CN1063344C - 一种肿瘤阳性显像剂锝-99m标记平阳霉素用药盒 - Google Patents
一种肿瘤阳性显像剂锝-99m标记平阳霉素用药盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了肿瘤阳性显像剂得(Tc-99m)标记平阳霉素(PYM)专用药盒,采用抗癌药PYM、微量亚锡盐、盐酸、生理盐水及其他添加剂等原材料,并打破操作通氮的常规方法,特制成该药盒(TPY),易于生产供应。TPY用Tc-99m作为放射性示踪原子,立即制成Tc-99m-PYM,与适量微生素C混合后注射,可用于核医学临床癌症诊断,尤其是用于对肺癌的显像诊断、疗效评价及预后。
Description
本发明涉及一种特制平阳霉素药盒,特别是涉及一种肿瘤阳性显像剂锝-99m标记平阳霉素药盒,国际专利分类号为A61K。
众所周知,作为功能和代谢显像的核医学,已为临床学家管理肺癌病人提供信息并使病人受益,如使用柠檬酸镓[Ga-67]、氯化亚铊[Tl-201]、铟[In-111]及Tc-99m标记的抗癌胚抗原(CEA)抗体及抗肺癌单抗显像、Tc-99m-甲氧基异丁基异腈(MIBI),碘[I-123]及In-111标记澳曲肽受体显像、新兴的氟[F-18]脱氧葡萄糖(FDG)-PET(正电子发射计算机断层照相机)显像及钴[Co-57]-博莱霉素(BLM)进行肺癌分期。虽然这些研究结果令人振奋,但大多未被临床常规采用,主要缺点是:(1)一些核素物理特性较差,如Ga-67和Tl-201;(2)制备和检查程序复杂,如放免显象;(3)除Tc-99m外,其他核素因系加速器生产,价格较贵。
近年来,有学者用Co-57-BLM对肺癌病人行SPECT(单光子发射计算机断层照相机)显像定量预测治疗及预后,认为Co-57-BLM的摄取量可反映肿瘤细胞的DNA含量。Co-57物理半衰期长达270天,价格贵,不易推广。In-111-BLM已有商品供应,在欧州应用较多,但用于检查肺癌少。Tc-99m-BLM在国外70年代报道较多,临床试用不佳,可能因标记率低或含锡量高所致(日本专利号JP特开昭49-94823,A61K)。
为了早期诊断肿瘤,核医学界一直在研究寻找肿瘤阳性显像剂。目前还缺乏比较理想的阳性显像剂。
本发明的目的是提供一种灵敏度高、特异性强、准确率高、标记简单、临床使用安全方便、副作用小与检查间隙短、无菌、无热原以及毒性试验均符合国家药典标准的一种肿瘤显像剂。
本发明的另一目的就是克服现有技术缺点,提供一种肿瘤阳性显像剂锝-99m标记平阳霉素用药盒,本发明选用我国特产的一种比较好的抗癌抗菌素平阳霉素(PYM)制成药盒(TPY),以物理特性优良、价廉、易得、临床广泛应用的放射性核素锝[Tc-99m]进行标记,提供了一种比较理想的肿瘤诊断用阳性显像剂。
本发明涉及一种供制备Tc-99m-PYM专用的药盒。该药盒又称为特制平阳霉素药盒(TPY),其小瓶内容物为消毒、干燥的PYM,亚锡盐。药盒小瓶具有多种不同的规格,供“一步法(一次加Tc-99m立即制成)”标记后与适量维生素C混合、静脉注射用于核医学检查癌症病人,特别适于显像诊断肺癌患者。
此外,本发明制得的Tc-99m-PYM,使用时加维生素C注射液具有提高本品被肿瘤组织吸收的作用,可提高肿瘤阳性显像效果。加用维生素C方法:动物实验一制成Tc-99m-PYM溶液后,每ml产品溶液加VitC注射液(上海、天丰药厂生产)0.5ml混合后立即注射荷瘤小鼠尾静脉,结果见下表b,肿瘤摄取率有显著性增加。
荷艾氏实体瘤小鼠体内分布比较
动物实验还证明产品溶液使用前混入VitC,效果更好。临床试验加大VitC用量1倍,每ml产品加上述Vit Clml。
注入药物 | 注药后时间(小时) | 摄取百分率( X±SD) | |||||
血 | 瘤 | 肺 | 肝 | 肾 | 肌肉 | ||
a | 1.5 | 0.21±0.12 | 0.80±0.30 | 0.32±0.12 | 0.50±0.12 | 5.95±1.36 | 0.07±0.02 |
b | 11.5 | 0.28±0.05 | 1.40±0.34 | 0.34±0.08 | 0.52±0.06 | 4.65±1.20 | 0.09±0.03 |
o | 3.0 | 0.13±0.03 | 0.32±0.13 | 0.41±0.17 | 2.28±0.48 | 0.07±0.01 |
一剂含有PYM、氯化亚锡、溶解PYM所用溶剂(如生理盐水、磷酸缓冲液,含磷酸缓冲剂的生理盐水(PBS)和浓度不同的氯化钠溶液,最优选为生理盐水)干燥后的固体及微量盐酸残余;另一剂含维生素C注射液如浓度为250mg/ml(上海、天丰药厂生产2ml/支),与产品溶液按1∶1混合,如浓度低,10%VitC注射液,则需加大体积达到每ml产品溶液用VitC液含量总计为200~250mg。
本发明的供制备Tc-99m-PYM的专用药盒(每1-2mgPYM加Na99mTcO4溶液1ml 555-1110MBq(15~30mCij)制成产品溶液后,PYM的含量为1-8mg/ml,优选为1-4mg/ml,最优选为2mg/ml;亚锡盐的含量为0.4-80μg/ml,优选为1-40μg/ml,最优选为5-10μg/ml。
所用亚锡盐选自氯化亚锡、氟化亚锡、柠檬酸亚锡、焦磷酸亚锡及其它亚锡盐,优选为氯化亚锡,其材料来源应尽量选用优质氯化亚锡。
所述药盒还可以含有抗氧化剂对一氨基苯甲酸、2.5-二羟基苯甲酸、抗坏血酸等,其各自的含量分别亚锡盐的6倍、3-4倍及12-140倍。
本发明在无菌条件下操作,包括新鲜配制PYM溶液和亚锡盐溶液;按适当比例将上述溶液立即混合,其pH值应为4-6。然后用小瓶迅速分装一定体积,并立刻进行干燥如快速真空干燥或冷冻干燥至全呈固态为止。接着通入高纯氮气并压盖密封成药盒(TPY)。
锝[Tc-99m]标记时必须采用还原剂将锝还原至低价态。亚锡盐是常用的还原剂,其中应用最多的是氯化亚锡。如果锡盐过多,Tc-99m-PYM的肝、肺等非肿瘤组织的摄取增加,使肿瘤与非肿瘤组织的比例变小,降低显像质量。但如锡盐过少,锝标记不好。因此亚锡盐用量必须适当。每毫克PYM用锡盐量一般属于微克级范围。
由于生物种属差异、气候如室温、更重要的是湿度差别、化学试剂中含氧和氧化性杂质等多种因素的影响,需用亚锡盐量的变化范围较大。此外,临床应用要求提高产品稳定性及有效使用期限,因此在亚锡盐用量范围内,可以适当采用较高剂量,但以不妨碍核医学显像诊断为原则。
本发明人经过长期研究,发现当药盒中PYM的含量为2mg、氯化亚锡的含量为5-10μg时,不但诊断效果好,而且稳定性符合一般药盒要求(贮存期大于3个月)。
下面是现有技术(日本专利昭49-94823)与本发明药盒的对比:
现有技术(日本专利) 本发明
①BLM=Na99mTcO4溶液 (1-2)mgPYM/ml相似
15mg/10ml=1.5mg/ml,
②用5mg氯化亚锡的1N 氯化亚锡最优选用量
盐酸调pH至3 5-10μg
(锡盐用量较大,且无定值) (锡盐用量低)
③最后加3mg VitC终止反应, 产品制成,使用时加VitC,
④使用前加7%碳酸氢钠 不用另调pH
调节pH至中性
⑤过滤除去不溶性锡盐 不用过滤
⑥标记率7.0% 大于90%
⑦ 动物分布:大量经肾排泄,
肿瘤摄取居第二位,肾为
第一位,临床用于检测肺
癌效果较好。
具体地说一种供肿瘤阳性显像用的Tc-99m标记平阳霉素(PYM)的特制药盒,其特征在于药盒含有一定配比用量的平阳霉素(PYM)和亚锡盐的混合物。亚锡盐是氯化亚锡,氟化亚锡,柠檬酸亚锡,焦磷酸亚锡。其中所述的亚锡盐最好是氯化亚锡。其中所说药盒加锝溶液后平阳霉素的含量为1-8mg/ml,亚锡盐的含量为0.4-80μg/ml。其中优选平阳霉素的含量为1-4mg/ml,氯化亚锡的含量为1-40μg/l。其中最优选平阳霉素的含量为2mg/ml,氯化亚锡的含量为5-10μg/ml。药盒还可以含有抗氧化剂对一氨基苯甲酸、2.5-二羟基苯甲酸、抗坏血酸。抗氧化剂对一氨基苯甲酸、2.5-二羟基苯甲酸、抗坏血酸的用量分别为亚锡盐含量的6倍,3~4倍及12-140倍。本发明药盒的制备方法是将新鲜配制PYM的溶液和亚锡盐溶液,添加剂按一定比例立即混合,并加盐酸(HCl)或氢氧化钠(NaOH)调节pH值至4~6,然后将预处理好的各小瓶迅速分装一定体积的混合溶液,待溶液进行快速干燥至呈固态状态后,通入高纯氮气并压盖密封成特制平阳霉素药盒(TPY)。真空干燥后,瓶内通入惰性气体。
本发明包括快速操作微量亚锡盐和尽可能避光的特点,打破了历来操作微量亚锡盐必需采用氮气或其他惰性气体保护的常规。
本发明优点及目前的积极效果:
一、TPY原材料成本低廉,除PYM价格较高外,其他均系低价的普通药品。制备操作打破常规,不通氮、工艺简单,易于生产供应。此外,因不通氮气,不仅简化了操作,且省去复杂的通氮系统及大量氮气消耗。
二、放射性标记所用的Tc-99m是比较理想的核素,其物理特性优良、价廉、易得,且标记方法简单,使用方便,有利于临床广泛应用。
三、TPY药盒放射性标记后获得Tc-99m-PYM,其放化纯度用硅胶板薄层层析法测定应大于90%,如用纸层析法检测游离锝,不超过5%,符合一般Tc-99m标记放射性药物的指标。
四、TPY采用PYM抗癌药作为放射性核素锝的载体,有较佳的肿瘤定位作用。临床试验证明它在锝标记后可用作肿瘤阳性显像剂,初步用于检查肿瘤病人,效果较好。
下面的实施例是对本发明的进一步说明,而不是限制本发明范围。
实施例1
室温20℃,空气湿度33%。将16mg平阳霉素(PYM,河北制药厂生产,天津)溶解于0.1-0.2ml生理盐水(0.9%Nacl),然后加入微量稀盐酸(HCl),使PYM溶液的pH值在5~6。称量4mg氯化亚锡(SnCl2·2H2O,北京化工厂生产,北京),溶解于20-40ml 0.1mol/L盐酸溶液中,混匀后取出0.02-0.04ml,与PYM溶液混合,分装在小瓶中,每个小瓶装量为0.01-0.10ml。将小瓶置于真空装置中,接通真空泵电源,系统真空度最高达-0.1MPa,真空干燥时间为0.5-2.0小时,瓶内物呈固态。停泵后,往系统中通入高纯度氮气(N2,北京氧气厂生产,北京),饱和后密封小瓶,即制成特制平阳霉素药盒(TPY),置2-10℃冷藏保存。制备过程中所用容器,器械等均经过灭菌和去除热原的处理。
标记:取适量体积和放射性强度的高锝(Tc-99m)酸钠Na99mTcO4)洗脱液,注入TPY,振荡混匀,10分钟后即可测定其放化纯度。
实施例2
室温27℃,空气湿度48%。将32mg PYM溶解于0.2-0.4ml生理盐水中,备用。称量80mg SnCl2·2H2O,溶解于20-40ml0.5mol/L HCl溶液中,取出0.02-0.05ml加到PYM溶液中,混合并分装在小瓶中。真空干燥,通N2及闭封小瓶的操作与实施例1基本相同,制成的药盒与根据实施例1所得药盒显示同样的应用特性。
标记:取适量体积和放射性强度的高锝(Tc-99m)酸钠Na99mTcO4)洗脱液,注入TPY,振荡混匀,10分钟后即可测定其放化纯度。
实施例3
室温28℃,空气湿度67%。40mg PYM溶解于0.1-0.5ml生理盐水中,备用。称量100mg SnCl2·2H2O,溶解于10-20ml 0.7mol/LHCl溶液中,取出0.01-0.03ml与PYM溶液混合后,分装在小瓶中。以后操作与实施例1,2同。此例所制得的药盒与根据实施例1及2制得的药盒显示同样的应用特性。
标记:取适量体积和放射性强度的高锝(Tc-99m)酸钠Na99mTcO4)洗脱液,注入TPY,振荡混匀,10分钟后即可测定其放化纯度。
实施例4
标记:取适量体积和放射性强度的高锝(Tc-99m)酸钠Na99mTcO4)洗脱液,注入TPY,振荡混匀,10分钟后即可测定其放化纯度。
纸层析法快速估测标记产物的放化纯度:在新华Ⅲ号层析纸条上点样,用丙酮上行展开6cm,取出,晾干,用定标器分段测定放射性计数,并计算原点计数占纸条总计数的百分比。
硅胶板薄层层析准确测定标记产物的放化纯度:在硅胶板上点样,并将该板立即放入装有10%乙酸铵和甲醇(V/V=1∶1)展开剂的层析缸中,展开6cm,取出,烤干,分段测定放射性计数,计算标记产物计数占硅胶板总计数的百分比。药盒标记产物的放化纯度大于90%。
无菌及热原检测:无菌检测由医院检验科按药典要求操作,其结果为阴性。热原检测采用鲎试剂法,取三支无菌无热原小试管,各加入0.1ml鲎试剂液(按产品说明书配制),然后分别加入0.1ml阴性对照液(注射用生理盐水),阳性对照液(大肠杆菌稀释液)和标记产物,将这三支试管置于37℃恒温水浴中,孵育1小时,取出,将试管缓缓倾斜,观察到阳性对照试管中原来的液体已呈凝固状态,另外,二支试管中的样品均保持可流动状态。结论:标记产物的热原检测结果为阴性。
实施例5
本实施例为制备两剂型药盒的实施例。剂型1即为实施例1至3所描述方法制成:剂型2为维生素C溶液,可按照药典要求自行配制,也可使用药准字的维生素C注射液,其浓度可为两种规格,一是体积为2ml,维生素C含量为500mg,二是体积为5ml,浓度为10%。将剂型1和剂型2配套包装即可。
实施例6
此例为临床应用实施例。受试患者刘××,女性,49岁,临床诊断为右肺肿物,肺癌。检查前0.5~1小时,患者口服过氯酸钾300~400mg。将标记产物[纸层析法测定标记率为99.8%,放射性强度为1036MBq(28mCi)]与维生素C 200mg(2ml)混合后,立即给患者静脉注射,注药及显像过程中,患者无副反应发生。
显像结果及数据处理:给药后30分钟平面显像,右侧位见心影后方一放射性浓聚灶,2.5小时更为明显,2.0小时断层见右中下靠后约8×6×4cm2,右肺门2×1.5×1.5cm3,左肺门2.5×1.0×2.0cm3及2.5×2.0×2.0cm3的放射性浓聚灶。早期摄取比为1.3181,晚期摄取比为1.3685,RI值为3.82。
结论1:右中下肺背部放射性浓聚灶,储留指数为3.82,提示为恶性病变。
结论2:双侧肺门放射性浓聚灶,淋巴结受浸润。
Claims (8)
1.一种用锝-99m标记后用于肿瘤阳性显像的平阳霉素药盒,其特征在于药盒在用锝-99m标记前含有平阳霉素和亚锡盐固态混合物,混合物在干燥前是pH4-6的溶液混合物形式;加锝标记后平阳霉素的含量为1-8mg/ml,亚锡盐的含量为0.4-80μg/ml。
2.按照权利要求1的药盒,其中所述亚锡盐选自氯化亚锡、氟化亚锡、柠檬酸亚锡或焦磷酸亚锡。
3.按照权利要求1的药盒,其特征在于所述的亚锡盐是氯化亚锡。
4.按照权利要求1的药盒,其特征在于加锝标记后平阳霉素的含量为1-4mg/ml,亚锡盐的含量为1-40μg/ml。
5.按照权利要求1的药盒,其特征在于加锝标记后平阳霉素的含量为2mg/ml,亚锡盐的含量为5-10μg/ml。
6.权利要求1药盒的制备方法,其特征在于将新鲜配制的平阳霉素溶液、亚锡盐溶液立即混合,加入盐酸或氢氧化钠调节pH值至4-6,然后用预处理好的各小瓶迅速分装混合溶液,待溶液快速干燥至固态状态后,通入惰性气体并压盖密封,制成平阳霉素药盒。
7.按照权利要求6的方法,其特征在于干燥后,瓶内通入高纯氮。
8.按照权利要求6或7的方法,其中平阳霉素溶液和亚锡盐溶液混合液中还加入抗氧化剂,所述氧化剂选自对-氨基苯甲酸、2,5-二羟苯甲酸或抗坏血酸,其含量分别为亚锡盐的6倍、3-4倍和12-140倍。
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中华核医学杂志1985,5(2):101-102 1985.1.1 王吉欣,赵淑菁,节欣,TC平阳霉素体内分布的研究 * |
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