HUT69717A - Process for producing n-substituted 3-hydroxy-4-pyridinone-tc 99m complexes - Google Patents
Process for producing n-substituted 3-hydroxy-4-pyridinone-tc 99m complexes Download PDFInfo
- Publication number
- HUT69717A HUT69717A HU9401680A HU9401680A HUT69717A HU T69717 A HUT69717 A HU T69717A HU 9401680 A HU9401680 A HU 9401680A HU 9401680 A HU9401680 A HU 9401680A HU T69717 A HUT69717 A HU T69717A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- butyl
- complex
- aralkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány a technécium-99m (Tc-99m vagy 88mTc) kationos radiogyógyászati komplexeire és különösen a Tc-99m N-helyettesített 3-hidroxi-4-piridinonokkal alkotott kationos komplexeire vonatkozik. Az ilyen kationos komplexek a diagnosztikában a szcintigráfiás leképezésnél használhatók.
Radioaktív fémek más heterogyűrűs komplexeiről szabadalmi leírásokban és a tudományos irodalomban már beszámoltak. Például:
Baker és munkatársai a 3 981 980 számú amnerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban koleszcintigráf iás célra olyan diagnosztikai anyagot ismertetnek, amelyet piridoxál és radionukliddal jelzett aminosavak pirogénmentes vízben való reagáltatásával kaptak; a reakciótermék pH-ját 8 és 9 közötti értékre állították, és autoklávozás és hűtés után steril, pirogénmentes nem antigénes injekciós oldatot kaptak, amely epe-leképezésre alkalmas.
Frank és munkatársai a 4 193 979 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a nátrium-3-{{[2-(2metil-5-nitro-lH-imidazol-l-il)-etil]-amino}-karbonil}-2piridin-karbonsav (és rokon vegyületek) radioaktív Tc-99mmel alkotott komplexeit ismertetik. Ezeket a komplexeket radiogyógyászati leképező szerekként való alkalmazásra írják le, ezek a komplexek különösen epehólyag- és máj-leképező szerként használhatók.
Thakur a 4 443 426 számú amerikai egyesült álamokbeli szabadalmi leírásban egy vérsejt jelölésre alkalmas szerről számol be, amely egy radioaktív fémből (például Tc-99m-ből) és piridin-N-oxidbó1 álló komplex. Ez a komplex a vérsejteknek diagnosztikai célra, in vivő történő leké-
• ·
-3pezésére használható.
Féld és munkatársai a 4 714 065 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban technécium-99m-mel jelzett dioxim komplexeket ismertetnek a miokardium, agy és májeperendszerek emberekben és más emlős fajokban történő leképezésére.
Srivastava és munkatársai a 4 764 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, leképező szerként alkalmazható, radiojelzett vegyületeket ismertetnek, amelyeket az agy gyorsan felvesz, jó agy/vér radioaktivitási aránnyal rendelkeznek, és hosszú a retenciós idejük. A leképező szerek dihidropiridin hordozóhoz kapcsolt radiojódozott aromás aminokból állnak.
Benedict és munakatársaai a 4 830 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban makromolekulák, így fehérjék difoszfonát-származékait ismertetik, amelyek technécium-99m alapú letapogató szerként használhatók. A letapogató szereket úgy állítják elő, hogy a Tc-99m-et +3, +4 és/vagy +5 oxidációs állapotban difoszfonát-származékká alakított makromolekulákkal kombinálják. Gyógyászati készítményeket is leírnak, amelyek ezeket a difoszfonátszármazékká alakított makromolekulákat tartalmazzák, és ezen difoszfonát-származékká alakított, Tc-99m-mel jelzett makromolekulákat alkalmazó szcintigráfiás leképezési eljárásokat is ismertetnek.
Rocklage és munkatársai a 4 842 845 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az N,N’~ bi sz(piridoxal-5-foszfát)-alkilén-diamin-N,N’-diecetsavak, N,N’-bisz(piridoxál-5-foszfát)-1,2-cikloalkilén-diamin-N,N diecetsavak és N,N-bisz(piridoxál-5-foszfát)-1,2-ariléndiamin-Ν,Ν’-diecetsavak, a megfelelő monofoszfát vegyületek és monoecetsav-vegyületek, valamint sóik és észtereik radioaktív fémion-kelátjait írják le. Előnyös szerek az N,N’bisz(piridoxál-5-foszfát)-etilén-diamin-N,N’-diecetsav, N,N’-bi sz(piridoxál-5-foszfát)-transz-l,2-ciklohexiléndiamin-N,N’-diecetsav, N,N’-bisz(piridoxál-5-foszfát)transz-1,2-arilén-diamin-N,N’-diecetsav technécium-99m és indium-111 ion kelátjai és ezek oldható kalcium-sói.
Benedict és munkatársai az 5 011 913 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban difoszfonátszármazékká alakított makromolekulákról, így fehérjékről számolnak be, amelyek technécium-99m alapú letapogató szerekként használhatók. A letapogatószereket úgy állítják elő, hogy a 3+, 4+ vagy 5+ oxidációs állapotban levő technécium99m-et difoszfonát-származékká alakított makromolekulákkal kombinálják. Gyógyászati készítményeket is leírnak, amelyek ezeket a difoszfonát-származékká alakított makromolekulákat tartalmazzák, és ezen difoszfonát-származékká alakított, Tc-99m-mel jelzett makromolekulákat alkalmazó szcintigráfiás leképezési eljárásokat is ismertetnek.
A következő irodalmi hivatokozások különféle fémekkel alkotott heterogyűrűs komplexekre vonatkoznak, amelyek a piridinon vagy hidroxi-piridinon alumínium, gallium vagy indium (de nem technécium) fémekkel alkotott komplexei:
Μ. M. Finnegan és munkatársai a J. Amer. Chem. Soc. 108. 5033-5035 (1986) irodalmi helyen a 3-hidroxi-2-metil-4H-pirán-4-on semleges, vízoldható alumínium-komplexét írják le.
-5Kontoghiorghes és munkatársai az Inorganica Chimica Acta folyóiratban Γ136. L11-L12 (1987)] az l-alkil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-onok vaskelátjainak szintézisét ismertetik.
Finnigan és munkatársai az Inorg. Chem., 26. 2171-2176 (1987) irodalmi helyen gyógyászati szempontból érdekes semleges, vízoldható poszt-átmenetifém-kelát komplexekről, közelebbről alumínium- és gallium-trisz(3-hidroxi-4-pironát)-okról számolnak be.
Nelson és munkatársai a J. Am. Chem. Soc. 109. 41214123 (1987) irodalmi helyen az Al (C-yHgNC^) θ-12Η2θ exozárvány vegyületet ismertetik.
Nelson és munkatársai az Inorg. Chem. folyóiratban Γ 27. 1045-1051 (1988)] a 3-hidroxi-4-piridinonok alumínium- és gallium-vegyületeit, azok szintézisét, jellemzését és ezen biológiailag hatásos komplexek krisztallográfiáját írják le.
Matsuba és munkatársai az Inorg. Chem. 27, 3935-3939 (1988) irodalmi helyen 3-hidroxi-4-pironok és 3-hidroxi-4piridinonok semleges, vízoldható indium-komplexeiről számolnak be.
Clevette és munkatársai az Inorg. Chem. 28., 2079-2081 (1989) irodalmi helyen N-helyettesített 3-hidroxi-4piridinonok alumíniummal való komplexszé alakítását közük.
Nelson és munkatársai az Inorg. Chem. 28., 3153-3157 (1989) irodalmi helyen l-etil-3-hidroxi-2-metil-4-piridinon alumínium és gallium-komplexeit mint új exozárvány mátrixot ítják le.
Clevette és munkatársai [Inorg. Chem., 29 . 667-672
-6(1990)] a gallium és indium 3-hidroxi-4-piridinon komplexeinek in vitro és in vivő oldat-kémiáját ismertetik.
Zhang és munkatársai [Inorg. Chem. , 30., 509-515 (1991)] lipofil koordinációs vegyületekről számolnak be, amelyek 1aril-3-hidroxi-2-metil-4-piridinonok alumínium, gallium és indium komplexeiből állnak.
Végül, nemrégiben a maltolt és a Kojic savat vitték komplexbe Tc-99m-mel kationos szcintigráfiás komplexek előállítására. Ld. Kanvinde és munkatársai, J. Nuclear Med., 31:908, Abst. No. 866 (1990).
A fentebb idézett szabadalmi leírások vagy publikációk egyike sem tartalmaz kitanítást vagy javaslatot arra vonatkozóan, hogy a jelen találmány szerinti új, kationos technécium radiogyógyászati komplexek léteznek, vagy hogy az ilyen komplexek diagnosztikai leképező szerekként használhatók lennének.
Az N-helyettesített 3-hidroxi-4-piridinon ligandumok kationos technécium-99m komplexei újak, és radiogyógyászati diagnosztikai anyagként mint szcintigráfiás leképező szerek használhatók. A találmány szerinti új, kationos technécium komplexek a technécium-99m (vagy Tc-99m vagy 99mTc) és Nhelyettesített 3-hidroxi-4-piridinonok komplexei. A találmány szerinti technécium-99m komplexek az alábbi általános képlettel jellemezhetők:
99mTcL3 +An_ a képletben L (A) általános képletű ligandumot jelent, ebben « 4 • ··· · · « · • · ·· «·«· ·· · · ···· · · ·«
-7r! hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
R2 hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
An- gyógyászatilag elfogadható ellenion.
A találmány szerinti kationos technécium komplexek emlősökben, különösen emberekben diagnosztikai szerként, szcintillációs letapogatásra használhatók. Közelebbről, a találmány szerinti kationos technécium komplexek az emberi test alkotói közül a szív, tüdők, máj és vérsejtek leképezésére alkalmasak a komplex relatív 1ipfilicifásától függően.
Több tényező befolyásolja a radiogyógyászati szerek zsíroldhatóságát (vagy lipofilicitását), és az adott komplex lipofilicitásának mértéke egyike a szakemberek által jól ismert azon eszközöknek, amelyekkel a komplexet a speciális szerv vagy testrész felé lehet irányítani. Ezek a tényezők a ligandumok relatív hidrofil és/vagy hidrofob természete, a komplex töltése (+, - vagy semleges), a ligandum térbeli és más méretével vagy tömegével kapcsolatos tulajdonsága és hasonlók. Néhány, a 1igandumokban általánosan használt funkciós csoportot és azoknak a 1ipofilicitásra gyakorolt hatását az alábbiakban adjuk meg:
• · 9 9 « • « • « • · · « • ♦ 9«
-8Csökkentés Növelés
| hidrofil csoportok, | hidrofob csoportok |
| például: | például: |
| -OH | aromás gyűrűk |
| -COOH | -alkilesöpörtök |
| -(c=o)- | -C=C- |
| -po4 | -C=C- |
| -nh2 | -halogén |
| -SOOH | -SH |
| -sonh2 | |
| -och3 |
Egy bizonyos ligandum szerkezeten helyettesítőként, például az R^ és R2 csoportok helyettesítőjeként vagy a csoportok részeként egy vagy több hidrofil és hidrofob csoportot kombinálva, a komplex relatív lipofilicitásának kialakításával és a kívánt célszervvel vagy testrésszel szembeni affinitás befolyásolásával a szakember számára jól ismert módon komplexeket szerkeszthetünk. A rutin leképezés meg fogja mutatni az adott csoportok hatását.
A találmány szerinti komplexek alkalmazásának egyik előnyös eljárása szerint a komplex hatásos mennyiségét steril, pirogénmentes, nem-antigénes, intravénás hordozóban intravénásán a betegbe injektáljuk, és azután a leképezni kívánt testrészt vagy az adott szervet egy alkalmas szcintillációs letapogató eszközzel letapogatjuk.
így» a jelen találmány egyik előnyös megvalósítási módja egy injektálható oldat, amely a találmány szerinti kationos technécium-komplex hatásos mennyiségét steril, pirogén-9mentes, nem-antigénes hordozóban, például fiziológiásán elfogadható sóoldatban vagy oxigénmentesített, steril, pirogénmentes vízben tartalmazza.
Meghatározások
Az 1-20 szénatomos alkilcsoport olyan csoportot jelent, amely 1-20 szénatomot tartalmaz, egyenes- vagy elágazóláncú lehet, és egy vagy több telítetlen helyet, azaz egy vagy több kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat két szomszédos szénatom között.
A 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport olyan karbociklusos csoportra utal, amely 3-12 szénatomot tartalmaz, egy vagy több telítetlen hely, például egy vagy több kettős és/vagy hármas kötés lehet benne két szomszédos szénatom között.
A 7-24 szénatomos aralkilcsoport meghatározás olyan csoportot jelöl, amely 6-14 szénatomos aromás csoportot (Ar ) és legalább egy 1-10 szénatomos alkilcsoportot foglal magában, mely utóbbi egy vagy több telítetlen helyet, azaz egy vagy több kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat két szomszédos szénatom között. Az aralkilcsoport a leírásban a a ligandum következő két szerkezeti kapcsolódási lehetőségének mindegyikét jelenti:
-Ar-(l-10 szénatomos alkil) és -(1-10 szénatomos alkil)-Ar
A 2-16 szénatomos alkil-éterek, tio-éterek, ketonok vagy észterek fogalmába például az alábbi típusú csoportok tartoznak:
-10·«·· ·· «»« ♦ Λ ·««« ·· ·· * · * · • ·♦· · ·« · • · ·· ···« ·· · * · ♦· · ·« «« (1-8 szénatomos)alkil-Y-(1-8 szénatomos alkil) ezekben Y -0- (éterek), -S- (tioéterek), -(C=0)- (ketonok) vagy -0(C=0)- (észterek), és mindegyik 1-8 szénatomos alkilcsoport egymástól függetlenül egyenes- vagy elágazóláncú lehet, és egy vagy több telítetlenségi helyet, azaz egy vagy több kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat két szomszédos szénatom között., A csoport bármelyik vége szolgálhat kapcsolódási helyként.
A 7-27 szénatomos aralkil-éterek egy 6-14 szénatomos aromás csoportot és egy alkil-étert foglalnak magukban, amely az alábbi szerkezetnek felel meg:
-Ar-(0-5 szénatomos alkil)-Y-(1-8 szénatomos alkil), a képletben Y -0- vagy -S-, és a 0-5 és 1-8 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú lehet, és egy vagy több telítetlenségi helyet, azaz egy vagy több kettős és/vagy hármas kötést tartalmazhat két szomszédos szénatom között.
A fentebb meghatározott csoportoknak lehetnek helyettesítőik, például azok a hidrofil és hidrofob csoportok, amelyeket fentebb felsoroltunk, ezek bármelyik, és egy vagy több hidrogénatom helyén állhatnak az arilcsoporton vagy alkilcsoporton vagy mindkettőn.
Amint azt fentebb leírtuk, a találmány szerinti előnyös kationos komplexek a
99mTcL3 + • « · ·· ·» * · V · • ·«· « ·ν · ·· · · %··· ·· ·· ··«» · V ··
-Ilii) általános képlettel jellemezhetők, amelyben L (A) általános képletű ligandumot jelent, ebben a képletben RÍ (a) hidrogénatom;
(b) 1-20 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-12 szénatomos alkilcsoport, és legelőnyösebben 1-8 szénatomos alkilcsoport ;
(c) 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
(d) 7-24 szénatomos araiki lesöpört, előnyösen 7-12 széantomos aralkilcsoport;
(e) 2-16 szénatomos alkil-éterek, előnyösen 4-8 szénatomos alkil-éterek;
(f) 2-16 szénatomos tio-éterek, előnyösen 4-8 szénatomos alkil-éterek;
(g) 2-16 szénatomos alkil-ketonok, előnyösen 4-8 szénatomos alkil-ketonok;
(h) 2-16 szénatomos alkil-észterek, előnyösen 4-8 szénatomos alkil-észterek; és (i) 7-17 szénatomos araiki 1-éterek, előnyösen 7-12 szénatomos aralkil-éterek; és hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen metiln vagy etilcsoport, legelőnyösebben R6 metilcsoport.
Az 1-20 szénatomos alkilcsoportok többek között a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, • · 9 9 9 9 9 9 • ·«· ’ 99 · • · V» fc « · · • * ·· « ··* * » · *
-12oktadecil-, nonadecil-, eikozil- és a hasonló csoportok.
Az olyan 1-20 szénatomos alkilcsoportokra, amelyekben egy vagy két kettős és/vagy hármas kötés van jelen, példaként az etilén-, propilén-, izomer butilén-, izomer amilén-, acetilén-, propin-, dimetil-acetilén-, etilacetilén-csoportokat, a butadiéneket, izopréneket és hasonlókat említjük.
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklohexadienil- és a hasonló csoportokat foglalják magukban.
6-14 szénatomos ari1csoportok például a fenil-, naftil-, antril-, bifenil- és a hasonló csoportok.
A 7-20 szénatomos aralkilcsoportokra példaként a benzil-, tolil-, ο-xilil-, m-xilil-, ρ-xilil-, etil-benzil-, propil-benzil-, izopropil-benzil-, etil-naftil- és a hasonló csoportokat említjük.
A 7-27 szénatomos aralkil-éter-csoportok körébe például a para-metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, metoxi-naftil- és a hasonló csoportok tartoznak.
A találmány szerinti ligandumokat a szokásos szintézismódszerek alkalmazásával könnyen előállíthatjuk. Például, amikor ír jelentése metilcsoport, a változó R1 csoportot tartalmazó ligandumok előállításához kényelmes kiindulási anyag a maitol, amely az (a) képletnek megfelelő szerkezetű .
A maitol és egy R^-NH2 általános képletű amin közvetlen kondenzációja az (Aj) általános képletű ligandumot eredményezi .
-13Amikor jelentése nem metilcsoport, a szerves szintézis területén jártas szakember számára könnyen hozzáférhető más, szokásos szerves szintézis módszert alkalmazhatunk a kívánt ligandum előállítására.
Amint fentebb leírtuk, a találmány szerinti ligandumok technécium-99m-mel komplexszé vagy keláttá alakítva szcintigráfiás leképező szerekként használhatók. Általában a komplex előállítása során a hétvegyértékű (+7) tartalmú pertechnátion (például Na^^Tcí^) vizes oldatát egy, a 99mTcO4- redukciójára képes redukálószerrel a ligandum jelenlétében redukáljuk. Az előnyös (I) általános képletű komplexek előállítására a technéciumot négyvegyértékűvé (4+) redukáljuk. Az alkalmas redukálószerek például az ón(II) (azaz Sn^1) ionok vagy a biszulfitionok (S2O52-). Az ilyen ionokat általában szervetlen sókból, például ón(II)-kloridból vagy nátrium-biszulfitból kaphatjuk.
A jelen komplexet, amely in vivő adagolásra alkalmas, általában fiziológiásán elfogadható közeg alkalmazásával, az ilyen átalakítások területén jártas szakember számára jól ismert módon képezzük. Például, a ligandumot, adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozók és/vagy segédanyagok hozzáadása után, vizes közegben a redukálószerrel együtt szuszmpendáljuk vagy oldjuk egy nem-pirogén fiolában, és azután az oldatot vagy szuszpenziót 1iofilizáljuk, és a fiolát sterilezzük. A liofilezett anyagot egy kereskedelmi generátorból sóoldattal eluált Tc-99m tartalmú pertechnáttal visszük ismét folyékony formába. Adott esetben a fiolát azután vízfürdőben melegítjük.
Alkalmas adalékok például a fiziológiásán biokompati-14 bilis pufferek (például a trometamin-hidroklorid), más kelátképző szerek (például dietilén-triamin-pentaecetsav) kis mennyisége vagy kalciumsók (például kalcium-klorid, kalcium-aszkorbát, kalcium-glükonát vagy kalcium-laktát) és gyógyászatilag elfogadható töltőanyagok, például a mannit.
Az ilyen típusú komplexek adagolásának szokásos módja radioleképezési szerként való alkalmazás esetén az intravénás adagolás. Az intravénás oldatoknak sterilnek, fiziológiásán elfogadhatatlan szerektől mentesnek, és előnyösen izotóniásnak vagy izoozmotikusnak kell lennie az adagoláskor fellépő irritácó vagy más káros hatás minimálisra csökkentése érdekében.
Intravénás adagolásra alkalmas vivőanyagok például a parenterális adagolásra szokásosan alkalmazott vizes vivőanyagok, ilyen a nátrium-klorid injekció, a Ringer-féle injekció, dextróz injekció, dextróz és nátrium-klorid injekció, laktálozott Ringer-féle injekció és más oldatok, amelyeket a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co. 1405-1412 és 1461-1487 (1975) és a The
National Formulary XIV, 14th Ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975) irodalmi helyen írnak le, ezek tartalmát ezúton hivatkozás formájában a leírásba beépítjük.
Az ilyen oldatok a parenterális oldatokban szokásosan használt tartósítószereket, mikróbaellenes szereket, puffereket és antioxidánsokat tartalmazhatnak. A segédanyagokat és más adalékokat úgy kell megválasztani, hogy kompatibilisek legyenek a kelátokkal, és ne zavarják a termék előállítását, tárolását vagy alkalmazását, ahogy az a szakember számára jól ismert.
• · ·
-15A találmány szerinti diagnosztikai készítményekben alkalmazott technécium-99m-koncentráció jellemzően kb. 0,01-100 mCi/ml, előnyösen kb. 1 és 50 mCi/ml, és legelőnyösebben kb. 2 és 25 mCi/ml között változik, a ligandummal történő komplexszé alakítás után.
A találmány szerinti komplexeket a betegeknek leképezés céljából olyan mennyiségben adjuk be, amely elegendő ahhoz, hogy a kívánt képet kapjuk. Az ilyen dózisokat jellemzően klinikai vizsgálatok segítségével határozzuk meg, amelyek a szakterületen jártas szakemberek által ismert, jól megalapozott gyakorlattal összhangban vannak, Például egy kereskedelmi termék, a Cardiolite^ (egy Tc-99m[MIBI ] θ képletű komplex, ahol az MIBI 2-metoxi-izobutil-izonitril) Tc-99m koncentrációja 25 mCi/ml, amely egy kb. 70 kg testtömegű betegnek való beadás után, a mellékelt tájékoztatónak megfelelően, kb. 0,35 mCi/kg dózist eredményez.
A jelen radiogyógyászat! szerek leképezésre való alkalmazási módszereit és a berendezést és a leképezési eljárásokat Alaraki N. és munkatársai a Fundamentals of Nuclear Medicine, New York: The Society of Nuclear Medicine, Inc. (1984); The Chemistry of Radiopharmaceuticals, Heindel, N. és munaktársai, Szerkesztők, Chicago; Masson Publishing (1978); és Radiopharmaceuticals: Progress and Clinical Perspectives, Fitzberg, A. Szerkesztő, Boca Raton, FL: CRC Press (1986) irodalmi helyeken és az azokban idézett közleményekben írták le. Ezen közlemények mindegyikének és az azokban foglalt utalásoknak a tartalmát hivatkozás formájában a jelen leírásba beépítjük.
Noha az intravénás adagolás előnyös, a találmány sze• · *
-16rinti komplexeket kívánt esetben más módon is beadhatjuk az adott, leképezni kívánt testrészt illetően kialakult gyakorlat szerint.
A találmány szerinti komplexet a technécium-99m rövid felezési ideje miatt jellemzően akkor állítjuk elő, amikor használni akarjuk. így a jelen találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően a találmány olyan kitre is vonatkozik, amely alkalmas a találmány szerinti komplex előálIrtására.
Egy tipikus kit legalább egy sterilezett fiolából áll, amely a technécium-99m-mel való komplex képzéséhez elegendő ligandumot megfelelő formában, előnyösen liofilizált formában tartalmazza az injektálható készítmény előállításához. A fiola feleslegben vett mennyiségű alkalmas redukálószert, és bármilyen más, kívánt segédanyagot is tartalmaz. A Tc-99met, amelyet egy kereskedelmi generátorból kapunk, a ligandumos fiolához adjuk. A találmány szerinti komplex képződése in situ megy végbe a fiolában, keverés hatására. Szükséges vagy kívánt esetben a fiolát például vízfürdőben melegíthetjük a reakció felgyorsítása céljából.
A találmányt a következő példákra való utalással szemléltetjük, amelyek segítik a jelen találmány megértését, de a találmányt nem korlátozzák. A százalékok, hacsak másként nem adjuk meg, tömeg%-ot jelentenek. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban fejezzük ki. Az felhasznált kémiai reagenseket kereskedelmi forrásokból, például az Aldrich Chemical Co. (St. Louis, MO) cégtől szereztük be. Az alkalmazott előnyös redukálószer a kereskedelmi nátriumbiszulfit (Aldrich No. 24,397-3), amely mind HSOg- (hid-
rogén-szulfit) mind S2O52- (metabiszulfit) ionokat tartalmaz .
A 3-hidroxi-pirid-4-on ligandumokhoz vezető szintetikus utat részben Kontoghorghes, Inorganica Chimica Acta, 136 (1987) L11-L12 irodalmi helyről vettük át.
1, példa l-Izopropil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-οη
Az l-izopropil-3-hidroxi-2-metil-pir/^-ont úgy állítjuk elő, hogy 10,0 g 3-hidroxi-2-met il-pirí—4-ont (maitolt) 3
C· ekvivalens izopropil-aminnal (99%) 200 ml vízben 8 órán át visszafolyatás közben forralunk. A forralás befejezését követően derítőszenet adunk az elegyhez, amelyet azután 0,5 órán át keverünk, és 1,28 cm vastagságú celitréteget tartalmazó, közepes méretű zsugorított szűrőn át szűrünk. A szűrt oldatot vákuumban, forgó bepárló készülékben betöményítjük, így a vizet és az amin feleslegét eltávolítjuk. A visszamaradó sötét, sűrű olajat minimális menynyiségű forró acetonban oldjuk, és közepes zsugorított szűrőn át ismételten szűrjük. Barnás kristályok (termék) maradnak a szűrőn, ezeket háromszor 1 ml forró acetonnal mossuk, így fehér kristályokat kapunk, amelyek 239-242’C-on olvadnak.
2, példa l-Izobutil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-on
Az 1-izobuti1-3-hidroxi-2-meti1-pirid-4-ont az 1. példában az 1-izopropil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-on előállítására leírthoz hasonló módon állítunk elő. Itt is 3 ekvivalens amint (izobutil-amin - 99%) alkalmazunk, és a forralás körülményei azonosak. A terméket szintén forró acetonból kristályosítjuk, ennek eredményeként tiszta kristályos anyagot kapunk, amely 170-171*C-on olvad.
3. példa
1-Etil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-on
Az l-etil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-ont úgy állítjuk elő, hogy 10,0 g 3-hidroxi-2-metil-pir-4-ont (maitol) és 3 ekvivalens etil-amint (70%) 200 ml vízben oldunk. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezalatt a színe feketére változik. Az elegyhez derítőszenet adunk, és a keverést egy további 0,5 órán át folytatjuk. Az elegyet finom zsugorított szűrőn át szűrjük, és a szűrletet a víz és az amin feleslegének eltávolítására vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna kristályokat forró metanolból átkristályosítjuk, amikoris a tiszta terméket fehér tűs anyag formájában kapjuk. Op. 204-205’C.
4, példa l-Benzil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-οη
Az l-benzil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-ont az előző példákban leírthoz hasonló módon állítjuk elő. Itt is 3 ekvivalens amint, nevezetesen benzil-amint (99%) alkalmazunk. Az oldatot azután 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezalatt a színe sötét narancsra változik. Az elegyet kb. 0'C-ra hűtjük, 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a vizes réteget dekantáljuk. A visszamaradó szilárd anyagot forró metanolból kristályosítjuk, így tiszta, fehér színű terméket kapunk, amely 205-207’C-on olvad.
-19··· · 44 · • · 4 · « .
•4 4444 44 44
5. példa
1-(3-Butoxi-propil)-3-hidroxi-2-metil-PÍrid-4-on
Az 1-(3-butoxi-propil)-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-ont úgy állítjuk elő, hogy 10,0 g maitolt és 3 ekvivalens 3butoxi-propil-amint 200 ml vízben feloldunk. Az elegyet 72 órán át visszafolyatás közben forraljuk, derítőszenet adunk hozzá, és még 0,5 órán át keverjük. Az elegyet durva zsugorított szűrőn szűrjük, amely 1,28 cm-es celitréteget tartalmaz, és a szűrletet a víz és az amin feleslegének eltávolítására vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterből kristályosítva tiszta, kristályos terméket kapunk.
6. példa l-Ciklohexil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-οη
Az l-ciklohexil-3-hidroxi-2-metil-pirid-4-ont úgy állítjuk elő, hogy 10,0 g 3-hidroxi-2-meti1-pir-4-ont (maltolt) és 3 ekvivalens (kb. 27 ml) ciklohexil-amint (99+%) 200 ml vízben oldunk. Az elegyhez derítőszenet adunk, és 0,5 órán át keverjük. A vizes elegyet durva zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot forró vízből kristályosítjuk, így a kívánt terméket kristályos formában kapjuk. Op. 199°C.
Az la)-ld) táblázatok az előző példákban előállított ligandumok fizikai adatait tartalmazzák.
• · • ♦ · · la) táblázat
A piridinon ligandumok ^H-NMR kémiai eltolódási adatai 270 MHz-en (ppm) - lásd (la) általános képlet
| 1 1 1 ) 1 1 1 ?Q 1 1 t-1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 | (a) | (b) | (c) | (d) | (e) | (f) | (r) |
| CH2 dCH3 e | 6,37 | 7,21 | 2,37 | 3,90 | 1,37 | ||
| CHd(CH3)2 e | 6,43 | 7,34 | 2,40 | 4,45 | 1,42 | ||
| CH2 dCHe(CH3)2 f | 6,35 | 7,16 | 2,36 | 3,64 | 2,00 | 0,93 | |
| C6Hlir | 6,42 | 7,36 | 2,41 | 1,17-1,98 | |||
| CH2 dC6 H5r | 6,44 | 7,00 | 2,27 | 5,08 | 7,25-7,40 |
lb) táblázat
A 2. példa szerinti vegyület 43C-NMR kémiai eltolódási adatai 67 MHz-en (ppm) - lásd (lb) képlet
| (a) | (b) | (c) | (d) | (e) | (f) | (g) | (h) | (i) |
| 11,07 | 137,8 | 169,4 | 146,2 | 128,4 | 19,5 | 60,9 | 29,6 | 11,9 |
-21lc) táblázat
| A 2. példa szerinti vegyület néhány IR abszorpciós sávja (cml) | ||
| OH | alifás CH C=0 | gyűrű |
| 3259* | 2850-2990 1652 | 1462-1620 |
| * széles sáv | ||
| ld) táblázat | ||
| Az 5. példa sz | érinti vegyület ^H-NMR | kémiai eltolódás! |
| adatai | 270 MHz-en (ppm) - lásd ( | ld) képlet |
| 1-(3-Bútoxi-propil)-3-hidroxi-2-met | il-pirid-4-οη | |
| (a) (b) (c) | (d) (e) (f) (g) | (h) (i) (j) |
| 7,25 6,38 2,39 | 4,00* 1,94 4,00* 3,47 | 1,55 1,37 0,93 |
A két szénatom proton-eltolódásai ezen a ponton átfedik egymást
7. példa
Technécium-99m N-alkil-3-hidroxi-pirid-4-on komplexek szintézise
A 99m>Tc-pir idinon komplexeket a találmány szerinti különféle ligandumok felhasználásával az alábbiakban leírt módon állíthatjuk elő.
A 99mTc-piridinon komplexeket a jelen találmány
-22szerinti 1igandumokkal úgy állítjuk elő, hogy kb. 4 mg tiszta ligandumot, 30 mCi ^“TcC^-generátor eluátumot és 15 mg nátrium-biszulfitot oldunk kb. 1-2 ml 20 térfogat/térfogat%-os etanol/nátrium-klorid-oldat oldatban. Ezt az oldatot azután 15 percig 100°C-on melegítjük. Minden egyes komplexnek a radiokémiái tisztasága 90%-nál nagyobb és kb. 4 órán át nagyobb is marad.
A komplexet nátrium-hidrogén-szulf i t helyett ón(II)kloriddal is képezhetjük.
A következő 2. táblázat a fentiek szerint előállított komplexek fizikai adatait tartalmazza.
2. táblázat
A Tc-99m komplexek képviselőinek fizikai adatai
| 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 .Η 1 1 ο: 1 | Rf (TLC) | Rt (HPLC) | Töltés |
| ~C2H5 | 0,86 | 3,30 | + |
| -1C3H7 | 0,78 | 7,28 | + |
| -ÍC4H9 | 0,67 | 10,59 | + |
| -C6H11 | 0,53 | 25,57 | + |
| -ch2c6h5 | 0,61 | 16,27 | + |
| -(CH2)3O(CH3)3CH3 | 0,61 | 19,86 | + |
| -p-metoxi-fenil | 0,64 | 19,06 | + |
HPLC: Hamilton PRP-1 oszlop, gradiens módszer 40/60-tól
80/20-ig CH3CN (0,1% TFA)/víz (0,1% TFA) 20 perc alatt
TLC; C18 fordított fázisú lemezek, oldószerelegy:
CH3CN:MeOH:NH4OAc:THF = 4:3:2:1
• · ·
-23Elektroforézis: Whatman 31 ET CHR papír, 0,70 MeOH/0,025 mol/1 foszfát puffer (pH = 7), 250 V, 30 perc.
8. példa
A következőkben a 7. példa szerint előállított komplexek emlősökben való bioeloszlási profiljának meghatározására alkalmas eljárást írunk le.
Kilenc 250-500 g testtömegű hím tengerimalacot nátrium- f enobarbi tollal érzéstelenítettünk. A komplex steril, pirogénmentes oldatát a juguláris vénán keresztül injektáltuk. Az injektált dózis az állat testtömegétől függően változott olyan mértékben, hogy a szükséges, kb. 20-24 aCi/kg dózist megkapjuk.
Az injektálás után 5, 15 és 60 perc elteltével 3-3 állatot öltünk le. A szívet, tüdőket és a májat azután kimetszettük, és a 99mTc beütéseket számoltuk, a vér és a test többi részének aktivitását szintén vizsgáltuk. Az egyes szervekre kapott átlagos beütésszámot injektált dózis/szövettömeg g (i.d./g szerv) %-os értékké alakítottuk. A találmány szerinti Tc-99m komplexek képviselőinek bioeloszlását a 3. táblázatban adjuk meg.
• ·
-243. táblázat (I) általános képletű Tc-99m komplexek bioeloszlása
Λ tengerimalacban (R41 = CH3) (% i.d./g szerv)
R1 C2CH3 CH2CH(CH3)2 CH2CgH5 c6H11
| t= | 5 | perc | 0,21±0,02 | 0,47±0,04 | 0,538+0,04 | 0,04+0,001 |
| t= | 15 | perc | 0,15±0,03 | 0,46±0,04 | 0,704+0,13 | 0,03+0,005 |
| t= | 60 | perc | 0,06+0,009 | 0,40+0,05 | 0,663+0,08 | 0,04+0,002 |
| Tüdő | : | |||||
| t = | 5 | perc | 0,35±0,03 | 0,45±0,05 | 0,273+0,02 | 1,10+0,33 |
| t= | 15 | perc | 0,24±0,08 | 0,33±0,07 | 0,316+0,06 | 0,50+0,09 |
| t= | 60 | perc | 0,10±0,02 | 0,19±0,02 | 0,260+0,02 | 0,36+0,04 |
| Máj : | ||||||
| t = | 5 | perc | 0,79+0,12 | 1,85±0,35 | 3,078+0,49 | 1,08+0,16 |
| t = | 15 | perc | 0,69±0,06 | 2,19+0,26 | 2,718+0,56 | 0,47±0,05 |
| t = | 60 | perc | 0,87+0,11 | 1,49+0,29 | 3,078±0,59 | 0,23+0,01 |
| Vér: | ||||||
| t = | 5 | perc | 0,50±0,03 | 0,27+0,31 | 0,168+0,03 | 0,005+0,001 |
| t = | 15 | perc | 0,31±0,10 | 0,07±0,01 | 0,144±0,02 | 0,003+0,001 |
| t = | 60 | perc | 0,11±0,02 | 0,13±0,01 | 0,080+0,01 | 0,001 |
| A | jelen találmányt | részletesen | ismertettük, | az előnyös |
megvalósítási módokat is leírtuk. A szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a jelen ismertetés figyelembevételével a jelen találmányt módosíthatja és/vagy továbbfejlesztheti anélkül, hogy a következő igénypontok által meghatározott találmány terjedelmétől és szellemétől eltérne.
Claims (2)
1. Tc-99m és egy (A) általános képletű ligandum kationos komplexe, a képletben
Rl hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport.
2. 88mTcL3 + általános képletű kationos komplex, ahol L jelentése (A) általános képletű ligandum, a képletben r! hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
r2 hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-,
szénatomos cikloalkilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti komplex, amelyben 7-12 szénatomos aralkilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti komplex, amelyben R^ 4-8 ·· ·· ·».
• V 9 • · · · • * · · szénatomos alkil-éter-csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti komplex, amelyben 7-12 szénatomos aralkil-éter-csoport.
9. A 8. igénypont szerinti komplex, amelyben para-
16. A 15. igénypont szerinti komplex, amelyben para-metoxi-fenil-csoport.
17. Eljárás a testnek a szív, tüdők, máj és vérsejtek közül választott alkotórészeinek leképezésére, amely abban áll, hogy a ^^mTcLg+ általános képletű komplex, amelyben L jelentése (A) általános képletű ligandum, a képletben r! hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
R^ hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport
-27közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport, hatásos mennyiségét egy intravénás injektálásra alkalmas hordozóban intravénás injekció formájában beadjuk, és a leképezni kívánt területet szcintillációs letapogató eszközzel letapogatjuk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, amelyben a test alkotórésze a szív.
alkotórészei a vérsejtek.
22. Eljárás vérsejtek jelzésére, amely abban áll, hogy a jelzendő vérsejteket egy 99mTcL3+ általános képletű komplexszel kezeljük, amelyben L jelentése (A) általános képletű ligandum, a képletben
RÍ hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
R2 hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport.
23. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a kezelést egy plazmát tartalmazó reakcióközegben végezzük.
24. Radioaktív készítmény, amely egy gyógyszerészeti hordozót és a technécium-99m és egy (A) általános képletű ligadnum, a képletben ·*·· ·« • · · ·
-28r! hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
p
R hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport, kelátját tartalmazó oldatból áll.
25. Intravénás injektálásra alkalmas készítmény, amely egy 88mTcL3 + általános képletű vegyület, amelyben L jelentése egy (A) általános képletű ligandum, a képletben r! hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
R^ hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport, injektálható oldatából áll.
26. Eljárás (A) általános képletű ligandumok előállítására, a képletben r! hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
R2 hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy maitolt és egy RI-NH2 általános képletű arain feleslegben vett mennyiségét közvetlenül kondenzáljuk.
27. Eljárás a Tc-99m és (A) általános képletú ligandumok kationos komplexeinek előállítására, a képletben
RÍ hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport; 7-24 szénatomos aralkilcsoport; 2-16 szénatomos alkil-éter, tio-éter, keton vagy észter; vagy 7-27 szénatomos aralkil-éter;
R2 hidrogénatom vagy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport közül választott 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a ligandum, a ^^raTc04~generátor megfelelő mennyiségének és egy redukálószer megfelelő menynyiségének keverékét etanol/nátrium-klorid-oldat oldószerkeverékben melegítjük.
2&. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 térfogat/térfogat%-os etanol/nátrium-klorid-oldat oldószerkeveréket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/804,315 US5336482A (en) | 1991-12-05 | 1991-12-05 | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401680D0 HU9401680D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT69717A true HUT69717A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=25188680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401680A HUT69717A (en) | 1991-12-05 | 1992-12-04 | Process for producing n-substituted 3-hydroxy-4-pyridinone-tc 99m complexes |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336482A (hu) |
| EP (1) | EP0614378A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07502501A (hu) |
| AU (1) | AU3230993A (hu) |
| CA (1) | CA2125025A1 (hu) |
| HU (1) | HUT69717A (hu) |
| WO (1) | WO1993010822A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| GB9723078D0 (en) * | 1997-10-31 | 1998-01-07 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
| EP1474396B9 (en) * | 2002-02-05 | 2008-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof |
| WO2011109254A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU485693B2 (en) * | 1973-08-24 | 1976-02-05 | The Council Ofthe Institute Of Medical And Veterinary Science, Andthe Universityof Adelaide Gariti Cancer Foundation | New radiopharmaceuticals for cholescintigraphy |
| US4193979A (en) * | 1978-05-22 | 1980-03-18 | G. D. Searle & Co. | Sodium 3-[[[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl]-amino]carbonyl]-2-pyridinecarboxylic acid and related compounds labeled with technetium-99m |
| JPS5791927A (en) * | 1980-11-27 | 1982-06-08 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Technetium-99m labelled diagnosticum |
| JPS57181058A (en) * | 1981-04-30 | 1982-11-08 | Ikeda Mohandou:Kk | Compound labeled with 99m technetium, and its preparation |
| US4443426A (en) * | 1982-06-14 | 1984-04-17 | Yale University | Blood agent |
| DE3473003D1 (en) * | 1984-08-14 | 1988-09-01 | Latimer Nv | Method and device for supplying fuel and air to an internal combustion engine |
| US4830847A (en) * | 1985-06-28 | 1989-05-16 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonate-derivatized macromolecules |
| US5011913A (en) * | 1985-06-28 | 1991-04-30 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonate-derivatized macromolecules |
| US4764598A (en) * | 1985-08-22 | 1988-08-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Energy | Precursors to radiopharmaceutical agents for tissue imaging |
| US4842845A (en) * | 1987-05-08 | 1989-06-27 | Salutar, Inc. | Radioactive metal chelates for dipyridoxyl phosphate |
| GB9006522D0 (en) * | 1990-03-23 | 1990-05-23 | Hider Robert C | Metal complexes |
-
1991
- 1991-12-05 US US07/804,315 patent/US5336482A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-04 WO PCT/US1992/010328 patent/WO1993010822A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-04 AU AU32309/93A patent/AU3230993A/en not_active Abandoned
- 1992-12-04 EP EP93900731A patent/EP0614378A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-04 HU HU9401680A patent/HUT69717A/hu unknown
- 1992-12-04 CA CA002125025A patent/CA2125025A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-04 JP JP5510295A patent/JPH07502501A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07502501A (ja) | 1995-03-16 |
| EP0614378A1 (en) | 1994-09-14 |
| HU9401680D0 (en) | 1994-09-28 |
| CA2125025A1 (en) | 1993-06-10 |
| WO1993010822A1 (en) | 1993-06-10 |
| US5336482A (en) | 1994-08-09 |
| AU3230993A (en) | 1993-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1273950A (en) | Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands | |
| EP0444130B1 (en) | TECHNETIUM-99m COMPLEX FOR EXAMINING THE RENAL FUNCTION | |
| KR910006978B1 (ko) | 에스테르-치환된 디아민디티올 | |
| US5089249A (en) | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy | |
| US5419905A (en) | Technetium-99M complexes for use as radiopharmaceuticals | |
| US4418208A (en) | N-Substituted iminodiacetic acids | |
| EP0119733A1 (en) | Cationic technetium (I) complexes | |
| EP1799274B1 (en) | Novel technetium and rhenium complexes, ligands used in their preparation and their use as radiopharmaceuticals | |
| US5202109A (en) | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy | |
| HUT69717A (en) | Process for producing n-substituted 3-hydroxy-4-pyridinone-tc 99m complexes | |
| US4885100A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| US6613304B2 (en) | Radiometal complexes of 2-pyrrolylthiones and their use as radiopharmaceuticals for imaging and therapy | |
| CA1230342A (en) | Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease | |
| Nicolas et al. | Synthesis of N‐quaternary ammonium [3H] and [99mTc] polyazamacrocycles, potential radiotracers for cartilage imaging | |
| JPH0237345B2 (hu) | ||
| US5008418A (en) | Tris(isonitrile)copper(I) adducts for preparing radionuclide complexes | |
| EP0138384B1 (en) | Imaging cardiac infarcts with radioactive metals complexed with phosphonate derivatives | |
| AU8542591A (en) | Metal-radionuclide complex comprising isonitrile ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |