AT304571B - Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen und von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen und von deren SalzenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Purin-Verbindungen.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Ausdruck "niedere" in Verbindung mit Resten, die sich von Alkanen ableiten wie Alkyl oder Alkylen, in dem Sinn verwendet, dass darunter solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
Wasserstoff,alkylamin oder Acylamino steht, Rz und R3 jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy oder Ar (nieder) alkoxy bedeuten, R eine niedere Alkylen-Gruppe bedeutet, die substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl-Gruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nie-
EMI1.3
kylamino bedeutet, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man mindestens einen der reduzierbaren Substituenten in einer Purin-Verbindung der Formel
EMI1.4
worin A für N oder N 0 steht, Rll Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, niederes Alkoxy, Ar (nie-
EMI1.5
alkoxy,Acylamino oder Hydroxyamino bedeutet, R'und R'jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio bedeuten, RI4 eine niedere Alkylen-Gruppe darstellt, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn ander Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl- - Gruppen ansitzt,
durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden und RIS Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino bedeutet, reduziert, um die reduzierbaren Substituenten in die entsprechenden reduzierten Substituenten überzuführen, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Gemäss der Erfindung werden also Purin-Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) hergestellt, wobei die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben : R steht für Wasserstoff, Hydroxyl, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy), Ar (nie- der) alkoxy wie Phenyl (nieder) alkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy), Amino, niederes Alkylamino (z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino), Di (nieder) alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methyl- äthylamino) oder Acylamino wie niederes Alkanoylamino (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Octanoylamino) oder Benzoylamino.
R2 und R3 bedeuten jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl), Aryl wie Phenyl, niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy) oder Ar (nieder) alkoxy wie Phenyl (nieder) alkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthyloxy).
R4 steht für niederes Alkylen mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Äthylen, Trimethylen, Propylen), das substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C -Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl wie nie-
EMI1.6
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EMI2.1
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EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
in ähnlicher Weise hergestellt werden,
Die Purin-Verbindungen (I) und deren Salze haben allgemein ausgesprochene cholesterolemische Aktivität.
Die Prüfergebnisse, die an 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure als Standard-Verbindung ermittelt wurden, sind nachstehend zusammengestellt.' 1. Prüfmethode
Gruppen von 5 Wochen alten Ratten des Wistar-Stammes (Körpergewicht : 74 g im Durchschnitt), deren jede aus 10 Tieren bestand, wurden 3 Tage lang einmal täglich gefüttert unter Verwendung von Fettfutter mit
EMI4.1
unter gleichzeitiger Verabreichung der Test-Verbindung dann über Nacht ohne Nahrung gelassen und am nächsten Morgen getötet. Die Serum-Cholesterol-Konzentration wurde nach der Zak-Henly-Methode bestimmt.
Die Test-Verbindung wurde in einer mit Salzsäure angesäuerten wässerigen Lösung oder einer wässerigen Suspension mit Carboxymethylcellulose verabreicht. Als Positiv-Kontrolle wurde Thyroxin in einer Dosis von 0, 05 mg je Tier oral verabreicht.
2. Prüfergebnisse
EMI4.2
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Serum-Cholesterol <SEP> %
<tb> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> mg/Ratte <SEP> mg/dl <SEP> ¯ <SEP> S.F.*) <SEP> Inhib.
<tb>
Intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 337 <SEP> ¯ <SEP> 48,8 <SEP> 37,4
<tb> Intraperitoneal <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 338 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 24, <SEP> 9 <SEP> 37,2
<tb> Oral <SEP> 0,5 <SEP> 249 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> 53, <SEP> 7
<tb> Oral <SEP> 0,2 <SEP> 271 <SEP> i <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP> 49,6
<tb> Thyroxin <SEP> 0,05 <SEP> 284 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 28,4 <SEP> 47,2
<tb> Kontrolle <SEP> 538 <SEP> : <SEP> i <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP>
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*) Standard Fehlergrenze
EMI4.3
bei folgenden Werten :
EMI4.4
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<tb> Tier <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> LD <SEP> (mg/kg)
<tb> Maus <SEP> subkutan <SEP> 2700 <SEP>
<tb> Ratte <SEP> intraperitoneal <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 2000
<tb> Ratte <SEP> oral <SEP> 4000
<tb>
Diese Purinverbindungen (I) und deren nichttoxische Salze sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Atherosc1erosis nützlich.
Die Purinverbindungen (I) und deren nichttoxische Salze sind gegenüber Hitze und Licht stabil, und man kann sie in üblicher Weise, unter Anwendung gebräuchlicher Einheitsdosen und verarbeitet mit den konventionellen pharmazeutischen Trägersubstanzen, verabreichen und beim Menschen ihre cholesterolemische Aktivität zur Wirkung bringen. So kann man sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen einsetzen, in welchen sie im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, das für enterale oder parenterale Applikation geeignet ist, vorhanden sind. Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, sowie die Verabreichung durch Injektion.
Zur Herstellung von Tabletten können die üblichen in therapeutischen Einheits-Gaben benutzte Binde-und Zusammenhalt-Mittel verwendet werden. Beispiele für solche Bindemittel sind Glucose, Lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Stärkereste, Magnesiumtrisilikat und Talkum.
Beispiele für Zerfallmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure und Kartoffelstärke. Wenn man die Verabreichung in Form von Flüssigkeiten vornehmen will, können die üblichen flüssigen Trägersubstanzen verwendet werden.
Die Dosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Purinverbindungen (I) und ihrer Salze für den Menschen variieren in weiten Grenzen, wie beispielsweise 10 bis 1000 mg/Tag für Erwachsene. Die obere
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Grenze wird lediglich durch den gewünschten Wirkungsgrad und ökonomische Gesichtspunkte bestimmt. Für orale Verabreichung kann man von etwa 5 bis 30 mg des therapeutischen Mittels je Einheits-Dosis verwenden. Zum Injizieren kann man das aktive Ingredienz von 1 bis 10 mg je Einheits-Dosis einsetzen. Selbstverständlich kann die Dosis eines bestimmten pharmazeutischen Mittels beachtlich variieren, je nach dem Alter des Patienten und dem gewünschten therapeutischen Wirkungsgrad.
Unter dem Ausdruck pharmazeutische Trägersubstanz sollen auch nicht-therapeutische Materialien verstanden werden, die üblicherweise mit der Einheits-Dosis benutzt werden und zu denen Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallmittel und Lösungsmittel gehören. Selbstverständlich ist es möglich, die neuen Therapeutica, d. h. die reinen Verbindungen, ohne Mitbenutzung eines pharmazeutischen Trägerstoffes, zu verabreichen.
Praktisch durchführbar derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
Beispiel l : (A) Zu einer Lösung von4- (2-Methylthio-6-aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (300 mg) in einerNatriumbicarbonat (90mg) enthaltenden wässerigen Lösung (5 ml) wurde Raney-Nickel ( & ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h lang unter Rühren auf einem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiss filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander kombiniert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen PH- Wert von etwa 3 eingestellt. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet,
EMI5.1
Das Gemisch wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer wurden mit dem zuvor gewonnenen Filtrat kombiniert. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf PH 3 eingestellt. Abgeschiedene weisse Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und anschliessend mit Methanol gewaschen. Es handelte sich um die 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (56 mg). Fp. 2790C (Zers.).
Ammoniumsalz : Fp. 265 bis 2670C (Zers.).
EMI5.2
Ammoniak (0, 4 ml) und Wasser (15 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 15%igue Palladium-Kohle (500 mg) gegeben, und das Gemisch wurde unter Wasserstoff-Atmosphäre geschüttelt. Nachdem die Absorption von Wasserstoffgas aufgehört hatte, wurde der Katalysator abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander kombiniert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit konz. Salzsäure auf PH 2 eingestellt, und dann wurde unter vermindertem Druck weiter konzentriert. Der Rückstand wurde aus wässerigem Methanol umkristallisiert und ergab 4- (Purin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (480 mg). Fp. 2300C (Zers.).
UV-Spektrum :
EMI5.3
(D) Zu einer Lösung von 4- (6-Benzylaminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (850 mg) in 50%iger Ameisensäure (30 ml) wurde Palladiumschwarz (830 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 2 bis 3 atm 11 h lang bei 60 bis 750C erhitzt. Nachdem der Katalysator entfernt worden war, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, und es wurden weisse Kristalle (650 mg) von 4- (6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure gewonnen. Fp. 2790C (Zers.) (umkristallisiert aus Wasser).
(E) 4- (6-Hydroxyaminpurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (500mg) wurde in l Öliger Ameisensäure (10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Platinoxyd (500 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h lang katalytisch hydriert. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde der Katalysator abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden zusammengegeben und zur Trockene eingedampft.
EMI5.4
dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander kombiniert und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Ameisensäure auf PH 3 eingestellt.
Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus zuiger Essigsäure umkristallisiert, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-4-deoxy-D-erythronsäure (40 mg) gewonnen wurde. Fp. 2790C (Zers.).
(G) In 0, 1 n-Natriumhydroxydlösung (10 ml) wurde 6-Amino-9- (3-carboxy-2, 3-dihydroxypropyl)-purin-l-
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Claims (1)
- EMI6.2 worin Rl für Wasserstoff, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di (nie- der) alkylamin oder Acylamino steht, R2 und R jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy oder Ar (nieder) alkoxy bedeuten, R4 eine niedere Alkylen-Gruppe bedeutet, die substituiert ist mit einer oder mehreren Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl-Gruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und Rs Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) al- kylamino bedeutet, und von deren Salzen,dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens einen der reduzierbaren Substituenten in einer Purin-Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> worin A für N oder N # O steht, R'1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, 1ercapto, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, Di (nieder) alkylamino, Ar (nieder) alkylamino, Acylamino oder Hydroxyamino bedeutet, R' und Ri, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Mercapto.Amino, niederes Alkyl, Aryl, niederes Alkoxy, Ar (nieder) alkoxy oder niederes Alkylthio bedeuten, R'eine niedere Alkylen-Gruppe darstellt, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppenfwohei iedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl, niederes Alkyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl- - Gruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden und R'Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino bedeutet, reduziert, um die reduzierbaren Substituenten in die entsprechenden reduzierten Substituenten überzuführen, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) reduziert wird, die als reduzierbare Substituenten für das Symbol A die Gruppe N - > 0 und für die Symbole R', R'oder R'Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Hydroxyamino und Ar (nieder) alkylamino enthält.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) reduziert wird, wobei das Symbol A fürdie Gruppe N D 0 steht und zu N reduziert wird, die fü r die anrle : 1 : Symbole stehenden Halogenatome, Mercapto- und niederen Alkylthio-Gruppen zu Wasserstoff und die Hydroxy- amino-und Ar (nieder) alkylamino-Gruppen zu Amino-Gruppen reduziert werden.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) reduziert wird, in der A für N steht, eines oder mehrere der Symbole R'1, R'2 und R'3 für Halgoen, Mercapto oder Alkylthio stehen, Ri Wasserstoff, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di (niedef, a)- kylamino, Ar (nieder) alkylamino oder Acylamino bedeutet, R'undR'g jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkyl, Aryl oder niederes Alkoxy bedeuten, R' für eine niedere Alkylen-Gruppe steht, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein kann durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl-Gruppen ansitzt,durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und ?' für Hydroxyl, niederes oder höheres A lkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, reduziert wird, wobei eine Purin-Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der A für N steht, eines oder mehrere der Symbole R, R, und R Wasserstoff darstellen, Rl für Hydroxyl, niederes Alkoxy, Amino, nie- EMI7.1 xyl, Amino, niederes Alkyl, Aryl oder niederes A lkoxy darstellen, R. eine niedere Alkylen-Gruppe darstellt, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch Acyl oder Ar (nieder) alkyl oder,wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl-Gruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar nieder) alkyliden, und l\ für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel JI) reduziert wird, worin A für N steht, R'1 die Gruppe -NHOH bedeutet, R'2 und R'3 jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkyl, Aryl oder niederes Alkoxy darstellen, R'4 eine niedere Alkylen-Gruppe darstellt, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem Ring- - Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein kann durch Acyl oder A r (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl-Gruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) al- kyliden, und RI, für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht, reduziert wird,wobei eine Purin-Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der A für N steht, R für die Amino-Gruppe steht, 1\ und 1\ jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkyl, Aryl oder niederes Alkoxy bedeuten, R. eine niedere Alkylen-Gruppe darstellt, die substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxyl-Gruppen (wobei jedoch keine Hydroxyl-Gruppe an dem dem Ring-Stickstoffatom benachbarten C-Atom ansitzt), die geschützt sein können durch A cyl oder Ar (nieder) alkyl oder, wenn an der Alkylen-Gruppe ein Paar Hydroxyl-Gruppen ansitzt, durch niederes Alkyliden oder Ar (nieder) alkyliden, und R für Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, niederes Alkylamino oder Di (nieder) alkylamino steht.
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