DE2435025A1

DE2435025A1 - Thienopyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2435025A1
Application number: DE2435025A
Authority: DE
Inventors: Takeshi Fugono; Yutaka Kuwada; Kanji Meguro; Yoshiaki Sato
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-07-23
Filing date: 1974-07-20
Publication date: 1975-02-06
Also published as: DE2435025C2

Description

Thienopyridincarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Thienopyridincarbonsäurederivate, welchen ein breites antimikrobielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien eigen sind. Diese Derivate entsprechen der folgenden Formel: worin R1 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R2 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom darstellt, R1 und R2 zusammen einen Alkylenrest darstellen, welcher einen 5-oder 6-gliedrigen Ring bildet, welcher gegebenenfalls mit Alkylsubstituenten versehen sein kann, und jedes der Symbole R4 und R5 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch annehmbare Salze, welche erhältlich sind, sofern R4 in der obigen Formel das Wasserstoffatom bedeutet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren für die Herqtellung dieser Thienopyridincarbonsäurederiva te.
Es sind bisher verschiedene Arten von das Bakterienwachstum verhindernden Mitteln bekannt geworden, wobei gewisse solche Verbindungen in der Praxis eingeführt worden sind. Indessen sind diese bekanriten antimikrobiellen Mittel bezüglich ihrer Wirkungsweise, ihres breiten antimikrobiellen Spektrums, bezüglich der Toxizität in Bezug auf den mense.hlichen Körper usw.
nicht besonders zufriedenstellend.
Es wurde daher dach getrachtet, vpezifische neue Thienopyridincarbonsäurederjvate zu entwickeln, wobei man zu den neuen Thienopyridincarbonsäurederivaten der obigen Formel I gelangte, welche bisher nicht synthetisiert worden sind.
Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen ein breites antimikrobielles Spektrum gegen grampositive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, usw.; gegen gramnegative Bakterien, z.B. Eseherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris usw., und gegen Tuberkelbazillen und andere Bakterien aufweisen. Diese neuen Verbindungen zeichnen sich auch durch eine geringe Toxizität aus und besitzen die starke antimikrobielle Wirksamkeit sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung.
Angesichts dieser Eigenschaften können die erfindungsgemässen Verbindungen als wirksame Arzneimittel für das Verhindern und/oder für die Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere bei Infektionen der Harnwege, verwendet werden, wobei die Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann.
Erstes Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von Thienopyridincarbonsäurederiva ten der Formel I und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, welche wertvolle wirksame chemotherapeutische Mittel darstellen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens für die Herstellung dieser Verbindungen, In der allgemeinen Formel I kann der niedere Alkylrest, welcher durch die Symbole R1, R2, R4 bzw. R5 wiedergegeben wird, ein geradkettiger oder ein verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclischer Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sein.
Typische Beispiele dieser Alkylreste sind die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl- und Cyclohexyl gruppen. Für praktische Zwecke wird man vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einsetzen.
Die Symbole R1 und R2 können zusammen einen Alkylenrest, z.B, den Trimethylen- oder Tetramethylenrest, bilden, wobei sie dann einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.
Dieser Ring kann dann Substituenten tragen, welche bevorzugterweise gleiche niedere Alkylreste wie die Alkylreste in den oben erwähnten Stellungen sein werden.
Als Halogenatom R2 kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Frage.
Gemåss vorliegender Erfindung werden die angestrebten Verbindungen der Formeln I' und It' durch Reaktionsstufen-nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten: worin R1, R2 und R4 die obigen Bedeutungen haben, jedes der Symbole R3 und R'5 einen niederen Alkylrest und Z das Wasserstoffatom oder die Carboxylgruppe bedeutet.
Die niederen Alkylreste R3 und R'5 sind die gleichen wie jene für R1, R2, R4 und R5, In der Stufe (A) werden Verbindungen der Formel II durch Erhitzen cyclisiert, wobei man zu Verbindungen der Formel I' gelangt, worin R4 den gleichen Alkylrest wie R3 darstellt, worauf man nötigenfalls das erhaltene Produkt hydrolysiert, um zu Verbindungen der Formel I' zu gelangen, worin R4 das Wasserstoffatom darstellt.
Die Cyclisierung kann so durchgeführt werden, dass man in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder aber in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Nitrobenzol, Dichlorbenzol, Diphenyläther oder Biphenyl, oder in Gegenwart einer Mischung solcher Lösungsmittel erhitzt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereiche zwischen 150 °C und 250 °C und vorzugsweise zwischen 180 oc und 230 Cc. Wird ein die Cyclisierung fördernder Katalysator zugesetzt, so lässt sich die Umsetzung bei niedrigerer Temperatur durchführen. Als für diesen Zweck geeignete Katalysatoren kommen beispielsweise Polyphosphatester, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxyd usw. in Frage. Bei Anwendung eines solchen Katalysators liegt die Temperatur gewöhnlich zwischen 60 °C und 170 °C und vorzugsweise zwischen 75 cc und 150 °C.
Verwendet man bei dieser Umsetzung als Ausgangsverbindung eine solche der Formel II, worin Z eine Carboxylgruppe darstellt, so erfolgt durch die Cyclisierung eine Decarboxylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel 1'.
Die Verbindungen der Formel 1', worin R4 die gleiche niedere Alkylgruppe wie R3 darstellt, werden bei dieser Umsetzung hergestellt und lassen sich durch Anwendung an sich üblicher Methoden in hoher Reinheit isolieren. Beispiele solcher Methoden sind Umkristallisierungen, Chromatographie usw. Nötigenfalls kann man den Ester zu einer Verbindung der Formel I', worin R4 das Wasserstoffatom darstellt7 hydrolysieren. Diese Hydrolyse kann durch hydrolytische Massnahmen, welche an sich bekannt sind, durchgeführt werden, d.h. man wird Methoden anwenden, bei welchen saure oder alkalische Bedingungen vorliegen. Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse-mit einer Mi-eralsäure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, welches beispielsweise Wasser, Methanol, Aethanol, Aceton oder Dioxan, sein kann. Ist die Verbindung nur spärlich löslich, so kann man die Umsetzung in Suspension durchführen. Die erhaltene Verbindung, in welcher R das Wasserstoffatom darstellt, kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisierung, Chromatographie usw., äusserst rein erhalten werden.
Diese Verbindungen der Formel I' können durch eine tautomere Struktur der allgemeinen Formel: wiedergegeben werden.
5 Die Verbindungen (1'), (1"') und (i), worin n das Wasserstoffatom darstellt, sind, wie dies aus den obigen Formeln hervorgeht, jeweils die gleichen Verbindungen ungeachtet des Umstandes, welche Formel man ihnen gibt.
In der Stufe (B) kann man die N-Alkylverbindungen der Formel I" herstellen. Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines beliebigen Alkylierungsmittels, wie z.B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Alkylsulfonaten usw. Gewöhnlich erfolgt diese Umsetzung in Gegenwart eines Alkalis und in einem Lösungsmittel, welhes sich in Bezug auf die Umsetzung inert verhält. Das Lösungsmittel (sofern die Verbindungen der Formel I' unlöslich sind, kann die Umsetzung in Suspension durchgeführt werden) umfasst Wasser, Methanol, Aethanol, Aceton, Dioxan, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw.
sowic Mischungen solcher Lösungsmittel. Vorteilhafte Beispiele von Alkalien, welche man verwenden kann, sind Alkaiihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., und Alkalicarbonatc, z.B. Natriumearbonat, Kaliumca bonat usw. Nötigenfalls kann man zusammen mit einem wa.serfreien Lösungsmittel auch Alkalialkoholate, z.B.
Natriummethylat, Na trium8 thyla*, Kaliummethylat, Kaliumäthylat usw., Alkalihydride, z.B. Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, usw. verwenden. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung selbst bei Zimmertemperatur, doch kann man zur Steuerung des Reaktionsablaufes das Reaktionssystem auf eine Temperatur kühlen, welche unterhalb Zimmertemperatur liegt, oder aber das Reaktionssystem bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzen. Das Verhältnis von Alkylierungsmittel zu jenem des zuzusetzenden Alkalis liegt bei 1 bis 20 Mol und vorzugsweise bei 1 bis 10 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel I' Allgemein ausgedrückt, liefert die obige Reaktion Verbindungen der Formel t", worin R4 das Wasserstoffatom darstellt, wenn man von Verbindungen der Formel lt ausgeht, worin R4 das Wasserstoffatom darstellt. Anderer-4 seits werden Verbindungen der Formel I", worin R einen niederen Alkylrest darstellt dann erhalten, wenn man von Verbindungen der Formel lt ausgeht, worin R4 einen niederen Alkylrest darstellen. Verwendet man indessen ein starkes Alkali, z.B. Alkalihydroxyd, und insbesondere wenn man Hitze anwendet, kommt es vor, dass Verbindungen der Formel I', worin R4 einen niederen Alkylrest darstellt, gegebenenfalls unter Bildung von Verbindungen der Formel I", worin R4 das Wasserstoffatom darstellt, hydrolysiert werden.
Verwendet man andererseits beispielsweise ein Alkoholat, Natriumhydrid oder Natriumamid, zusammen mit einem wasserfreien Lösungsmittel, so ist die N-Alkylierung in jenen Fällen, in denen R in den Verbindungen der Formel I' das Wasserstoffatom darstellt, gegebenenfalls von einer Alkylierung der Carboxylfunktion begleitet, wodurch man Verbindungen der Formel Ì" erhält, in denen R4 einen niederen Alkylrest darstellt. Wünscht man daher die Herstellung von Verbindungen der Formel I", worin R4 das Wasserstoffatom darstellt, so gibt es andere Arbeitsmethoden, wovon eine darin besteht, dass rnan ein starkes Alkali, z.B. eines der vorgenannten, verwendet, um die N-Alkylierung und die Hydrolyse des Esters gleichzeitig zu bewirken, während eine andere Methode darin besteht, dass man stufenweise arbeitet, indem man zuerst die N-Alkylierung durchfiihrt und hierauf den Ester hydrolysiert, wodurch man selbst in jenen Fällen, in denen man Verbindungen der Formel I' verwendet, worin R4 einen niederen Alkylrest darstellt, zu Verbindungen der Formel I" gelangt, worin R4 das Wasserstoffatom darstellt.
Beabsichtigt man andererseits zu Verbindungen der Formel 1" zu gelangen, worin R4 einen niederen Alkyl rest darstellt, so kann man das gewünschte Produkt, worin R4 einen niederen Alkylrest darstellt, auch dann erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel lt verwendet, worin R4 das Wasserstoffatom darstellen, indem man die N-Alkylierung und O-Alkylierung (d.h. Veresterungj unter wasserfreien Bedingungen nach den obigen Angaben durchführt.
4 Sofern das Symbol R in den Verbindungen der Formel I", welche bei der Arbeitsstufe (B)-erhalten werden, das Wasserstoffatom darstellt, so kann man die Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel 1", worin R4 einen niederen Alkylrest darstellt, verestern. Vorteilhafte Veresterungsverfahren sind solche, bei welchen Verbindungen der Formel I", worin R4 das Wasserstoffatom darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Verbindung und zwar ein Derivat, welches an der Carboxylfunktion zu reagieren vermag, mit Alkoholen, Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten, Dialkylsulfaten, Diazoalkanen, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, usw. umsetzt.
Beispiele von an der Carboxylfunktion reaktionsfähigen Derivaten dieser Verbindungen sind die entsprechenden Carbonsäureanhydride, Carbonsäurehalogenide, z.B. Bromide oder Chloride, Metallsalze von Carbonsäureren, z.B. die Natrium-, Kalium- oder Silbersalze. Als Alkohole kommen beispielsweise Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol usw. in Frage. Als Alkylhalogenide kann man bei spielsweise Methyljodid, Aethyljodid oder n- oder Js propylbromid und - jodid verwenden.
Sofern R in den Verbindungen der Formel I", welche bei der Stufe (B) erhalten werden, einen niederen Alkylrest darstellt, kann man diesen Rest in eine Verbindung der Formel I" überführen, worin R4 das Wasserstoffatom darstellt. Diese Ueberführung kann in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse geschehen.
Die Hydrolyse kann in der gleichen Weise geschehen, wie dies weiter im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel lt beschrieben worden ist. Man kann aber auch ein analoges Verfahren anwenden.
Die nach den vorgenannten Methoden erhaltenen Verbindungen der Formel 1" können in sehr reiner Form durch Trennungs- und Reinigungsmethoden bekannter und üblicher Art, z.B. durch Umkristallisierung, Chromatographie usw., isoliert werden.
In jenen Fällen, in welchen in den Verbindungen der Formeln lt und 1" R4 das Waserstoffatom bedeutet, kann das Wasserstoffatom der Carbonsäurefunktion in ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder dergleichen mit Hilfe eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats, Alkalihydrogencarbonats, Ammoniak, eines organischen Amins oder dergleichen übergeführt werden.
Beispiele solcher Salze sind die entsprechenden Salze des Natriums, Kaliums, Calciums, Magnesiums, Aluminiums, Ammoniums, Methylamins, Dimethylamins, 'rimethylamins, Aethylamins, Diäthylamins, Triäthylamins, Aethanolamins, Diäthanolamins usw.
Die Verbindungen der Formeln I' und 1" und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die man dann erhält, wenn R4 dasWasserstoffatom darstellt, besitzen ein breites antimikrobielles Spektrum gegen grampositive und gramnegatlve Bakterien sowie gegen Tuberkelbazillen und andere Bakterien und sind daher wertvolle Verbindungen, welche man in weitem Umfange als chemotherapeutische Mittel bei bakteriellen Infektionen anwenden kann.
Diese Verbindungen lassen sich entweder als solche oder gewünschtenfalls in Verbindung mit geeigneten pharmazeutisch zulässigen Trägermitteln in geeigneten Dosierungsformen, z,B. in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Injektionen, Sirupen usw., anwenden. Die Dosierungsmenge hängt vom Subjekt, z.B. vom Menschen oder von anderen Säugetieren, von den Symptomen und den Eigenschaften der einzelnen Verbindung der Formeln I' und III ab, wobeiQman tbgltche orale Dosirungsmengen beim Menschen im Bereiche von ungefähr 100 mg bis 10 g zur Anwendung bringen kann.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen her.stellen: 4-Hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäune, 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Aethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4-Hydroxy-2-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4-Hydroxy-2-isopropylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4-Hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 3-Aethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4-Hydroxy-3-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2,3-Dimethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 3-Aethyl-4-hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 6,7-Dihydro-4-hydroxy-5H-cyclopenta-[4,5]-thieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure, 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure, 4-Hydroxy-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure, 2-Chlor-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Chlor-4-hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Brom-4-hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Brom-3-äthyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Brom-4-hydroxy-3-isopropylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 2-Brom-3-butyl-4-hydroxythieno- [2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4-Hydroxy-2-jodthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4-Hydroxy-2-jod-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.
Beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindungkann man auch die jeweiligen Methyl- oder Aethylester der vorgenannten Verbindungen herstellen.
Durch Alkylierung der 4-Hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäuin oder deren Carbonsäureester kann man beispielsweise die folgenden Verbindungen herstellen: 4,7-Dihydro-7-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 7-Aethyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4,7-Dihydro-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 4,7-Dihydro-7-isopropyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5- carbonsäure, 7-Butyl- 4,7- dihydro- 4- oxothieno- t2, 3-b J- pyridin-S carbonsäure, 4,7-Dihydro-7-isobutyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 7-tert.-Butyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5- carbonsäure, 4,7-Dihydro-7-pentyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, 7-Hexyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.
Man kann ebenso gut die entsprechenden Methyl-oder Aethylester der vorgenannten Säuren herstellen.
Ferner kann man beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung die folgenden Verbindungen herstellen, nämlich die die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl-, 7-Isopropyl-, 7-Butyl-, 7-Isobutyl-, 7-tert.-Butyl-, 7-Pentyl- und 7-Hexylderivate der 4,7-Dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und die entsprechenden Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl-, 7-Isopropyl-, 7-Butyl-, 7-Pentyl- und 7-Hexylderivate der 2-Aethyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl-oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 4,7-Dihydro-4-oxo-2-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 4,7-Dlhydro-2-isopropyl-4-oxothieno-t2,3-b]-pyridin-5-carbonsSure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 4,7-Dihydro-3-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 3-Aethyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 4,7-Dihydro-4-oxo-3-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-. 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 4,7-Dihydro-2,3-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5~carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Methyl-, 7-Aethyl-, 7-Propyl- und 7-Butylderivate der 3-Aethyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure una deren Methyl- oder Aethyi ester, die l-Methyl-, l-Aethyl-, 1-Propyl- und 1-Butylderivate der 1,4,6, 7-Tetrahydro-. 4 oxo- 5H- cyclopenta- [4,5)- thieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 1-Methyl-, l-Aethyl-, l-Propyl-, l-Isopropyl-, l-Butyl-, l-Pentyl- und l-Hexylderivate der 4-Oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-[13-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylcster, die l-Methyl-, 3-Aetnyl-, 1-Propyl- und 1-Butylderivate der 5-Mehtyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure und deren Methyl- oder Ae thylester, die 2-Chlor-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno [2,3-b]-pyridin,5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Chlor-4,7-dShydro-4-oxo-7-propylthieno-t2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Chlor-4,7-dihydro-7-isopropyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl. oder Aethylester, die 2-Chlor-4,7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin - CS-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-4,7-dihydro-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl oder Aethylester, die 2-Brom-4,7-dihydro-7-isopropyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-7-butyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-7-cyclopropylmethyl-4,7-dihydro-4-oxothieno [2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-4,7-dihydro-3,7-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b] pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno [2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom- 4,7- dihydro- 3- me thyl 4- oxo 7- propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsSure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-3,7-diäthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und dcrcn Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-4,7-dShydro-7-methyi-3-isopropyl-4«oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-3-isopropyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 2-Brom-3-butyl-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno [2,3-b]-pyridin-5-èarbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 4,7-Dihydro-2-jod-7-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 7-Aethyl-4,7-dihydro-2-jod-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 4 7-Dihydrc-2- jod-4-oxo- 7-yropylthieno- [2,3-bipyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, die 4,7-Dihydro-3,7-dimethyl-2-jod-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl- oder Aethylester, und die 7-Aethyl-4,7-dihydro-2-jod-3-methyl-4-oxothieno [2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und deren Methyl oder Aethylester.
De Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R2 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, können beispielsweise nach dern folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Bemerkung: (II') bedeutet eine Verbindung der Formel II, worin Z Wasserstoff bedeutet.
(11") bedeutet eine Verbindung der Formel II, worin Z die Carboxylgruppe ist.
(worin R¹ und R³ die obigen Bedeutungen haben und R6 bzw.
R7 einen niederen Alkylrest gleicher Art, wie jener für R1 bis und mit R5 und R'5 bedeuten).
Die der allgemeinen Formel III entsprechenden Verbindungen können beispielsweise nach dem Verfahren erhalten werden, wie es in Chemische Berichte 98, 3571 (1965) beschrieben worden ist. Man kann auch ein anderes, ähnliches Verfahren verwenden. Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel III führen zu Verbindungen der Formel IV, welche, nach der Decarboxylierung, Verbindungen der Formel V ergeben.
Diese Hydrolyse und Decarboxylierung können nach den Methoden gemäss Zeitschrift für Chemie 7 186 (1967) oder nach analogen Methoden durchgeführt werden. Verbindungen der Formeln IV oder V liefern bei der-Umsetzung mit einem Alkoxymethylenmalonat der allgemeinen Formel VI die für die- vorliegende Erfindung erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel II. Diese Reaktion erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IV oder der Formel V mit einer Verbindung -der Formel VI. Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Abwesenheit eines Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von 50 bis 150 - und vorzugsweise im Bereiche von 90 bis 130 Cc. Man kann auch für diese Umsetzung ein sich für die Umsetzung inert verhaltendes Lösungsmittel verwenden. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie z.B.
Benzol, Toluol oder Xylol, Das Verhältnis der Verbindungen der Formel VI liegt im allgemeinen zwischen 1 und 2 Mol und vorsweise zwischen ungefahr 1 bis 1,3 Mol pro ol der Verbindungen der Formel IV bzw. der Formel V. Durch diese Umsetzung erhält man Verbindungen der Formel II', welche den Verbindungen der Formel II entsprechen, worin Z das Wasserstoffatom darstellt, wobei man diese Verbindungen aus den Verbindungen der. Formel V erhält. Aus den Verbindungen der Formel IV erhalt man im allgemeinen eine Mischung der Ausgangsmaterialien der Formel II". welche den Verbindungen der Formel II entsprechen, worin Z die Carboxylgruppe darstellt, und von decarboxylierten Produkten der Formel II' davon. Die Verbindungen der Formel II' und II" können leicht durch Methoden, wie z.B. Umkristallisierung oder Chromatographie voneinander getrennt werden. Da das erfindungsgemässe Verfahren die Herstellung von Verbindungen der Formel I' zu liefern in der Lage ist und zwar ungeachtet davon, ob man von Verbindungen der Formel IIt oder der Formel II" ausgeht, kann man als Ausgangsmaterialien auch eine Mischung von Verbindungen der Formeln IIB und IIh verwenden. Die Verbindungen der Formel II" können auch in anderer Weise hergestellt werden, d,h. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel VI, wobei man zu Verbindungen der Formel VII gelangt, die man anschliessend alkalisch hydrolysiert, Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R2 ein Halogenatom darstellt, können beispielsweise riach deni folgenden Reaktionsschema hergestollt werden: (worin R1, R3, R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogen gleicher Bedeutung wie für R2 darstellt).
Die Verbindungen der Formeln VIII, IX und X können nach analogen Methoden wie jenen, welche im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formeln III, IV und V erwähnt worden sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln IX oder X geben bei der Umsetzung mit einem Alkoxymethylerunalonat der Formel VI Verbindungen der Formeln XI oder XII. Diese Umsetzung besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel IX oder der Formel X mit einer Verbindung der Formel VI erhitzt. Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 50 bis 15Q 0c und vorzugsweise bei 9,0 bis 130 -, doch kann man nötlgenfalls auch ein geeignetes Lösungsmittel, welches sich in Bezug auf die Umsetzung inert verhält, z.B.
einen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, verwenden. Das Verhältnis der Verbindungen der Formel VI liegt gewöhnlich bei 1 bis 2 Mol und vorzugsweise bei ca. 1 bis 1,3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel IX bzw. X.
Aus den Verbindungen der Formel IX erhält man bei dieser Umsetzung ein Gemisch einer Verbindung der Formel XI und eines Decarboxylierungsproduktes davon, welches der Formel XII entspricht. Diese Verbindungen der Formeln XI und XII können leicht durch Trennmethoden, z.B. durch Umkristallisierung, Chromatographie usw., voreinander getrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formeln XI und XII ergeben nach der italogenierung Verbindungen der Formel II, welche den Verbindungen der Formel II entsprechen, worin Z die Carboxylgruppe bedeutet, und Verbinclungen der Formel II' welche den Verbindungen der Formel II entsprechen, worin Z das Wasserstoffatom darstellt. Diese Halogenierung erfolgt unter Anwendung üblicher Halogenierungsmitter , wie z.B. eines Halogens, eines Sulfurylhalogenids, z.B. Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid usw., eines N-Halogenacetamids, z.B. N-Chlor- oder N-Uromacetamid, N-Halogensuccinmids, z .B. N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, oder dergleichen. Das Verhältnis von Halogenierungsmittel liegt bei 1 bis 5 Mol und vorzugsweise bei ungefähr 1 bis 1;5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel XI bzw. XII. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels und ungefähr bei Zimmertemperatur, doch kann man zur Steuerung des Reaktionsverlaufes die Temperatur entweder erhöhen oder senken und daher bei einem Temperaturbereich von ungefahr -20 °C bis ungefähr +100 - arbeiten. Gewöhnlich verwendet man als Lösungsmitiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Aethyläther, Dioxan oder Kssigsäure oder eine Mischung solcher Lösungsmittel. Gewünschtenfalls kann man dem Reaktionssystem ein säurebindendes Mittel, z.B. Pyridin, Triethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat; Mercurioxyd, Mercuriacetat oder dergleichen, zugeben, um das gebildete Halogenwasserstoff aufzunehmen und die Umsetzung glatt durchführen zu können.
Ferner können die Verbindungen der Formel II", worin Z die Carboxylgruppe darstellt, auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel XIII anfällt, worauf man entweder durch Halogenierung hydrolysiert [(XIII) -> (XI) -> (II")] oder zuerst halogeniert und hierauf hydrolysiert [(XIII) » (XIV) --+ (II")). Die Verbindungen der For mel II" können auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel XV acetyliert, die Verbindung der Formel XV halogeniert, um eine Verbindung der Formel XVI zu erhalten, die so erhaltene Verbindung der Formel XVI zur Entfernung der Acetylgruppe einer Solvolyse unterwirft, hierauf die Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel VI in ähnlicher Weise, wie dies im Zusammenhang zur Herstellung dcr Verbindungen der Formel XIV beschrieben worden ist, umsetzt und schliesslich die Verbindung der Formel XIV hydrolysiert [(VIII) -> (XV) -> (XVI) -> (XVII) -> (XIV) -> (II")].
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel XIII bzw. XIV erfolgt mit einem Alkali, wie dies im Zusamrnen-.hang mit der Hydrolyse der Verbindungen der Formel VIII beschrieben worden ist. Die Hydrolyse erfolgt daher vorzugsweise unter Verwendung von methanolischem oder äthanolischem Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd innerhalb eines Temperaturbereiches zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; Bei dieser Umsetzung wird gewöhnlich das Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung der Formeln XIII bzw. XIV aus dem Reaktionssystem ausgeschieden. Das Salz kann leicht in die freie Form der Formel XI bzw. II" durch Neutralisielen mit einer Säure, z.B. Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, übergeführt werden. Die Halogenierung der Verbindungen der Formel XIII bzw. XV kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie dies bei der Halogenierung der Verbindungen der Formeln XI bzw. XII beschrieben worden ist. Die Acetylierung der Verbindungen der Formel VIII kann nach der Methode, wie sie in Chemische Berichte X , 3571 (1965) beschrieben worden ist oder in einer analogen Weise geschehen, während dic Solvolyse der Verbindungen der Fortnel XVI in Methanol oder Aethanol und in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Bortrifluorid usw., innerhalb eines Temperaturbereiches zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösung mittels durchgeführt werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Sowohl in den Beispielen, welche die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben, als auch in den übrigen Beispielen bedeuten die Teile jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumenteilen entspricht jenen zwischen g und ml.
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A Ein Gemisch von 15,7 Teilen 2-Amino-5-methylthiophen-3-carbonsäure und 23 Teilen Aethoxymethylenmalonsäurcdiäthylester wird während 1 Stunde auf 110 Cc nacb dem Kühlen erhitzt und hierau zenit Isopropyläther versetz.t. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnerl, wobei man 2-(2.2-Bisäthoxycarbonyl)-vinylamino-5-methyl thiophen- 3- carbonsäure in KrlstallSorm erhält Durch Umkristailisieren aus Aether erhält man hellgelUiche Nadeln vom Schmelzpunkt 180 bis 185 °n.
Elementaranalyse für C14H17N06S: Berechnet: C = 51,36; H = 5,23; N = 4,27.
Gefunden : C = 51,12; K 5,14; N = 4,32.
Nach dem Abtrennen der obigen Kristalle wird das Filtrat in eine Säule, welche mit 100 Teilen Kieselgel beschickt ist, eingetragen und mit Isopropyläther eluiert. Das Eluat wird eingeengt und der ölige Rückstand in einer kleinen Menge Aethanol' gelöst und in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und mit kaltem Aethanol gewaschen, wobei man (5-Metkiylhienyl)-aminoethylenmalonsäurediäthylester in Kristallform erhält. Hellgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 54 bis 55,5 °C.
Elementaranalyse für C13H17NO4S: Berechnet: C = 55,10; B = 6,05: N = 4.94.
Gefunden : C = 55,15; H = 5,98; N = 5,09.
Beispiel B 2-Amino-5-methylthiophen wird mit Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester in ähnlicher Weise wie in Beispiel A zur Umsetzung gebracht, wobei man den (5-Methylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester in Form von Kristallen erhält, Hellgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 54 bis 55,5 °C.
Dieses Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel A identisch.
Beispiel C Ein Gemisch von 3,7 Teilen 2-Anino-5-methylthiophen-3-carbonsäureäthylester und 4,4 Teilen Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester wird während 1 1/2 Stunden auf 110 oC erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man mit Aethanol und sammelt dann die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren. Auf diese Weise erhält man den (-3-Aethoxycarbonyl- 5-methylthienyl )-aminomethylennia lonsäurediäthylester in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erheilt man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 67 bis 68 °C.
Elementaranalyse für C16H21NO6S: Berechnet: C - 54,07; H = 5,96; N,= 3,94.
Gefunden : C = 54,07; H = 6,10; N = 3,77.
Beispiel D Ein Gemisch von 3,55 Teilen (3-Aethoxyearbonyl-5-methylthienyl )-aminomethylenmalonsäurediäthylester und 100 Vol.-Teilen 10%iger Sthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird auf cinem siedenden Wasserbade während einigen Minuten erhitzt, wodurch das Kaliumsalz des Produktes nsföllt. Nachdem des Camisch während 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen norden ist, wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Aethanol gewaschen und mit verdünnter Salzsäure versetzt.
Auf diese Weise erhält man 9-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl )-vinylamino-5-met'hylthiophen-3 carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol-und Aether gelangt man zu Nadeln vom Schmelzpunkt 180 bis 185 oc. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel A.
Beispiel E In ähnlicher Weise wie in Beispiel A wird ein Gemisch von 21,6 Teilen Aethoxymethylellmalonsuredläthylester und 19,7 Teilen 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-3-carbonsäure während 1 1/2 Stunden auf 110 bis 120 oC erhitzt und hierauf mit n-lIexan versetzt, worauf man filtriert, um die entstandenen Kristalle zu gewinnen. Auf diese Weise erhält man 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol gelangt man zu gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 164 bis 165 cc.
Nach dem Abfiltrieren der vorgenannten Kristalle wird die n-Hexanlösung eingeengt und über eine Säule von Kieselgel fliesser. gelassen. Hierauf erfolgt die Eluierung mit Isopropyläther, worauf man den (4,5,6,7-Tetrahydrobenzo -[b]-thionyl)-aminomethylenmalonsäurediäthyl ester als öliges Produkt erhält. Infrarotabsorptionsspektrum (cm 1 ) 3250, 1720, 1690, 1650.
Beispiel F Zu 1,97 Teilen 2=Amlno-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-3-carbonsäure werden 10 Vol.-Teile Isopropanol und 1 g Oxalsäure hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde auf 35 °C erwärmt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-oxalat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt von ca. 95 - (unter Zersetzung) erhält. Eine Lösung dieser Verbindung in 50 Vol.-Teilen Wasser wird durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und das Gemisch mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösung mittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1,8 Teilen Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester versetzt und das Gemisch während 20 Minuten auf 110 Cc erhitzt und hierauf in Isopropyläther gelöst. Die Lösung wird über eine Kieselgelsäule fliessen gelassen und. mit Isopropy3-äther eluiert. Auf diese Weise erhält: man den (4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thienyl)-aminomethylenmaionsäurediäthylester. Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes ist in Uebereinstimmung mit jenan der Verbindung, welche man nach dem Beispiel C erhält.
Beispiel G In analoger Weise wie in Beispiel A werden 34 Teile 2-Amino-5-äthylthiophen-3-carbonsäure mit 42 Teilen Aethoxymethylenmelonsäurediäurediäthylester umgesetzt, wobei man 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-äthyl thiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Aethanol gelangt man zu hellgelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 160 bis 161 oc.
Beispiel H Ein Gemisch von 15 Teilen 2-Amino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäureäthylester und 75 Vol.-Teilen einer 2n-Natriumhydroxydlösung in 50%igem wässrigem Aethanol wird während 2 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, Nach dem KUhlen wird die Lösung mit 75 Vol.-Teilen Wasser verdünnt und mit Essigsäure unter Kühlen mit Eis neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2-Amino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform in Gegenwart von Kohle erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 136 bis 138 °C (unter Zersetzung).
Beispiel I Durch Umsetzung von 2-Amino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure mit Aethoxymethylenmslousäurediäthylester in ähnlicher Weise wie in Beispiel A erheilt man 2-(2,2-Bisäthoxycarbonyl)-vinylamino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsaure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gelangt man zu gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 182 bis 183 oc (unter Zcrsetzung).
Nach dem Abfiltrieren der oben erwähnten Kristalle wird die Mutterlauge eingeengt und durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man den (4,5-Dimethylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man Prismen vom Schmelzpunkt 85 bis 86 cc.
Beispiel K Ein Gemisch von 31,4 Teilen 2-Aminothiophen-3-carbonsäuremethylester und 43,2 Teilen Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester wird auf einem Oelbade während 1 l/P Stunden auf 110 bis 115 Cc erhitzt, worauf man den (3-Methoxycarbonylthienyl)-aminomethylenmelonsäurediäthylester in i?or;n von Kristallen erhält. Durch Umlcristallisieren aus Aethanol gelangt man zu hellgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 137 bis 138 oc.
Elementaranalyse für C14H17NO6S: Berechnet: C = 51,36; H = 5,23; N = 4,28.
Gefunden : C = 51,30; H = 5,36; N = 4,17.
Beispiel L Zu 300 Vol.-Teilen einer methanolischen 3n-Kaliumhydroxydlösung werden 16,4 Teile (3-Methoxycarbonylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester hinzugegeben und das Gemisch auf einem siedenden Wasserbade während einigen Minuten gerührt, worauf das Ausgangsmaterial gelöst ist und das Kaliumsalz des Produktes ausgeschieden wird. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 2 Stunden werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf man 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylaminothiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol gelangt man zu hellgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 167 bis 169 oc.
Elementaranalyse für C13H15NO6S: Berechnet: C - 49,83; H x 4,83; N = 4,476 Gefunden : C = 49,72; H = 4,92; N = 4.22.
Beispiel M Zu einer Lösung von 9,4 Teilen 2-(2,2-Bisäthoxycarbonyl)-vinylaminothiophen-3-carbonsäure in einer Mischung' von 90 Vol.-Teilen Chloroform und 12 Vol.-Teilen Pyridin werden 1,6 Vol.-Teile Brom tropfenweise eingerührt. Nach dem Rühren während 40 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nachdem der Rückstand mit Wasser versetzt worden ist wird das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt, worauf die 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-bromthiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu hellgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt. 191 bis 193 Cc.
Elementaranalyse für C13H14BrNO6S: Berechnet: C = 39,81: H = 3,60; N = 3,57.
Gefunden : C = 59,47; lt = 3,21; N = 3,27.
Beispiel N Zu einer Lösung von 3,3 Teilen (3-Methoxycarbonylthienyl )-aminomethylenmalonsäurediäthylester in einer Mischung von 20 Vol.-Teilen Chloroform und 4 Vol.-Teilen Pyridin gibt man 0,6 Vol.-Teil brom tropfenweise hinzu. Die Lösung wird dann während weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, dann mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und schliesslich mit Wasser wäscht und anschliessend über Natriumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man den (5-Brom-3-methoxyearbonylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol gelangt man zu hellgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 129 bis 130 °C.
Elementaranalyse für C14H16BrNO6S: Berechnet: C = 41,39; lI = 3,97; N = 3,45.
Gefunden : C = 41,31; H = 3,72; N -- 3,15.
Beispiel 0 Unter ähnlichen Belingungen wie in Beispiel L wird der (5-Brom-3-methoxycarbonylthienyl)-aminomethylen malonsäurediäthylester zu 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-bromthiophen-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 191 bis 193 °C hydrolysiert. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt, wie es nach dem Beispiel M-erhalten wird.
Beispiels P Ein Cemisch von 9,8 Teilen (3-Methoxycarbonylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester, 7,8 Teilen Jod, 7,4 Teilen Mercurioxyd und 120 Vol.-Teilen Chloroform wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit einer 5%igen wässrigen Kaliumjodid lösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend eingeengt.
Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man den (5- Jod- 3-methoxycarbonylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 163 bis 164 - erhalt.
Elementaranalyse für C14H16INO6S: Berechnet: C = 37,10; H = 3,56; N = 3,09.
Gefunden : C = 37,10; H = 3,77; N = 3.10.
Beispiel Q (5-Jod-3-methoxycarbonylthienyl)-eminomethylen malonsäuredithylester wird unter ähnlichen Bedingungen wie im obigen Beispiel L hydrolysiert, wobei man 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-jodthiophen-3-carbonsäure in Kristallform vom Schmelzpunkt 195 bis 197 °C erhält.
Elementaranalyse für C13H14INO6S: Berschnet: C = 35,55; H = 3,21; N = 3,19.
Gefunden : C = 35,51; H = 3,07; N = 3,14.
Beispiel R In eine Lösung von 4 Teilen 2-Acetamidothiophen-3-carbonsäuremethylester in einer Mischung von 80 Vol.-Teilen Chloroform und 12 Vol.-Teilen Pyridin werden 20 Vol.-Teile einer Lösung, bestehend aus 10 Gew.-Teilen Chlor/100 Vol.-Teile Tetrachlorkohlenstoff, tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Rühren während weiteren 30 Minuten wird das Gemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhalt man den 2-Acetamido- 5- chlorthiophen-3-carbonsäuremethylester in Form von Kristallen.
Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis 110,5 Cc.
Beispiel S In eine Lösung von 19,9 Teilen 2-Acetamidothiophen-3-carbonsäuremethylester in 200 Vol.-Teilen Chloroform werden 8,2 Vol.-Teile Sulfurylchlorid tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 30 °C eingerührt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt-und hierauf mit Eis gelci'hlt.
Dann wir.d das Gemisch mit ungefähr 300 Vol.-Teilen einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Rühren vorsichtig versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und einer Natriun'-sulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Acetamido- 5- chlorthiophen-3- carbonsäuremethylester in Form von Kristallen. Durch Umkristallis-ieren aus Methanol erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis' 110,5 Cc. Diese Verbindung ist identisch mit der Verbindung gemäss Beispiel R.
Beispiel T Ein Gemisch von 9,5 Teilen 2-Acetamido-5-chlorthiophen-3-carbonsäuremethylester, 400 Vol.-Teilen Methanol und 8 Teilen Methansulfonsäure wird während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf eingeengt.
Das Konzentrat wird mit einer. wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man den 2-Amino-5-chlorthiophen-3-carbonsäuremethylester in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 99 bis 101 °C.
Beispiel U Ein Gemisch von 14,2 Teilen 2-Acetamido-5-chiorthiophen-3-carbensäuremethylester, 360 Vol.-Teilen Nethanol und 30 Vol. -Teilen Bortrifluoridätherat wird w;oshrendv 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Mach dem.
Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in ähnlicher Weise wie in Beispiel T behandelt, wobei man den 2-Amino-5-chlorthiophen-3-carbonsäuremethylester in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 100 bis 102,5 oc erhalt. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel T.
Beispiel V Durch Umsetzung von 2-Amino-5-chlorthiophen-3-carbonsäuremethylester mit Aethoxymethylenmalonsäure diäthylester in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel K gelangt man zum (5-Chlor-3-methoxy-carbonylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester, welcher in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 89,5 bis 90.,5 u erhalten wird.
Beispiel W Durch Hydrolyse von (5-Chlor- 3-methoxycarbonyl thienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester mit einer äthanolischen 3n-Kaliumhydroxydlösung in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel L gelangt man zu 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-chlorthiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 184 bis 186 °C Beisuiel X Durch Umsetzung von 2-Amino-4-methylthiophen-3-carbonsäuremethylester mit Aethoxymethylenmalonsäurediäthylestcr in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel K erhält man den (3-Methoxycarbonyl-4-methylthienyl)-aminomethylenmalons?uredi?thylester in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 105,5 bis 106 OC.
Beispiel Y Durch Hydrolyse von (3-Methoxyearbonyl-4-metllylthienyl)-aminomethylenmalensäurediäthylester mit einer äthanolischen 3n-Kaliumhydroxydlösung in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel L erhalt man die 2-(?,2-Bisäthoxycarbonyl)-4-methylthiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 180 bis 185 oc.
Beispiel Z Durch Bromierung von 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-4-methylthiophen-3-carbonsäure mittels Brom in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel M erhält man die 5-Brom-2-(2,2-bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-4-methyl thiophen-3-carbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 188 bis 190°C.
Nachstehend finden sich einige Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 Ein Gemisch von 10 Teilen 2-(2,2-Bis-äthoxy carbonyl)-vinylamino-5-methylthiophen-3-carbonsäure und 20 Teilen Diphenyläther wird während 40 Minuten auf 190 bis 210 oC erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit heissem n-Hexan extrahiert und der Extrakt der Säulenchromatographie über Kieselgel (90 Teile) unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit n-Hexan zwecks Entfernung des Diphenyläthers wird das Produkt mit Isopropyläther eluiert. Die Isopropylätherfraktion wird eingeengt und der kristalline Rückstand gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, worauf man den 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester in Form von gelben Prismen erhält. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man gelbe Prismen vorn Schmelzpunkt 122 bis 123 S.-Elementaranalyse für C11H11NO3S: Berechnet: C = 55,68; N = 4,67; N = 5,90.
Gefunden : C = 55,49; H = 4,64; N - 5,89.
Beispiel 2 9,8 Teile 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-methylthiophen-3-carbonsäure werden in 98 Teile heissen Polyphosphatester portionenweise bei 150 °C eingerührt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch während weiteren 30 Minuten unter Rühren erhitzt. Nach dem Kühlen werden 250 Vol.-Teile Eiswasser hinzugegeben und dann wird mit Chloroform extrahiert. Der Chlorofor:nextrakt wird mit Wasser gewaschen, ,.dber Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.- Der Rückstand wird mit heissem Isopropyläther extrahiert und der Extrakt eingeengt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und zuerst mit Isopropyläther und dann mit il-Hexan gewaschen, Auf diese Weise erhält man -den 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureëthylester in Form von gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 118 bis 120 ec.
Das Infrarotabsorptionsspektrurn dieses Produktes ist in Uebereinstimmung mit Jenem der Verbindung gemäss Beispiel 1.
Beispiel 3 Zu 6o Teilen Polyphosphatester werden 5.67 Teile (5-Methylthienyl)-aminomethylenmalonsäurediäthyl ester hinzugegeben und das Gemisch wird dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 auf 120 bis 125 °C erhitzt.
Hierauf wird das Produkt in ähnlicher Weise isoliert, wobei man Bellgelbliche Kristalle von 4-Hydroxy-2-methyl thienyl-[2,3-b]-pyridia-5-carbeasäureäthylester vom Schmelzpunkt 123 bis 125 °C erhält Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes ist identisch rnit jenem des Produktes gemss Beispiel 1 oder 2.
Beispiel 4 Ein Gemisch von 1,9 Teilen 4-Hydroxy-2-methylthieno- C2,f-bj-pyridin-5- carbonsäureä thylester und 30 Vol.-Teilen einer obigen wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird auf dem Wasserbade während 7y0 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure sauer gestellt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, worauf man 4-Hydroxy-2-methylthienn-[2,3-bj-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen erhält. Dieses Produkt wird durch Lösen in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und durch anschliessendes Ansäuern mit Essigsäure gereinigt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Wasser und mit Methanol gewaschen und hierauf getrocknet, worauf man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2,43 bis 244 u (unter Zersetzung) erhält.
Elementaranalyse für C9H7NO3S: Berechnet: C = 51,66; H = 3,37; N = 6,70, Gefunden : C = 51,52; H = 3,18; N = 6,70.
Beisoiel 5 Ein Gemisch von 9,7 Teilen (4,5,6,7-Tetrahydrobenzo -[b]-thienyl)-aminomethylenmalonsäurediäurediäthylester und 97 Teilen Polyphosphatester wird während 30 Minuten auf 130 - erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktioncsgemisch wird In Eiswasser gegeben und der entstandene Niederschlag durch Fiitrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Aus diese Weise erhitzt man 4-Hydroxy-5,6,7,8 tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäureäthylester in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol- gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142 oC.
Elementaranalyse für C14H15NO3S: Berechnet: C = 60,63 : H = 5,45; N = 5,04.
Gefunden : C = 60,66; H = 5,24; N =-Beispiel 6 Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5, wobei man 0,74 Teile 2- (2,2-Bis-äthoxyearbonyl)-vinylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-3-carbonsäure in 7,4 Teilen Polyphosphatester auf 120 bis 130 °C erhitzt. Durch eine hhnliche Behandlung des. Reaktionsgemisches wie oben erhält man den 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure-Mthylester in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 138 bis 140 °C. Das Infrarotabsnrptionsspektrum dieses Produktes ist identisch mit jenem dcr Verbindung gemäss Beispiel 5.
Beispiel 7 Erhitzt man ein Gemisch von 2-(2,2-Dis-äthoxycarbonyl )-vinylamino- 4, 5, 6, 7- tetrahydrohenzo-[b]-thiophen-3-carbonsäure und Diphenyläther auf 200 bis 220 °C und behandelt man das Reaktionsgemisch in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, so erhalt man den 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]pyridin-3.carbonsäureäthyl ester in Form von Kristallen vom Schmelznunkt 138 bis 140 cc. Das InfrarotabsorDtionsspektrum dieses Produktes ist identisch mit jenem der Verbindung gemäss Beispiel. 5 oder 6.
Beispiel 8 Ein Gemisch von 0,28 Teilen 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-tl]-benzothieno-[2,3-b3-pyridin 3-carbonsäureoithylester und 6 Vol.-Teilen einer obigen wässriger Kaliumhydroxydlösung wird während 30 Minuten auf 100 S erhitzt und hierauf durch Zugabe von Salzsäure neutral gestellt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure in Kristallform erhält. Du-rch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhalt man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 250 bis 252 Cc (unter Zersetzung).
Beispiel 9 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 werden 17 Teile 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-äthylthiophen-3-carbonsäure mit 170 Teilen Polyphosphatester auf 120 °C erhitzt und das Produkt wird in ähnlicher Weise isoliert. Auf dicse Weise erhält man den 2-Aethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyeidin-5-carbonsäureäthylester in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 121 bis 122 Cc.
Beispiel 10 Durch Hydrolyse von 2-Aethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 4 erhält man 2-Aethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 238 bis 239 -, Beispiel 11 In 112 Teilen heissem Polyphosphatester werden portionenweise 5,6 Teile 2-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl)-vinylamino-5-bromthlophen-3-carbonsäure bei 120 bis 130 eingerührt und das Cemisch hierauf während weiteren 30 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 3Q0 Vol. -Teilen Eiswasser und extrahiert das Gemisch alsdann mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfernt.
Nac-h dem Verdampfen des Lösungsmittels erhalt man den 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester in Kristallform. Die Kristalle werden mit Aethanol gewaschen und hierauf aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol umkristallisiert, wobei man gelbliche, feine Kristalle vom Schmelzpunkt 201 bis 203 Cc erhält.
Elementaranalyse für C10H8BrNO3S: Berechnet: C = 39,75; H - 2,67; = = 4,64.
Gefunden : C = 39,79; ff = 2,43; N = 4,57.
Beispiel 12 Ein Gemisch von 15 Vol.-Teilen einer,2n-Kaliumhydroxydlösung und 1,5 Teilen 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester wird während 4o Minuten auf 90 bis 95 Cc erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 30 Vol.-Teilen Methanol und neutralisiert dann das Gemisch mit Easigsäure, worauf man die 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen erhält. Die Kristelle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, in einer wässrigen Lösung von Kaliunydroxyd gelöst und aus Essigsäure umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 262 bis 263 °C.
Elementaranalyse für C8H4BrNO3S: Berechnet: C = 35,05; 11 ,= 1,47; N = 5,11.
Gefunden : C = 34,92; H = 1,23; N = 4,96.
Beispiel 13 Ein Gemisch von 1,4 Teilen 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester, 12 Vol.-Teilen einer obigen wässrigen Kaliumhydroxydlösung, 48 Vol.-Teilen Aethanol, 60 Vol.-Teilen Wasser und 1,8 Vol.-Teilen Aethyljodid wird während ungefähr 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch zu Co Vol. - Teilen Wasser, enthaltend 3 Vol.-Teile konzentrierte Salzsäure, hinzugegeben und die entstandenen Kristalle werden anschliessend durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man die 7-Aethyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 229 bis 230 %.
Elementaranalyse für C11H11NO3S: Bercchnet; C = 55,68; H = 4,67; N = 5,90.
Gefunden: C = 55,66; H = 4,49; N = 5,63.
Beispiel 14 Zu einer Lösung, welche 0,21 Teil 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure und 5 Vol.-Teile einer 4%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung enthält, gibt man 0,24 Vol.-Teil Dimethylsulfat hinzu. Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Gemisch durch Zugabe von Essigsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird durch Fi3tri-eren gesammelt, worauf man die 4,7-Dihydro-2,7-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform und Aethanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 288 bis 290 %.
Elementaranalyse für C10H9NO3S: Berechnet: C = 53,80; H = 4,06: N = 6,27.
Gefunden : C = 53,62; H = 4,06; N = 6,61.
Beispiel 15 Angaben in Man arbeitet nach den/Beispiel 14 mit dem Unterschied, dass man anstelle von Dimethylsulfat Diäthylsulfat verwendet. Auf diese Weise erhält man 7-Aethyl-4,7-dihydro 2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol erhält man ein farbloses Granulat vom Schmelzpunkt 229 bis 230 -. Diese Verbindung ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 13.
Beispiel 16 Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss Beispiel 13 mit dem Unterschied, dass man anstelle von Aethyljo,did Propylbromid verwendet. Auf diese Weise erhält man die 4,7-Dihydro-2-methyl-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 207 bis 207,5 oC.
Beispiel 17 Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von n-Butylbromid anstelle von Aethyljodid, so erhält man die 7-n-Butyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridln-5-carbonsäure. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Platten vom Schmelzpunkt 172 bis 173 S.
Beispiel 18 Ein Gemisch von 1,38 Teilen 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure äthylester, 11 Vol -Teilen einer obigen wässrigen Kaliumhydroxylösung, 44 Vol.-Teilen Aethanol, 45 Vol.-Teilen Wasser und 1,5 Vol.-Teilen Aethyljodid wird während 4 Stundcn unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und das Produkt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 isoliert.
Auf diese Weise erhält man die 1-Aethyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aethanol und anschliessend aus Tetrahydrofuran erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 218 bis 221 oc.
Elementaranalyse für C14H15NO3S: Berechnet: C = 60,63; H = 5,45; N = 5,04.
Gefunden : C = 60,40; H = 5,43; N = 4,90.
Beispiel 19 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wird 2-Aethyl-4-hydroxythleno-[293-b]-pyridln-5-carbonsäureäthylester mit Aethyljodid umgesetzt, wobei 2,7-Diäthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 197 bis 198 5;.
Beispiel 20 Ein Gemisch von 0,274 Teil 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in 3 Vol.-Teilen einer 2n-Kaliumhydroxydlösung und 0,4 Vol.-Teil Diäthylsulfat wird während 3 Stunden gerührt. Hierauf werden weitere 1,5 Vol.-Teile 2n-Kaliumhydroxydlösung und 0,4 Vol.-Teil Diäthylsulfat hinzugegeben. Nach weiteren 3 Stunden werden weitere 1,5 Vol.-Teile 2n-Kaliumhydroxydlösung und 0,4 Vol.-Teil Diathylsulfat hinzugefügt. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Gemisch über Nacht stehen gelassen und hierauf mit Essigsäure sauer gestellt.
Auf diese Weise erhält man die 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen. Die Kristalle werden durch Filtrierten gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 239 bis 240 oc.
Elementaranalyse für C10H8BrNO3S: Berechnet: C = 39,75; H = 2,67; N = Gefunden : C = 39,81; H - 2,67; N = 4,53.
Beispiel 21 Zu einer Lösung von 0,274 Teil 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsaure in 3 Vol.-Teilen einer wässrigen 2n-Naliumhydroxydlosung gibt man 0,24 Vol.-Teil Dimethylsulfat hinzu. Durch Behandeln des Gemisches in gleicher Weise wie in Beispiel 20 erhält man die 2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblase Wadaln vom Schmelzpunkt 288 bis 290 °C.
Elementaranalyse für C9H6BrNO3S: Berechnet: C = 37,51; H = 2,10; N = 4,86.
Gefunden : C = 37,42; H = 1,87; N = 4,81.
Beispiel 22 Ein Gemisch von 0,274 Teil 2-Brom-4-hydroxythieno- [2,3-b]-pyridin-5- carbonsäure, 0,250 Teil n-Propylbromid, 2 Vol.-Teilen 2n-Kaliumhydroxydlösung und 3 Vol.-Teilen Aethanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird nochmals 0,250 Teil n-Propylbromid hinzugegeben und das Gemisch anschliessend während weiteren 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Essigsäure angesäuert, wobei man die 2-Brom-4,7-dihydro-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol erhält man farblose Platten vorn Schmelzpunkt 208 bis 209 0c.
Elementaranalyse für C11H10BrNO3S: Berechnet: C = 41,78; H = 3,19; N = 4,43.
Gefunden : C = 41,62; H = 3,03; N = 4,51.
F5e i 2-Brom-4,7-dihydro-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin -5-carbonsaure wird ebenfalls in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 208 bis 209 > dann erhalten, wenn 0,302 Teil 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-n]-pyridin-5-carbonsäureäthylester mit n-Propylbromid nach den Angaben von Beispiel 22 umgesetzt wird, Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 22.
Beispiel 24 Eine Suspension von 0,237 Teil 7-Aethyl-4,7-dthydra-2-methyl-4-oxothieno-r2,3-b]-pyridin-5-carbon-Säure und 0,83 Teil pulvrigem Kaliumcarbonat in 6 Vol.-Teilen trockenem Dimethylformamid wird während 1 Stunde unter Rühren auf 100 °C erhitzt. Dieses Gemisch wird hierauf mit 0,3 Vol.-Teil Diäthylsulfat versetzt. Das Cemisch wird unter Erhitzen auf 100 oC während 1 Stunde gerührt und dann filtriert, um unlösliches Material zu entfernen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhält man den 7-Acthyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäthylester in Form von Kristallen. Durch Umkristalliseren aus Aethylacetaterhält man farblose Platten vom Schmelzpunkt 140 bis 142 "Z.
Elementaranalyse für C13H15NO3S: Berechnet: C = 58,84; H = 5,69: N = 5,27.
Gefunden : zu C = 58,78; H -- 5,80; N = 5,08.
Beispiel 25 Ein Gemisch von 0,237 Teil 2-Methyl-4-hydrexythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester. 5 Vol.-Teilen trockenem Dimethylforriamid und o,o48 Teil 50 es Natriumhydrid in Mineralöl wird während 30 Minuten auf 70 °C erhitzt und dann mit 0,12 Vol.-Teil Aethyljodid versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf 70 °C erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den 7-Aethyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester in Form von Kristallen. Durch Urnkristallisieren aus Aethylacetat erhält man farblose Platten vom Schmelzpunkt 140 bis 142 cc. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 24.
Beispiel 26 Ein Cemisch von 0,24 Teil 7-Aethyl-4, γ-dihyars-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester und 3 Vol.-Teilen 2n-Natriumllydroxydlösung wird während 5 Minuten auf 90 oc erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, wobei ein Nie derschlag entsteht, der durch Filtrieren gesammelt wird.
Auf diese Weise erhält man die 7-Aethyl-4,'(-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 232 bis 233 °C. Dieses Produkt ist idcntisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 13.
In analoger Weise, wie dies in den obiger, Beispielen 1 bis 26 beschrieben worden ist, gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 4-Hydroxy-2,3-dimethylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsSureäthylester, Smp. 176 bis 178 °C (aus Aethanol umkristallisiert); 7-Aethyl-4,7-dihydro-2,3-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 265 bis 266 cc (aus einer Chloroform-Methanol-Mischung umkristallisiert); 4-Hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester, Smp. 137 bis 139 °C (aus Methanol umkristallisiert); 4-Hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 237 bis 238 °C (Zersetzung) (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert); 7-Aethyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 264 bis 265 °C (aus einer Chlorororm-Methanol-Mischung umkristallisiert); 4-Hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester, Smp. 186 bis 188 cc (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert); 4-Hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 252 bis 253 cc (Zersetzung) (aus methanolischem Kaliumhydroxyd und Essigsäure umkristallisiert); 7-Aethyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 186 bis 188 cc (aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol umkristallisiert); 4-Hydroxy-2-jodthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthyl ester, Smp. 210 bis 212 °C (aus einer Mischung von Chloroform und Aethylacetat umkrlstallisiert); 4-Hydroxy-2-jodthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 249 bis 250 °C (aus, methanolischem Kaliumhydroxyd und Essigsäure umkristallisiert); 7-Aethyl-4,7-dihydro-2-jod-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin 5-carbonsäure, Smp. 243 bis 245 cc (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert); 2-Chlor-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester, Smp. 188 bis 190 @ (aus einer Misenung ven Chloroform und Aethanol umlwistallisicrt); 2-Chlor-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 255 bis 256 Dc (aus methanolischem Kaliumhydroxyd und Essigsäure umkristallisiert); 2-Chlor-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp, 264 bis 266 °C (aus einer Mischung von Dichlormethan und Methanol umkristallisiert); 2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure, Smp. 244 bis 245 Dc (aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol umkristallisiert); 2-Brom-4-hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester, Smp. 206 bis 208 °C (aus einer Mischung von Chloroform und Aethanol umkristallisiert); 2-Brom-4-hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5 carbonsäure, Smp. 253 bis 254 Dc (Zersetzung) (aus methanolischem Kaliumhydroxyd und Essigsure umkristallisiert); 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-5-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure,, Smp. 245 bis 246 °C (aus einer Chloroform-Aethanol-Mischung umkristallisiert), und 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin 5-carbonsäureäthylester, Smp. 153 bis 156 Dc (aus Aethylacetat umkristallisiert).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Als neue Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R1 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, R2 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom bedeutet oder R1 und R2 zusammen unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes, welcher gegebenenfalls Alkylsubstituenten tagen kann, einen Alkylenrest bilden können und jedes der Symbole R4 und n5 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, oder pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen, welche erhältlich sind, sofern R4 das Wasserstoffatom darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoffatom darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dnss R¹ einen niederen Alkylrust darstellt,

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzusammen unter Dildung e 5- oder 6-gliedrigen Ringes, welcher gegebenenfalls Alkylsubstituenten trägt, einen Alkylenrest bedeuten.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 das Wasserstoffatom darstellt.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R 2 einen niederen Alkylrest darstellt.

7. Verbindungen nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Halogenatom darstellt.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekenrs zeichnet, dass R2 das Chloratom darstellt.

9, Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 das Bromatom darstellt.

10. Verbindungen näch Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 das Jodatom darstellt.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 das Wasserstoffatom darstellt.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R4 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennze'ichnet, dass R einen niederen Alkylrest darstellt.

14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 das Wasserstoffatom bedeutet.

15. Vcrbindungcn nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 einen niederen Alkylrest darstellt.

16. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

17. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-2-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

18. Als neue Verbindung 4,7-Dihydro-2,7-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

19. Als neue Verbindung 7-Aethyl-4>7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

20. Als neue Verbindung 7-Aethyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

21. Als neue Verbindung 4,7-Dihydro-2-methyl-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

22. Als neue Verbindung 7-n-Butyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

23. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsSureSthylester,

24. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsaure.

25. Als neue Verbindung 1-Aethyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-[1]-benzothieno-[2,3-b]-pyridin-3-carbonsäure.

26. Als neue Verbindung 2-Aethyl-4-hydroxythieno -[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

27. Als neue Verbindung 2-Aethyl-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

28. Als neue Verbindung 2,7-Diäthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

29. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-2,3-dimethylthieno- [2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

30. Als neue Verbindu,ng 7-Aethyl-4,7-dihydro-2,3-dimethyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

31. Als neue Verbindung 4-Hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

32. Als neue Verbindung 4-Hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

-33. Als neue Verbindung 7-Ae,thyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[3,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

34. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

35. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

36. Als neue Verbindung 7-Aethyl-4,7-dihydro 3-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

37. Als neue Verbindung 2-Brom-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

38. Als neue Verbindung 2-Brom-4-hydroxylhieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

39. Als neue Verbindung 2-Brom-4,7-dihydro 7-methyI-4-oxothieno-t2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

40. Als neue Verbindung 2-Brom-7-äthyl-4,7 dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

41. Als neue Verbindung 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthyl ester.

42. Als neue Verbindung 2-Brom-4,7-dihydro-4-oxo-7-propylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

43. Als neue Verbindung 4-Hydroxy-2-jodthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

44. Als neue Verbindung 4;-Hydroxy-2-jodthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

45. Als neue Verbindung 7-Aethyl-4, 7-dihydro-2-jod-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

46. Als neue Verbindung 2-Chlor-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

47. Als neue Verbindung 2-Chlor-4-hydroxythieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

48. Als neue Verbindung 2-Chlor-4,7-dthydro-7-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

49. Als neue Verbidung 2-Chlor- 7-äthyl-4, 7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

50. Als neue Verbindung 2-Brom-4-hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester.

51. Als neue Verbindung 2-Brom-4-hydroxy-3-methylthieno-[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

52. Als neue Verbindung 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno-(2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure.

53. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R1 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, R2 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom bedeutet oder R1 und R2 zusammen unter Dildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes, welcher gegebenenfalls Alkylsubstituenten tragen kann, einen Alkylenrest bilden können, R4 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und einen niederen Alkylrest bedeutet, oder von'pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, welche erhältlich sind, sofcrn R4 das Wasserstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R1, R2 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung entweder (1) sofern R4 einen niederen Alkylrest darstellt-, diesen Alkylrest in das Wasserstoffatom überführt oder (2) sofern R4 das Wasserstoffatom darstellt, dieses Wasserstoffatom in einen niederen Alkylrest über führt.

54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R1 das Wasserstofratom oder einen niederen Alkylrest darstellt, R² das Wasserstoffatem, einen nisderen Alkylrest oder ein Halogenatom darstellt, R1 und R2 zusammen unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes, welcher gegebenenfalls Alkylsubstituenten tragen kann, einen Alkylenrest darstellen können und R4 das Wasserstoffatom oder elnn niederen Alkylrest bedeutet, dadurch erhält dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, R³ einen niederen Alkylrest darstellt und Z das Wasserstoffatom oder die Carboxylgruppe bedeutet, durch Erhitzen einer Cyclisierung unterwirft und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

55. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen -Formel: worin R1 das Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt. R² das Wassersteff, einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom bedeutet oder R und R2 und sammen unter Bildung eines 5- oder oder~6-gliedrigen Ringes welcher gegebenenfalls Alkylsubstituenten tragen kann, einen Alkylenrest darstellen können und R4 das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, welche erhältlich sind, wenn R das Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und R3 einen niederen Alkylrest und Z das Wasserstoffatom oder die Carboxylgruppe bedeuten, durch Erhitzen einer Cyclis-Lerung unterwirft und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschliessend hydrolysiert,