, 3H, CH₅), 3,70 '(s, 3H/ HgCOOCH₃ ), 3,90 (s, 3H, COOCH₃)V 5,13 und 5,23 (je ein s_? b, 3H, CH und CH₂=O, 5,60 und 5,96 (je ein d, J = 4,5 Hz.

2 Lactam-H), 7?85 ppm (mc, 4 aro.m« H)*

-22

509831 /0845 _;

(l-Methoxycarbqny^

AgS-CH-CH-N Il J N-C=O ΧίΟ-^^^

CH-OCHo
t

CH₃OOC CH₃

Zur Lösung von 8 g (20 mMol) 3-Methyl-2-(3R,4R-4~acetylthio™ 2-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)~3-butensäure-methylester in 30 ml Methanol wird eine Lösung von 13 g (80 mMol) Silbernitrat in 350 ml Methanol gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Harz wird abfiltriert und mit Wasser verrieben. Der ungelöst gebliebene Kristallbrei wird abgesaugt und mit 200 ml Methylenchlorid behandelt, wobei die Titelver— bindung in Lösung geht. Von wenig Ungelöstem wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der hellgrau gefärbte kristalline Rückstand über P₂O₅ getrocknet. Ausbeute: 4,6 g (49 f>), £~^a T_n -42° (CHCl₃), Schmp.~150°-16Q^oC

' ' " (Zers.)

5^:,6 und 5,78//t(C0)

c/"= 2,10 (s, 3H, CH₀), 3,80 (s, 3H₅ CH₃), 5,10 (mc, 3H, CH und CH₂=), 5,50 und 6,10 (je ein d, b, J = 4 Hz, 2 Lactam-H), 7,80 ppm (mc, 4 arom« H).

imido -1~ a ζ e t .1. ciinyl) - 3 - but, en s äur e—me thy 1 e s t er

HS-CH-CH-N..

N-C=O ^CO
CH-C=CHg
CH₅OOC CK₃

Aus (3R» 4R)-I-(l~Methoxycarbbnyl'-2-methylprop-2~enyl)-3-phthalimido--2-oxo-4-azetidinylthio-silber und E₃S in CHCl₃ bei O⁰C.

- 23 -

509831/0845

Nach Filtration vom Ag₂S und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Harz.
Ausbeute: 90 $■_

5,6. und 5>76yti.(CO)

χ /=2,06 (s, 3H, CH₃ ), 2,20 Cd, J = 9 Hz, SH) 3,83 (s, 3H, CH₃), 5VO6' (s, b_s;2H, CH₂ = ), 5,20" (■&,. b_s IH, CH), 5,70 (b, 2 Lactam-H), 7,85- ppm (mc, A .arom. H).

In analoger Weise V,^rird die Titelverbindung in 90 Φ Ausbeute ausgeliend vom (3R_f 4R)-I-(l-Methoxycarbonyl-^-methylprop~2-enyl)·-'4·-methoxycarbonylquecksilberthio■-'3"'Phthal·imido-2-a2;etidinoh - Beispiel 5 ^- gev;onnen..""■_ ;

CH₅OOC-HgS-CH-CH-N
" N-C=O X

■.'.,'" C^C-CH₃■,"-■-" ^{; :}

CCl₅CHgOOCCH₃ ·

Aus 2,1 g (4 niMol) 3~Metl2yl~2™(3R₅4R"4-acet7₎rlthio~2-oxO"3"

ester - Schrnp. 153° - 154^OC, /"V_-J₁, -64° (CHCl₃) - und-2,5!? g (8 ißKol) Methoxycarbonylquecksilberacetat in Methanol aneJ-Og Beispiel (5). Die Titelverbindung; wird durch Chroniatographie mit Aethylacetat/Cyclchexan (1 5 l) (2_f5 x 130 cm-Säule). gereinigt. ■'. ; . ■ -V Ausbeute; 2,2 g Harz (94 $>, bezogen auf umgesetztes Ausgangs-'material), R₁P-0,24/Z"XJ_D +76° (CHCl₃).

24

9S31 /08Λ5

Äü/CHa^lai 5»⁶ (Lactam-CO), 5,75 mit Schultor bei. 5,85/*(CO) I₃X el= 2,38 und 2,40 (je ein s, 6H, 2 χ CH₈),

3,65 (ο, 3H, HgCOOCH₈), 4,07 (ADc, J = 12 Uz, 2H, CH₂), 5,60 und 6,10 (je ein d, J ~ 5 Hl., 2 Lactnta-H), 7,90 (mc, 4 yroni. H).

Beispiel 7.2:

yl )-2-butr -ir· Mu ro-fl, H_-1 p-trl-

chlorU tlry.1. ο n^te

HS-CH-CH-N
ι t
N

^C=C
^CIls COOCH₁CCl,

Aus (3!t,4R)-l-(1-p, P,ß-Trichioriitlioxycni*bonyl-?-ir.cthy3 enyl)-4~r.ethory-cnrboiiylquncksilb«irth.{o-3-iih „im

tidinon und If₈S^n CH₈Cl₈ bri 0^eC. Nach riltrntion vom HßS vjrd dnc Löim.Mgnrjitt.ol im Vakuum entfernt.

Ausbeute: 80 #. inrbloco Kristalle von Sch;¹]). 158° - 3^0⁰C,

CvJl) ~77^e (CHCl₈)
^ « H₁₆ Cl₃ Ii₂O₀T, HG 477.8

/'»olyr.ct

ber.: C 45,25 Ϊ; H 3,17 5^; Cl 22,26 & N f,,OC j'j f5 6,71 f Γ.οί.: C 45,5 $1 H 3,7 £; Cl 22,0 ^; K $,γ ^. a r»,7 ^l/·

S05 (oll), 5,6 und 5,75 (CO), f>_t.1 ()/<((.>C) </« 2.16 (»I, J β 10 Hi, SU), ?.,4? und J>,40 (je o>n «, (»M, 2x CIi.,), 4,92 (ABc, J «- a? Ha, 2Π, CH,), 5,70 (dd, J - 5 und 10 Hr., CH.S), 5,7» (s, IH, CMlI), 7,95 (nc, 4 arom. II).

- 2Γ· -

509831/0845

COPY

SAO

Beispiel 3;Ii

■prop-2-'envi-)-3~phthaiimi'dö^2>Coxo-4-azetidinylthio-silber

AgS-CH-CH-N.
'■ N-C=O ^XCO

C-HC -~

COOCH(Z \

und (-3Ry4R)-i-(l'-Benzhydryl^?oxy6¹ärbonyl^;^2'-^::-inethyl~

nylthio-silber

AgS-CH-CH-N_N
C

2,77 g (5 idMoI) eines l:l-Gemisches aus 3-Methyl-2-(3R. 4R-4- '^: acetylthio-2"Oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3~butensävjre- ■ ■ ■ benzhydrylester und 3-Methyl-2~(3R,4R-4~ac-etylthio-2-oxo~3-' phthalimido~l~azetidinyl )-2-butensäure-benzhydrylester" sov/ie · 3,4 g (20 niiol) Silbernitrat v/erden in 120 ml Methanol· 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird sodann· verv/o rf en, das ausgefallene Harz, das alles Mercaptid enthält, mit Aethy1-acetat/Cyclohexan (2:1) + 5 % Methanol chromatographiert (1,5 χ 100 cin~Säule). Das Gemisch der Titelverbindungen wird . als amorpher Schaum eluiert.
Ausbeute: 1,33 g (43 #), R_f 0,13

IR/KBri 5,6 und 5,76>&(CO)

~ 26 -

509831 /0845

COPY

BAD

Beispiel 8.2: 3-Methyl-2- (3R, 4R-4-mercapto-2-oxo~3-phthal~

imido-l-azetidinyl)-3-butensäure-behzhydryl-

ester

HS-CH-CH-

^CHa COOCH(

3-Methyl-2- (3R, 4R-4-mercapto-2-oxo--3-phthal· imido-l·-azetidinyl)-2-butensäure"benz_ιhydryl_:-

ester ■

HS-CH-CH-N CH_a\ H=⁰

COOCH(Z \)₈

Aus dem lrl-Geraisch von (3R, 4R)-I-(l-Benshydryloxycarbony 1-2-raeth3rlprop"2-enyi)«3-phtha].imido-2-oxo-4-azetidinylthio-silbör und (3R; 4R)-l-"(l-Benhydrylbxycärbonyl-2-methylprop-l-ienyl^:)~3-phthalimido~2~oxo~4-azetidinylthio~silber und H₂S iri CHCl₃ bei 0⁰C.^; Nach Filtration vom Ag₂ S-wird das Lösungsmittel im -Vakuum' entfernt,' und-man erhält^: ein- Ϊ:!-Gemisch der Titelverbindungen als Harz. EJfe Ausbeute 'beträgt;¹·81 ^:a/o d. Th.

S/.vl?2^.i 5»85 (SH), 5>6.und 5',75/t(CO)

M^ZiiPi^-l cT^ 2,03 (s, CH₃, Verbindung A), 2,33 mid 2,36 "(je ein s, 2x CH₃₅ Verbindung' B),. 2,:i.0"(d,. J = 10 Hz, Sri), 5,0 - 5,25 (m, CK und CE, =," Verbindung Ά), 5,45 (dd, ¹J = 4,5 und 10 Hz,' CHS), ^:5,66 -(el, J « 4,5 Hz, CHIT), 7,00 (s, CH), 7,40 (s, 3-0 arom. H), 7,90 (mc, 4 arom. H).

50983 1/0845

CÖPY

.; ^i SAD

2355U0

cn Vl H-methoxycnrjJonyj imoii^^

^J?

H, COOCHgS-CII-CH-NHOCOCH₈ CCl₈ N-C-O

COOCH₈

^CH8

4,5 c (10 mfool) 3-Methyl-2-(3R,4rM-acetylthlo-2-oxo-3-P ι ß ι ß-trichlorü thoxyonrbonylnmino-.l-azetidinyl )-3-butcnsHurcmethyleßtor - IJar>:, /.~aJ_D -77° (CIICl₈) - und 6,4 R (20 ml-iol) Mcthoxycarbonylq»jeckn.ilbcracetat in 100 ml llcthanol worden 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann wird rait Methylen-Chlorid und Wasoor nufn^nrbeitet und das LöRungsmittcl iiu V entfernt. Der Rückstand wird mit Denzol/Acthylocetat (4i t 1) chromntocrcphiert (2,5 x 130 cna-Säulo) und xunUchct 1,8 g ( mMol) /lunßantinantorial (R-. 0,3), sodann die Titelverbindung (R_f 0,!G) als airorpher Schaum cluiert. /lusbeutcs 1,37 r> (^4 Ji, bezogen ou.f umcoi?r.tr.tc Λυι-üun_C)_t I aJ_n +2,3^e(CH01₈)

L^RiPJkCl_Bj. 2,90 (HH), 5,6G mit Schulter bei 5,Γ> und U₁ e&DClsl </- 1,95 (d, J « 2 Hz₁ 3H, CH₃), 3,70 (o, 3H_# HpCüOCII,), 3,60 (ε, 3H, COOCH₈), 4,00 (p, 2H, CH_n), 5,15 (r.c, 4H, Lactam-H, CH₈^, CH), 5,05 (d, J=5 CHS), 6,40 ppm (d, J » 8 ¹Iz, NH).

mi no-l-azo tj dtnylj) - 3

HS-CH-CH-NHOCOCH,CCl₈ N—C*0

^CiI» COOCH₈

509831/0845

COPY

BAD ORIQiNAL

Aus 0,3 mMol (3R, 4R)-I-(l-Methoxycarboiiyl-2~methylprop-2-enyl)·- 4~methoxycarbonylquecksirberthio~3--ß, β»ß-trichloräthoxycarbonyl· amino-2-azetidinon und H₂S in 3 ml CDCl₃ bei O⁰C. Ausbeute quantitativ, C^J-q -42° (CHCl₃ )

IR/CDCIU, ; 2,9 (Mi), 5,65 mit Schulter bei 5,6 und 5,75/U(CO) cf = 1,83 (d, J = 2 Hz, 3H, CH₃ ), 2,10 (d, J = 9 Hz, SH), 3,70 (s, 3H, CH₃), 4,70 (s, 2H, CH₃), 5,05 (mc, 3H-, CH₂=, CH), 5,30 (mc, IH₅ Lactam-H), 6,10 (d, J = 7 Hz, M), 6,40 (mc, IH, Lactam-H).

NMR/CDC.l·, j
ΓΪ00 mHz)

_r 4R)-I-(IrMe thoxycarl3_ionyl_:-2-"methylprop_:· 2" enyl) -- 4-rae thoxyc arbo ny 1 au ecks 1 Ib er thi c— 3 -,

CFL OOC-HgS-CH-CH-NHCOCHp OC₀ H₅

JI_«.O- O CH->^^ s

^un3 COOCH₃

Eine Lösung von 12,2 g (30 mMol) 3-Methyl-2-(3R,4R-4-acetylthio~2"Oxo«-3~phenoxyacetamidO'-l~az-etidinyl)~3~buteiisäure-methyl"· ester uxid 19,1 g (60 mMol) Methoxycarboriylquccksilboracetat in 250 ml Methanol v/ird 8 Stunden bei Raumtemperatur belassen und sodann mit Methylenchlorid und Wasser- aufgearbeitet. Der harzige Rückstand, der organischen Phase wird mit Aetlrylacetat/Cyclohexan (2 : l) chromatographiert. Zunächst werden 6 g Ausgangsverbindung (R-r. 0,44), sodann die Titelverbindung (R_f 0,3) als Harz eluiert, Ausbeute: 3,0 g (32 $, bezogen auf umgesetztes Ausgangsmaterial).

^hsl ²*9 (NH), 5,6 mit Schulter bei 5,68 (CO), 5,9Cy&(CO) Zl₅X ei= 1,93 (s, 3H, CHj, 3,63 (s, 3H, HgCOOCH₃), 3,83 "(s, 3H, COOCH₅), 4,63 (s, 2H₅ C₆H₀OCHg), 4,93 (s, IH, CH), 5,20 (mc, b, 2H, CH„ = ), 5,50 (d, J = 5 und 8 Hz, IH, CHN), 5,85 (d, J = 5 Hz, CIIS)₅ 7,20 (mc, 5 arom. H)₅ 7,83 (d, J = 8 Hz, Mi)₅

- 29 -

509 8-3 1/0845

_i3-Me1^Yl-2-(-?R_T4_iR'-4--mercaptp--2--ooco.'r.5.-"Phen·- oxyacetami.do--l-azetidinyl)~3-butensäure"

HS-CH-Ch-NHCOCH₂OC₆H₅ N-C=O

COOCH₃ - : :

Aus (JR, 4-R)-I- (l-MetIioxycar'bonyl~2-methylprop~2-8nyl )-4-methoxycarboiiylquecksillDerthio~3-phenoxyacetam.ido--2-aze'!:idinorj. .und H_gS in Chloroform bei.O⁰C, Harz. ^:

Ausbeute 90 .$ ." ■ -. ^ -

CHgClsJ. 2,9 (Mi)¹/ 3_?9 (SH), 5,65 mit Schulter bei 5_f6 (CO)

cT= 1,95 (s, 3H-, CH_s)_f 2,10 (d, -J _F 10 Hz, SH)_? 3,80 (s_f 3H, COOCH₅ )_? 4,60 (s, 2H, C₆H₅OCH₂ ),-4_S85 (s, IH, CH), 5,10 (mc. 2H, CH₃V). 5,50 (dd_; 1 Lactam-H), 6,10".(dd, 1 Lactam-H),- 7_s10 (mc, 5. arom* H), 7,75 (d, J = 8 Hz-, KH),

50 983 1/084 5

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1) Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto~azetidinonen~(2) der allgemeinen Foi'mel I

Ιο·— L* ———— \j ·—JX f

R₁-N-

v/ox* in

R^ a) Wasserstoff oder

b) einen Phenyl-, Bensyl- ode?;- Benzhydrylrest, der durch Cj-C^-Alkyl, C,-C₄-Alkoxy-, fluorierte C₁-C₄-Alkyloxy-, C- ~C„~Alkyloxycarbonyl—, C₁ -C* -Alkylarnino-, SuIfamido-, Carbonaraido» oder C^-C^-Alkylsulfonylreste, durch Fluor, Chlor, Br ora, !iitro, Cyan, Hydroxy oder Tr if luor methyl substituiert sein

- 31 509831/0845

■' ■ . . -.31 ~. '-.. - .--■■" ■■■■;

kann, einen C..-C ^-Alkylrest, einen C_r~C_*-Cycla-

. alkylrest, einen C_-C^-Cycloalkyl-(C₁-C^-

.restj einen C-C ^-HalogenalkyIrest, einen C -C„~ • Cyanalkylrest oder einen C^ ~C_-A3.kyl-ir-v(C_?~C'~

a3.kyl)-rest, worin Y ein Sauerstoff oder Schwefel . ist, oder .',·'.. " c) einen C₉-C_1n-Alkenylrest, einen C„-C_1f.-Halogen™ .*'. alkenylrest, einen C -C^-Alkoxycarbonyl-C' -C-.,.----' alkenylrest odei" · ■ . - \

d.) einen Carboxy-(C -~O,--alkyl)--rest, einen C'-Cvr-' - . Aikoxy-carbonyl-(C -C^-alkyl)--rest, einen C-C^- Alkylcarbonyl-(C.-C^-alkyl) - , einen FOrDIyI-(C₁-C^- alkyl)- odear einen Phenylcarbonyl-^C *-C^-alkyl)-

. · rest, die gegebenenfalls aco'talisiert sein können, "··"·■■·" "■■""- -£)

und wobei der Phenylrest wie oben angegeben substituiert sein kann, einen 2 ^! «Tliieixyl~(C.,-C -alk}''!)- ■Ί -- ■ - rest, 2-'-Te-trahydr ο fury 1.--("C₁-C--alkyl }-re-st oder einen 2 ^! ~Furyl;~(C -C^-alkyl)-rest, -_: .

worin weiterhin . ■ . , ; ■

R und R₀ entweder beide ein Haiogenatorn, iiisbesondei^e Chlor <i" j> · · ■-.■..■■--.

oder Brom, oder R„ ein Wasserstoffatom und R a) ein ilalogenatom, insbesondere Clilor oder Brom, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, die Gruppe

• " -N , in vfelclier R" und R^- zusaminen eine "zwei-

v/ertige Acylgruppe, die sich von eine3r Dicarbon- - säure, insbesondere "voii einer a.l-iphat:Lsehen oder ·. ■ aromatischen DicarbonsäüXO ableitet, in Ave3.cher ferner R und R^-' zusaiiimen. einen organischen Ylidcnrest darstellen lcönncn; odcar in der R_ ein Wasscr-

-l·} unter R₁ b) - - · " ■ - ; . ■ ■

■ -. 32 50 98 3 1 /0845

s toff atom iind R^ eine Aminoschutzgruppe, z.B. cine Triarylinothyl-, eino organische Silyl-, z.B. Trimethylsilyl-, oder eine entsprechende organische Stannylgx-uppe, oder eine Ac^lgruppe, z.B. den Acylrest einer gegebenenfalls siibstituiex^ten organischen Carbonsäure, den Acylrest einer organischen SuIfonsäuro, den Acylrest einer Phosphon- oder Phosphinsäure oder¹ den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates darstellt; oder in der R Wasserstoff und R-ς eino Acylg'ruppe R -CO--bedeutet, -worin R₇ für Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 8 C-Atomon steht, vel- ·. . ehe Gruppen durch Säuerest off, Schwefel, Carbonyl \ oder NH unterbrochen oder durch Sauerstoff~, Schvefe1- oder Stickstoffunktionen, durch Halogen, Cyan, Hydroxy, Carboxy, Aryl-, Cycloalkyl- oder lie tero eye Ii sehe Roste substituiert sein können j

.Cy oder für Phenyl oder einen heterocyclischen Rest

b) eine Hydroxy- oder eine Acetqxygruppe der Formel

o — C'

in welcher R« eine AJJcylgriippo, vorzugsweise mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, die durch Ilalogenatome oder Cyangruppen substituiert sein kann, einen Ärylrest, insbesonder-e exiion Phenyl- oder Naphthyl rest, der durch Alkylg;ruppen₃ vorzugsweise mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen, vorzugairoise mit Ϊ bis 4 Kohlenstoffatomen, Ilalogonatome, Nitro-, Cyan-, SuIfonamido-, Carbonsäureester-, Ceirbonamido-, Alkylsulfonyl- oder TrifluormothyJ.-gruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder

-:-) steht, oder

50 98 3 1 /08k5

e) eine SuIfonyloxygruppe der Formel R_Q~Sö_o~ü~, in welcher R_g die oben.-.angegebenen Bede\r!;ui>.gen besitzt, oder einen Acylthio-, Cyan-, Cyanate, Rhodanid- oder Arylsulfony!rest bedeutet,

in weiterer Ausgestaltung des Gegenstandes der Patentanmeldung

P 22 30-450.9"-(DBP" ),

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Acylthioazedidinoa'-(2) der allgemeinen Formel II

■ ■ ". R«

R₀CO-S-CK-C-Rr,
9 Il

in der R^, R₀ und R„ die Bedeutungea aus Formel I haben und v/orin R_Q einen-"(C₁ -Coj-Alkylrest, v/obei diei Alky!gruppeπ dui'ch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert "sein-können,, bedeutet, - -'■ . y .

8.) mit einer Quecksilberverbindung-der-'.allgemeinen""Formel III a X₃-IIg¹¹^-X₂ (III a); ; ■■,:-.

oder ΙΙΪ b

Kg(X

(III b).-."■

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wobei in III a

X und X entweder glcicli sind und gegebenenfalls gemeinsam

ein elektronegatives Radikcil, z.B. von anorgani- _: seilen Sauren, vie Jodid, Chlorid, Fluorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, oder von organischen Säuren, wie Formiat, Acetat, Cyanid, Rhodanid oder wie Amino oder Hydroxyl bedeuten oder worin X., und X zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten; oder worin X ein elektronegatives Radikal wie angegeben und X_ einen organischen Rest, wie einen Alkylrest, der dui'ch funktioneile Gruppen, wie Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, A.mino~jsubstituierte Amino-, Cyan—, Nitro-, Carbonsäureestor-, Ke "to — oder Aldehyd-Gruppen substituier-t sein kann, einen Arylrest, z.B. einen Phenyl- oder Najxhthylrest, - - der durch Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, AllcoxygTuppen, vorzugsweise . mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, Ilalogenatome, Nitro-, Cyan-, SuIfonamido-, Carbonsäureester-, "^! Carbonamide-, Alkylsulf onyl- oder Tx"ifiuormethyigruppen substituieret sein kann, einen heterocyclischen Rest wie den 2 ' -Thienyl- , 2 ' -Tetraliydrofuryl-, 2'-FuTyI-J 2'-Pyridyl-Rest_s oder einen C" -C„-Cycloalkylrest, einen C -C -Alkylenrost, 'wobei der Allcenylrest durch fu.nlct:Lonelle z,B. Halogen, substituiert sein kanrij einen For™ niylrestj einen Carboxy- oder Alkoxyca.rbonylrest bedeutet, oder

\iforin X und· X einen organischen Rest wie' angegeben bedeuten;
tmd wobei in III b

+) vorGtehend zu X„ ' ■ . ' . ." -

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•ν 35-~ ;■;. -■'"' .■..'.'■■

X₀ ein elektronegatives Radikal ζ.B. von anorganischen Säuren, wie Jodid, Chlorid, FluorAd, Nitrat, Sulfat _} Phosphat oder von organischen Säuren, wie Formiat,, Acetat, Cyanid,-. Rhodanid öder wie Amino oder Hydroxyl bedeuten, oder

b) mit einem Silbersalz der allgemeinen Formel IV

Ag_nX (IV) ; .

worin η je nach der Wertigkeit von X die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und X das Anion einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure wie Halogenid, Nitrit, Carbonat, Kitrat, Sulfat, Phosphat, Thiosulfate Vanadat, Chlorat, Tetraborat oder einer organischen Säure wie Foriaiat, Acetat, Propionat, Bensoat, Salicylat, Stearat, Laurat, Myristat, Palmifät, Citrat, Cyanat.,-Tbiocyanät bedeutet, umsetzt χιηά im Falle (a) das so gebildete Quecksilbei"-4~thio~ ■ azetidinon. der allgemeinen Formal'V a

R₀ Ro

R₀-C-CH-S-Hg-S-CH-C-R₀

²Ii ' I I ² . (ν a)

O=C-N . N- C=O

ι i ,;■".

■ E₁ R₁

i^r . - -

oder für den Fall, daß in Formel III a der Rest X₀ ode?: beide Reste X., und.X₀ einen organischeri Rest v/ie .angegeben bedeuten, der allgemeinen Formel Vb

' ^Ri ;- ■■;.. .-'■ ■■■ :

und im Falle (b) das so gebildete Silberniercaptid der allgemeinen Formel VI ■ -

Ag-S-CH-C-R₂ ι

• ' (VI)

■ ■. κ .^ .c=o ^K '

- 36 509831/0845

worin R-, R₀ und R_Q die oben genannte Bedeutung haben, durch Einv/irkung von Schwefelwasserstoff oder¹ einer Schwefelwasserstoff abgebenden Verbindung zu einem 4--Mei'capto-azetidinon-(2) der Formel I spaltet.

2) Verbindungen der Formel I in Anspruch I, worin

R₁ -CH-C-¹ I

oder -C

COOR₁₀

worin R-_Q Wasserstoff, einen (C--C₄)-Alkylrest, insbesondere Methyl-, Aethyl-, Methoxymethylrest, einen (C₄-C₆)-tert„-Alley !rest, z.B. tert.-Butyl, (C_r-C_o)-Alkenylrest, (C_K-C_O)~ tort_f~A3Jdny!rest, Trichloräthylrest, Benzylrest, Methoxybenssyl-· rest j Nitrobenzylrest, Benzhydrylrest, Phthalimidomethylrest oder eiasn Phenacylrest bedeutet, /R₁.

worin weiterhin R₉ Azid, Phthalimide, den Rest -lir ·>

wobei R^ ein Wasserstoffatöm und

R die t~Butoxycarbonyl~, t~Amyloxycarbonyl-, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbony1-, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-, 2~Jodäthoxycarboöyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenayloxycarbonyl-, 2-Kitrb«- benzyloxycarbonyl-, 6-Nitrovex'atry loxycarbonyl-, Diphenylraethoxycarbonyl-, Diphenylisopropyloxycarbonyl-, 9-Fluoreny1-methoxycarboayl»·, die Adamantyloxycarbonylgruppe oder die Tritylgi^uppe, die 2-Witro-4-methoxyphenylsulfenylgruppe, oder die Acy !gruppe R „-CO-, wobei diese Acylgruppe die Cyanoacetyl--, Chloracetyl·-, Trichloracetyl-, Bromacetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Phenylacetyl-, substituierte Phenylacety!gruppen wie 4-Nitro~ pheny!acetyl-, 4-Aminophenylacetyl-, 3-Trifluorraethylphenyl-. acetyl-, 2—Acetoxypheny!acetyl-, 4-Amidinophenylacetyl-, 3~Hydro-

.. 37 —

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:v _₃₇_ 2355UO

xyphenylacetyl-, 4—Methoxyphenylacetyl-, 3-Brompheriylacetyl-, Benzyloxycarbamoylphenylacetyl--, 4-Cyanophenylaeetyl-, Thlenyl-3-acetyl-, 4~IsoxazolylacetyI~, substituierte 4-Isoxazolyl.-acetylgruppen wie 3-Phenyl-5«-methylisoxazol-4-yl-acetyl-, -Tetrazolylacetyl-, Phenoxyaeetyl-, 2-Phenoxypropiö)ayl-r, 2-PhenoxybutyryI.--,. S™4~ehlorphenylthioacety 1- -_f S-Benzylthioacetyl-, ' Pyridylthioacetyl-, 4-ArrtinQbenzoyl-, 2.6-Dimetiioxybenzoyl-, 4~Isox~ asolylcarboiiyl-, substituierte 4-IsoxazGlylcarbonyTgruppen v/ie z.B. 5~Methyl~3~(o~chlorphenyl)-isoxazolyl-4-yl-carboayl, Naphthaylcarbö-nyl- und substituierte NaphthoyTcarbonylgrüppen wie ζ,B. 2~Aethoxy-l-naphthoydcarbonyl, ChinoxalinyliCarbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonylgruppen wie z.B. 3~-Carboxy~2~ chinoxalinylcarboayl-, oi-ArainophenyXacety 1-, °<~Carboxyphenylacetyl-j Triphenylmetbylcarbonyl-, Qp-Aminoadipoyl-Gruppe und Ro Wasserstoff bedeuten.

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