JP2007524685A - テクネチウム−ビス(ヘテロアリール)錯体およびレニウム−ビス(ヘテロアリール)錯体、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年3月11日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第60/363,142号に対する優先権の恩典を主張する、2003年3月11日に出願された米国特許出願シリアル番号第10/386,403号の一部継続出願である。本願はまた、2004年2月12日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第60/543,986号;および2004年4月29日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第60/566,635号に対する優先権の恩典を主張する。これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
放射性薬物は、それらの構成成分である放射性核種の物理的特性に基づいて、診断剤または治療剤として使用されてもよい。従って、それらの有用性は、それ自体の任意の薬理学的作用に基づくのではない。最も臨床的に使用されているこのクラスの薬物は、ガンマ放射核種を取り込んでいる診断剤であり、これは、その配位配位子の物理的、代謝的または生化学的特性のために、静脈内注射後に特定の器官内に局在化する。得られる画像は、器官の構造または機能を反映することができる。これらの画像は、放射活性分子によって放射される電離放射線の分布を検出するガンマカメラによって得られる。
一般的に、本発明は、ヘテロアリール配位子、例えば、イミダゾリル配位子またはピリジル配位子との放射性核種の錯体、ならびに種々の臨床診断および治療的適用のための放射性薬物におけるそれらの使用に関する。本発明の別の局面は、例えば、上述の錯体の一部を形成するイミダゾリル配位子およびピリジル配位子に関する。放射性核種錯体の調製のための方法もまた記載される。本発明の別の局面は、例えば、固相合成方法による小ペプチドへの結合体化のための誘導体化されたリジン、アラニン、およびビス-アミノ酸に基づくイミダゾリル配位子およびピリジル配位子に関する。加えて、本発明は、本発明の錯体を使用して哺乳動物の領域を画像化するための方法に関する。
1.概要
ジ(イミジゾリルメチル)アミン(DIMA)およびジ(ピリジンメチル)アミン(DPMA)などのヘテロアリールアミンの誘導体化に基づく放射性核種キレート剤の1つのクラスが開発された。本明細書で具体的に記載されるのは、Tc-99mについての高い結合親和性を実証する二官能性キレート剤としての新規な放射性ジメチルイミダゾールおよびジメチルピリジンの誘導体の合成、放射性標識、レニウムモデリング、および試験であり、感染から癌診断までの範囲にわたる種々の生物学的プロセスの評価のための生化学プローブになるように誘導体化した。テクネチウム-99m標識キレート剤の構造的特徴は、高い標識収率、優れた保持およびTc(V)-オキソとTc(I)-トリカルボニルの両方のコアを標識する多用途性を示す薬剤が開発されるように最適化された。本発明の錯体は、コリガンドを含めることの必要性を伴うことなく、標識化を可能にする。コリガンドの必要性を除外することは、本発明の標識化手法を劇的に単純化する。
イミダゾールおよびベンズイミダゾールのキレート剤の4つの特定のクラスを以下に定義する。本開示に基づき、当業者は、イミダゾールキレート剤の他のクラスを想定することが可能であり、これらのすべては本開示によって明白に本明細書に含まれる。各々の含まれるクラスは、使用される金属に依存して、カチオン性金属錯体を形成するために、およびある場合においては中性金属錯体を形成するために使用されてもよい。関心対象の金属には以下が含まれる:核医学適用のために、テクネチウム(Tc-99m)、レニウム(Re-188、Re-186)、ガリウム(Ga-68)、銅(Cu-62、Cu-64)、ならびにMRI適用のために、ガドリニウム、鉄(Fe3+およびFe2+)、およびマンガン。これらのクラスは以下の通りである:
この三座配位子のキレート剤のクラスは、R2の親油的な性質を調節することによってキレート剤の親油性の柔軟性を提供する。R1は、錯体の電荷を変化させるためにアニオン性分子を連結することを提供するために変化されてもよく、これはまた、生物学的に関連する分子であってもよい。
このクラスは、これが六座配位子であるが、非イミダゾールアームR3の選択を通して調整することが可能である正味の電荷に関してより柔軟性を提供するという点で、クラスIIと類似している。R3は、カルボキシレート、チオレート、またはフェノール性置換基などのアニオン性連結基を導入するために独立して変化させることができる。ピリジンなどの天然の配位子もまた、R3として使用されてもよい。このクラスにおいて、R2は親油性を調節するために使用することができ、R3は電荷を調節するために使用することができる。R3はまた、エーテル基、アルキルアリール基、またはアラルキル基などの非配位基とともに使用される場合、親油性を調製するために使用されてもよい。R3は、同じであるかまたは異なっていてもよい。
このクラスは六配位または八配位を提供する。正味の電荷に関する柔軟性は、非イミダゾールアームR3およびR1の選択を通して得ることができる。R3およびR1は、カルボキシレート、チオレートまたはフェノール性の置換基などのアニオン性連結基を導入するために変化させることができる。ピリジンなどの中性配位子もまた、所望される配位子の正味の電荷のために、使用されるか、またはアニオン性配位子と混合されてもよい。親油性は、正味の電荷に依存して、R2、R3、およびR1を通して調節されてもよい。R3およびR1はまた、エーテル基、アルキルアリール基、またはアラルキル基などの非配位基とともに使用される場合に、親油性を調節するために使用されてもよい。R3またはR1はまた、生物学的に関連する分子であってもよい。
本発明の1つの局面は、放射性核種のための三座配位子としてのジ(イミダゾールメチル)アミンの使用を含む。この配位子は、Tc(V)-オキソコアとTc(I)-トリカルボニルコアの両方を迅速に結合する著しい能力を実証する。顕著には、中性配位子が、金属中心をキレートするためのドナーとして3つすべての窒素を利用する。
Jaouenによって開拓された標的特異的生体分子の官能基化および放射性標識のための「有機金属的アプローチ」は、近年顕著な注目を集めている。Salmain, M.; Gunn, M.; Gorfe, A.; Top, S.; Jaouen, G.Bioconjugate Chem. 1993,4, 425。特に、Tc(I)-およびRe(I)-トリカルボニル錯体は、それらの錯体のサイズの減少および反応速度論的不活性の点から、受容体親和性の生体分子の標識のための理想的な候補である。{M(CO)3}+1コアは、窒素および酸素のドナー配位子についての特定の親和性を示し、一般型[M(CO)3(NxO3-x)]、ここでNxO3-xは三座配位子キレート剤である、のこのような三座配位子N、Oドナー配位子との強固な錯体を形成する。この観察は、ペプチド標識のための本発明者らの二官能性キレート剤の設計のための概念的な出発点を提供する。
VII属金属テクネチウムおよびレニウムの特性の多くは類似している。金属が、これらの2つの金属のチオール、窒素、ホスフィンおよびオキソ-化学の場合によくある、類似の反応化学を実証することが予想される。同様に、過レニウム酸および過テクネチウム酸は、非常に類似した反応挙動を有する。Rose, D.J., Maresca, K.P., Nicholson, T., Davison, A. , Jones, A.G., Babich, J., Fischman, A., Graham, W., DeBord, J.R.D., Zubieta, J.「Synthesis and Characterization of Organohydrazine Complexes of Technetium, Rhenium, and Molybdenum with the {M (ηl-HxNNR) (η2-HyNNR)} Core and Their Relationship to Radiolabeled Organohydrazine-Derivatized Chemotactic Peptides with Diagnostic Applications」Inorg. Chem. (1998) 37: 2701-2716。SnCl2によるM(VII)オキソ種の類似の還元は、医学的に有用なテクネチウム-99mについてのモデルとしての非放射性レニウムの容易な置換を可能にし、これは、スズ還元した99mTcを日常的に使用する。レニウム-ジイミダゾールメチルアミン錯体およびレニウム-ジピリジンメチルアミン錯体の合成は、生成物を構造的に特徴付けるための手軽な経路を提供した。この特徴付けされた生成物は、次には、レニウムデータにおいて観察された構造的な特徴の存在または非存在に基づいて、新規なTc-DIMA誘導体およびTc-DPMA誘導体の開発をもたらす。TcとReの間の周期的な関連性は、Tc-99m放射性薬物が類似のレニウム錯体をモデル化することによって設計可能であることを示す。Nicholson, T., Cook, J., Davison, A., Rose, D.J., Maresca K.P., Zubieta, J.A., Jones, A.G.「The synthesis and characterization of [MCl3(N=NC5H4NH)(HN=NC5H4N)] from [M04]- (where M = Re, Tc) organodiazenido, organodiazene-chelate complexes」Inorg. Chim. Acta (1996) 252: 421-426。{Re(CO)3(H20)3}+を用いる配位化学は、図3に示されるモデル化合物[Re(CO)3(L1a-gly)] (4)を含む多数の誘導体を製造した。
レニウムアナログの合成は、安定な、中性の、レニウム-オキソ錯体を形成する際にN2S2系の確立された化学に従った。Davison A, Jones AG, Orvig C, et al:「A new class of oxotechnetium (5+) chelate complexes containing a TcON2S2 core」Inorg. Chem. 20: 1629-1631, 1981; Kung HF, Guo Y-Z, Mach RH, et al:「New Tc-99 complexes based on N2S2 ligands」J. Nucl. Med.27: 1051, 1986 (要約) ; Kung HF, Molnar M, Billings J, et al:「Synthesis and biodistribution of neutral lipid-soluble Tc-99m complexes that cross the blood-brain barrier」J. Nucl. Med. 25: 326-332, 1984; およびKung HF, Yu CC, Billings J, et al:「Synthesis of new bis (aminoethanethiol) (BAT) derivatives: Possible ligands for 99mTc brain imaging agents」J. Med. Chem. 28: 1280-1284, 1985。3つの窒素ドナーを有する、本発明のN3系は、全体的な正味の電荷0で、予想される金属-錯体を形成する。Re(III)錯体の合成は、 [TBA][ReOBr4(OPPh3)]を、適切な配位子と1:1.2の比率で、10mLのメタノール中にて、3等量のNEt3を塩基として反応させることによって達成された。この反応を約1/2時間還流した。冷却後、反応生成物は、Spiesおよび共同研究者によって確立された方法を使用して小さなカラムを使用して精製された。Spies, H., Fietz, T., Glaser, M., Pietzsch, H.-J., Johannsen, B.「Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3」, Nicollini, M., Bandoli, G., Mazzi, U.,編, Padova, Italy, 1995,4, 243。代替として、レニウム(V)出発物質[ReOCl3(PPh3)2]が、潜在的レニウム出発物質として利用されてもよい。この多用途物質は、窒素および硫黄のドナー原子を扱うために過去において成功することが判明した。Maresca, K.P., Femia, F.J., Bonavia, G.H., Babich, J.W., Zubieta, J.「Cationic comples of the '3+1' oxorhenium-thiolate complexes」Inorganic Chemistry Acta (2000) 297: 98-105; およびMaresca, K.P., Rose, D.J., Zubieta, J.「Synthesis and charaterization of a binuclear rhenium nitropyrazole」Inorganica Chimica Acta (1997) 260: 83-88。合成されたレニウム-DIMA錯体およびレニウム-DPMA錯体は、テクネチウム錯体のために記載された手法に従って、分離および精製の目的のためにHPLCカラムを通された。次いで、これらの錯体は、元素分析、赤外スペクトル分析、質量スペクトル分析、およびNMRスペクトル分析によって分析された。
Re(I)(CO)3 +系は、Tc-99mトリカルボニルコアのそれと同様の反応化学を示す。出発物質としての[NEt4]2[ReBr3(CO)3]の使用は、fac-Re(CO)3(L)3コアの容易な形成をもたらす。[NEt4]2[ReBr3(CO)3]は、[ReBr(CO)5]から容易に誘導体化される。Re(I)錯体の合成は、[NEt4]2[ReBr3(CO)3]を、適切なDIMA配位子またはDPMA配位子とともに、1:1.2の比率で、10mLのH2O中で、および3等量のNEt3を塩基として反応させることによって達成されてきた。この反応を、80〜130℃で4時間加熱した。冷却後、反応生成物を、Albertoおよび共同研究者によって確立された方法を使用して、小さなカラムを使用して精製した。Spies, H., Fietz, T., Glaser, M., Pietzsch, H.-J., Johannsen, B.「Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3」, Nicollini, M., Bandoli, G., Mazzi, U., 編, Padova, Italy, 1995, 4, 243。この多用途物質は、窒素および硫黄のドナー原子を扱うために過去において成功したことが判明した。次いで、合成されたレニウム-DIMA錯体およびレニウム-DPMA錯体は、テクネチウム錯体のために以前に記載された手法に従って、分離および精製の目的のためにHPLCカラムを通された。次に、これらの錯体は、元素分析、赤外スペクトル分析、質量スペクトル分析、およびNMRスペクトル分析によって分析された。
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲にいて利用される特定の用語をここに集める。
によって表され得る部分をいい、ここで、R50、R51およびR52は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61を表し、またはR50およびR51はそれらが結合されるN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成する;R61はアリール、シクロアリール、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し;mは0または1〜8の範囲の整数である。他の態様において、R50およびR51(および任意にR52)は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または-(CH2)m-R61を表す。従って、「アルキルアミン」という語は、それに結合した、置換されたかまたは非置換のアルキルを有する、上記に定義されたようなアミン基を含み、すなわち、R50およびR51の少なくとも1つがアルキル基である。
によって表され得る部分をいい、ここでR50は上記に定義した通りであり。R54はハロゲン、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表し、ここでR61は上記に定義した通りである。
によって表され得る部分を含み、ここでR50およびR51は上記に定義した通りである。本発明のアミドの特定の態様は、不安定である可能性があるイミドを含まない。
によって表され得るような部分を含み、ここで、X50は結合でありまたは酸素もしくは硫黄を表し、R55およびR56は水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R61または薬学的に許容される塩を表し、R56はハロゲン、アルキル、アルケニルまたは-(CH2)m-R61を表し、ここでmおよびR61は上記に定義した通りである。X50が水素でありかつR55またはR56が水素ではない場合、この式は「エステル」を表す。X50が酸素であり、かつR55が上記に定義した通りである場合、この部分は本明細書中でカルボキシル基と呼ばれ、特にR55が水素である場合、この式は「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、かつR56が水素である場合、この式は「ギ酸」を表す。一般的に、上記の式の酸素原子が硫黄で置き換えられる場合、この式は「チオールカルボニル基」を表す。X50が硫黄であり、かつR55またはR56が水素ではない場合、この式は「チオールエステル」を表す。X50が硫黄であり、かつR55またはR56が水素ではない場合、この式は「チオールカルボン酸」を表す。X50が硫黄でありかつR56が水素である場合、この式は「チオールギ酸」を表す。他方、X50が結合であり、R55が水素でない場合、上記の式は「ケトン」基を表す。X50が結合でありかつR55が水素である場合、上記の式は「アルデヒド」基を表す。
によって表され得る部分をいい、ここでR75は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または-(CH2)m-R61である。この部分は、RがHである場合に「オキシム」であり;およびRがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または-(CH2)m-R61である場合に、これは「オキシムエーテル」である。
によって表すことができる部分を含み、ここで、R58は上記に定義された通りであり、以下の1つである:水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール。
によって一般的に表すことができ、ここで、Q50はSまたはOを表し、およびR59は水素、低級アルキルまたはアリールを表す。例えば、アルキルを置換するために使用する場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式:
によって表すことができ、ここでQ50およびR59は、各々独立して、上記に定義され、およびQ51はO、SまたはNを表す。Q50がSである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
によって一般的に表すことができ、ここでQ51、R50、R51およびR59は上記に定義された通りであり、R60は低級アルキルまたはアリールを表す。
1つの局面において、本発明は、下記式A:
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド(carboxaldehyde)、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;ならびに
R2は水素または親油性基である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;ならびに
R2は水素または親油性基である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり;ならびに
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;ならびに
R2は水素または親油性基である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり;ならびに
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;ならびに
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択される。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
pは1以上10以下の範囲の整数であり;
Zは-CH2COOH、アルキル、アリール、アラルキル、
および
からなる群より選択され、
Lは
または
であり
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
R2は水素または親油性基であり;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;ならびに
dは0以上12以下の範囲の整数である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Lは
または
であり
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Rは存在しないか、または1倍もしくは2倍存在し;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2は水素または親油性基であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分を表し;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Rは存在しないか、または1倍もしくは2倍存在し;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
R1は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;および
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドを表す。
の化合物に関し、
式中、各場合について独立して、
Rは存在しないか、または1倍もしくは2倍存在し;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R1は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R2はHまたは親油性基であり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。
別の局面において、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア(添加物)および/または希釈剤ととともに製剤化された、上記の化合物の1つまたは複数の治療有効量を含む薬学的組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含む、固体型または液体型での投与のために特別に製剤化されてもよい:(1)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、口腔内、舌下、および全身性の吸収のために標的とされるもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外の注射によって、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤;(3)局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、または皮膚に適用される制御放出パッチもしくはスプレー;(4)膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;あるいは(8)経鼻投与。
対象の化合物は、それ自体を、薬学的、農芸化学的、または他の生物学的または医学的な関連する活性または物質に関連する量のスクリーニングのためのコンビナトリアルライブラリーの作製に容易に導く。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーは、所望の特性のために一緒にスクリーニングされてもよい化学的に関連する化合物の混合物である;該ライブラリーは、溶液中にあるか、または固体支持体に共有結合されてもよい。単回反応における多くの関連する化合物の調製は、実行される必要があるスクリーニングプロセスの数を非常に減少し、単純化する。適切な生物学的、薬学的、農芸化学的または物理的な特性のスクリーニングは、従来的な方法によって行われてもよい。
コンビナトリアルケミストリーの分野において増えつつある傾向は、例えば、フェムトモル濃度以下の化合物を特徴付けするために使用することができる、質量スペクトル分析(MS)などの技術の感度を利用すること、およびコンビナトリアルライブラリーから選択された化合物の化学的構成を直接的に決定することである。例えば、ライブラリーが不溶性支持体マトリックス上で提供される場合、別個の化合物の集団が最初に支持体から遊離され、MSによって特徴付けされ得る。他の態様において、MS試料調製技術の一部として、MALDIなどのようなMS技術が、マトリックスから化合物を遊離させるために使用することができ、ここで、不安定な結合が、化合物をマトリックスにつなぐためにもともと使用される。例えば、ライブラリーから選択されるビーズは、マトリックスからdiversomerを遊離させ、MS分析のためにdiversomerをイオン化するためにMALDI段階において照射することができる。
対象の方法のライブラリーは、マルチピンライブラリー形式を取ることができる。手短に述べると、Geysenおよび共同研究者(Geysen et al. (1984) PNAS 81:3998-4002)は、マイクロタイタープレート形式でアッセイされる、ポリアクリル酸を移植したポリエチレンピン上でのパラレル合成によって化合物ライブラリーを生成するための方法を導入した。Geysenの技術は、マルチピン法を使用して、週あたり数千の化合物を合成およびスクリーニングするために使用することができ、つながれた化合物は多数のアッセイにおいて再使用されてもよい。適切なリンカー部分はまた、化合物が純度の判定およびさらなる評価のために合成後に支持体から切断することが可能であるように、ピンに付加することができる(Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett 31: 5811-5814; Valerio et al. (1991) Anal Biochem 197: 168-177; Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett 32: 6163-6166を参照されたい)。
さらに別の態様において、多様な化合物のライブラリーが、分割-カップリング-再組み合わせのストラテジーを利用してビーズのセット中で提供されることができる(例えば、Houghten (1985) PNAS 82: 5131-5135; および米国特許第U. 4,631,211号; 同第5,440,016号; 同第5,480, 971号を参照されたい)。手短に述べると、その名称が暗示するように、縮重度がライブラリーに導入される各々の合成段階において、ビーズは、ライブラリー中の特定の位置において加えられる異なる置換基の数に等しい別々の群に分けられ、別々の反応において異なる置換基がカップリングされ、そして次の反復のための1つのプール中に再組み合わせされる。
化合物の同定が合成基質上のその位置によって与えられるコンビナトリアル合成のスキームは、空間アドレス可能な合成と呼ばれる。1つの態様において、コンビナトリアルプロセスは、固体支持体上の特定の位置への化学試薬の付加を制御することによって実行される(Dower et al.(1991) Annu Rep Med Chem 26: 271-280; Fodor, S.P.A. (1991) Science 251: 767; Pirrung et al. (1992) 米国特許第5,143,854; Jacobs et al. (1994) Trends Biotechnol 12: 19-26)。フォトリソグラフィーの空間解像度は小型化を可能にする。この技術は、感光性保護基との保護/脱保護反応の使用を通して実行することができる。
なお別の態様において、対象の方法は、コード化されたタグ化系を提供される化合物ライブラリーを利用する。コンビナトリアルライブラリーからの活性化合物の同定における最近の改善は、所定のビーズが受けた反応段階、および推測により、それが有する構造を独特にコードする、タグを使用する化学的索引系を利用する。概念的には、このアプローチは、活性が、発現されたペプチドに由来するが、活性ペプチドの構造が対応するゲノムDNA配列から推測されるファージディスプレイライブラリーを模倣する。合成コンビナトリアルライブラリーの最初のコード化は、コードとしてDNAを利用した。コード化の他の種々の型が報告されており、これには、配列決定可能な生物オリゴマー(例えば、オリゴヌクレオチドおよびペプチド)を用いるコード化、およびさらなる非配列決定可能タグを用いるバイナリコード化が含まれる。
本発明はここまで一般的に記載されてきたが、単に本発明の特定の局面および態様の例示の目的のために含まれ、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。
[N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド]の合成
2-イミダゾールカルボキサルデヒド(2.0g、0.021mol)を、スターラーを備えた15mL圧力管中に、アルゴン下で配置した。この溶液を2mLのDMF中に溶解し、続いて炭酸カリウム(0.50g、3.6mmol)、およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(03.87g、0.023mmol)の付加を行った。この溶液を、120℃で20時間加熱した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿さた。この残渣を、0〜10%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、1.15g、30.1%収率を得た。
[N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン]の合成
3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン(0.054g、0.027mol)を、スターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に、窒素下で配置した。この液体を8mLのジクロロメタン中に溶解し、続いて[N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド](0.10g、0.054mmol)、およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(0.127g、0.059mmol)の付加を行った。この溶液を、室温で18時間攪拌した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜5%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.124g、85.5%収率を得た。
[N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン]の合成
3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン(0.1g、0.508mmol)を、スターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に、窒素下で配置した。この液体を8mLのジクロロメタン中に溶解し、続いて[N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド](0.216g、1.01mmol)、およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(0.237g、1.12mmol)の付加を行った。この溶液を、室温で18時間攪拌した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜5%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.124g、41.3%収率を得た。
[N,N'-{N-エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール}-N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)-エチレンジアミン]の合成
N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン(0.1g、0.367mmol)を、スターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に、窒素下で配置した。この液体を8mLのジクロロメタン中に溶解し、続いて[N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-イミダゾールカルボキサルデヒド](0.165g、0.775mmol)、およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(0.178g、0.845mmol)の付加を行った。この溶液を、室温で18時間攪拌した。次いで、この溶液を真空処理し、残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜20%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させ、0.049g、20.1%収率を得た。
[N-エチル-エトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン]の合成
2-ジ-(ピコリン)アミン(0.50g、2.51mmol)および1-ブロモエチル-エトキシ(0.420g、2.76mmol)を、スターラーを備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mLの乾燥DMF中に溶解した。この溶液に、炭酸カルシウム(0.05g、0.362mmol)およびNEt3(1mL)を加えた。この溶液を125℃で4時間加熱し、次いで真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、2%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させた。生成物を黄色油状物として溶出した(0.568g、83.3%)。
[N-エチル-ジメトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン]の合成
ジピリジン-2-メチルアミン(0.50g、2.51mmol)を、スターラーを備えた15mL圧力管中に配置した。この溶液を3mLのDMF、2mLのトリエチルアミン中に溶解し、続いて炭酸カリウム(0.10g、0.72mmol)、および2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン(0.47g、2.76mmol)の付加を行った。この溶液を110℃で1時間加熱した。次いでこの溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜10%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.25g、34.7%収率を得た。
[N-エチル-ジエトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン]の合成
ジピリジン-2-メチルアミン(0.50g、2.51mmol)を、スターラーを備えた15mL圧力管中に配置した。この溶液を3mLのDMF、2mLのトリエチルアミン中に溶解し、続いて炭酸カリウム(0.10g、0.72mmol)、および2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(0.54g、2.76g)の付加を行った。この溶液を130℃で1時間加熱した。次いでこの溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、0〜10%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してHPLCシリカゲルカラムを通過させ、0.51g、64.6%収率を得た。
[N-3,5-ジメトキシベンジル-ジピリジン-2-メチルアミン]の合成
2-ジ-(ピコリン)アミン(0.50g、2.51mol)および3,5-ジメトキシベンジルブロミド(0.698g、3.02mmol)を、スターラーを備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mLの乾燥DMF中に溶解した。炭酸カリウム(0.05g、0.362mmol)およびNEt3(1mL)をこの溶液に加えた。この溶液を125℃で1.5時間加熱し、次いで真空処理して残渣を沈殿させた。この残渣を、2%メタノール/塩化メチレンを溶媒として使用してシリカゲルカラムを通過させた。生成物は、黄色油状物質として溶出された(0.50g、57.1%)。
(C 5 H 4 NCH 2 ) 2 NHの合成
100mL丸底フラスコ中に、2-アミノメチルピリジン(2.50g、0.023mmol)を配置した。この系を窒素下に配置した。この固体を20mLのアセトニトリル中に溶解し、続いて7mLのトリエチルアミンの添加を行った。次に、2-ブロモメチルピリジン臭化水素塩(5.80g、0.023mmol)を加えた。この反応混合物を、55℃で0.5時間攪拌させ、それに対し反応物を真空処理して残渣を沈殿させた。この混合物を大きなシリカカラム(10%メタノール/塩化メチレン)を使用して精製した。
質量スペクトル測定は、分子量が199であることを実証した。
(C 5 H 4 NCH 2 ) 3 Nの合成
100mL丸底フラスコ中に、2-アミノメチルピリジン(2.50g、0.023mmol)を配置した。この系を窒素下に配置した。この固体を20mLのアセトニトリル中に溶解し、続いて7mLのトリエチルアミンの添加を行った。次に、2-ブロモメチルピリジン臭化水素塩(5.80g、0.023mol)を加えた。この反応混合物を、55℃で0.5時間攪拌させ、それに対し反応物を真空処理して残渣を沈殿させた。この混合物を大きなシリカカラム(10%メタノール/塩化メチレン)を使用して精製した。
質量スペクトル測定は、分子量が291(M+1)であることを実証した。
(C 5 H 4 NCH 2 ) 2 NCH 3 の合成
100mL丸底フラスコ中に、ジピリジンメチルアミンDPMA(1.00g、5.03mmol)を配置した。この固体を10mLのアセトニトリル中に溶解し、続いて2mLのトリエチルアミンの添加を行った。次に、メチルヨーダイド(0.637g、4.52mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で0.5時間攪拌させ、それに対し反応物を真空処理して残渣を沈殿させた。この混合物を大きなシリカカラム(10%メタノール/塩化メチレン)を使用して精製した。
質量スペクトル測定は、分子量が214(M+1)であることを実証した。
(C 5 H 4 NCH 2 NCH 2 COOH){(CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3 }の合成
100mL丸底フラスコ中に、ピリジンメチルアミン一酢酸(PAMA)(0.30g、1.55mmol)を配置した。この固体を10mLのアセトニトリル中に溶解し、続いて5mLのジメチルホルムアミドの添加を行った。次に、2等量の1-クロロプロピルトリメチルアミンのヨウ化物塩(0.815g、3.10mmol)を加えた。最後に、炭酸カリウム(0.10g、0.724mmol)を加えた。この反応混合物を、130℃で3時間攪拌させ、それに対し反応物を真空処理して残渣を沈殿させた。この混合物を逆相C18カラム(99% H2O/1% CH3CN)を使用して精製した。
(C 5 H 4 NCH 2 NCH 2 COOH)(CH 2 (CH 2 ) 10 COOH)の合成
この化合物は、(C5H4NCH2NCH2COOH){(CH2CH2CH2N(CH3)3)}の合成におけるものと同様の合成プロトコールを使用して調製した。実施例12を参照されたい。
(C 5 H 4 NCH 2 ) 2 N(CH 2 COOCH 2 CH 3 )の合成
この化合物は、(C5H4NCH2NCH2COOH){(CH2CH2CH2N(CH3)3}の合成におけるものと同様の合成プロトコールを使用して調製した。実施例12を参照されたい。しかし、PAMAの代わりにDPMAを使用した。
(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)酢酸
2-クロロメチルピリジンハイドロクロリド(9.2g、8.53mmol)およびグリシン(2g、26.6mmol)を、水(30mL)に溶解し、pHを8〜10に維持するために5モルのNaOH水溶液を間隔をあけて添加しながら、室温で5日間攪拌した。得られた暗赤色溶液を酢酸エチルで抽出し、HCLで中和し、その後濃縮した。不溶性の塩化ナトリウムをろ過した。淡黄色結晶がろ液から形成され、これを収集しかつ真空下で乾燥した。収率(2.87g)(11.2mmol、42%)。
(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)プロピオン酸
この化合物は、3-アミノプロピオン酸がグリシンの代わりに使用された以外は、上記に記載されたものと同様の手法によって合成された。生成物を、ジクロロメタンからの淡赤色結晶として収集した。収率(2.74g、10.1mmol、45%)。
エチル-(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)アセテート
(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)酢酸(1g、3.89mmol)を、飽和エタノール性HCl(20mL)に取り、3時間還流した。この反応混合物をトリエチルアミンでクエンチし、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)および濃縮した。残渣を、メタノール:クロロホルム(3:97)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、粘性液体としてエチル-(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)アセテートを得た。収率(0.910g、3.19mmol、82%)。
エチル-(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)プロピオン酸
この化合物は、(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)プロピオン酸が(ビス(2-ピリジルメチル)アミノ)酢酸の代わりに使用された以外は、上記に記載されたものと同様の手法によって合成された。生成物を粘性液体として収集した。収率(1.37g、4.59mmol、83%)。
N-α-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ω-ビス(2-ピリジルメチル)-L-リジン(L1c-Boc)の合成
2-クロロメチルピリジンハイドロクロリド(1.4g、8.53mmol)およびN-α-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(1g、4.06mmol)を水に溶解し、pHを8〜10に維持するために5モル dm-3のNaOH水溶液を間隔をあけて添加しながら、室温で5日間攪拌した。得られた暗赤色溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、水相を1モル dm-3HClによってpH 3〜4に酸性化し、クロロホルムで抽出し、および濃縮した。この残渣を、メタノール中10%クロロホルムを使用するクロマトグラフィーによって精製し、N-α-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ω-ビス(2-ピリジルメチル)-L-リジン(950mg、55%)を得た。
N-α-(2-ピリジルメチル)-N-ω-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(L2d-Boc)の合成
2-クロロメチルピリジンハイドロクロリド(730mg、4.46mmol)およびN-α-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リジン(1g、4.06mmol)を水に溶解し、pHを8〜10に維持するために5モル dm-3のNaOH水溶液を間隔をあけて添加しながら、室温で2日間攪拌した。得られた暗赤色溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、水相を1モル dm-3HClによってpH 6に酸性化し、続いてクロロホルムで処理して必要な生成物を沈殿させ、これをろ過し、および真空下で乾燥させた(670mg、49%)。
Tc(V)-オキソコアおよびTc(I)(CO) 3 L 3 コアに基づく標識方法を使用する、Tc-99mを用いるDIMAおよびDPMAアナログの標識
Tc(V)-オキソコア
Tc-99m標識DPMA誘導体の調製は、DPMA誘導体の0.9%生理食塩水溶液(200mg/3mL)に、10mCiのTcO4-を加えることによって達成した。この混合物を80℃で30分間加熱した。生物学的リガンドに依存して、溶液を必要に応じて使用し、または混合物を酢酸エチル(3、1mLポーション)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、およびN2下で乾燥させた。次いで、残渣をエタノール(400mL)中に再溶解し、メタノールを使用しVydac C18(5mm、25cm)カラムによるHPLCを介して純度をチェックし、反応生成物を溶出した。
Tc(I)カルボニル化学は、安定な99mTc-DIMAおよびDPMAの錯体を形成するための代替的な経路の可能性を可能にする。テクネチウム標識を、Tc(I)-トリカルボニル法を使用して達成した。Tc(I)(CO)3 +コアは、Isolink(商標)キット(Mallinkrodt)を使用して容易に形成した。[99mTc(CO)3(H2O)3]+出発物質は、Isolink(商標)キットに、生理食塩水中の1mlのTcO4 -を加えることによって形成した。この溶液を100℃で30分間加熱し、続いて120μlの1N HClの添加を行い、この溶液を中和した。[99mTc(CO)3(H2O)3]+(200μl)を、0.2mlのメタノール中の適切な誘導体(1mg/ml)に加え、80℃で1時間加熱した。
[Re(CO) 3 (N-{エチル-2-メトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン)]の合成
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.06g、0.078mmol)および[N-{エチル-2-ジメトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン](0.05g、0.094mmol)を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mlのメタノールに溶解した。この溶液を、120℃で4時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物をレニウム錯体として溶出した(11.3mg、91.5%)。
[Re(CO) 3 (N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン)]の合成
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.014g、0.018mmol)および[N-{エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール-3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミン](0.013g、0.022mmol)を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mlのメタノールに溶解した。この溶液を、110℃で4時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物をレニウム錯体として溶出した(16mg、44.6%)。
[Cu({N,N'-{N-エチル-2-ジエトキシ}-2-メチル-イミダゾール}-N,N'-ビス(2-ヒドロキシベンジル)-エチレンジアミン})]の合成
CuCl2(0.004g、0.0027mmol)を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を2mlのメタノールに溶解し、続いてアミン(0.02g、0.03mmol)の添加を行った。この溶液を、105℃で2時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として0〜10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させ、0.005g、25.3%収率を得た。ES/MS=726-728;予測値727。
[Re(CO) 3 (N-3,5-ジメトキシベンジル-ジピリジン-2-メチルアミン)]の合成
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.015g、0.019mmol)および2-ジ(ピコリン)アミン-N-3,5-ジメトキシベンジル(KM08-121)(0.0068g、0.019mmol)を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、130℃で3時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた。生成物をレニウム錯体として溶出した(11.3mg、91.5%)。
[Re(CO) 3 (N-エチル-エトキシ-ジピリジン-2-メチルアミン)]の合成
[NEt4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.04g、0.052mmol)および2-ジ(ピコリン)アミン-N-エチルエトキシ(KM08-131)(0.0014g、0.052mmol)を、攪拌子を備えた100mL圧力管中に配置した。この固体を5mlのメタノールに溶解した。この溶液を、130℃で2時間加熱した。この溶液を真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を、溶媒として10%メタノール/塩化メチレンを使用して、シリカゲルカラムを通過させた(8mg、28.6%)。
ReCl 3 {(C 5 H 4 NCH 2 ) 2 N(CH 2 COOCH 2 CH 3 )}の合成
1mLのクロロホルム中の[ReOCl3(PPh3)2](0.0822g、0.0986mmol)の溶液に、1mLのクロロホルム中の過剰のジピリジンメチルアミンエチルアセテートの溶液を滴下して加えた。この溶液は、トリエチルアミン(0.08mL、0.574mmol)の添加までオリーブグリーン色のままであったが、そうすると、これはオリーブグリーン色からフォレストグリーン色に変化し、生成物が沈殿した。この溶液をさらに30分間攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートした。X線品質結晶を、塩化メチレン中の化合物の溶液へのペンタン酸のゆっくりとした拡散によって成長させた。
ReCO 2 {(C 5 H 4 NCH 2 ) 2 NH 2 )Br}の合成
出発物質としての[NEt4]2[ReBr3(CO)3]の使用は、fac-Re(CO)3(L)3コアの容易な形成に導いた。[NEt4]2[ReBr3(CO)3]は、[ReBr(CO)5]から容易に誘導体化された。Re(I)錯体の合成は、[NEt4]2[ReBr3(CO)3]を、適切なピリジン-2-メチルアミンと、10mLのH2O中で1:2の比率で反応させることによって達成した。反応を、80℃で3時間加熱した。冷却後、反応生成物を、95%塩化メチレン、5%メタノールを使用する小さなシリカカラムを使用して精製した。X線品質結晶を、塩化メチレン中の化合物の溶液へのペンタン酸のゆっくりとした拡散によって成長させた。
[Re(CO) 3 {(2-C 5 H 4 NCH 2 ) 2 }N-CH 3 ]の合成
Re(I)錯体の合成は、[NEt4]2[ReBr3(CO)3]を、適切なピリジン-2-メチルアミンと、10mLのH2O中で1:2の比率で反応させることによって達成した。反応を、80℃で3時間加熱した。冷却後、反応生成物を、塩化メチレン(95%)/メタノール(5%)を溶離液として使用する小さなシリカカラムを使用して精製した。ESMS m/z=484(実測値)。
[{N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)}N-ブチル-フタルイミド]の合成およびそのTc-99m標識
ジピリジンメチルアミン(0.5g、2.51mmol)およびN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド(0.85g、3.02mmol)を、100mL圧力管中で、2mLのDMF中で混合した。炭酸カリウム(0.05g)を溶液に加えた。この混合物を120℃で1時間加熱した。この反応混合物を真空処理して、残渣を沈殿させた。この残渣を、メタノール-塩化メチレンを使用してシリカゲルのパッドを通して精製し、41%収率で生成物を得た。
1.合成
(a)[ε-{N,N-ジ(ピリジル-2-メチレン)}-L-リジン]の調製
100mlの丸底フラスコ中に、[ε-{N,N-(C5H4N-2-CH2)2}-α-(fmoc)-L-リジン](0.20g、0.36mmoles)および等モル量の4-ジメチルアミノピリジンを配置した。この固体を、5mlのDMFおよび1mlのメタノール中に溶解した。この反応混合物を、室温で12時間攪拌した。最後に、この反応を、大きなシリカカラム(20%メタノール/塩化メチレン)を使用して精製した。
100mlの丸底フラスコ中に、[ε-{N,N-(C3H2NS-2-CH2)2}-α-(fmoc)-L-リジン](0.050g、0.089mmoles)および等モル量の4-ジメチルアミノピリジンを配置した。この固体を、5mlのDMFおよび1mlのメタノール中に溶解した。この反応混合物を、室温で12時間攪拌した。最後に、この反応を、大きなシリカカラム(0〜40%メタノール/塩化メチレン)を使用して精製した。
100mlの丸底フラスコ中に、[ε-{N-(C5H4N-2-CH2)-N-(CH2COOH)}-α-(fmoc)-L-リジン](0.070g、0.177mmoles)および4mlのトリフルオロ酢酸を配置した。この反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。この溶液を、窒素を使用してブロー乾燥した。最後に、この反応を、大きなシリカカラム(0〜40%メタノール/塩化メチレン)を使用して精製した。
Fmoc-DpKの銅錯体の合成
[CuCl{η3-ε-[(N,N-ジ(ピリジル-2-メチル)]α(fmoc)リジン}]
10mLのメタノール中のCuCl2の溶液に、過剰のFmoc保護化ジピリジンリジン(Fmoc-DpK)を加えた。この溶液を、100mlのシールした圧力管中、150℃で3時間加熱した。完了の際に溶液を冷却し、真空処理して残渣を沈殿させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、エーテルを重層した。12時間後、暗緑-青色オイルが形成した。このオイルをES/MSに送り、648〜650の実測分子量を生じ、これは、[CuCl(DpK)]錯体に対応する。このオイル状生成物を、負荷のために、10%エタノール/H2Oを使用するWaters C18 sep pakを使用して浄化した。精製した生成物は60mgの重量であり、81%収率であった。1H NMR (CDCL3, 300 mhz, ppm) を実施した:
HPLC分析は、2cmのガードカラムを装着した、Vydac C18カラム、25cm×4.6mmカラム(5μmポアサイズ)を使用して、溶媒A=H2O+0.1% TFA、溶媒B=CH3CN+0.1%TFAを使用して実行した。使用した方法は、30分間、15〜80%B、1mL/分の勾配であった。生成物は、19.3分および19.6分の2つのピーク(DpK配位子のラセミ混合物)として溶出した。この勾配は、傾き15〜80、3〜22分間であった。
64CuCl2を、0.5mLのメタノール中のFmoc保護化ジピリジンリジン(Fmoc-DpK)(100μg/mL)とともに、70℃で20分間加熱した。C18 HPLCを介して分析した純度は、>85%RCYを示した。生成物は19.8分で溶出した。
動物研究(予言的)
脊椎動物を使用して、放射性核種が結合したキノリンおよびイソキノリンの生物分布および薬物動態学を研究し、および心臓におけるそれらの取り込みを決定する。ラット(Sprague Dawley、雄性、各80〜100グラム)を、全身の生物分布研究のために使用した。Tc-錯体は、Cardiolite(商標)と同様に、時点あたり5匹の動物を用いて、3つの時点;5分、30分、および120分で評価する。クリアランス速度測定において正確な統計学を提供するため、および種内での変動を説明するために、この数の動物を使用することが必要である。生成物を、新鮮に調製した10%エタノール/生理食塩水(0.9%)溶液を使用して、〜10μCi/100μlまで希釈する。ラットに、0.1mLの量で、側面尾静脈を介して注射する。次いで、ラットを断頭により屠殺し、所定の時点ですぐに血液の収集を行う。全体の身体の生物分布を断頭直後に動物上で実行し、器官および組織の試料を取り、過剰な血液を洗い落とし、ブロットして乾燥させ、および秤量する。放射能を、自動化NaIウェルカウンターを使用してアッセイする。すべての組織試料を、注射用量のアリコートとともに計数し、その結果、注射用量%および組織のグラムあたりの注射用量%が計算され得る。
本発明のTc-99m-ヘテロアリール化合物の生物分布(予言的)
本発明のTc-99m結合化合物の生物分布を雄性ラット(Sprague Dawley、n=5/時点、〜180gm)において調べた。生理食塩水中の化合物を、尾静脈を介して注射する(例えば、10μCi/100μl)。動物を、注射後5日、30日、60日、および120日で屠殺し、分布を、例えば、血液、心臓、肺、肝臓、腎臓、およびGI管において測定する。結果を図4において示す。
心臓造影剤(予言的)
脊椎動物(例えば、ラット)を使用して、新規なテクネチウム錯体の生物分布および薬物動態学を研究し、および心臓におけるそれらの取り込みを決定する。ラット(Sprague Dawley、雄性、各80〜100グラム)を、全身の生物分布研究のために使用した。化合物は、時点あたり4匹の動物を用いて、2つの時点、すなわち、5分および60分で評価する。この数の動物の使用は、クリアランス速度測定における正確な統計学を提供し、および種内での変動を説明する。
1.エチル[(2-ピリジルメチル)-2-(1-メチルイミダゾリルメチル)]アミノアセテート(L 10 Et)
80mLのメタノール中の1-メチルイミダゾール-2-アルデヒド(5g、45.1mmol)の溶液に、20mLのメタノール中の2-ピコリルアミン(4.88g、45.1mmol)の溶液をゆっくりと加え、この溶液を2時間攪拌した。この時点で、反応物は完全に消費された。この反応混合物に、NaBH4(1.7g、45.1mmol)を少量ずつ加え、この溶液をさらに3時間攪拌し、そこでその溶液を乾燥するまでエバポレートし、残渣をクロロホルムで濃縮し、そして濃縮した。この残渣を無水ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解した。炭酸カリウム(7.53g、45.1mmol)およびブロモ酢酸エチル(6.23g、45.1mmol)を、アルゴン雰囲気下でこの溶液に加えた。得られた懸濁液を光から保護し、30℃で、アルゴン下で、32時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、およびろ液を乾燥するまでエバポレートした。得られた赤色オイルを、MeOH/CHCl3(5:95)溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7.80gの産物を得た。収率:60%。
40mLのメタノール中の[NEt4]2[Re(CO)3Br3](0.358g、0.465mmol)の攪拌溶液に、4mLのメタノール中のL10Et(0.134g、0.465mmol)を加え、この溶液を5時間還流した。室温に冷却した後、この溶液をろ過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを注意深く重層し、X線結晶学のために適した無色結晶を得た。収率:82%。
の酸基。
L11Etの調製は、マイナーな修飾を伴った文献の手法(Oberhausen, K.J.; Richardson, J.F. ; Buchanan, R.M.; Pierce, Q. Polyhedron 1989, 8, 659; and Chen, S.; Richardson, J.F. ; Buchanan, R.M. Inorg. Chem. 1994,33, 2376)に基づく。
メタノール(120mL)中のメチル-2-イミダゾールカルボキサルデヒドオキシム(5g、40mmol)を、大気圧、室温で、10%パラジウムチャーコールを用いて5日間、水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ液をエバポレートして、L11として白色粉末を得た。収率:78%。
炭酸カリウム(2.43g、17.56mmol)およびブロモ酢酸エチル(1.76g、10.54mmol)を、ジメチルホルムアミド中のビス(2-(1-メチルイミダゾリル)メチル)アミン(L11)(1.8g、8.78mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を光から遮り、室温で5日間攪拌した。得られた混合物に水を加え、この溶液をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。溶媒をエバポレートした後、得られたオイルを、MeOH/CHCl3(5:95)溶液を使用してシリカゲルカラムによって精製し、白色粉末としてL11Etを得た。収率:1.05g(41%)。
ペプチド合成および特徴付け(予言的)
ペプチドを、Advanced ChemTech 348Ωペプチドシンセサイザー上で、カップリング剤としてHBTUを使用して調製する(Chan, W.C., White, P.D. FMOC Solid-Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach. Oxford University Press: New York, 2000; Fields, G.B., Noble, R.L. (1990) Solid-phase peptide synthesis utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino acids. Int. J. Peptide Protein. Res. 35, 161-214; およびFields,C. G., Lloyd, D.H., Macdonald,R.L., Otteson, K.M., Noble, R.L.(1991) HBTU Activation for automated Fmoc solid-phase peptide synthesis. Pept. Res.4, 95-101)。臭化物塩としての、Fmoc保護化キレートまたはその有機金属錯体をDMF中に溶解し、約4倍過剰の配位子を使用して、成長しているペプチド鎖にカップリングさせる。完全な転換を可能にするカップリング段階の時間は、ニンヒドリンを含む溶液に、反応混合物から取られたレジンの試料を曝露することによって決定する。両方の場合における、アミドへのアミンの完全な転換に対する時間は、天然のアミノ酸誘導体のために使用される条件と同一である。結果として、標準的なペプチドカップリングプロトコールの修飾は必要ではない。ペプチドを、エタンジチオール(EDT、2%)、水(2%)、およびトリイソプロピルシラン(TIS、2%)を含むTFA溶液を使用してレジンから切断する。メチオニンの存在のために、酸素の排除および新鮮に蒸留したEDTの使用が、スルホキシドへのチオエーテルの酸化を回避するために必要である。ペプチドTFA塩の沈殿は、冷エーテルを用いる粉末化によってもたらされる。得られる固体を遠心分離によって収集し、冷エーテルを用いて洗浄する。蒸留水中での溶解および凍結乾燥の後、化合物を固体として収集する。
本明細書で引用されるすべての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み入れられる。
当業者は、日常的な実験を超えないものを使用して、本明細書に記載された本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識するか、またはそれを確認することが可能である。このような等価物は、上記の特許請求の範囲によって含まれることが意図される。
Claims (136)
- 下記Aによって表される化合物:
式中、各場合について独立して、
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド(carboxaldehyde)、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;ならびに
R2は水素または親油性基である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項1に記載の化合物。
- 下記Bによって表される化合物:
式中、各場合について独立して、
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;ならびに
R2は水素または親油性基である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項4に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項4に記載の化合物。
- mが1である、請求項4に記載の化合物。
- nが1である、請求項4に記載の化合物。
- mが1であり;かつnが1である、請求項4に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項4に記載の化合物。
- R2が親油性基である、請求項4に記載の化合物。
- R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項4に記載の化合物。
- Rが水素であり;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項4に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項4に記載の化合物。
- R1が-(CH2)d-R80である、請求項4に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、請求項4に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成する、請求項4に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項4に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルである、請求項4に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;かつnが1である、請求項4に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項4に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成する、請求項4に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項4に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである、請求項4に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項4に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CO2Hである、請求項4に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、ここでxが3以上9以下までの整数である、請求項4に記載の化合物。
- 下記Cによって表される化合物:
式中、各場合について独立して、
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり;ならびに
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;ならびに
R2は水素または親油性基である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項28に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項28に記載の化合物。
- 下記Dによって表される化合物:
式中、各場合について独立して、
Zはチオアルキル、カルボキシレート、2-(カルボキシ)アリール、2-(カルボキシ)ヘテロアリール、2-(ヒドロキシ)アリール、2-(ヒドロキシ)ヘテロアリール、2-(チオール)アリール、または2-(チオール)ヘテロアリールであり;ならびに
R1はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;ならびに
Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択される。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項31に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項31に記載の化合物。
- Zがカルボキシレートである、請求項31に記載の化合物。
- mが1である、請求項31に記載の化合物。
- nが1である、請求項31に記載の化合物。
- mが1であり;かつnが1である、請求項31に記載の化合物。
- Zがカルボキシレートであり;mが1であり;かつnが1である、請求項31に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項31に記載の化合物。
- Zがカルボキシレートであり;mが1であり;nが1であり;かつRが水素である、請求項31に記載の化合物。
- R1が-(CH2)d-R80である、請求項31に記載の化合物。
- Zがカルボキシレートであり;mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;かつR1が-(CH2)d-R80である、請求項31に記載の化合物。
- Zがカルボキシレートであり;mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成する、請求項31に記載の化合物。
- Zがカルボキシレートであり;mが1であり;nが1であり;Rが水素であり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項31に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルである、請求項31に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;かつnが1である、請求項31に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;かつRが水素である、請求項31に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;かつRが水素である、放射性核種と錯体を形成する、請求項31に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;かつRが水素である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項31に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである、請求項31に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項31に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CO2Hである、請求項31に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、xが3以上9以下までの整数である、請求項31に記載の化合物。
- 下記Eによって表される化合物:
式中、各場合について独立して、
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
pは1以上10以下の範囲の整数であり;
Zは-CH2COOH、アルキル、アリール、アラルキル、
および
からなる群より選択され、
Lは
または
であり
各場合のXは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
R2は水素または親油性基であり;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、および-(CH2)d-R80からなる群より選択され;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;ならびに
dは0以上12以下の範囲の整数である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項54に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項54に記載の化合物。
- 下記式Fの化合物:
式中、各場合について独立して、
Lは
または
であり
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
nは0以上6以下の範囲の整数である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項58に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項58に記載の化合物。
- 下記式Gの化合物:
式中、各場合について独立して、
Rは存在しないか、または1倍もしくは2倍存在し;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項61に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項61に記載の化合物。
- mが1である、請求項61に記載の化合物。
- nが1である、請求項61に記載の化合物。
- mが1であり;かつnが1である、請求項61に記載の化合物。
- Rが存在しない、請求項61に記載の化合物。
- R2が親油性基である、請求項61に記載の化合物。
- R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項61に記載の化合物。
- Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項61に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項61に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成する、請求項61に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項61に記載の化合物。
- 下記式Hの化合物:
式中、各場合について独立して、
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;
dは1以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項74に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項74に記載の化合物。
- 下記式Iの化合物:
式中、各場合について独立して、
Rは存在しないか、または1倍もしくは2倍存在し;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R2はHまたは親油性基であり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項77に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項77に記載の化合物。
- mが1である、請求項77に記載の化合物。
- nが1である、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;かつnが1である、請求項77に記載の化合物。
- Rが存在しない、請求項77に記載の化合物。
- R2が親油性基である、請求項77に記載の化合物。
- R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項77に記載の化合物。
- R3がアニオン性ルイス塩基を含む部分である、請求項77に記載の化合物。
- R3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項77に記載の化合物。
- Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項77に記載の化合物。
- Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成する、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、放射性核種と錯体を形成する、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項77に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項77に記載の化合物。
- 下記式Jの化合物:
式中、各場合について独立して、
nは0以上6以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;
Lは
または
であり;
Xは-N(R2)-、-O-、または-S-であり;
R1は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;および
R80は、各場合について独立して、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドを表す。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項96に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項96に記載の化合物。
- 下記式Kの化合物:
式中、各場合について独立して、
Rは存在しないか、または1倍もしくは2倍存在し;
Rはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミノ、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アンヒドリド、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アジド、アジリジン、カルバモイル、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または-(CH2)d-R80であり;
R80は、カルボキサルデヒド、カルボキシレート、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アンモニウム、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ポリシクリル、アミノ酸、ペプチド、サッカリド、リボ核酸、(デオキシ)リボ核酸、またはGタンパク質共役受容体についてのリガンドであり;
R1は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルであり;
R2はHまたは親油性基であり;
R3は、中性もしくはアニオン性のルイス塩基、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、アミノアシル、ヒドロキシアシル、チオアシル、(アミノ)アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ)アルコキシカルボニル、(アミノ)アルキルアミノカルボニル、(ヒドロキシ)アルキルアミノカルボニル、-CO2H、-(CH2)d-R80、またはアミノ酸ラジカルを含む部分であり;
dは0以上12以下の範囲の整数であり;
mは0以上6以下の範囲の整数であり;および
nは0以上6以下の範囲の整数である。 - 放射性核種と錯体を形成する、請求項99に記載の化合物。
- 放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項99に記載の化合物。
- mが1である、請求項99に記載の化合物。
- nが1である、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;かつnが1である、請求項99に記載の化合物。
- Rが存在しない、請求項99に記載の化合物。
- R2が親油性基である、請求項99に記載の化合物。
- R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項99に記載の化合物。
- R3がアニオン性ルイス塩基を含む部分である、請求項99に記載の化合物。
- R3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項99に記載の化合物。
- Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項99に記載の化合物。
- Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項99に記載の化合物。
- R1が-(CH2)d-R80である、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;R3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成する、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;R3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成する、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項99に記載の化合物。
- mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;R3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートであり;かつR1が-(CH2)d-R80である、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルである、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;かつnが1である、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成する、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、放射性核種と錯体を形成する、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;かつR2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールである、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項99に記載の化合物。
- R1がアミノ酸ラジカルであり;mが1であり;nが1であり;Rが存在せず;R2がエーテル、アラルキルまたはアルキルアリールであり;かつR3がカルボキシレート、チオレート、またはフェノレートである、放射性核種と錯体を形成し、該放射性核種がテクネチウムまたはレニウムである、請求項99に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2Hである、請求項99に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項99に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH2CH2CO2Hである、請求項99に記載の化合物。
- アミノ酸ラジカルが-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2Hであり、ここでxが3以上9以下までの整数である、請求項99に記載の化合物。
- 請求項1〜132のいずれか一項に記載の化合物;および薬学的に許容される賦形剤を含む製剤。
- 請求項2、3、5、6、17、18、22、23、29、30、32、33、43、44、48、49、55、56、59、60、62、63、72、73、75、76、78、79、92〜95、97、98、100、101、117〜120、または125〜128に記載の化合物の診断的有効量を患者に投与する段階;および患者の領域の画像を得る段階を含む、患者における領域を画像化する方法。
- 患者の領域が頭部または胸部である、請求項134に記載の方法。
- ペプチド結合体が固相合成技術を使用して調製される、請求項19〜27、45〜53または121〜132に記載の化合物を組み込んでいるペプチド結合体を調製する方法。
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