JPH0347137A - グルコサミン誘導体よりなる放射性診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、放射性診断剤に関するものであり、特に放射
性ヨウ素標識グルコサミン誘導体を有効成分とすること
により、糖輸送能、及びグルコースリン酸化能を評価し
、脳、心臓、腫瘍等の各種臓器、組織の疾患の診断を行
うのに有用な放射性診断剤に関するものである。

〔従来の技術〕

一般にグルコースが脳、心臓、腫瘍等において主なエネ
ルギー源であることから、これら臓器組織の診断にグル
コースの動的な変化を追跡することが有用であると考え
られ、グルコースの２位の水酸基をフッ素−１８で置換
したｌ１ｌｐ−標識デオキシグルコース（”Ｆ−ＦＤＧ
）が研究開発されている（Ｂ、Ｍ。

Ｇａｌｌａｇｈｅｒ他、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｃ
ｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９巻、１１５４頁、　
１９７Ｂ）、この”Ｆ−ＦＤＧはグルコースと同様な挙
動を示し、グルコースキャリアシステムにより細胞膜を
通過し、細胞内部でヘキソキナーゼにより６位にリン酸
化を受は細胞内に貯留される。

このように”　Ｆ−１’ＤＧはグルコースの動態機能に
基づく核医学的検査を目的として開発された放射性医薬
品であり、実際部や心臓の局所機能診断、腫瘍の検出及
び悪性度の判定などに有用であるとの評価を得ている。

また局所脳循環代謝の測定に関して、正常では血流量、
酸素消費量、グルコース消費量のいずれも神経細胞の豊
富な灰白質で高く、逆に白質では低い値を示すなど血流
と代謝の一致がみられており、このことがらグルコース
等の代謝の測定ではな（、代謝を反映しているであろう
と推測される血流量の測定を行うことも試みられており
、１ｔＪ−標識アンフェタミン誘導体は血液脳関門を通
過して、核医学的検査に必要とするに十分な時間脳内に
とどまることから局所脳血流を測定する放射性診断剤と
して使用されている。

〔発明が解決しようとする課題］ 上記の如く、グルコース代謝を測定し得るｌ１ｌｐＦＤ
Ｇに用いられているフッ素−１８はポジロン放出核種で
あることから、この核種を用いた放射性診断に際しては
、ポジトロンエミッション・トモグラフィー（ＰＥＴ）
と呼ばれる特殊な撮像方法、装置を必要とする。またフ
ッ素−１８は半減期が１０９分という短寿命核種である
ことから、製薬工場において製造され品質検査の上、使
用場所である医療施設に輸送供給する上での時間的制約
をまぬがれ得ない欠点を有しており、ｌｅｐ標識化合物
の臨床利用に使用現場での合成も必要となる。

また、代謝を反映しているであろうと推定される血流の
測定においては血流と代謝が一致して変化する疾患にお
いては血流測定の意義があるものの、代謝そのものの測
定ｉよできない。

上記のような観点から、より利用の広汎性の高いシング
ルフォトン放出核種により標識された、代謝そのものを
測定することのできる化合物の使用が望まれている。

しかしながら、ポジトロン核種である炭素−１１、窒素
−１３、酸素−１５等は代謝物質そのものを構成する元
素であるので、元の化合物の構造を変化させることなく
標識することができるのに対し、シングルフォトン放出
核種であるテクネチウム−９９ｍ、ヨウ素−１２３等は
生体そのものにとっては異種の元素であるので、このよ
うな元素で標識すれば、必ず元の化合物の性質は大きく
変化する。

そこで、代謝そのものを追跡するのではなく、代謝に関
連した機能を評価する放射性医薬品の開発が可能である
と考え、グルコース輸送能及びヘキソキナーゼによるグ
ルコースリン酸化能のグルコース代謝に関連した機能を
評価し得る放射性医薬品の研究を重ねた。その結果、グ
ルコサミンのＮ−アシル体がヘキソキナーゼとの反応に
関与すること、またグルコース誘導体の炭素鎖への直接
ヨウ素の標識は不安定であって体内で脱ヨウ素化が観測
されることから、ヨウ素の結合状態が安定なヨードベン
ゾイル基を導入したＮ−メタ−ヨードベンゾイル−Ｄ−
グルコサミン（ＢＧＭ）をデザインした。

ＢＧＭのマウス体内分布の結果から、体内での脱ヨウ素
化の指標となる胃の集積も低く、その高い安定性が示さ
れ、また、ヘキソキナーゼによるリン酸化は受けないも
のの、グルコースのリン酸化に対しては非拮抗的阻害作
用を示し、ＡＴＰの作用に対しては拮抗的阻害作用を示
した。

しかしながらＢＧＭの体内分布の検討においてはＢＧＭ
の脳からの放射能の消失は血液クリアランスと平行であ
り、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいてＢＧへは血液脳関門（ＢＢ
Ｂ）を通過しに＜＜、脳内に移行しにくいことが認めら
れた。

［課題を解決するための手段〕 そこで、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して脳内に移行し
、かつ診断に充分な時間、脳内に保持され、グルコース
リン酸化能を評価しうる放射性医薬品を求めてさらに研
究を重ねた。その結果、ＢＧＭをエステル化して得られ
るエステル体は脂溶性を高めてＢＢＢを通過し、かつ脳
内に取り込まれた後、脳内エステラーゼによりグルコー
スリン酸化能を評価しうるＢＧＡに変換され、脳内に長
時間保持される事実が明らかとなった。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものであってそ
の要旨は、 ついて、実施例を用いてさらに具体的に説明する。

実施例工 （Ｎ−（ｍ−ヨードベンゾイル）−１，３，４，６−テ
トラ−０−アセチルーＤ−グルコサミンの製造） （式中ＡｃはＣ１１，＋Ｃ０−１Ｘは放射性ヨウ素原子
を表す。） で表されるグルコサミン誘導体を有効成分とする放射性
診断剤に存する。

【作用ｊ 本発明にかかわるグルコース誘導体は、ＢＧＡをエステ
ル化する点に化学構造上の特徴を有し、その結果ＢＧＭ
においては通過しにくい血液脳関門を通過させることが
出来るようになり、また、脳内エステラーゼにより、本
来有しているグルコースリン酸化能を評価しうるＢＧＡ
に変換し、脳内に滞留せしめることが可能になった。以
下に本発明にグルコサミン塩酸塩９ｇ　（０、０４２ｍ
ｏ　１）をＩＮ水酸化ナトリウム溶液４２．３ｍｌに溶
解し、アニスアルデヒド５．７６ｇ（０，０４２ｍｏｌ
）を加えた後、室温で３時間撹拌しさらに０°Ｃで３０
分間冷却し、析出した結晶をろ取し、冷水次いでエタノ
ール：エーテル・１：１溶液で洗浄し、Ｎ−ρ−メトオ
キシベンジリデンー〇−グルコサミンを得た。収量９．
６ｇ このようにして得られたＮ−、−メトオキシ−ベンジリ
デン−０−グルコサミン５ｇ（０，０１７ｍｏｌ）を無
水酢酸１５ｍ１に懸濁し、水冷下乾燥ピリジン２７ｍ１
を加えて５分間撹拌後、室温にて２４時間放置後、反応
液を氷水８５ｍ１に加え、２時間放置し、析出した結晶
をろ取し、冷水で洗浄の後、メタノールより再結晶し、
Ｎ−ｐ−メトオキシ−ベンジリデン−Ｃ３，４，６−テ
トラ−０−アセチルーＤ−グルコサミンを得た。収１７
．１ｇこのＮ−ｐ−メトオキシ−ベンジリデン−１，３
，４，６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコサミン５
ｇ（０，０１０ｍｏｌ）をアセトン２５ｍ１に加熱溶解
しこれに濃塩酸１ｍｌを加え、２４時間放置後、析出し
た結晶をろ取、冷エーテルで洗浄し、得られた結晶を２
Ｍ酢酸ナトリウム溶液５０ｍ１に懸濁し、クロロホルム
３倍量を加え抽出し、再結晶し、１，３，４．６−テト
ラ−０−アセチルＤ−グルコサミンを得た。収量２．９
ｇｍ−ヨウ化安息香酸１．６ｇ（６，４５Ｘ　１０−３
ｎｏｔ）に塩化チオニル１０ｍ１を加えて６５°Ｃで２
４時間撹拌し、さらにベンゼンを加えて過剰の塩化チオ
ニルを減圧留去し、得られたｍ−ヨウ化安息香酸クロラ
イドをベンゼン２ｍｌに溶解し、上記１，３，４．６−
チトラーＯ−アセチルーＤ−グルコサミン２ｇ（５，７
６Ｘｌ０−３ｎｏｔ）を含むベンゼン１０ｍ１およびピ
リジン２ｍｌ混合溶液に加えて４８時間撹拌の後、０．
ＩＮ塩酸で中和したのち、クロロホルムで抽出し、メタ
ノールより再結晶し、Ｎ−（トヨードベンゾイル）−１
，３，４，６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコサミ
ン（ＡＢＧＡ）を得た。収ｉｔ１．５０ｇ本品について
、以下の分析結果によりＡＢＧＡであることを確認した
。

元素分析：ＣｚｔＨｚｎＯ＋ｏＮｒ ＩＩＮ 分析値　４３．６７χ　４．２１χ　２．３３χ理論値
　４３．６９χ　４．１９χ　２．４３χＮＭｌｈ溶媒
として重り 準としてテトラ ｐＩ１１ ２．０４　（ｓ、３１１） ２．０８　（ｓ、６１１） ２．１１　（ｓ、３Ｈ） ３．９０　（ｄｄｄ、１）１） ４．１７　（ｄｅｌ、１１１） ロロホルム（ＣＤＣ１ｉ）、内部標 メチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。

４．３０ ４．５８ ５．２２ ５．３６ ５．８０ （ｄｄ、ＬＨ） （ｄｄｄ、　ｌ１１） （Ｌ、ＩＩＩ） （ｄｃｌ、１）１） （ｄ、ＩＩυ ６．５７ ７．１３ ７．６５ ７．８３ ８．０６ （ｄ、ｉｌり （ｔ、ｌ１１） （ｄｔ、Ｈ＋） （ｄｔ、１１１） （ｔ、Ｉｌｌ） 実施例２ 放射性ヨウ素の標識 実施例１で得られたＮ−（ｍ−ヨードベンゾイル）１．
３，４．６−テトラ−０−アセチルーＤ−グルコサミン
（ＡＢＧＡ）４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ及び蒸留水
０．５ｍｌの混合液に溶解し、硫酸銅溶液、硫酸アンモ
ニウム溶液及び”Ｊ−ＮａＩ　１ｍＣ１を加え、８５°
Ｃで３時間加熱し、冷却後、分解産物および未反応のＩ
ｚ５ドを除くためクロロホルム：メタノール−８＝２を
溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、＋ｚｇ−標識−標識−Ｎ−ヨードベンゾイル）−
１，３，４，６テトラー０−アセチル−Ｄ−グルコサミ
ン（’　”　’　Ｉ−ＡＢＧＡ）０．８１ｍＣ４を得た
。収率８１．８χ±９．９χ実施例３ １２５Ｉ−八ＢＧＡの性質（１） オクタツールとＰＢＳ各３ｍｌの混液に実施例２で得ら
れた”’ｌ−Ａ１１ＧＡを加え、撹拌放置後、各層の放
射能を測定し、分配比を求めた結果を表１に示す。表１
の結果よりＩＺＪ−＾ＢＧＡの脂溶性が認められた。

表Ｉ　　ｌ２Ｊ−ＡＢＧＡのＰＢＳ−オクタツール間分
配比実施例４ ■’Ｉ−ＡＢＧへの性質（２） ”５Ｉ−ＡＢＧＡをＤＭＳＯニ溶解し、ｐＨ５，ｐＨ７
，ｐＨ９（Ｄバッファーに加え３７°Ｃでインキュベー
ションし、定時間後反応液をＴＬＣで分析した結果を表
２に示す０表２より１２５１−八［ｌＧＡは高いｐＨに
なるとＢＧＡにケン化されるとともに、脱ヨウ素化がお
こるのが認められたが、他のｐｌ＋では、３時間後にお
いても安定で、ケン化、脱ヨウ素化は認められなかった
。

実施例５ ■’Ｉ−ＡＢＧへの性質（３） ＰＢＳ　ｐＨ’１．４に豚肝臓エステラーゼ１００Ｕを
添加後”Ｉ−ＡＢＧＡ　５０ｋＢｑを加え、３７°Ｃで
インキュベーションし、一定時間後反応液をサンプリン
グし、エタノールを加え、遠沈後、上清をＴＬＣで分析
した結果を表３に示す。表３の結果よりアセチル体の”
Ｉ−ＡＢＧＡは非常に短時間内でエステルが開裂し、Ｎ
−ｍ−ヨードベンゾイル−〇−グルコサミン（ＢＧＡ）
に変換されることが認められた。

表３　酵素的開裂によるピーク成分比 実施例６ ”’Ｉ−ＡＢＧＡの性質（４） ２’　Ｉ−ＡＢＧＡ　＠　ｄｄＹ系雄性マウスに尾静脈
より投与し、各時間経過後マウスを層殺し血液を心臓採
血により採取した後、脳を摘出した。血液及び脳は５χ
ＴＣＡ　１ｍｌを加えホモナイズし、３００Ｏｒｐｍ　
ＯｏＣで１０分間遠心分離した後、各試料の上清を展開
溶媒クロロホルム：メタノール・７：３を用いてＴＬＣ
により分析した結果を第１図に示す。

第１図より脳内において投与後５分ではＡＢＧＡ及びＢ
ＧＡのピークが認められ、時間の経過につれてＡＢＧＡ
のピークが減少しており、投与初期にはＡＢＧＡが脳に
移行し、その後エステルの開離及びその結果ＢＧＡとし
て挙動していることが認められた。

し、体内分布を行った結果を表４に示す。

表４の結果よりＡＢＧＡは血液からの速いクリアランス
がみとめられるものの、脳においてはＢＧＭに比べ高い
取込みを示し、脳内におけるリテンションが認められ、
時間の経過とともに脳／血液比の増加が認められた。

実施例７ ”５Ｉ−４８ＧＡのマウスにおける体内分布ｄｄＹ系雄
性マウスに１ｔ’Ｉ−ＡＢＧＡを尾静脈より投与〔発明
の効果〕 本発明のグルコサミン誘導体よりなる放射性診断剤は血
液脳関門を通過して脳内に移行し、脳内にてエステラー
ゼにてＢＧＡに変換されるのでグルコースリン酸化能を
評価し得る診断薬として有用であり、特にグルコース代
謝に関連する脳、心臓、腫瘍等の各種臓器、組織の疾患
の診断薬として極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図Ａは−”Ｉ−ＡＩＩＧＡ投与後、脳のホモジネー
トをＴＬＣにより分析した結果を示した図である。 実線は投与後５分、点線は投与後６０分、−点鎖線は投
与後１８０分でのＴＬＣ分析結果である。 第１図Ｂは、第１図Ａと同様に”’Ｉ−ＡＢＧＡ投与後
の血液のホモジネートをＴＬＣにより分析した結果を示
した図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡｃはＣＨ＿３ＣＯ−、Ｘは放射性ヨウ素原子を
   表す。） で表されるグルコサミン誘導体を有効成分とする放射性
   診断剤。
2. （２）ＸがＩ−１２３、Ｉ−１２５．Ｉ−１３１、Ｉ−
   １３２よりなる放射性ヨウ素同位体の群から選ばれた原
   子である特許請求の範囲第１項記載の放射性診断剤。