KR0183439B1 - 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 - Google Patents
항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR0183439B1 KR0183439B1 KR1019960071683A KR19960071683A KR0183439B1 KR 0183439 B1 KR0183439 B1 KR 0183439B1 KR 1019960071683 A KR1019960071683 A KR 1019960071683A KR 19960071683 A KR19960071683 A KR 19960071683A KR 0183439 B1 KR0183439 B1 KR 0183439B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- camptothecin
- derivative according
- compound
- formula
- camptothecin derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식에서, X 또는 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 또는 C1~ C4의 알콕시기이거나, 또는 X와 Y가 서로 결합하여 다음에 나타낸 바와같이 오각 또는 유각형의 접합고리를 형성하고;
m과 n은 1 또는 2이고; Q는
이때, R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1~ C4의 알킬기이다.
캠토쎄신(Camptothecin)은 접합퀴놀린, 피롤린, α-피리돈, 락톤환을 가지는 오중고리 알카로이드로서, 월(Wall) 등에 의해 차이니즈 트리(Chinese tree; Camptotheca acuminata Decsne.)로부터 처음 추출되었다[J. Am. Chem. Soc. 88, 8888(1966)].
또한, 캠토쎄신(Camptothecin)은 세포성장과 관련된 효소중의 하나인 토포아이소머라제 I(topoisomerase I)의 작용을 저해함으로써 항암활성을 나타내는 유일한 화합물로 알려져 있다. 캠토쎄신의 항암활성은 C-20 위치의 S 배열을 갖는 α-하이드록시 락톤환에 의해 결정되는 것으로 알려져 있으며, 그 효과가 뛰어나 가장 잠재력이 큰 항암활성 물질로 각광을 받고 있고, 이에 대한 많은 연구가 진행중에 있다.
그러나, 캠토쎄신은 물에 대한 용해도가 매우 나빠 제제화에 문제가 있으며, 독성이 매우 심해 임상에 대한 적용에 제한이 있는 단점을 가지고 있다. 따라서, 용해도를 증가시키며 독성을 감소시킬 수 있는 새로운 치환체들을 도입하거나 모핵의 구조를 변형시킴으로써 그러한 문제점들을 해결할 수 있는 신규 캠토쎄신 유도체의 개발이 절실히 필요하다.
본 발명자들은 상기와 같은 요구에 착안하여 물에 대한 용해도가 우수하여 제제화가 용이하고 독성이 낮을 뿐만 아니라 항암활성이 우수한 신규 캠토쎄신 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 캠토쎄신 유도체를 그 특징으로 한다.
상기 화학식에서, X, Y, Q 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 항암활성이 우수한 신규 캠토쎄신 유도체에 관한 것으로서, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체중에서도 특히 바람직하기로는 X 또는 Y가 각각 수소원자 또는 하이드록시기이고, n이 1 또는 2 이면서 Q가 숙신이미도, 프탈이미도 또는 말레이미도인 경우이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 캠토쎄신은 라세미 화합물이거나 또는 (S)-광학이성질체이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 캠토쎄신 유도체를 구체적으로 예시하면 다음 표1a, 표1b 및 표1c와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 캠토쎄신 유도체는 상업적으로 이용될 수 있는 20(S)-캠토쎄신으로부터 반합성을 통하여 얻을 수 있다.
예컨대 C-7위치의 치환체가 n=1인 치환체 Q를 도입하기 위해서는 20(S)-캠토쎄신의 C-7위치에 하이드록시메틸기(Heterocycles, Vol. 16, No. 10, 1981, p1713)를 도입하여 잘 알려진 미쓰노부 반응을 통하여 도입한다. 또 다른 방법으로 하이드록시메틸의 하이드록시기를 브로모로 바꾼 후, 아자이드의 치환 및 환원반응을 통하여 아민기로 바꾼다음, 이를 이미도화합물들에 상응하는 무수화합물들과의 반응을 통하여 상기와 같은 이미도치환체들을 도입할 수도 있다.
또한, C-7 위치의 치환체가 n=2인 치환체 Q를 도입하기 위한 하나의 예는 다음 반응식 1에 나타내었다. 화학식 2로 표시되는 아세토아닐린 유도체를 여러 단계의 반응을 시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 아미노아세틸아닐린 유도체를 제조한 다음, 무수화합물들과의 반응을 통해 치환체 Q를 도입하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하고, 이를 다음 화학식 5로 표시되는 3중고리 화합물과 프리에들랜더 축합반응시켜 본 발명의 캠토쎄신 유도체를 제조한다.
또한, 화학식 1로 표시되는 캠토쎄신의 C-10 또는 C-11 위치의 치환체 X 또는 Y 는 20(S) 캠토쎄신의 할로겐화반응(halogenation), 니트로화반응(nitration) 또는 브롬화반응(bromination) 등에 의해 얻어진 중간체들을 칼럼으로 분리하여, 적절한 유도체들을 도입하여, 히드록시기의 경우는 20(S) 캠토쎄신을 H2O2를 이용해 N-옥사이드로 만든 후, H2SO4를 넣고 가열하여 얻을 수 있다. 플루오린과 같은 다른 치환체들도 하이드록시기를 트리플레이트로 만든 후, 치환하는 방법으로 도입한다.
C-10 과 C-11 위치의 접합고리를 가지는 캠토쎄신 유도체의 경우는 상업적으로 얻을 수 있는 다음 화학식 6으로 표시되는 알킬렌다이옥시 유도체를 상기 화학식 4로 표시되는 3중고리 화합물과의 프리에들랜더 축합반응을 통해 n=1인 캠토쎄신 유도체들의 전구물질을 얻었으며, n=2인 경우는 상기 반응식 1과 같은 방법을 통해 캠토쎄신 유도체들을 합성한다.
상기식에서, m은 1 또는 2이다.
[실시예 1]
[7-숙신이미도메틸-4(S)-캠토쎄신의 제조(화합물번호 1)]
11-하이드록시메틸-4(S)캠토쎄신(1 m㏖), 숙신아마이드(1 m㏖) 그리고 트리페닐포스핀(2 m㏖)을 질소하에서 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에 녹인 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD; 1.1 m㏖)를 18℃에서 천천히 적가하였다. 30분간 교반 후, 테트라하이드로퓨란을 제거하고 실리카겔 칼림크로마토그래피(용출용액: 톨루엔/다이옥산/아세틱산=90/25/4 부피비)하여 목적 화합물을 얻었다.(수율 70%)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 다음 표2에 나타낸 바와 같이 n=1인 20(S)-11-이미도메틸-캠토쎄신 유도체들을 합성하였다.
[실시예 2]
[7-숙신이미도에틸-20(S)-캠토쎄신의 합성(화합물번호 3)]
화학식 3로 표시되는 화합물(1 m㏖)과 4무수숙신산(1 m㏖)을 다이에틸에테르에서 45℃온도로 가열한 후, 여과하여 얻어진 화합물을 정제없이 곧바로 무수아세트산(1 ㎖)과 무수아세트산나트륨(0.4 m㏖)의 혼합용액과 함께 2시간 동안 환류시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조하여 아미노벤진 N-아세틸-숙신이미도에틸 케톤을 90% 수율로 얻었으며, 이 화합물은 산조건하에서 N-Boc기를 제거하였다.
상기에서 합성되어진 화합물(1 m㏖)과 화학식 3으로 표시되는 3중고리화합물(1 m㏖)을 톨루엔에 넣고, 촉매로 파라톨루엔 술폰산을 소량 첨가하여 8시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 톨루엔을 제거하고 10% 메탄올/염화메틸렌을 이용하여 추출한 후, 건조하고 여과한 다음 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용액; 톨루엔/다이옥산/아세트산=90/25/4 부피비)하여 목적 화합물을 얻었다.(수율 60%)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 실시하여 다음 표3에 나타낸 바와 같이 n=2인 20(S)-7-이미도에틸-캠토쎄신 유도체들을 합성하였다. 상기의 방법에서 무수프탄산류의 화합물들은 화합물번호 3의 화합물과 직접 아세트산에서 가열한 후, 산조건하에서 N-Boc을 제거하여 얻을 수 있다.
[실험예 1]
[P388종양에 대한 항암효과]
생체내 항암활성을 측정하는 모델로서 BDF1(7주령의 암컷, 1군 5마리)마우스에 P388 백혈병 세포 1×106개를 이식하고, 이식 24시간 후부터 본 발명의 화합물을, 그리고 양성대조로서 마이토마이신을 연일 9일간 1일 1회 복강투여하여 생존율을 조사하였으며 대조군으로서는 생리식염액 투여군을 사용하였다. 결과는 다음 표 4a와 4b에 나타내었다.
상기의 생체실험결과를 보면 기존의 잘 알려진 항암제인 마이토마이신의 경우 P388세포에 대한 %T/C 값이 137이었다. 반면에 본 발명에 따른 신규 유도체는 170 ~ 190 사이의 아주 높은 값을 나타내었는 바, 이로써 본 발명의 화합물의 항암활성이 매우 우수함을 알 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 캠토쎄신 유도체는 항암활성이 우수하므로 항암제로 매우 유용하다.
Claims (7)
- 다음 화학식 1로 표시되는 신규 캠토쎄신 유도체.상기 화학식에서, X 또는 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 또는 C1~ C4의 알콕시기이거나, 또는 X와 Y가 서로 결합하여 다음에 나타낸 바와같이 오각 또는 육각형의 접합고리를 형성하고;m과 n은 1 또는 2이고; Q는이때, R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1~ C4의 알킬기이다.
- 제1항에 있어서, 상기 X가 수소원자이고, 상기 Y가 수소원자 또는 하이드록시기인 것을 특징으로 하는 캠토쎄신 유도체.
- 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 n이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 캠토쎄신 유도체.
- 제3항에 있어서, 상기 Q가 숙신이미도 또는 말레이미도인 것을 특징으로 하는 캠토쎄신 유도체.
- 제4항에 있어서, 상기 R1및 R2가 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 캠토쎄신 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 m이 1 또는 2이고, 상기 Q가 숙신이미도 또는 말레이미도인 것을 특징으로 하는 캠토쎄신 유도체.
- 제6항에 있어서, 상기 R1및 R2가 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 캠토쎄신 유도체.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960071683A KR0183439B1 (ko) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960071683A KR0183439B1 (ko) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980052666A KR19980052666A (ko) | 1998-09-25 |
| KR0183439B1 true KR0183439B1 (ko) | 1999-05-01 |
Family
ID=19490784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019960071683A KR0183439B1 (ko) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR0183439B1 (ko) |
-
1996
- 1996-12-24 KR KR1019960071683A patent/KR0183439B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19980052666A (ko) | 1998-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wani et al. | Plant antitumor agents. 25. Total synthesis and antileukemic activity of ring A substituted camptothecin analogs. Structure-activity correlations | |
| US6552197B2 (en) | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor | |
| Wani et al. | Plant antitumor agents. 23. Synthesis and antileukemic activity of camptothecin analogs | |
| US4894456A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| US5053512A (en) | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives | |
| WO1994011376A1 (en) | Camptothecin analogues and methods of preparation thereof | |
| NZ235792A (en) | Method for inhibiting the enzyme topoisomerase i using camptothecin analogues | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| JP3023990B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその製造方法 | |
| US6034243A (en) | Intermediates in the synthesis of (±)-camptothecin and related compounds and synthesis thereof | |
| US5446047A (en) | Camptothecin analogues | |
| KR0183439B1 (ko) | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 | |
| US6121277A (en) | Camptothecin-skeleton compounds isolated from Mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents | |
| US4430269A (en) | 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them | |
| TAKAYAMA et al. | A new class of two dimeric indole alkaloids, coryzeylamine and deformylcoryzeylamine, from the leaves of Hunteria zeylanica in Thailand | |
| CZ2000711A3 (cs) | Opticky čisté analogy kamptothecinu, meziprodukty syntézy a způsob přípravy | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR0183438B1 (ko) | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 | |
| Yamuna et al. | Synthesis of quinolino [2′, 3′: 7, 6] cyclohept [b] indoles and their antimicrobial activities | |
| KR0183440B1 (ko) | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 | |
| KR0183441B1 (ko) | 항암활성을 나타내는 신규 캠토쎄신 유도체 | |
| FI75161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. | |
| CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CZ180699A3 (cs) | Nové fenantridiniové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20040401 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |