CS221829B2 - Method of making the disubstituted or trisubstituted xanthines - Google Patents
Method of making the disubstituted or trisubstituted xanthines Download PDFInfo
- Publication number
- CS221829B2 CS221829B2 CS813240A CS324081A CS221829B2 CS 221829 B2 CS221829 B2 CS 221829B2 CS 813240 A CS813240 A CS 813240A CS 324081 A CS324081 A CS 324081A CS 221829 B2 CS221829 B2 CS 221829B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- residue
- formula
- carbon atoms
- radical
- butyl
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010073150 Multiple endocrine neoplasia Type 1 Diseases 0.000 claims 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MKBLKULBTBPLRX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-butylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(N)=CC(=O)NC1=O MKBLKULBTBPLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UPPQRHITGHWHMK-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-8-methyl-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C)=N2 UPPQRHITGHWHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFREJBHQYIGDW-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-methyl-1-prop-2-enyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(C)=N2 QBFREJBHQYIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRNVBQRDCPVDY-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-methyl-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(C)=N2 QMRNVBQRDCPVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCWVLPCPQZMFT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(2-methylpropyl)-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1NC(C)=N2 MXCWVLPCPQZMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000037074 physically active Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, farmakologicky účinných disubstituovaných nebo tri substituovaných xanthinů a jejich fyziologicky vhodných solí.
Xanthiny jsou známy svým povzbuzujícím-účinkem na centrální nervovou soustavu. Jako příklad je možno uvést kofein nebo teofýlin.
Některé xanthiny jsou známy svou spasmolytickou účinností, například ze zveřejhěné patentové přihlášky NSR č. 2 713 389 nebo ze zveřejněné evropské patentové přihlášky číslo 7735. '
Nyní bylo zjištěno, že nové xanthiny, substituované v polohách 1,3 a 1,3,8, na rozdíl od psychos ticnulačních xanthinů, používaných při terapii, se ve značné míře vyznačují sedátivní nebo anxiolytickou účinností, aniž by byly u nich pozorovány vedlejší účinky při dávkách, účinných pro neuroleptickou účinnost (ED^q).
Některé z těchto sloučenin se nadto vyznačují diuretickou, antialergickou, bronchodilatační nebo antihistaminovou účinností při minimálních účinných dávkách, tj. vyvolávajících významnou odezvu při základním třídění, zřetelně vyšší při účinných dávkách (ED^q) pro neuroleptický účinek, to znamená, Že tato vedlejší účinnost nikterak nesnižuje hodnotu neuroleptické účinnosti.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I kde
R3 (I)
R znamená alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, i soalkylový zbytek se 3 až 4 atomy ».’· uhlíku, CH2- alkenylový zbytek se 2 až 3 atomy uhlíku nebo CHg isoalkenylový zbytek se 3 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, isoálkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, CHg- alkenylový zbytek se ·' 2 až 4 atomy uhlíku nebo CH2- isoalkenylový zbytek se 3 až 4 atomy uhlíku, a
Rg znamená vodík, metylový nebo etylový zbytek, přičemž 1. když Rg znamená vodík, R^ znamená allylový zbytek, a
2. Κϊ a Rj neznameeají současně butylový nebo allyový zbytek.
2e sloučenin obecné^ vzorce I jsou výhodnými ty, u nichž R1 znavná allylový, рмруlový nebo isobutylový zbytek, Rj znamená propylový, butylový nebo i sobutylový zbytek a Rg znamená metylový zbytek, přičemž obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 1 -a3.1yl-3-utyyl^-£^m^et^yl^:^anthin, 1 -propyl-l-butyl^-metylyanthin, 1-allyl---Soobuty--l-ietylxanthin, 1,--diisobuttl-8-eetylxanthin, 1,--dipropyl-8-eetylxanthin, 1-propyl---isobutyl-8metylxanthin a 1-ally--l-poopy--l-ettylxanthin. '
Sloučeniny obecného vzorce I, u nichž Rj znamená allylový zbytek, R3 znamená butylový zbytek nebo isobutylový zbytek a Rg znamená vodík, tvoří rovněž výhodnou skupinu těchto sloučenin.
Fyziologicky vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumějí sooi, které tyto sloučeniny tvoří s farmaceuticky vhodnými zásadami: jde o sooi, jejichž kationty jsou neškodné vůči živému organismu a nemma! při terapeutických dávkách vlastní vedleeěí účinky. Jako příklad je možno uvést sooi alkalických kovů, jako je sodík nebo draslík, amonné soli a sooi farmaceuticky vhodných aminů. Tyto sooi se mohou připravit zahříváním sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou zásadou v přítomnosti rozpouštědla nebo bez něho, výhodně s následným překrystalováním.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se deeivát uradlu obecného vzorce Ид
(IIA) kde R3 R8 má význam jako R^ s výjimkou i.sopropylového zbytau a má výše uvedený význam, nechá · reagovat s alkylačnírn činiďeem obecného vzorce
R - X kde
R’ má význam jako R, s výjimkou isopropylového zbytku a
X znamená halogen nebo eotnoutfátový nebo disulfátový nebo p-toluensulfonátový zbytek.
a vzniklá sloučenina obecného vzorce IIIA se cyklizuje, popřípadě se pak získaná sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů R, a Rj znamená alkenylový hebo isoalkenylový zbytek, jak je výše definován, hydrogenuje.
Alkylační reakce se provádí v rozpouštědle, v kterém se rozpouštějí -·obě · reakční složky, jalým je nappíklad dimetylfrrmamid, dirneetysulfoxid nebo hexametylfouSoo tri amid, · ppi tepLotě v rozmezí 20 až 40 °C a v pří-tomnoosi tuhého hydroxidu alkalického kov^· napříW^ hydroxidu sodn^o. Shodně se tato reakce prov^í v dimety^mamidu při teplot 20 °C a lze ji znázoorit reakčním schématem:
Pak se provede cyklizace sloučeniny obecného vzorce alkalického kovu podle reakčního schématu
IIIA ve vroucím roztoku hydroxidu
<J A)
I když je možné izolovat sloučeninu obecného vzorce IIIA, je výhodněěší provést cyk^zaci přímo bez izolování nebo čištění sloučeniny obecného vzorce Шд. Za tím účelem se reakční prostředí oneušraliošjl a rozpouštědlo se odppaí, načež se zbytek rozpistí v roztoku hydroxidu alkalického kovu a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem.
Způsobu podle vynálezu lze výhodně pouuít pro přípravu 1-alкyl-3-šuкyl-8-metylxanthinu vzorce
CH2=CH-CH2X A NH o^n\ACH3 (СН2)з-СН3 nebo jeho fyziologicky vhodných solí.
Postup spočívá v tom, že se 1-butkl-5-mltylkPrbonklamino-6-aminourocil vzorce
NH-C-CH3 O . I í (CH 2)3-CH3 nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce
CH2 = CH - CH2X, kde
X znamená halogen nebo rounotšfátový nebo disulfátový nebo p-toluensulfonátový zbytek, načež se vzniklý 1-butkl~3-allyl-5-ltkylkorOoyylamino-6-aminouracil cyklizuje.
Výchozí uraáik obecného vzorce II^ je možno připraait známými postupy, například Traubeho mrtuduu (Chem. Ber. 33. str. 1 371 a 3 055, 1900) reakcí mooofiny obecného vzorce
R^-NH-C-NH,i II « s kyselinou kyanoctOvou v anhydridu octovém, odpařením anhydridu octového a působením hydroxidu sodného na zbytek, čímž se získá 1-alkyl-6-aminouracil, který se pak přemění na sloučeninu obecného vzorce IIA podle reakčního schématu
1) n»no2/ch3cooh
2) N.2S2O4/NH3
ΊΜ 3) RgCPOH/zl 0AANh2 R3 o
nh^c/R8 nh2 0 (IIA)
К přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde symboly R, a R^ znamenají alkylové nebo isoalkylové zbytky, je možno vzniklou sloučeninu obecného vzorce I, v níž alespoň jeden ze symbolů H, a R^ znamená alkenylový nebo isoalkenylový zbytek, hydrogenovat. Bylo zjištěno, že tento postup je výhodný v případech, kdy se má vyrobit sloučenina obecného vzorce I, kde R, znamená propylový, butylový nebo isobutylový zbytek a znamená alkylový zbytek jiný než R,, zejména proto, že se při alkylaci vedoucí ke sloučenině obecného vzorce IIIB, dosáhne velmi dobrých výtěžků s alkylačním činidlem typu /OC-CHg-X, kde X mé výše uvedený význam.
Katalytická hydrogenace jednoho nebo obou alkenylových nebo isoalkenylových zbytků se provádí v dobrán rozpouštědle xanthlnů, jakým je například metanol, etanol nebo etylacetát, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je Raneyův nikl, paladium na aktivním uhlí (Pd/C) nebo kysličník platiny. Zpravidla je výhodné použít etanolu a jako katalyzátoru paladia na aktivním uhlí. I když je možno pracovat za tlaku a za zahřívání, je výhodné pracovat za normálních podmínek tj. při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku.
Vynález popisuje royněž farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I v množství účinném pro neuroleptický účinek, v kombinaci s inertním, farmaceuticky vhodným nosičem.
Tento prostředek může mít různé farmaceutické podoby, jako jsou tablety, tobolky, Čípky, roztoky a suspenze, obsahující obvyklé léčebně neúčinné přísady nebo nosiče, a může být aplikován orálně, sublinguálně, rektálně, subkutánně, intramuskulárně, intravenosně nebo inhalováním v dávkách 0,0004 až 0,04 g denně.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, v nichž jsou množství uvedena v hmotnostních jednotkách, pokud není jinak naznačeno.
Příklad 1
Syntéze 1-allyl-3-butyl-8-metylxanthinu
1. 1-butyl-6-aminouracil
115 g (1 mol) butylmočoviny a 94 g (1,1 molu) kyseliny kyanooctové se zahřívá 2 hodiny ve 200 ml anhydridu octového při teplotě v rozmezí 75 bž 80 °C. Pak se reakční směs ochladí a přidá se 500 ml éteru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje éterem a vysuší.
Takto získaný produkt se suspenduje ve směsi 300 ml vody se 150 ml etanolu. Suspenze se zahřeje na teplotu 85 °C a pomalu se přidá 75 ml 10¾ vodného roztoku hydroxidu sodného. Tuhý podíl suspenze se rozpustí a za krátký čas se pak začne vylučovat uráčil. Po skončení přídavku se směs ponechá reagovat ještě 30 minut. Pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5, ponechá se zchladnout a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje ledovou vodou, čímž se získá 100 g bezbarvých práškových krystalů.
2. 1-butyl-5-nltroso-6-aminouracil
V reaktoru opatřeném magnetickým míchadlem oe v 1 litru vody suspenduje 91,5 g (0,5 melu) 1-butyl-6-aminouracilu. Ke vzniklé suspenzi oe přidá roztok 38 g dusitanu oodeého_ ve 250 ml vody. Pak se zc míchání přikape 65 m. kyseliny octové, načež se v míchaní pokračuje 18 hodie při teplotě místnoost. Poté se reakční směs ochladí v ledové lázni a vyloučené sraženina se odfiltruje. Získá se 90 g fialově zbarvených krystalů.
3. 1-buUyl-5,6-diaminooUtcil
Ve 440 m. 50% vodného roztoku hydroxidu amonného se suspenduje 84,8 g (0,4 melu) 1-butyl-5-eiroooo-6-amiežUгacilu. Vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu 80 °C, ecČež se za míchání během 30 minut po částech přidá 88 g (0,48 molu) ditlioeičicaeu sodného. V míchání se pak pokračuje nejprve 30 minut při teplotě 80 °C, pak přes noc při teplotě mís0nos0i. Poté se raakční směs ochladí v ledové lázni, vyloučená sraženina se oddiltruje a promyje malým množstvím ledové vody. Získá se 62 g velmi jemných krystalů.
4. 1-butyl-5-acttyaaшinž-6-cminožracil
V reaktoru opatřeném chladičem se při teplotě varu reakční směsi zahřívá po 2 hodiny za míchání 59,4 g (0,3 molu) 1-buUyl-5,6-dicminooracilu ve 240 ml kyseliny octové. Pak se kyselina octová odpaří a zbytek se rozpustí v malém m^n^žžst^;í etanolu, který se pak odpaří. Tento postup se opakuje někoolkrát, až se získá polokrystalický zbytek, který se roztírá v éteru až do úplného ztuhnnuí. Takto získaná tuhá látka se oddiltruje a promyje éterem, čímž se získá 72 g nažloutlých jemných krystalů.
5. 1’Cllyl-ЗbUutyl88metylxaethie
13,2 g (0,055 molu) 1-butyl-5-amieo-6-aičtylaminožracilu se rozpustí ve 110 ml dimeeylformamidur Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá 2,4 g (0,06 moou) hydroxidu sodného a 7,3 g (0,06 molu) ^^b^omidu. Reakce se nechá probíhat při teplotě místnoosi po dobu 30 až 60 minut.
Pak se reakční směs zneeUtaCizujt na pH 5 koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové a dimetyioormamid se odpad. Olejovvtý zbytek se rozpussí ve 40 ml 10% roztoku hydroxidu sodného^ · . a tento roztok se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se ochladí na teplotu místnoosi, dvakrát promyje vždy 10 ml di^lome-tanu a pH se upraví na hodnotu 5 přidáním koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se třikrát extrahuje vždy 20 ml dichloшčtceu, načež se tento roztok vysuší a odpad. Získá se 6,5 g zbarvených krystalů.
Tyto krystaly se pak odbaaví ve vroucím etanolu působením aktivního uhlí po dobu 1 hodiny. Produkt se pak překrystaluje ze směsi (1:1) etanolu s vodou. Získaj še bezbarvé Orystaly v podobě vaty o teplotě tání v rozmezí 170 až 171 °C.
NukOeérní maanntické resonanCní spektrim uhlíku (C-NMR) je uvedeno v tabulce II.
PíOl^e^di 2 až 10
Postupem, popsaným v příkladu 1, se připraví sloučeniny uvedené v tabulce I, přičemž se pouuije příslušných výchozích látek, obes^uících s^bs^^ty Rp R a Rg) tj. monosubbtituované mooooini ve stupni 1 , Ocrboxylovl kyseliny ve stupni 4 a й-куи^Ию činidla ve stupni 5, jak je to uvedeno v tabulce I. V tabulce II jsou pak uvedeny rtkrys0aCizačni rozpouštědlo, teploty tání a hodnoty nukleárního macnetic0:éhž rtožncnčníhž spektra uilíku.
Tabulka I
| Příklad číslo | Sloučenina | Močovina (stupeň 1) | Kyselina (stupeň 4) | Alkylačnívčini dl o (stupeň 5) |
| 2 | 18tlly8з8-butylxtetíie | butylmočovina | mravenčí | tllyObsolid |
| 3 | 18tlly8з8iioobutylxtetíie | i sobutylmočovina | mravenčí | ^^b^omid |
| 4 | 1-any^-i isbuUyl-8-metylltnthie | i sobutylmočovina | octová | allybbomid |
| 5 | 18tl·ly-зЗ-butyl-8-etylxtetíie | butylmočovina | propionsvá | allybboomid |
| 6 | 18tlly8з8-tccpy----metylltetíie | prspylmočovina | octová | allybbomid |
| 7 | 1 -a-lyl-^l-i ^ρβ^^-δ-Φβ^Ιlanthin | i sopeenylmoSovina | octová | allybboolid |
| 8 | 18ttyl-3-0utyl-8-metyllaetíie | butylmočovina | octová | dietylsulfát |
| 9 | 1,8-dietyl-3-0utylxtetíie | butylmočovina | propisnová | dietylsulfát |
| 10 | 180utyl838tlly888ímttylxtetíie . | aHylmočovina | octové | butylester kyseliny p-1 oluensulfonové |
Přikladl!
Syntéza 1-propyl-3-butyl-8metylxanthinu
Do hydrogenačního zařízení se vnese roztok 5 g 1-allyl-3-Uuyyl-8-metylxanthinu (z příkladu 1) ve 100 ml eyanolu a přidá se 500 mg katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 10 % paládia. Hydrogenace se nechá probíhat při teplotě okoOí, až ustane pohlcování vodíku (přibližně 1 hodinu). Reakční směs se za tepla . sraženina se promyje etanolem a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 5 g bezbarvých krystalů, které po překrystalování z metanolu tají v rozmezí 174 až 175 °C. Nuld-eámí magnneické resonanční spektrum uhlíku viz tabulka II.
Příklady 12 a 13
Postupem, popsaným v příkladu 11, se připraví 1-propy1-3-1sobutyl-8-metylxanthin z 1-aHyl-l-isouutyl-8-metylxanthinu (z příkladu 4), a 1-butyl-3-propyl-8-шttylxanthin z 1-butyl-3-allyl-8-metylxanthinu (z příkladu 10).
Teplota tání, rtkltysiaa:i začni rozpouštědlo a hodnota nukleárního maggeeického resonančního spektra uhlíku těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Příklad Teplota . Rekrystalizačni Hodnoty nukleárního magnetického eesonančního spektra číslo táné, 0C rozpouutědlo uhlílu (CDCl^ * 5 ppm)
КопПгоЫ tttrtmeetlsilte
| 1 | 170 | až | 171 | etansl/voda 1: | 1 13,8; | 14,8; 20,0; 30,2; 43,8; | 43,8; 106,7; 117,3; |
| 132,4; | i 149,7; 150,7; 152,4; 1 | 55,6; | |||||
| 2 | 149 | až | 150 | mmtanol | 13,8; | 20,0; 30,2; 43,7; 43,9; | 107,0; 117,5; 132,2; |
| 140,6; | i 149,0; 157,7; 155,9; | ||||||
| 3 | 194 | až | 195 | etancnl/voda 1 | :1 20,0; | 20,0; 27,4; 43,8; 51,0; | 106,9; 11’7,5; 132,2; |
140,5; 149,4, 151,0; 1«56,1;
pokračování tabulky
| Příklad číslo | Teplota | Reekysstai začni rozpouštědlo | Hodnoty nukleárního maagneického yetoucnčního spektra uhlíku (CDClj : 8 ppm) Konzola tetrammtySíilcc | |
| tánn, ' | °C | |||
| 4 | 226 ai | 227 | etanol/voda 1:1 | 14,8; 19,9; 19,9; 27,2; 43,7; 50,8; 106,5; 117,2; 1.324; 150,1; 152,3; 155,6; |
| 5 | 153 až | 154 | eta^l/voda 1:1 | 12,6; 13,8; 20,0; 22,7; 30',2; 43,7; 43,7; 106,7; 117,2; 132,5; 149,6; 150,8; 155,5; 157,4; |
| 6 | 186 ai | 187 | meeanol | 1,1; 14,8; 21,4; 43,7; 45,4; 106,6; 117,'3; 132,4; 149,7; 150,7; 152,3; 155>6; |
| 7 | 171 ai | 172 | mmeanol | 14,8; 22,5? 22,5; 26,1; 36,8; 42,6; 43,7; 106,7; 117,3; 1:»,4; 149,7; 150,6; 152,4; 165,6; |
| 8 | 214 ai | 215 | eta^l/voda 1:1 | 13,3; 13,8; 14,7; 20,0; 30,2; 36,9; 43,7; 106,8; 149,5; 150,7; 152,1; 155,7; |
| 9 | 153 ai | 154 | eta^l/voda 1 : 1 | 12,5; 13,3; 13,8; 20,0; 22,7; 30,3; 36,9; 43,7; . 106,9; 149,4; 150,9; 155,7; 15 7,1; |
| 10 | 196 ai | 197 | mmtanol | 13,8; Í4,7; 20,3; 30,2; 41,7; 45,7; 106,8; 117,8; 131,6; 149,2; 150,7; 152,2; 155,8; |
| 1 1 | 174 ai | 175 | mmeanol | 1,4; 13,8; 14,74 20,0; 21,5; 30,2; 43,3; ' 43,8; 106,8; 149,5; 151,0; 152,1; 155,9; |
| 12 | 230 ai | 231 | metanol | 11,4; 14,7; 19,9; 19,9; 21,4; 27,3; 43,3; 50,8; 106,7; 149,9; 151,2; 152,04 155,9; |
| 13 | 189 ai | 190 | eta^l/voda 1 : 1 | 11,1; 13,8; 14,7; 20,3; 21,4; 30,2; 41,6; 45,4; 106,8; 149,6; 150,9; 152,1; 155,9; |
Příklad 14
Xanthinů z předchozích příkladů bylo použito při zkouškách chování krys, podmíněného úzkootí způsobenou novým prostředím. U kryty te úzkost projevuje vztyčením na zadní tlapky, zatímco její přebíhání je výrazem pohybové akkivity.
Metoda
Vyvolání stavu úzkosti se provede u samečků naivních krys Sprague-Dawley (Ifaa-Credo, Francie), o hrnco^oU. 260 ai 300 g jejich umístěním do nového prostředí tvořeného klecemi z Macrolonu o rozměrech 30 x 25 cm, které jsou umístěny ve . zvukově izooovemé a klimatizoval místnosti (o teplotě 22 °C a 50% relativ^ vlWcoota).
Určení počtu vztyků a přeběhnuuí probíhá autommaicky za poouiií elektrických fotobuněk s ^^Becveným zářením, které vysílají elektrické impulsy jen při takových pohybech zvířete, jakými je vztyčení nebo přeběhhuuí, nikoliv při pohybech statických, jakými jsou pohyby hlavy resp. ocasu, a to z důvodů reprsdužkovtelncsti. Tyto elektrické fotobuňky rozdělují klece ve dvou různých hladinách tak, aby bylo možno rozlišit vztyky od přebíhání. Počet vztyků a přeběhů je ljišSovác těmto dvěma řadami elektrických f^^obuněk, ukládán do parnmti a reprodukován tiskacím zařízením podle stanoveného programu.
Jícnovou .с^Ьс^ se orálně aplikuje roztok zkoumané sloučeniny v podobě její sodné s^oi; u kontrolních zvířat se aplikuje 6 ml/kg destioované vody. Aplikace se provádí 30 minut před umístěním zvířat do klecí. Počet vztyků a přeběhů se zj^ží^je po dobu 15 minut od přenesení zvířat do klece a porovnává se s účinkem vyvolaTým u kontrolních zvířat.
Zpracování výsledků .
Z průběhu účinků zkoumaiých sloučenin na počet přeběhů a vztyků v závislosti na aplikovaných progresivních dVvkVch, kterýžto počet je vyjVdřen v procentech počtu přeběhů a vztyků kontrolních zvířat, se stanoví účinnV dVvka ED^q (vyjVdřenV v mm/kg/, tj. mmooství zkoumané sloučeniny, potřebné k vyvolVní 50% zm^i^y pohybové číooossí oproti chování kontrolních zvířat. ’
Z ;.’Odených údajů se metodou, popsanou Saubrieem v časopisu P. J. Pharmmcol, (PaCíž), 2,(1971), str. 457 až 472, s^sst^c^jí re/resní přímky pro přeběhy a vztyky, přičemž rovnice těchto re/resních přímek odpovídV průměrné hodnotě (vyjVdřené v %) chování kontrolních zvířat v závislosti na lo/aritmu dávek, vynVtobenému 10 (uvažují se pouze dávky, oestOžujíoí pohybovou aktivitu z více než 75 %).
Porovnání smmrnóc re/resních přímek, týka^cích se přeběhů a vztyků, se provede vynesením hodnoty st^mice přímky přeběhů na osu úseček (d) do soustavy pravoúhlých souřadnic a hodnoty s^mmice přímky vztyků oc osu pořadnic (r). Z těchto hodnot vyplývV vztah účinek/dVvka pro danou sloučeninu.
Stejně se urči poměr srnmroice křivky přeběhů ke směrici křivky vztyků, který umožňuje posouuit tpesOfiioott účinku zkoumané sloučeniny oa úz^ssi^o^.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
| Sloučenina · z příkladu číslo | W50 (mg/k/) | Simmice přímky přeběhů / 0 (d) | Simmice přímky vztyků / 0 (r) | Poměr d/r | Účinek |
| 1 | 0,14 | P < 0,001 | P< 0,01 | n. s. | S. N. |
| 2 | 1 ,60 | p< 0,00i | p< 0,001 | <1; P< 0,001 | S. A. |
| 3 | 0,98 | P < 0,001 | p< 0,001 | <1; P<0O01 | S. A. |
| 4 | 0,25 | P < 0,001 | P< 0,01 | o. S. | S. N. |
| 5 | 6,24 | P< 001 | P< 0,001 | <1; P< 0,001 | S. A. |
| 6 | 0,27 | p< 0,001 | p< 0,001 | <1; P< 0,01 | S. A. |
| 7 | 1 ,03 | p < 0,001 | p <0,01 | <1; · P < 001 | S. A. |
| 8 | 1 ,02 | P< 0,05 | p< 0,01 | <1; P< 0,05 | S. A. |
| 9 | 2,38 | P < 0,001 | P< 0,001 | <1; P < 0,00^1 | S. A. |
| 10 | 3,95 | P< 0,01 | P< 0,01 | o. s. | S. N. |
| 1 1 | 0,35 | P < 0,001 | p< 0,001 | <1; P< 0,001 | S. A. |
| 12 | 0,25 | P < 0,01 | P<, 0,01 | <1; P< 0,001 | S. A. |
| 1 3 | 1 ,05 | p < 0,01 | P< 0,01 | <1; P< 0,05 | S. A. |
| ohlsrpromazin | 21 | P< 0,05 | p< 0,05 | o. s. | S. N. |
| halsperidol | 1 | P< 0,01 | P< 0,01 | o. 8. | S. N. |
| chlorů!czepoxid | 12 | P< 0,01 | P< 0,01 | <i; p< o,oi | S. A. |
| teof^llo | - | P< 0,001 | o. s. | <1; P< 0,001 | P. |
PozoVmky: - PorovnVní srnmmic je provedeno pomocí testu t při pravděpodobnostech
P< 0,05, P< 0,01 c P< 0,001
- o. s. zocmené, že simmice je statisticky nevýznamně odliěnV od 0 nebo že poměr směrnic přímek přeběhů c vztyků je statisticky nevýznamně odliěoý od 1.
- S. N. zocmené, že sloučenina má oespps0fioký tediaiiní účinek
- S. A. označuje seddCivoí účinek s crocislyt0tkým charakterem;
- P. zocmenV psychostimulcční účinek.
Závěry
Účinek zkoumané látky vyplývá z její polohy vůči přímce d = r o směrnici = 1. Látky ležící na této přímce maj podobný účinek na vztyky a přebíhání, jsou to nespecifická sedativa (S. N). U těchto sloučen^ odpovídá uvedená hodnota ED^q střední hodnotě, odvozené z obou regresních přímek.
Látky, u nichž absolutní hodnota směrnice přímky vztyků je významně vyšší než absolutní hodnota s^mrn^í-ce přímky přeběhů, maj specifický účinek na úzkoottivost. Jsou to sedaaiva s anKiolytckkým charakteeem (S. A.). V tomto případě je hodnota ED^q vypočtena z regresní přímky vztyků.
Z tabulky III vyplývá, že
- sloučeniny z příkladů 1, 4 a 10 maa^í proHl účinnossi podobný jako chlor- pnomazin a halopeeidol,
- sloučeniny z příkladů 2,3,5 až 9 a 11 až 13 maj prtfil účiniosti podobný jako chloraiazcpoxia,
- teooylin jc psychostimulantem a ncmá účinek na úsko^Hv^i.
Příklad 15
Sloučeniny z příkladů 1, 2, 4, 11 a 12 byly podrobeny toxikologCcýfa zkouškám:
a) Akutní toxicita LDg u samečků a samiček myši se stanov i aplikací zkoumané sloučeniny rozpuštěné v aiěeCylstlfoxidu, přičemž se kontrolním zvířatům aplikuje samotný dimmeylsulfoxid, podle mmiody J. T. Litchfielda a F. Wilcoxone ^^ppi-f^d method of cvaluating doseee^c experimeen, popsané v časopisu Jour^m^lL of Pharmacology and experimeenal therapy, sv. 96, str. 99 až 113, (1949).
b) Akutní toxicita LD5Q u samečků a samiček krysy se stanoví aplikací zkoumané sloučeniny rozpuštěné v alppCyltulfoxiau (kontrolním zvířaůům se aplikuje pouze aimiCylSů.foxia) podle metody C. S. Veda a G. J. Wrght, Intra- a inter laboratory commaartive evalúation of single oral test, popsané v časopisu Toxicology and applied pharmmcology, sv. 11, str.
378 až 388, (1967).
Sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 4, 5, 9 a 11 se při základním hodnocení vyznaaují těmito účinnostmi: .
c) diuretickou u samečka krysy, podle W. L. LLps^l^i.t^ze, Z. Hcdiaanca A. Kerposcrc, JPET, sv. 79, str. 97 až 100 (1943);
d) cnticlcrgOckou u samečka a samičky krysy, podle J. Gooseho a A. M. J. N. В1с1гс, ^шрпп!-, sv. 16, str. 749 až 760 (1969);
e) broncnidalctcUní in vltro, podle F. p. Luduena a koo., Arch. int. alhcгmmaaoon,, sv. 111, str. 392 až 400, (1957);
f) cntihttapшinovou in vitro, poaie R. Magnuse, Arch. f. d., ges. plhsto0., sv. 102, . str. 123 až 15 , (1904).
Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka
TV
| Sloučenina z příkladu | ld5° v mg/kg p sameček | .o., myš samička | b LD50 v mg/kg p. sameček | o. krysa samička | c d Minimální účinná dávka v mg/kg, vy v ©odv^ící významnou, odezvu | ě f MinLolání účinná koncentrace v (ад/ml, vy^lávaa^í významnou odezvu | ||
| 1 | 72 | 62 | 35 | 24 | 5 | 2,5 | 100 | 100 |
| 2 | - | - | 200 | 200 | 10 | 10 | 25 | 100 |
| 3 | - | - | - | - | 5 | bez účinku | bez účinku | 200 . |
| 4 | 79 | 49 | 23 | 17 | 20 | 5° | bez účinku | bez účinku |
| 5 | - | - | - ‘ | - | 2,5 | bez účinku | 5 | 100 |
| 9 | - - | - | - | - | 5 | bez účinku | 25 | 5° |
| 11 | 91 | 151 | 25 | 15 | 0,25 | bez účinku | 10 | 50 |
| 12 | - | - | 28 | 19 | - | - | - | - |
Poznámka: značí nezkoušeno
Sloučeniny z příkladů 1, 4, 11 a 12 byly podrobeny testům chování podle pojednání Poedictability and specificity ofbeheviour screening tests for nevuooeptics, od B. Wormse a K. G. Lloyda, uveřejněného v časopise Phabomabclogy, Teratology, sv. 5, str. 445 až 450». ), (1979), které zahrnovalo:
- katalepeii vyvolanou ha:l^opeoj^(^oeii u myši:
Р^1^<^г^с^Сь:1:^з^ь^ср při 1 mg/kg p. o.
- anaagepsi vyvolanou pentobarbitaPem U ooŠí: potenciál!zace při 0,5 mg/kg p. o.
- cliobing behhaiour (lezení na stěny klece), vyvolané apomorfinem U myyi: inhibice při 1 mg/kg p. o.
- stereotypní chování vyvolané apomorfineo u krysy: žádný antagonismus až do 8 mg/kg p. o.
- rektální teplotu u ooší:
hypoteroizačni účinek při 2 mg/kg p. o.
- h/pperoUlitu vyvolanou amfetamineo u krysy: .
antagonismus při 0,5 mg/kg p. o.
Tyto účinky jsou typické pro neuroleptika s výjimkou toho, že na rozddl od nemeleppik, jako je halopeidol nebo chlorprooazin, nemoaí výše uvedené sloučeniny účinek na stereotypní chování u krysy, vyvolané atomorOfineo.
Claims (2)
1 1 kde r1 znamená azylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, isoalkylový zbytek se 3 aŽ 4 atomy uhlíku, CH^g-akenylový zbytek se 2 až 3 atomy uhlíku nebo Cř^-isoalkenylový zbytek se 3 atomy Uilíku,
R3 znamená azylový ztytek se 3 až 5 atomy uhHku, isoalkylový zbytek se 3 až 5 atomy Uhlíku, СНн-aakenylový zbytek se · 2 až 4 atomy Uhlíku nebo C^aísoalkenylový zbytek se 3 až 4 atomy uhlíku, a
R8 znamená vodík meeylový nebo etylový zbytek
8 1 pMeemž 1 . když Ro znamená vodík, R ' znamená allylový zbytek a
2. R1 a í, neznamennjí současna butylový nebo allyoový zbytek, jakož i jejich fyziologicky vhodných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát =’ .uracclu obecného vzorce II^
O H kde R má význam jak:o r3 s výjimkou isopropylového zbytku a
Βθ má výše uvedený význam, s alkylačním činideem obecného vzorce
R;4 kde má význam jako r1 s výjimku isnpropylového zbytku a
X znamená halogen nebo moonoslfátový nebo disulfátový nebo p-toluensulfonát!vý zbytek, a vzniklá sloučenina obecného vzorce III3 o H n\c/r8 (III- )
Λ kde .
R, ИД a R8 m^a^í výše uvedený význam, se cyklizuje, popřípadě se pak získaná sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů r1 a R3 znamená alkenylový nebo islčlknnyllvý . zbytek, jak je výše definován, hydrog«^^;je.
1. Způsob výroby disubstituovaných nebo tzoisubstituovaných xanthinů obecného vzorce I vSl-NH 0 I.
(i)
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 1ačllya-a-'lutyl-amntylχčnthinl
O vzorce
CH2=CH-CH2 nebo jeho fyziologicky vhodné soU, vyznačující se tím, že se 1abutyl-5-netykčaгbonylaeinla6ačtínoolačCl vzorce
221629 nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce
CR = CH - ch2x, kde
X znamená halogen nebo monosulfátový nebo disulfátový nebo p-toluensulfonátový zbytek, načež 96 vzniklý 1-butyl-3-allyl-5-metylkarbonylamino-6-aminouracil cyklizuje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH343180A CH643260A5 (fr) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | 1-allyl-3-butyl-8-methylxanthine, procede de preparation et utilisation dans un medicament. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221829B2 true CS221829B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=4255824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS813240A CS221829B2 (en) | 1980-05-02 | 1981-04-30 | Method of making the disubstituted or trisubstituted xanthines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4469698A (cs) |
| EP (1) | EP0039780B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56169690A (cs) |
| AU (1) | AU539258B2 (cs) |
| CA (1) | CA1155841A (cs) |
| CH (1) | CH643260A5 (cs) |
| CS (1) | CS221829B2 (cs) |
| DD (1) | DD158776A5 (cs) |
| DE (1) | DE3169784D1 (cs) |
| DK (1) | DK149856C (cs) |
| ES (1) | ES502414A0 (cs) |
| FI (1) | FI68831C (cs) |
| GB (1) | GB2075505B (cs) |
| HK (1) | HK49985A (cs) |
| HU (1) | HU185256B (cs) |
| IL (1) | IL62641A (cs) |
| MX (1) | MX5974E (cs) |
| MY (1) | MY8500517A (cs) |
| PH (2) | PH17137A (cs) |
| PL (1) | PL135383B1 (cs) |
| SG (1) | SG20884G (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772607A (en) * | 1986-05-20 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US5338741A (en) * | 1986-10-27 | 1994-08-16 | Nestec S.A. | 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| EP0407651A3 (en) * | 1989-07-10 | 1991-08-07 | J. Uriach & Cia. S.A. | Use of 1,3-diisobutyl-8-methylxanthine as a bronchodilator and antiallergy agent |
| EP0686157A1 (en) * | 1993-02-26 | 1995-12-13 | Schering Corporation | 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| FR2741455B1 (fr) * | 1995-11-21 | 1997-12-26 | Alcatel Optronics | Procede de formation d'une nappe de fibres optiques inclinees a dioptres de couplage |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| DE10018834A1 (de) * | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung |
| US9221821B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-12-29 | Forest Laboratories Holdings, Limited | Methods for the synthesis of 1,3-substituted aminouracils and other xanthine-related compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB701242A (en) * | 1950-11-28 | 1953-12-23 | Searle & Co | Improvements in or relating to disubstituted 6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidinediones and methods of preparing the same |
| US2673848A (en) * | 1951-12-29 | 1954-03-30 | Searle & Co | 3-alkenylxanthines and their lower 1-alkyl derivatives |
| GB759174A (en) * | 1952-11-07 | 1956-10-17 | Geigy Ag J R | Improvements in diuretic acting xanthine derivatives |
| GB766754A (en) * | 1954-01-27 | 1957-01-23 | Geigy Ag J R | New derivatives of 1.3-disubstituted and 1.3.8-trisubstituted xanthines and processes for their production |
| DE1091570B (de) * | 1958-10-23 | 1960-10-27 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten 1, 3-Dialkylxanthinen |
| GB982079A (en) * | 1962-05-01 | 1965-02-03 | Dresden Arzneimittel | Process for the production of xanthine derivatives |
| US3740433A (en) * | 1971-10-01 | 1973-06-19 | Squibb & Sons Inc | Anti-anxiety composition and method of use |
| CA1077932A (en) * | 1976-03-31 | 1980-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| US4089959A (en) * | 1976-03-31 | 1978-05-16 | Cooper Laboratories, Inc. | Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents |
| SE7810947L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
-
1980
- 1980-05-02 CH CH343180A patent/CH643260A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-06 DE DE8181102573T patent/DE3169784D1/de not_active Expired
- 1981-04-06 EP EP81102573A patent/EP0039780B1/fr not_active Expired
- 1981-04-07 FI FI811067A patent/FI68831C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 DK DK158481A patent/DK149856C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-14 IL IL62641A patent/IL62641A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-04-15 CA CA000375586A patent/CA1155841A/en not_active Expired
- 1981-04-16 AU AU69617/81A patent/AU539258B2/en not_active Ceased
- 1981-04-27 PH PH25561A patent/PH17137A/en unknown
- 1981-04-28 DD DD81229559A patent/DD158776A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 CS CS813240A patent/CS221829B2/cs unknown
- 1981-04-30 ES ES502414A patent/ES502414A0/es active Granted
- 1981-04-30 GB GB8113418A patent/GB2075505B/en not_active Expired
- 1981-04-30 HU HU811143A patent/HU185256B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-04-30 MX MX819429U patent/MX5974E/es unknown
- 1981-04-30 PL PL1981230936A patent/PL135383B1/pl unknown
- 1981-05-01 JP JP6676681A patent/JPS56169690A/ja active Pending
-
1982
- 1982-05-25 PH PH27345A patent/PH17660A/en unknown
-
1983
- 1983-02-28 US US06/470,301 patent/US4469698A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-06 SG SG208/84A patent/SG20884G/en unknown
- 1984-06-08 US US06/618,909 patent/US4581451A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-27 HK HK499/85A patent/HK49985A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY517/85A patent/MY8500517A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2075505A (en) | 1981-11-18 |
| CH643260A5 (fr) | 1984-05-30 |
| DD158776A5 (de) | 1983-02-02 |
| US4469698A (en) | 1984-09-04 |
| FI68831C (fi) | 1985-11-11 |
| MX5974E (es) | 1984-09-11 |
| AU539258B2 (en) | 1984-09-20 |
| DK158481A (da) | 1981-11-03 |
| AU6961781A (en) | 1981-11-05 |
| HU185256B (en) | 1984-12-28 |
| IL62641A (en) | 1985-01-31 |
| DE3169784D1 (en) | 1985-05-15 |
| PL230936A1 (cs) | 1982-06-07 |
| EP0039780B1 (fr) | 1985-04-10 |
| PH17660A (en) | 1984-10-25 |
| ES8207532A1 (es) | 1982-10-01 |
| PH17137A (en) | 1984-06-04 |
| CA1155841A (en) | 1983-10-25 |
| PL135383B1 (en) | 1985-10-31 |
| US4581451A (en) | 1986-04-08 |
| HK49985A (en) | 1985-07-05 |
| JPS56169690A (en) | 1981-12-26 |
| FI811067L (fi) | 1981-11-03 |
| DK149856B (da) | 1986-10-13 |
| ES502414A0 (es) | 1982-10-01 |
| DK149856C (da) | 1987-05-25 |
| GB2075505B (en) | 1984-01-11 |
| EP0039780A1 (fr) | 1981-11-18 |
| FI68831B (fi) | 1985-07-31 |
| SG20884G (en) | 1985-01-04 |
| IL62641A0 (en) | 1981-06-29 |
| MY8500517A (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221829B2 (en) | Method of making the disubstituted or trisubstituted xanthines | |
| SU997607A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их гидрохлоридов | |
| EP0203721B1 (en) | 8-phenyl xanthines | |
| US3585198A (en) | Homopyrimidazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE69427289T2 (de) | Naphtalinderivate | |
| US3636039A (en) | Substituted benzylimidazolidinones | |
| BG98881A (bg) | Производни на 1,5-бензодиазепина | |
| KR20060114376A (ko) | 식욕 감퇴 화합물 | |
| JPH0457675B2 (cs) | ||
| US3923833A (en) | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates | |
| CY1664A (en) | Substituted benzamide | |
| Hayao et al. | New antihypertensive aminoalkyltetrazoles | |
| NZ198308A (en) | Heterocyclic substituted isoquinoline derivatives | |
| DE68926733T2 (de) | Piperidin-Derivate und diese enthaltende Hypotensiva | |
| NZ206906A (en) | Substituted pyridazines and pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
| US3574212A (en) | Quinazolinylureas | |
| KR840002292B1 (ko) | 2-[3-[4(3-클로로-4-플루오르페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조방법 | |
| CS225833B2 (en) | The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates | |
| US4499092A (en) | Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system | |
| GB1579181A (en) | N-(2,6-dihalophenyl)-thioureas-isothioureas and-guanidines | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| CZ112198A3 (cs) | Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US3859288A (en) | Arylpyrimidines - inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators |