CN109641930B - 作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法 - Google Patents

作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请属于药物合成领域，涉及作为索非布韦中间体的2‑氟‑2‑甲基脱氧核糖的制备方法。具体而言，本申请提供一种的由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法，以及所用中间体。本申请的制备方法在缩合反应中立体选择性地得到作为β异构体的式V化合物，可用于索非布韦中间体式1化合物合成路线的收率，低工艺路线成本，更适合于工业化放大。

Description

作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法
技术领域
本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir)，化学名为(S)-2-{(S)-{{(2R，3R，4R，5R)-5-[2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，CAS登记号：1190307-88-0，商品名为Sovaldi，是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市。2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。临床试验证明，索非布韦针对1～4型丙肝，该药联合聚乙二醇干扰素或利巴韦林的总体持续病毒学应答率分别高达90％、89-95％、61-63％和90％。另外对一些丙肝并肝硬化的患者，疗效也非常显著。
WO2012012465、US20140219958、J.Org.Chem，2011，76(20)：8311-8319等文献报道索非布韦的合成一股是将(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式1)与苯氧基磷酰胺基丙酸异丙酯的磷酰氯或磷酸酯发生磷酰化反应得到，如下所示：
Figure GPA0000263819710000031
针对式1化合物的合成方法，现有文献的报道可归类为两条合成路线：
文献J.Med.Chem.，2005，48(17)：5504-5508报道以胞嘧啶核苷为原料，经过官能团保护、氧化、加成、二乙胺基三氟化硫(DAST)氟化、脱保护等步骤制备：
Figure GPA0000263819710000041
该路线中加成反应需要使用甲基锂在-78℃反应，条件苛刻，副反应多，同时DAST氟化反应这一步收率低，只有15％。
WO2006031725、WO2008045419、WO2013178571、J.Org.Chem.，2009，74(17)：6819-6824等文献报道：以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3，5-二苯甲酸酯为原料，将羰基还原成醇，再转变成卤素或羧酸酯衍生物，用Vorbrüggen合成法与胞嘧啶衍生物反应生成核苷，最后脱掉保护基得到式1化合物：
Figure GPA0000263819710000042
该合成路线操作简便，其中五碳糖环母核与胞嘧啶侧链的偶联产物中β异构体与α异构体比例显著影响该路线收率。
文献Organic Process Research&Development 2008，12，888-891报道一种吉西他滨的合成方法，该方法中，式10a/b核糖衍生化合物与胞嘧啶衍生物发生缩合反应得到β异构体与α异构体比例为1∶1的式13a/b化合物，β异构体没有呈现富集现象，显著降低整条路线的收率。
因此需要开发一条使得偶联产物的β异构体得到富集合成路线，以提高路线总收率，降低工艺路线成本，更适合于工业化放大。
发明内容
本申请提供一种如下所示的由式II化合物制备式V化合物的方法，包括如下步骤：
a)将式II化合物在还原剂的作用下转变为式III化合物，
Figure GPA0000263819710000051
b)式III化合物在乙酰化试剂和碱的作用下转变为式IV化合物，
Figure GPA0000263819710000052
c)式IV化合物在路易斯酸作用下与式VII化合物偶联转变为式V所示化合物，
Figure GPA0000263819710000053
其中，所述R1或R2各自独立地选自H、C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6酰氨基的取代基取代。
本申请另一方面提供一种式1所示化合物的制备方法，包括前述所述的由式II化合物制备式V化合物的方法。
在本申请的部分实施方式中，所述一种式1所示化合物的制备方法可选地包括如下步骤：
d)式V化合物通过酸的作用转变为式VI化合物，
Figure GPA0000263819710000061
e)式VI化合物在氨的作用下转变为式1化合物，
Figure GPA0000263819710000062
所述R1或R2如前述所定义。
本申请另一方面提供一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
f)式2化合物先发生氟化反应，再在酸和2，2-二甲氧基丙烷存在下脱去磺酸基转变为式3化合物，
Figure GPA0000263819710000063
g)式3化合物与式4化合物在碱和催化剂的作用下转变为式5化合物，
Figure GPA0000263819710000071
h)式5化合物与酸作用转变为式6化合物，
Figure GPA0000263819710000072
i)式6化合物与式7化合物在碱和催化剂作用下转变为式II化合物，
Figure GPA0000263819710000073
所述R1和R2如前述所定义，R3选自甲基、乙基或丙基。
本申请另一方面提供如下所示化合物：
Figure GPA0000263819710000074
所述R1、R2和R3如前述所定义。优选，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基，R3选自甲基、乙基或丙基。更优选，在式II和式III中，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基且二者不同时为苯基；在式IV和式5中，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基，R3选自甲基、乙基或丙基；在式6中R2选自H或甲基。
本申请另一方面提供如下所示化合物在制备式1化合物中的用途：
Figure GPA0000263819710000081
所述R1、R2和R3如前述所定义。
在本申请的部分实施方式中，优选地，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、4-羟基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-羟基苯基、2-氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、2-甲酰基苯基、2-乙酰基苯基、2-甲酰氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、2-甲酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，优选的，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基。
在本申请的部分实施方式中，由式II化合物在还原剂的作用下转变为式III化合物中，所述还原剂选自三叔丁氧基氢化铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(红铝)，优选为三叔丁氧基氢化铝锂。
在本申请的部分实施方式中，由式III化合物在乙酰化试剂和碱的作用下转变为式IV化合物中，所述乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯或冰乙酸，优选乙酸酐。
在本申请的部分实施方式中，由式III化合物在乙酰化试剂和碱的作用下转变为式IV化合物中，所述碱选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。
在本申请的部分实施方式中，由式IV化合物在路易斯酸作用下与式VII化合物偶联转变为式V所示化合物中，所述路易斯酸选自四氯化锡、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛或三氟化硼乙醚，优选四氯化锡。
在本申请的部分实施方式中，由式V化合物通过酸的作用转变为式VI化合物中，所述酸选自冰乙酸、甲酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选冰乙酸。
在本申请的部分实施方式中，由式VI化合物在氨的作用下转变为式1化合物中，所述氨的存在形式选自氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨水或氨气，优选氨甲醇溶液。
在本申请的部分实施方式中，由式2化合物转变为式3化合物中，所述氟化试剂选自四乙基氟化铵水合物或三乙胺三氢氟酸盐，优选四乙基氟化铵水合物。
在本申请的部分实施方式中，由式2化合物转变为式3化合物中，所述酸选自盐酸、硫酸或甲磺酸，优选盐酸。
在本申请的部分实施方式中，由式3化合物与式4化合物在碱的作用下转变为式5化合物中，所述碱选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺；所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
在本申请的部分实施方式中，由式5化合物与酸作用转变为式6化合物中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸，优选三氟乙酸。
在本申请的部分实施方式中，由式6化合物与式7化合物在碱和催化剂作用下转变为式II化合物中，所述碱选自三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺；所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
本申请所用原料式2化合物可由本领域公知的方法合成得到，例如，由(R)-甘油醛缩丙酮与2-(三苯基膦烯)丙酸甲酯通过Wittig缩合反应，再经双羟基化、亚磺酰化、氧化等步骤可获得，具体合成路线如下所示：
Figure GPA0000263819710000091
说明和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文所用的术语“化合物”包括化合物的所有立体异构体形式、几何异构体形式、互变异构体形式和同位素形式。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm-n指该部分中具有m～n个整数碳原子。例如，“C1-6烷基”指该烷基具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2基团、-NH(C1～6烷基)基团或-N(C1～6烷基)2基团。氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(CH3)C2H5等。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。该术语的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)等。
术语“丙、丁、戊”表示碳原子数量的文字与官能团形成的基团包括其所有同分异构体形式，例如：1)丙基包括CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-；2)丁酰基包括CH3CH2CH2CO-、(CH3)2CHCO-。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“酰基”指-CO-烷基(或H)，例如，“C3酰基”指-CO-C2H5。
术语“酰氧基”指-O-CO-烷基(或H)，例如，“C3酰氧基”指-O-CO-C2H5。
术语“酰氨基”指-NH-CO-烷基(或H)，例如，“C3酰氧基”指-NH-CO-C2H5。
在本申请中，在本申请中，当化学键用
Figure GPA0000263819710000103
表示时，指不限定该化学键的立体方向，例如式
Figure GPA0000263819710000101
包括
Figure GPA0000263819710000102
两种异构体。其中，氧杂五元环1位取代基与4位取代基在同侧，为β异构体；氧杂五元环1位取代基与4位取代基不在同侧，为α异构体：
Figure GPA0000263819710000111
在本申请中，在一些实施例中，所述手性化合物是对映体过量的，所述对映体过量是指其中的手性异构体的含量(物质的量)等于或大于约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％或约99.99％。
在本申请中，消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
在本申请中，化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体过量的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
在本申请中，所述反应可选地在溶剂中进行，本申请中所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用，反应一股是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。
在本申请所述合成路线中，每步反应收率高，操作简单，且式IV所示化合物与O-三甲基硅基-N4-苯甲酰基胞嘧啶缩合产物中，β异构体的与α异构体的比例高达5/1，相比于文献报道的方法，收率有了较大提高，为索非布韦及其中间体的合成作出了显著改进。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1
Figure GPA0000263819710000121
将式2-1化合物(6.0g，19.34mmol)溶于无水二噁烷(60mL)，加入四乙基氟化铵水合物(4.85g，29mmol)，升至100℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入2，2-二甲氧基丙烷(60mL)，室温下滴加入浓盐酸(4.84mL，58.03mmol)，滴毕保持室温搅拌反应3h，向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)稀释，以饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤，旋蒸除去大部分有机溶剂，再加入乙酸乙酯萃取分液，有机相以饱和食盐水洗涤两次，水相合并以乙酸乙酯提取一次，有机相合并，并以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得无色油状物4.3g，粗品收率88.8％。
实施例2
Figure GPA0000263819710000122
将式3-1化合物(0.5g，2mmol)、DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水THF(5mL)，降至0℃，加入三乙胺(0.66mL，4.79mmol)，滴加入肉桂酰氯(0.67g，4mmol)的THF溶液，滴毕搅拌反应3h，反应混合物过滤，滤液蒸干得黄色油状物，通过硅胶柱进行纯化，收集含目标产物洗脱液并蒸干得淡黄色油状物0.65g，收率85.5％。
MS：[M+H]+＝367。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(s，6H)，1.42-1.45(d，3H)，2.20(s，3H)，3.66-3.92(m，4H)，4.96-5.03(d，1H)，5.22-5.31(d，1H)，7.20-7.43(m，5H)。
实施例3
Figure GPA0000263819710000123
将式3-1化合物(0.5g，2mmol)、DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水THF(5mL)，降至0℃，加入三乙胺(1.11mL，8mmol)，滴加入丙烯酰氯(0.36g，4mmol)的THF溶液，滴毕搅拌反应24h，反应混合物过滤，滤液蒸干得黄色油状物，通过硅胶柱进行纯化，收集含目标产物洗脱液并蒸干得淡黄色油状物0.46g，收率75.6％。
MS：[M+H]+＝291。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.99(s，6H)，1.43-1.46(d，3H)，2.12(s，3H)，3.61-3.88(m，4H)，4.68-4.74(m，2H)，5.11-5.16(m，1H)。
实施例4
Figure GPA0000263819710000131
将式5-1化合物(100mg，0.26mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(60mg，0.53mmol)，室温搅拌反应48h，反应液以DCM稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相蒸干得半固体状物50mg，收率65％。
MS：[M+H]+＝295。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46-1.51(d，3H)，3.61-3.93(m，4H)，4.12(brs，1H)，4.88-4.93(d，1H)，5.19-5.27(d，1H)，7.21-7.40(m，5H)。
实施例5
Figure GPA0000263819710000132
将式5-2化合物(100mg，0.33mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(75mg，0.66mmol)，室温搅拌反应48h，反应液以DCM稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相蒸干得半固体状物46mg，收率64％。
MS：[M+H]+＝219。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43-1.49(d，3H)，3.56-3.90(m，4H)，4.08(brs，1H)，4.71-4.78(m，2H)，5.13-5.18(m，1H)。
实施例6
Figure GPA0000263819710000141
将式6-1化合物(50mg，0.17mmol)、DMAP(2mg，0.017mmol)溶于无水THF(5mL)，降至0℃，加入三乙胺(0.094mL，0.68mmol)，滴加入肉桂酰氯(56.6mg，0.34mmol)的THF溶液，滴毕搅拌反应12h，反应液过滤除去固体，滤液蒸干得淡黄色油状物，以乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色粉末52mg，收率72.1％。
MS：[M+H]+＝425。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.71-1.77(d，3H)，4.44-4.48(d，2H)，4.84-4.88(m，1H)，5.3-5.4(m，1H)，6.42-6.53(m，2H)，7.34-7.45(m，6H)，7.49-7.55(m，4H)，7.71-7.83(m，2H)。
实施例7
Figure GPA0000263819710000142
将式6-1化合物(50mg，0.17mmol)、DMAP(2mg，0.017mmol)溶于无水THF(5mL)，降至0℃，加入三乙胺(0.094mL，0.68mmol)，滴加入丙烯酰氯(30.76mg，0.34mmol)的THF溶液，滴毕搅拌反应12h，反应液过滤除去固体，滤液蒸干得淡黄色油状物，以乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色粉末43mg，收率72.7％。
MS：[M+H]+＝349。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66-1.73(d，3H)，4.38-4.42(d，2H)，4.82-4.86(m，1H)，5.26-5.42(m，1H)，5.96-6.11(m，2H)，6.39-6.50(m，2H)，7.46-7.57(m，6H)。
实施例8
Figure GPA0000263819710000151
将式6-2化合物(50mg，0.23mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)溶于无水THF(5mL)，降至0℃，加入三乙胺(0.13mL，0.92mmol)，滴加入丙烯酰氯(41.5mg，0.46mmol)的THF溶液，滴毕搅拌反应12h，反应液过滤除去固体，滤液蒸干得淡黄色油状物48mg，收率76.9％。
MS：[M+H]+＝273。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-1.71(d，3H)，4.33-4.45(d，2H)，4.79-4.81(m，1H)，5.23-5.34(m，1H)，5.56-5.78(m，4H)，6.22-6.51(m，2H)。
实施例9
Figure GPA0000263819710000152
将式6-2化合物(50mg，0.23mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)溶于无水THF(5mL)，降至0℃，加入三乙胺(0.13mL，0.92mmol)，滴加入肉桂酰氯(76mg，0.46mmol)的THF(1mL)组成的溶液，滴毕搅拌反应12h，反应液过滤除去固体，滤液蒸干得淡黄色油状物，以乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色粉末56mg，收率70.2％。
MS：[M+H]+＝349。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70-1.75(d，3H)，4.43-4.51(d，2H)，4.86-4.93(m，1H)，5.23-5.44(m，1H)，6.05-6.17(m，2H)，6.43-6.55(m，2H)，7.43-7.66(m，6H)。
实施例10
Figure GPA0000263819710000153
将式II-1化合物(5g，11.78mmol)溶于THF(50mL)，降温至-30℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂的THF溶液(16.5mL，16.5mmol)，滴毕逐渐升温至-15℃，搅拌反应2h。加入EA(50mL)，滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，继续搅拌1h，通过十水合硫酸钠过滤，滤饼以EA洗涤三次，滤液分液，有机相依次以稀盐酸、纯水洗涤，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得淡黄色油状物4.5g，收率89.6％。
MS：[M+Na]+＝449。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.60(d，3H)，3.63(brs，1H)，4.15-4.34(d，2H)，4.75-4.83(m，1H)，5.18-5.39(m，1H)，5.43(s，1H)，6.33-6.50(m，2H)，7.25-7.41(m，6H)，7.53-7.67(m，4H)，7.78-7.89(m，2H)。
实施例11
Figure GPA0000263819710000161
将式II-2化合物(5g，14.35mmol)溶于THF(50mL)，降温至-30℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂的THF溶液(20.1mL，20.1mmol)，滴毕逐渐升温至-15℃，搅拌反应2h。加入EA(50mL)，滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，继续搅拌1h，通过十水合硫酸钠过滤，滤饼以EA洗涤三次，滤液分液，有机相依次以稀盐酸、纯水洗涤，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得淡黄色油状物4.7g，收率93.5％。
MS：[M+Na]+＝373。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44-1.61(d，3H)，3.59(brs，1H)，4.19-4.32(d，2H)，4.68-4.77(m，1H)，5.18-5.39(m，1H)，5.43(s，1H)，5.36-5.47(m，1H)，5.89-5.97(m，2H)，6.25-6.41(m，2H)，7.41-7.66(m，6H)。
实施例12
Figure GPA0000263819710000162
将式II-3化合物(5g，18.37mmol)溶于THF(50mL)，降温至-30℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂的THF溶液(25.7mL，25.7mmol)，滴毕逐渐升温至-15℃，搅拌反应2h。加入EA(50mL)，滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，继续搅拌1h，通过十水合硫酸钠过滤，滤饼以EA洗涤三次，滤液分液，有机相依次以稀盐酸、纯水洗涤，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得淡黄色油状物4.5g，收率89.3％。
MS：[M+Na]+＝397。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.66(d，3H)，3.63(brs，1H)，4.21-4.29(d，2H)，4.55-4.71(m，1H)，5.20-5.36(m，1H)，5.55(s，1H)，5.83-6.01(m，4H)，6.15-6.40(m，2H)。
实施例13
Figure GPA0000263819710000171
将式II-4化合物(5g，14.35mmol)溶于THF(50mL)，降温至-30℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂的THF溶液(20.1mL，20.1mmol)，滴毕逐渐升温至-15℃，搅拌反应2h。加入EA(50mL)，滴加饱和氯化铵溶液(50mL)，继续搅拌1h，通过十水合硫酸钠过滤，滤饼以EA洗涤三次，滤液分液，有机相依次以稀盐酸、纯水洗涤，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得淡黄色油状物4.3g，收率85.5％。
MS：[M+Na]+＝373。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47-1.63(d，3H)，3.63(brs，1H)，4.22-4.38(d，2H)，4.65-4.79(m，1H)，5.28-5.44(m，1H)，5.56(s，1H)，5.62-5.87(m，1H)，5.93-6.10(m，2H)，6.29-6.45(m，2H)，7.40-7.68(m，6H)。
实施例14
Figure GPA0000263819710000172
将式III-1化合物(3.75g，8.79mmol)溶于无水THF(20mL)，加入DMAP(1.07g，8.79mmol)，降温至-20℃，滴加乙酸酐(1.66mL，17.59mmol)，滴毕搅拌反应2h，反应液中加入EA和水分液，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得白色固体3.86g，收率93.7％。
MS：[M+Na]+＝491。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.53(d，3H)，2.11(s，3H)，4.11-4.31(d，2H)，4.70-4.82(m，1H)，5.20-5.36(m，1H)，5.50(s，1H)，6.27-6.52(m，2H)，7.23-7.46(m，6H)，7.58-7.72(m，4H)，7.81-7.97(m，2H)。
实施例15
Figure GPA0000263819710000181
将式III-2化合物(3g，8.56mmol)溶于无水THF(20mL)，加入DMAP(1.04g，8.56mmol)，降温至-20℃，滴加乙酸酐(1.62mL，17.13mmol)，滴毕搅拌反应2h，反应液中加入EA和水分液，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得白色固体3.21g，收率95.5％。
MS：[M+Na]+＝415。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43-1.50(d，3H)，2.13(s，3H)，4.16-4.37(d，2H)，4.68-4.80(m，1H)，5.23-5.39(m，1H)，5.47(s，1H)，5.66-5.72(m，1H)，5.92-6.10(m，2H)，6.29-6.43(m，2H)，7.30-7.49(m，6H)。
实施例16
Figure GPA0000263819710000182
将式III-3化合物(3.5g，12.76mmol)溶于无水THF(20mL)，加入DMAP(1.55g，12.76mmol)，降温至-20℃，滴加乙酸酐(2.41mL，25.52mmol)，滴毕搅拌反应2h，反应液中加入EA(50mL)和水(50mL)，搅拌萃取后分液，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得白色固体3.81g，收率94.4％。
MS：[M+Na]+＝339。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.59(d，3H)，2.14(s，3H)，4.20-4.33(d，2H)，4.50-4.67(m，1H)，5.20-5.34(m，1H)，5.51(s，1H)，5.89-6.03(m，4H)，6.25-6.40(m，2H)。
实施例17
Figure GPA0000263819710000191
将式III-4化合物(3g，8.56mmol)溶于无水THF(20mL)，加入DMAP(1.04g，8.56mmol)，降温至-20℃，保持t≤-20℃下滴加入乙酸酐(1.62mL，17.13mmol)，滴毕搅拌反应2h，反应液中加入EA和水分液，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得白色固体3.13g，收率93.2％。
MS：[M+Na]+＝415。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.57(d，3H)，2.01(s，3H)，4.18-4.35(d，2H)，4.59-4.75(m，1H)，5.18-5.36(m，1H)，5.53(s，1H)，5.61-5.68(m，1H)，5.90-6.13(m，2H)，6.27-6.40(m，2H)，7.28-7.46(m，6H)。
实施例18
Figure GPA0000263819710000192
氮气保护及干燥环境中，N-苯甲酰基胞嘧啶(0.92g，4.27mmol)，硫酸铵(11.3mg，0.085mmol)悬浮于HMDS(10mL)中，升温至130℃回流搅拌反应2h，降至室温，旋蒸除去HMDS，得淡黄色糖浆状物，向该糖浆状物中加入由式IV-1化合物(1g，2.13mmol)的氯苯(10mL)溶液，降至0℃，缓慢滴加入SnCl4(1.1mL，9.39mmol)，升至70℃搅拌反应20h，HPLC测得反应液中产物的β构型和α构型含量依次为60.25％和11.90％，异构体比例β/α＝5.06。降至室温，加入二氯甲烷、碳酸氢钠和硅藻土，搅拌均匀，降至0℃，滴加纯水，滴毕升至室温搅拌反应2h，大量气泡冒出，将所得混合物过滤，滤液以饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得黄色固体粗品，以甲醇/氯苯重结晶得白色粉末0.91g，收率68.36％，纯度96.81％(HPLC)。
MS：[M+H]+＝624。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-1.66(d，3H)，4.40-4.45(d，2H)，4.81-4.89(m，1H)，5.25-5.36(m，1H)，5.40(s，1H)，6.41-6.52(m，2H)，7.29-7.49(m，8H)，7.56-7.69(m，8H)，7.73-7.88(m，2H)，8.16(d，1H)，8.37(d，1H)。
实施例19
Figure GPA0000263819710000201
氮气保护及干燥环境中，N-苯甲酰基胞嘧啶(1.1g，5.1mmol)，硫酸铵(13.5mg，0.10mmol)悬浮于HMDS(10mL)中，升温至130℃回流搅拌反应2h，降至室温，旋蒸除去HMDS，得淡黄色糖浆状物，向该糖浆状物中加入由式IV-2化合物(1g，2.55mmol)的氯苯(10mL)组成的溶液，降至0℃，缓慢滴加入SnCl4(1.31mL，11.21mmol)，升至70℃搅拌反应20h，HPLC测得反应液中产物的β构型和α构型含量依次为62.31％和12.56％，异构体比例β/α＝4.96。降至室温，加入二氯甲烷、碳酸氢钠和硅藻土，搅拌均匀，降至0℃，滴加纯水，滴毕升至室温搅拌反应2h，大量气泡冒出，将所得混合物过滤，滤液以饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得黄色固体粗品，以甲醇/氯苯重结晶得白色粉末1.08g，收率77.42％，纯度96.77％(HPLC)。
MS：[M+H]+＝547。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61-1.70(d，3H)，4.39-4.42(d，2H)，4.80-4.88(m，1H)，5.19-5.33(m，1H)，5.35(s，1H)，5.55-5.67(m，2H)，，5.91-6.08(m，3H)，7.22-7.71m，10H)，8.10(d，1H)，8.33(d，1H)。
实施例20
Figure GPA0000263819710000211
氮气保护及干燥环境中，N-苯甲酰基胞嘧啶(1.36g，6.32mmol)，硫酸铵(16.71mg，0.126mmol)悬浮于HMDS(10mL)中，升温至130℃回流搅拌反应2h，降至室温，旋蒸除去HMDS，得淡黄色糖浆状物，向该糖浆状物中加入由式IV-3化合物(1g，3.16mmol)的氯苯(10mL)组成的溶液，降至0℃，缓慢滴加入SnCl4(1.63mL，13.91mmol)，升至70℃搅拌反应20h，HPLC测得反应液中产物的β构型和α构型含量依次为58.26％和12.33％，异构体比例β/α＝4.73。降至室温，加入二氯甲烷、碳酸氢钠和硅藻土，搅拌均匀，降至0℃，滴加纯水，滴毕升至室温搅拌反应2h，大量气泡冒出，将所得混合物过滤，滤液以饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得黄色固体粗品，以甲醇/氯苯重结晶得白色粉末1.23g，收率82.64％，纯度96.67％(HPLC)。
MS：[M+H]+＝471。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55-1.69(d，3H)，4.36-4.40(d，2H)，4.76-4.83(m，1H)，5.10-5.29(m，1H)，5.33(s，1H)，5.66-5.78(m，4H)，5.99-6.18(m，2H)，7.12-7.35(m，5H)，8.11(d，1H)，8.30(d，1H)。
实施例21
Figure GPA0000263819710000212
氮气保护及干燥环境中，N-苯甲酰基胞嘧啶(1.1g，5.1mmol)，硫酸铵(13.5mg，0.10mmol)悬浮于HMDS(10mL)中，升温至130℃回流搅拌反应2h，降至室温，旋蒸除去HMDS，得淡黄色糖浆状物，向该糖浆状物中加入由式IV-4化合物(1g，2.55mmol)的氯苯(10mL)组成的溶液，降至0℃，缓慢滴加入SnCl4(1.31mL，11.21mmol)，升至70℃搅拌反应20h，HPLC测得反应液中产物的β构型和α构型含量依次为61.98％和12.84％，异构体比例β/α＝4.82。降至室温，加入二氯甲烷、碳酸氢钠和硅藻土，搅拌均匀，降至0℃，滴加纯水，滴毕升至室温搅拌反应2h，大量气泡冒出，将所得混合物过滤，滤液以饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，蒸干得黄色固体粗品，以甲醇/氯苯重结晶得白色粉末1.01g，收率72.41％，纯度96.08％(HPLC)。
MS：[M+H]+＝547。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61-1.70(d，3H)，4.39-4.42(d，2H)，4.80-4.88(m，1H)，5.19-5.33(m，1H)，5.35(s，1H)，5.55-5.67(m，2H)，，5.91-6.08(m，3H)，7.22-7.71m，10H)，8.10(d，1H)，8.33(d，1H)。
实施例22
Figure GPA0000263819710000221
将式V-1化合物(0.4g，0.64mmol)悬浮于70％醋酸水溶液(10mL)中，升至回流搅拌反应6h，反应液降至室温，析出白色固体，加入冰水，冰浴下搅拌1h，过滤干燥后得到白色粉末0.29g，收率86.86％。
MS：[M+H]+＝521。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44-1.49(d，3H)，4.51-4.56(d，2H)，4.88-4.92(m，1H)，5.26-5.37(m，1H)，5.44(s，1H)，6.23-6.46(m，2H)，7.20-7.41(m，6H)，7.52-7.70(m，4H)，7.77-7.92(m，2H)，8.02(d，1H)，8.26(d，1H)，9.17(s，1H)。
实施例23
Figure GPA0000263819710000222
将式V-2化合物(0.4g，0.73mmol)悬浮于70％醋酸水溶液(10mL)中，升至回流搅拌反应6h，反应液降至室温，析出白色固体，加入冰水，冰浴下搅拌1h，过滤干燥后得到白色粉末0.26g，收率80.08％。
MS：[M+H]+＝444。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46-1.52(d，3H)，4.49-4.53(d，2H)，4.86-4.90(m，1H)，5.22-5.39(m，1H)，5.49(s，1H)，5.65-5.72(m，1H)，5.88-6.05(m，2H)，6.26-6.44(m，2H)，7.25-7.47(m，6H)8.05(d，1H)，8.23(d，1H)，9.20(s，1H)。
实施例24
Figure GPA0000263819710000231
将式V-3化合物(0.4g，0.85mmol)悬浮于70％醋酸水溶液(10mL)中，升至回流搅拌反应6h，反应液降至室温，析出白色固体，加入冰水，冰浴下搅拌1h，过滤干燥后得到白色粉末0.27g，收率86.23％。
MS：[M+H]+＝368。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49-1.55(d，3H)，4.47-4.56(d，2H)，4.80-4.87(m，1H)，5.19-5.35(m，1H)，5.45(s，1H)，5.69-5.80(m，4H)，5.96-6.25(m，2H)，8.00(d，1H)，8.22(d，1H)，9.15(s，1H)。
实施例25
Figure GPA0000263819710000232
将式V-4化合物(0.4g，0.73mmol)悬浮于70％醋酸水溶液(10mL)中，升至回流搅拌反应6h，反应液降至室温，析出白色固体，加入冰水，冰浴下搅拌1h，过滤干燥后得到白色粉末0.28g，收率86.24％。
MS：[M+H]+＝444。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41-1.50(d，3H)，4.45-4.52(d，2H)，4.83-4.92(m，1H)，5.26-5.41(m，1H)，5.44(s，1H)，5.67-5.75(m，1H)，5.86-6.09(m，2H)，6.27-6.48(m，2H)，7.20-7.45(m，6H)8.01(d，1H)，8.24(d，1H)，9.18(s，1H)。
实施例26
Figure GPA0000263819710000241
于0℃下，将VI-1化合物(0.2g，0.384mmol)加入至氨甲醇溶液(5.5mL，38.42mmol)中，搅拌反应3h，后逐渐升至室温持续搅拌反应20h，将反应液旋干除去溶剂得到黄色油状物，加入异丙醚，室温搅拌3h，析出白色固体，过滤，烘干，得白色粉末81mg，收率81％，纯度98.5％。
MS：[M+H]+＝261。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.29(d，3H)，3.63-3.66(m，1H)，3.81-3.90(m，3H)，5.29(s，1H)，5.66-5.68(m，2H)，5.98-6.03(d，1H)，7.97-7.99(d，1H)，11.47(s，1H)。
实施例27
Figure GPA0000263819710000242
于0℃下，将VI-2化合物(0.2g，0.45mmol)加入至氨甲醇溶液(6.43mL，45mmol)中，搅拌反应3h，后逐渐升至室温持续搅拌反应20h，将反应液旋干除去溶剂得到黄色油状物，加入异丙醚，室温搅拌3h，析出白色固体，过滤，烘干，得白色粉末92mg，收率78.6％，纯度97.9％。
MS：[M+H]+＝261。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.29(d，3H)，3.63-3.66(m，1H)，3.81-3.90(m，3H)，5.29(s，1H)，5.66-5.68(m，2H)，5.98-6.03(d，1H)，7.97-7.99(d，1H)，11.47(s，1H)。
实施例28
Figure GPA0000263819710000251
于0℃下，将VI-3化合物(0.2g，0.543mmol)加入至氨甲醇溶液(7.8mL，38.42mmol)中，搅拌反应3h，后逐渐升至室温持续搅拌反应20h，将反应液旋干除去溶剂得到黄色油状物，加入异丙醚，室温搅拌3h，析出白色固体，过滤，烘干，得白色粉末110mg，收率77.85％，纯度98.2％。
MS：[M+H]+＝261。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.29(d，3H)，3.63-3.66(m，1H)，3.81-3.90(m，3H)，5.29(s，1H)，5.66-5.68(m，2H)，5.98-6.03(d，1H)，7.97-7.99(d，1H)，11.47(s，1H)。
实施例29
Figure GPA0000263819710000252
于0℃下，将VI-4化合物(0.2g，0.45mmol)加入至氨甲醇溶液(6.43mL，45mmol)中，搅拌反应3h，后逐渐升至室温持续搅拌反应20h，将反应液旋干除去溶剂得到黄色油状物，加入异丙醚，室温搅拌3h，析出白色固体，过滤，烘干，得白色粉末90mg，收率76.85％，纯度98.6％。
MS：[M+H]+＝261。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.29(d，3H)，3.63-3.66(m，1H)，3.81-3.90(m，3H)，5.29(s，1H)，5.66-5.68(m，2H)，5.98-6.03(d，1H)，7.97-7.99(d，1H)，11.47(s，1H)。

Claims (30)

1.一种由式II化合物制备式V化合物的方法，包括如下步骤：
a)将式II化合物在还原剂的作用下转变为式Ⅲ化合物，
Figure FDA0002646735320000011
b)式Ⅲ化合物在乙酰化试剂和碱的作用下转变为式Ⅳ化合物，
Figure FDA0002646735320000012
c)式Ⅳ化合物在路易斯酸作用下与式Ⅶ化合物偶联转变为式Ⅴ所示化合物，
Figure FDA0002646735320000013
其中，所述R1或R2各自独立地选自H、C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6酰-NH-的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、4-羟基苯基、4-NH2-苯基、4-(CH3)2N-苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(CH3)NH-苯基、4-(C2H5)NH-苯基、4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲酰-NH-苯基、4-乙酰-NH-苯基、2-羟基苯基、2-NH2-苯基、2-(CH3)2N-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-(CH3)NH-苯基、2-(C2H5)NH-苯基、2-甲酰基苯基、2-乙酰基苯基、2-甲酰氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、2-甲酰-NH-苯基、2-乙酰-NH-苯基、2,4-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二溴苯基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基。
4.根据权利要求1所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，其特征在于，所述步骤a)中的还原剂选自三叔丁氧基氢化铝锂、或二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠。
5.根据权利要求4所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，其特征在于，所述步骤a)中的还原剂选自三叔丁氧基氢化铝锂。
6.根据权利要求1所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，其特征在于，所述步骤b)中的乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯或冰乙酸；所述步骤b)中的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求6所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，其特征在于，所述步骤b)中的乙酰化试剂选自乙酸酐；所述步骤b)中的碱选自4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，其特征在于，所述步骤c)中的路易斯酸选自四氯化锡、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛或三氟化硼乙醚。
9.根据权利要求8所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，其特征在于，所述步骤c)中的路易斯酸选自四氯化锡。
10.一种式1所示化合物的制备方法，包括权利要求1所述的由式II化合物制备式V化合物的方法，
Figure FDA0002646735320000021
11.根据权利要求10所述的式1所示化合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
d)式Ⅴ化合物通过酸的作用转变为式Ⅵ化合物，
Figure FDA0002646735320000031
e)式Ⅵ化合物在氨的作用下转变为式1化合物，
Figure FDA0002646735320000032
其中，所述R1或R2各自独立地选自H、C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6酰-NH-的取代基取代。
12.根据权利要求10或11任一项所述的制备方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、4-羟基苯基、4-NH2-苯基、4-(CH3)2N-苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(CH3)NH-苯基、4-(C2H5)NH-苯基、4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲酰-NH-苯基、4-乙酰-NH-苯基、2-羟基苯基、2-NH2-苯基、2-(CH3)2N-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-(CH3)NH-苯基、2-(C2H5)NH-苯基、2-甲酰基苯基、2-乙酰基苯基、2-甲酰氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、2-甲酰-NH-苯基、2-乙酰-NH-苯基、2,4-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二溴苯基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基。
14.根据权利要求11所述的式1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中的酸选自冰乙酸、甲酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸。
15.根据权利要求14所述的式1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤d)中的酸选自冰乙酸。
16.根据权利要求11所述的式1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤e)中的氨的存在形式选自氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨水或氨气。
17.根据权利要求16所述的式1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤e)中的氨的存在形式选自氨甲醇溶液。
18.一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
f)式2化合物先发生氟化反应，再在酸和2,2-二甲氧基丙烷存在下脱去磺酸基转变为式3化合物，
Figure FDA0002646735320000041
g)式3化合物与式4化合物在碱和催化剂的作用下转变为式5化合物，
Figure FDA0002646735320000042
h)式5化合物与酸作用转变为式6化合物，
Figure FDA0002646735320000043
i)式6化合物与式7化合物在碱和催化剂作用下转变为式II化合物，
Figure FDA0002646735320000051
其中，所述R1或R2各自独立地选自H、C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6酰-NH-的取代基取代，R3选自甲基、乙基或丙基。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、4-羟基苯基、4-NH2-苯基、4-(CH3)2N-苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(CH3)NH-苯基、4-(C2H5)NH-苯基、4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲酰-NH-苯基、4-乙酰-NH-苯基、2-羟基苯基、2-NH2-苯基、2-(CH3)2N-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-(CH3)NH-苯基、2-(C2H5)NH-苯基、2-甲酰基苯基、2-乙酰基苯基、2-甲酰氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、2-甲酰-NH-苯基、2-乙酰-NH-苯基、2,4-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二溴苯基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基。
21.根据权利要求18所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤f)中的氟化试剂选自四乙基氟化铵水合物或三乙胺三氢氟酸盐；所述步骤f)中的酸选自盐酸、硫酸或甲磺酸。
22.根据权利要求21所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤f)中的氟化试剂选自四乙基氟化铵水合物；所述步骤f)中的酸选自盐酸。
23.根据权利要求18所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤g)中的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
24.根据权利要求23所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤g)中的碱选自4-二甲氨基吡啶。
25.根据权利要求18所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤h)中的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸。
26.根据权利要求25所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤h)中的酸选自三氟乙酸。
27.根据权利要求18所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤i)中的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
28.根据权利要求27所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤i)中的碱选自三乙胺。
29.如下所示化合物：
Figure FDA0002646735320000061
其中，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基。
30.如权利要求29所述的化合物在制备式1化合物中的用途
Figure FDA0002646735320000062
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110511258A (zh) * 2018-05-21 2019-11-29 中国科学院上海药物研究所 一种胞嘧啶核苷的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011005860A2 (en) * 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN105646629A (zh) * 2014-11-25 2016-06-08 广州市恒诺康医药科技有限公司 L-核苷类化合物及其应用
CN106146585A (zh) * 2015-04-10 2016-11-23 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的脲苷衍生物
WO2017077552A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of sofosbuvir

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011005860A2 (en) * 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN105646629A (zh) * 2014-11-25 2016-06-08 广州市恒诺康医药科技有限公司 L-核苷类化合物及其应用
CN106146585A (zh) * 2015-04-10 2016-11-23 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的脲苷衍生物
WO2017077552A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of sofosbuvir

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An Improved Preparation Process for Gemcitabine;Xiangrui Jiang et al.;《Organic Process Research & Development》;20080821;第12卷(第5期);第888-891页 *
Discovery of a β-D-2′-Deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug(PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus;Michael J. Sofia et al.;《J.Med.Chem.》;20100916;第53卷(第19期);第7202-7218页 *

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