ITMI980477A1 - Chelati complessi di manganese ad alta relassivita' in siero - Google Patents
Chelati complessi di manganese ad alta relassivita' in sieroInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "CHELATI COMPLESSI DI MANGANESE AD ALTA RELASSIVITÀ IN SIERO"
La presente invenzione riguarda il campo della tecnica diagnostica nota con il nome di Magnetic Resonance Imaging (M.R.I.), una tecnica impiegata in medicina per diagnosticare anomalie di organi o tessuti del corpo umano o animale (Es.:Rocklage S.M.,Watson A.D. and Carvlin M.J., Magnetic Resonance Imaging, Chap. 14, Vol.l, Second Ed., 1992; Stark D.D. and Bradley W.G. Eds.). In particolare, riguarda chelati complessi di manganese di derivati dell'acido etilendiamminotetraacetico, i loro sali fisiologicamente compatibili e l'uso di questi composti come agenti di contrasto per M.R.I..
L’utilità potenziale dello ione manganese come agente di contrasto per MRI è stata valutata fino dal 1978 per l'imaging del miocardio. In Magnetic Resonance in Medicine 1988, 8, 293-313, sono state analizzate le velocità di rilassamento protoniche longitudinali nei tessuti di coniglio dopo somministrazione intravenosa di e di Mn-PDTA (1,3-propilendiammino-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacetato). Complessi di manganese di porfirine e loro derivati (per esempio Mn(III)-meso-tetra(4-solfonatofenil)porfirina, Mn-TPPS4) sono stati proposti come agenti di contrasto specifici per tumori (Investigative Radiology 1995, 30(10), 611-620).
In uno studio recente sono stati valutati agenti di contrasto per M.R.I. consistenti in derivati lipofili del Mn-EDTA (per esempio, raanganese-EDTA-bis(idrossipropil-decilammina), Mn-EDTA-DDP) legati alla membrana di piccoli liposomi unilamellari ("memsomi"), con utilità potenziale per l'imaging epatico e della perfusione cardiaca (Journal of Liposome Research 1994, 4(2), 811-834). Gli stessi composti sono oggetto della domanda di brevetto WO 92/21017 e del brevetto US 5,312,617; essi esemplificano chelati di manganese(II), come agenti di contrasto per M.R.I., consistenti in bis-ammidi dell'EDTA in cui gli azoti ammidici sono sostituiti con residui alchilici a catena lunga (C7-C30). Questi chelati, come tali o, soprattutto, in associazione con lipidi o liposomi, sarebbero particolarmente utili per l'imaging del sistema cardiovascolare.
Agenti di contrasto per M.R.I. consistenti in chelati complessi di manganese sono descritti anche nei brevetti US 4,980,148 e US 5,246,696. Tali complessi, in cui il legante è costituito essenzialmente da un acido alchilendiamminotetraacetico in cui la catena alchilica è interrotta da uno o più atomi scelti tra 0 e S o sostituita da uno o più gruppi scelti tra OH e SH, sono stati indicati come particolarmente utili per 1'imaging di fegato, reni,pancreas e tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale.
Teslascan® (complesso di manganese della N,N'-l,2-etandiilbis[N-[[3-idrossi-2-metil-5-[(fosfonoossi)metil]-4-piridinil]metil]glicina salificato con Na<+ >(1:3), mangafodipir trisodium) è stato registrato in Europa ed è stato recentemente approvato negli U.S.A. per l'uso nella M.R.I. del fegato. Lo stesso composto è stato considerato utile per la diagnosi M.R.I. di adenocarcinoma del pancreas e pancreatiti (Investigative Radiology 1995, 30(10), 611-620).
A differenza dello ione Gd(III) (agente di contrasto per MRI attualmente di elezione) e, più in generale, degli ioni dei lantanidi, il manganese è un oligoelemento essenziale ed è presente in tutte le cellule dei mammiferi: ciò rappresenta indubbiamente un vantaggio per quanto riguarda la tollerabilità dei corrispondenti complessi. Nonostante ciò, lo ione manganese può dare luogo a fenomeni di tossicità se rilasciato dai corrispondenti chelati in vivo; questo vale soprattutto nel caso in cui lo ione manganese venga somministrato per via intravascolare, venendo in questo caso a mancare la naturale regolazione del suo assorbimento da parte dell'intestino. E' quindi importante che esso venga somministrato sotto forma di conplesso stabile, così da evitare la tossicità del metallo libero e migliorare la sua eliminazione.
Alcuni conposti della letteratura precedentemente citata, ad esempio Mn-DPDP, hanno mostrato una certa instabilità in vivo: un recente studio di biodistribuzione ha dimostrato che il conplesso si dissocia, liberando manganese che viene catturato dal fegato, dal pancreas e dai reni,mentre il chelato indissociato viene eliminato per filtrazione glomerulare. Le proprietà in M.R.I. di Mn-DPDP sarebbero quindi da attribuire per lo più allo ione manganese, rilasciato dal complesso, che si accumula nel fegato e nel pancreas (Investigative Radiology 1994, 29(2), S249-S250). Un altro recente studio ha fornito evidenze della dissociazione di Mn-DPDP in omogenato di fegato, in presenza di ioni calcio e magnesio (MRM 1996, 35,14-19).
Oltre alla stabilità in vivo, un altro problema relativo ai chelati complessi di manganese è quello della relassività, generalmente inferiore rispetto ai molto meglio studiati e sviluppati agenti di contrasto di gadolinio.
Manca quindi attualmente, nel campo dei mezzi di contrasto per M.R.I., un valido agente di contrasto di manganese che abbini buona stabilità ad alta relassività.
I composti oggetto della presente invenzione rappresentano una soluzione per ovviare a questa mancanza nel campo dell'imaging diagnostico tramite risonanza magnetica nucleare. Una classe di conposti selezionati dal brevetto EP 230893, più precisamente ima classe di chelati complessi di Mn(II), ha infatti mostrato di possedere alcune proprietà inaspettate che costituiscono un potenziale di applicabilità particolarmente interessante.
Oggetto della presente invenzione sono chelati complessi stabili di manganese, dove tale elemento si trova nello stato di ossidazione 2 (Mn(II)).
In particolare, oggetto della presente invenzione sono chelati complessi di Mn{II) di composti di formula (I):
dove:
uguali o diversi tra loro,corrispondono a un atomo di idrogeno, o a un gruppo dove R3 è un residuo arilico, m è un numero intero da 1 a 5 e n è un numero intero da 1 a 4, con la condizione che e R2 non possono essere contemporaneamente uguali a idrogeno,
come pure le forme otticamente attive dei chelati complessi di Mn(II) dei composti di formula (I) e i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio,potassio, magnesio, calcio,o loro miscele.
Tra le sostanze adatte a salificare i chelati complessi oggetto della presente invenzione possiamo citare:
cationi di basi inorganiche quali, in particolare, gli ioni di metalli alcalini o alcalino-terrosi scelti tra sodio, potassio, magnesio, calcio,o loro miscele;
cationi di basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie e terziarie quali, ad esempio, etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N-metilglucammina,N,N-dimetilglucammina;
cationi di amminoacidi quali, ad esempio,quelli di lisina,arginina o ornitina.
Particolarmente preferiti sono i sali con N-raetilglucammina. Nei composti di formula (I)significati preferiti per e R2 sono i seguenti:
dove:x = 1,2.
All'interno della formula (I) composti preferiti sono qùelli di formula (II)
dove R4 corrisponde a un fenile, sostituito o meno da uno o più gruppi R5, uguali o diversi tra loro, dove R5 corrisponde ad alogeno, -OH, -
oppure a una catena alchilica
e di formula (III )
dove i gruppi R4, uguali o diversi tra loro, hanno il significato già definito per i composti di formula (II).
Nei composti di formula (II) e (III) significati preferiti per R4 sono i seguenti:
dove: x = 1,2.
All'interno della formula (I), conposti particolarmente preferiti sono quelli di formula (IV)
dove R4 è come definito per i conposti di formula (II ) ,
e (V)
dove i gruppi uguali o diversi tra loro, hanno i significati definiti per i composti di formula (II) .
Nei composti di formula (IV) e (V) significati preferiti per R4 sono i seguenti:
Particolarmente preferito è il residuo fenile non sostituito.
Fra i possibili chelati di manganese della presente invenzione, specialmente preferiti si sono rivelati quelli aventi come leganti i composti qui di seguito presentati:
COMPOSTO 1 (ESEMPIO 1)
COMPOSTO 2 (ESEMPIO 2)
E' ugualmente oggetto dell'invenzione l’uso dei chelati complessi di Mn(II) dei composti di formula da (I) a (V) e dei loro sali per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per uso diagnostico, come pure le formulazioni stesse.
I composti oggetto della presente invenzione possono essere convenientemente utilizzati come tali,oppure possono essere coniugati a macromolecole o incorporati in strutture che li veicolino in specifici siti corporei.
I composti oggetto della presente invenzione possono essere formulati con additivi di uso comune per formulazioni farmaceutiche o veterinarie, per esempio stabilizzanti, antiossidanti, correttori di osmolalità e di pH, tamponi,ecc.
Per somministrazione parenterale sono preferibilmente formulati come una soluzione o sospensione acquosa sterile, il cui pH può variare, per esempio,tra 6,0 e 8,5.
Tali formulazioni possono anche essere liofilizzate e fornite come tali in modo da essere ricostituite al momento dell'uso. Per uso gastrointestinale o per iniezione nelle cavità corporee, tali agenti possono essere formulati come una soluzione o sospensione contenente opportuni additivi adatti,per esempio, a controllarne la viscosità.
Per somministrazione orale possono essere formulati secondo metodi di preparazione comunemente impiegati in tecnica farmaceutica, eventualmente anche come formulazione ricoperta, in modo da avere una protezione contro il pH acido dello stomaco: in tal modo viene impedito il rilascio dello ione metallico chelato, che si verifica facilmente ai valori di pH tipici dei succhi gastrici.
Altri eccipienti, come ad esempio edulcoranti e/o aromatizzanti, possono essere ugualmente aggiunti secondo tecniche note di tecnica farmaceutica.
Le soluzioni o sospensioni dei conposti dell'invenzione si possono anche formulare come aerosol per essere impiegate in aerosolbroncografia.
A differenza dei chelati di manganese della prior-art citata nell'introduzione, i composti oggetto della presente invenzione hanno mostrato di possedere caratteristiche di buona tollerabilità, buona stabilità in vitro e in vivo e sorprendentemente elevate relassività r1 e, particolarmente, r2 in siero umano. I dati relativi sono riassunti nelle Tabelle 1, 2 e 3. Ciò rende i composti della presente invenzione particolarmente interessanti come agenti di contrasto per M.R.I. di uso generale.
In particolare, i chelati complessi della presente invenzione hanno mostrato buona applicabilità anche nell'imaging del fegato (Tabella 4) e delle vie biliari, organi in cui detti chelati, a conferma delle loro caratteristiche di stabilità, giungono senza mostrare sensibile perdita del metallo chelato. Ciò rappresenta un altro aspetto della presente invenzione.
Inoltre, a differenza dei chelati conplessi di manganese della prior-art, che abbiamo visto essere generalmente indicati come particolarmente utili nell'imaging del fegato, pancreas e tratto gastrointestinale, i chelati complessi oggetto della presente invenzione, grazie alle loro sorprendentemente elevate proprietà rilassanti in siero, offrono un potenziale di sviluppo applicativo particolarmente interessante per il miglioramento delle immagini ottenibili quando detti conposti vengano utilizzati in formulazioni specifiche per l'imaging del sistema cardiocircolatorio. Ciò rappresenta un ulteriore aspetto della presente invenzione.
Ed ancora, i chelati complessi oggetto della presente invenzione sono caratterizzati dal presentare valori di relassività trasversale (r2) in siero umano particolarmente elevati. Questa caratteristica li rende inaspettatamente unici rispetto agli insegnamenti generali del brevetto EP 230893, che mette in luce soprattutto gli effetti sui tempi di rilassamento T1 dei composti. Ciò rende i composti particolarmente adatti, e questa caratteristica costituisce un ulteriore aspetto della presente invenzione, ad essere elettivamente usati nell'imaging diagnostico mediante risonanza magnetica nucleare nella registrazione di immagini di organi o tessuti del corpo umano o animale, dove dette immagini siano acquisite tramite combinazioni di sequenze T1/T2 o sequenze T2-pesate.
Inoltre, e questa caratteristica costituisce un altro aspetto della presente invenzione, il considerevole aumento di relassività in siero umano mostrato dai composti dell'invenzione consente il loro utilizzo anche a basse dosi.Quest'ultimo può essere conseguito:
a) con la somministrazione di un volume ridotto di soluzione contrastografica;
b) con la somministrazione di composizioni contrastografiche più diluite (composizioni a basso dosaggio).
Tali composizioni garantiscono immagini di buona qualità e, allo stesso tempo, consentono un sensibile miglioramento dal punto di vista tossicologico.
Le formulazioni contrastografiche contenenti i chelati complessi della presente invenzione possono pertanto essere formulate in concentrazioni di agente di contrasto variabili tra 0,001 e 1,0 mmol/mL, preferibilmente tra 0,01 e 0,5 mmol/mL; in particolare, concentrazioni inferiori a 0,25 mmol/mL per le formulazioni a basso dosaggio.
Tali formulazioni possono essere somministrate al paziente in dosi variabili tra 0,001 e 0,1 mmol/kg, preferibilmente 0,1 mmol/kg; in particolare, dosi comprese tra 5 e 50 μmol/kg per la somministrazione di basse dosi.
Tra le possibili vie di sintesi preferite per la preparazione dei composti oggetto della presente invenzione,oltre a quelle già descritte nel brevetto EP 230893,riportiamo qui di seguito alcuni schemi generali adattabili.
Nel caso in cui uno solo dei sostituenti R1 oppure R2 sia diverso da idrogeno, un possibile procedimento di sintesi è illustrato nel seguente Schema 1:
SCHEMA 1
dove:
ha i significati descritti per i composti di formula (I);
X = alogeno (Cl,Br, I);
m = numero delle cariche complessive del chelato complesso;
B = sostanza atta a salificare il chelato conplesso (ad esempio Na<+>, o loro miscele,meglumina, ecc.);
z = numero delle cariche di B;
p rappresenta un numero tale che il prodotto:p ·z = m.
Nel passaggio (al)si fa reagire un α-amminoacido (1A), naturale o di sintesi, con un idoneo alogenuro (es. KBr) in ambiente acquoso acido, in presenza di NaNO2 e ad una temperatura che può variare da -5 a 5"C.
Si ottiene l'α-alogenoacido (2A) che, nel passaggio (bl), viene fatto
reagire con 1,2-diamminoetano in soluzione acquosa, ad una temperatura
tra 20 e 40°C. Si ottiene l'intermedio (3A) che, nel passaggio (cl),
viene carbossimetilato in ambiente basico (pH~10) con un acido aalogenoacetico (es. acido bromoacetico) ad una temperatura di circa
60‘C, per dare il legante libero {4A). Esso, nel passaggio (di), viene
fatto reagire con la quantità stechiometrica di manganese, sotto forma
di sale {per esempio cloruro, carbonato), in presenza della quantità di
base necessaria per la neutralizzazione; la reazione è preferibilmente
condotta in acqua o in una opportuna miscela idroalcoolica,
nell'intervallo di temperatura da 25 a 40 °C; si ottiene il desiderato
chelato complesso {5A).
Nel caso in cui sia R1 che R2 siano diversi da idrogeno
e R1 sia uguale a R2 si può usare la procedura riassunta nel , seguente Schema 2:
SCHEMA 2
dove:
ha i significati descritti per i composti di formula (I);
X = alogeno (Cl,Br, I);
m = numero delle cariche complessive del chelato complesso;
B = sostanza atta a salificare il chelato complesso (ad esempio Na<+ >
o loro miscele,meglumina, ecc.);
z - numero delle cariche di B;
p rappresenta un numero tale che il prodotto:p . z = m.
Nel passaggio (a2) si fa reagire un opportuno α-amminoacido (1B) con un 1,2-dialogenoetano, quale 1,2-dibromoetano (2B) in un adatto solvente (es. miscele acqua/etanolo, acqua/metanolo), mantenendo il pH ad un valore di circa 9 con idoneo tampone (preferibilmente tampone borato 2M) ad una temperatura che può variare da 60 a 90 °C. Come alternativa (passaggio a'2) si può far reagire un α-alogenoacido (1B') con 1,2-diamminoetano (2B') in soluzione acquosa ad una temperatura tra 20 e 60°C. Si ottiene l'intermedio (3B) che, nel passaggio (b2), viene carbossimetilato con un acido α-alogenoacetico (es. acido bromoacetico) a pH basico (circa 10) e ad una temperatura fra 40 e 70 °C, per dare il legante libero (4B). Esso, nel passaggio (c2), viene fatto reagire con la quantità stechiometrica di manganese, secondo la procedura generale già descritta per lo Schema 1; si ottiene il desiderato chelato complesso (5B).
Usando una differente stechiometria è possibile ottenere leganti asimmetrici, nei quali R1 e R2 sono sia diversi da idrogeno che differenti fra loro,come raffigurato nel seguente Schema 3:
SCHEMA 3
dove:
hanno i significati già descritti per i composti di formula
(I);
X = alogeno (Cl,Br, I);
m = numero delle cariche complessive del chelato conplesso;
B = sostanza atta a salificare il chelato conplesso (ad esempio Na<+>, K<+>,Mg<++>, Ca<++ >o loro miscele,meglumina,ecc.);
z = numero delle càriche di B;
p rappresenta un numero tale che il prodotto: p · z = m.
Un processo di sintesi alternativo<' >che permette di ottenere conposti disostituiti è rappresentato dai seguenti Schemi 4A e 4B:
SCHEMA 4A
dove:
ha i significati già descritti per i composti di formula (I);
Pg = gruppo protettivo (es. t-butile);
Y = Cl,Br o altri gruppi uscenti (I, -OMs, -OTf, -OTs).
Il passaggio (di) prevede la protezione della funzione alcoolica del 2-alogenoetanolo (preferibilmente 2-bromoetanolo} con diidropirano, per dare l'intermedio (2D). Il gruppo protettivo alla funzione alcoolica può essere sostituito da, per esempio, benzile e tritile. La reazione si svolge in un solvente organico che può essere, ad esempio,
in presenza del sale di piridinio dell'acido 4-
toluensolfonico o di altro catalizzatore acido. Nell'intermedio (2D) il gruppo uscente è preferibilmente Br.
Nel passaggio (d2) viene fatto reagire l'estere (es. estere tbutilico) di un α-amminoacido (1D), in forma racema o otticamente attiva, con l'intermedio (2D) in presenza di una base, quale diisopropiletilammina, in un solvente che può essere, ad esempio, CH3CN, DMF o un solvente clorurato,per dare l'intermedio (3D).
Quest'ultimo viene fatto reagire, nel passaggio (d3), con un estere dell'acido bromoacetico (es. t-butilbromoacetato) in presenza di una base, quale diisopropiletilammina, per dare l'intermedio (4D) che viene fatto reagire, nel passaggio successivo (d4), con il sale di piridinio dell'acido 4-toluensolfonico, o altro catalizzatore acido, in una miscela etanolo/acqua, ad una temperatura di 20-60"C, per dare l'intermedio (5D).
Nel passaggio (d5) l'intermedio (5D) viene bromurato con N-bromosuccinimmide in presenza di trifenilfosfina, per dare l'intermedio (6D). Esso viene fatto reagire, nel passaggio (d6), Schema 4B, con l'estere (es. estere t-butilico) di un α-amminoacido (7D), in un adatto solvente (es. CH3CN/tampone fosfato pH 8), per dare l'intermedio (8D). Esso reagisce quindi con un estere dell'acido bromoacetico (es. t-butilbromoacetato) in presenza di una base, quale diisopropiletilammina, per dare il tetraestere (9D). Quest'ultimo, nel passaggio (d8), viene deprotetto con metodi noti (es. idrolisi con CF3COOH o (CH3)3SiI, nel caso il gruppo protettivo sia t-butile) per dare il legante libero (10D), il quale, successivamente, verrà complessato e salificato secondo la procedura generale già descritta negli schemi precedenti.
SCHEMA 4B
dove:
R1, R2 hanno i significati descritti per i composti di formula (I);
Pg = gruppo protettivo (es. t-butile);
X - alogeno ( CI , Br , I ) .
Per quanto riguarda in particolare i composti di formula (IV), lo schema generale di sintesi preferito è il seguente:
SCHEMA 5
dove:
R4 ha i significati descritti per i composti di formula (IV);
X = alogeno (Cl,Br, I);
Y è un catione di un metallo alcalino scelto tra Na,K;
m = numero delle cariche complessive del chelato complesso;
B = sostanza atta a salificare il chelato complesso (ad esempio Na<+>, K<+>, Mg<++>, Ca<++ >o loro miscele, meglumina, ecc. );
z = numero delle cariche di B;
p rappresenta un numero tale che il prodotto: p · z = m.
Il prodotto di partenza è il sale di un acido 3-benzilossi-2-alopropionico (2E), eventualmente sostituito sull'anello benzenico, dove l'alogeno in posizione 2 è scelto tra Cl, Br, I, preferibilmente Cl. Esso può essere preparato dall'acido corrispondente (1E) per salificazione con una base opportuna (es. CH3OK) in idoneo solvente (es. metanolo). L'acido 3-benzilossi-2-cloropropionico (eventualmente sostituito) può essere preparato, per esempio, secondo Chem. Ber. 1958, 91, 538.
Nel passaggio (b5) l'intermedio (2E) è fatto reagire con 1,2-diamminoetano in soluzione acquosa ad una temperatura tra 25 e 80°C, preferibilmente tra 40 e 60°C. Per successiva acidificazione si ottiene l'intermedio (3E) il quale, nel passaggio (c5), viene carbossimetilato con un acido 2-alogenoacetico (preferibilmente acido 2-bromoacetico) a pH basico (circa 10) e ad una temperatura variabile fra 20 e 60 °C. Per successiva acidificazione si ottiene il legante libero (4E). Esso, nel passaggio successivo (d5), viene fatto reagire con la quantità stechiometrica di manganese, sotto forma di sale (es. cloruro, carbonato), secondo la procedura generale già descritta negli schemi precedenti,ottenendo il desiderato chelato complesso (5E).
Per quanto riguarda in particolare i conposti di formula (V), quando i gruppi R4 sono diversi tra loro si seguiranno preferibilmente le vie di sintesi schematizzate nei precedenti Schemi 3 e 4; nel caso in cui i gruppi R4 siano uguali tra loro lo schema generale di sintesi preferito è il seguente:
SCHEMA 6
dove:
R4 ha i significati descritti per i composti di formula (V);
X = alogeno (Cl,Br, I);
Y è un catione di un metallo alcalino scelto tra Na,K;
m = numero delle cariche complessive del chelato conplesso;
B - sostanza atta a salificare il chelato complesso (ad esempio Na<+>, o loro miscele,meglumina, ecc.);
z = numero delle cariche di B;
p rappresenta un numero tale che il prodotto: p · z = m.
Nel passaggio (a6) il sale (preferibilmente il sale di potassio) di un acido 3-benzilossi-2-alopropionico (1F), eventualmente sostituito sull'anello benzenico, dove l'alogeno in posizione 2 è scelto tra Cl, Br, I, preferibilmente Cl, è fatto reagire in soluzione acquosa a pH basico (preferibilmente pH 12) per aggiunta di basi inorganiche (preferibilmente KOH) con 1,2-diamminoetano in presenza di KC1 ad una temperatura tra 50 e 80°C, preferibilmente 65 “C. Per successiva acidificazione si ottiene l'intermedio (2F) che, nel passaggio (b6), viene carbossimetilato con un acido 2-alogenoacetico (preferibilmente acido 2-bromoacetico) a pH basico (circa 10) e ad una temperatura fra 40 e 70 “C, preferibilmente 50 "C. Per successiva acidificazione si ottiene il legante libero (3F). Esso, nel passaggio successivo, viene fatto reagire con la quantità stechiometrica di manganese, secondo la procedura generale già descritta negli schemi precedenti, ottenendo il desiderato chelato complesso (4F).
Un aspetto innovativo di questo processo rispetto a quanto riportato, ad esempio, nel brevetto EP 230893, e applicabile in modo particolare al prodotto descritto nel successivo Esempio 2, consiste nel fatto di far reagire, nel passaggio (a6), il sale di potassio dell'acido (1E), anziché l'acido corrispondente, con etilendiammina in presenza di KC1. L'uso di quest'ultimo appare critico per ottenere una buona resa di prodotto. Un altro aspetto è rappresentato dalla temperatura, che deve essere mantenuta ad un valore il più possibile vicino a 65”C: temperature inferiori abbassano la resa della reazione e temperature superiori a 65°C danno luogo a reazioni secondarie indesiderate. Il processo sopra descritto costituisce un ulteriore aspetto della presente invenzione
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali individuate dagli autori per ottenere i composti dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Complesso di manganese(II) della N-[2-[bis(carbossimetil)ammino]etil]-N-(carbossimetil )-0-(fenilmetil)-D,L-serina salificato con 1-desossi-1-(metilaramino)-D-glucitolo (1:2)
A) N-(2-amminoetil)-0-(fenilmetil)-D,L-serina cloridrato
Una soluzione del sale di potassio dell'acido 3-benzilossi-2-cloropropionico (C.A.S. 138666-92-9; preparato secondo Inorg. Chem.
1992, 31(6), 1100-3) (505 g; 2 mol) in H2O (3 L) è stato gocciolato in etilendiammina (prodotto commerciale) (1560 g; 26 mol), mantenendo la temperatura al di sotto di 50°C. Alla fine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata scaldata a 50 "C per 18 h. Dopo evaporazione dell'eccesso di etilendiammina (60"C; 2 kPa), il residuo è stato sciolto in H2O (2 L) e acidificato (pH 1,5) con HCl 37%. Il precipitato è stato filtrato e il grezzo è stato cristallizzato da H2O (2 L; a riflusso, filtrando il materiale insolubile). Dopo filtrazione ed essiccamento
è stato ottenuto il prodotto desiderato (350 g; 1,27
mol).Resa 64%.
p.f.: > 230 °C
Titolo acidimetrico {NaOH 0,1 N):101,3%
Titolo argentometrico (AgN030,1 N):104,1%
TLC: Rf 0,48
Lastre di gel di silice 60 F254 (E.Merck art.5715)
Eluente:Et0Ac/Ac0H/H203:2:1
Rivelazione:KMn.041% in NaOH 1 N
HPLC : 99,2 % (area %)
Perdita di peso (120 ’C):0,21%
Gli spettri e MS sono risultati in accordo con la struttura.
Analisi elementare (%):
B) [[N-[2-[bis(carbossimetil)animino]etil]-N-(carbossimetil)-0-(fenilmetil)-D,L-serina
cr COOH
COOH
C r N
O<N>O<v>H
'""COOH
Ad una sospensione del prodotto ottenuto nella precedente preparazione (329 g; 1,2 mol) e acido bromoacetico (prodotto commerciale) (666 g; 4,8 mol) in (IL), è stata aggiunta NaOH 10 N, mantenendo la temperatura al di sotto di 50’C. L'aggiunta è stata continuata fino a raggiungimento di pH 10. La miscela è stata scaldata a 50°C per 2 ore e quindi lasciata a 20÷25°C per 18 h sempre mantenendo pH 10 per mezzo di un apparato pH-stat. La soluzione è stata acidificata (pH 1,5) con HC137%, ottenendo un precipitato.Dopo 18 h il precipitato solido è stato filtrato e sciolto in (2 L); è stata quindi aggiunta NaOH 10N fino a raggiungimento di pH 8. La soluzione è stata acidificata a pH 3 con HC137%, quindi è stato aggiunto Carbopuron® 4 N (10 g).Dopo 30 minuti la soluzione è stata filtrata e acidificata (pH 1,5) con HC1 37%, ottenendo un precipitato che è stato filtrato dopo 18 h e lavato con H2O (300 mL).Dopo essiccamento (P2O5; 60 "C; 2 kPa)è stato ottenuto il prodotto desiderato (345 g; 0,836 mol).Resa 70%.
p.f.:181 - 183 <e>C
Titolo acidimetrico (NaOH 0,1 N):98,8 %
Titolo complessometrico (ZnS040,1 N):98 %
TLC: Rf 0,52
Lastre di gel di silice 60 F254 (E.Merck art.5715) Eluente:Et0Ac/Ac0H/H203:2:1
Rivelazione:KMn041% in NaOH 1 N
HPLC :97,6% (area %)
K.F. : 0,30%
Gli spettri e MS sono risultati in accordo con la struttura.
Analisi elementare (%):
C) Conplesso di manganese (II) della N-[2-[ bis ( carbossimetil ) animino] et il ] -N- ( carbossimetil ) -0-(fenilmetil)-D,L-serina salificato con 1-desossi-1-(metilananino)-D-glucitolo (1:2) Una soluzione di MnCl2 · 4 (prodotto commerciale) (29,7 g; 0,15 mol) in (50 mL) è stata gocciolata nel corso di 1 ora in una soluzione del legante libero ottenuto nella precedente preparazione (61,9 g; 0,15 mol) in (600 mL) neutralizzata (pH 6,5) per aggiunta di meglumina 1 N (408 mL; 0,41 mol) per mezzo di un apparecchio pH-stat. La soluzione è stata filtrata attraverso Millipore HA 0,45 μm , diluita con (3 L) e nanofiltrata. Dopo correzione del a 6,9 con meglumina 1 N, la soluzione è stata concentrata. Dopo essiccamento (P2O5; 50°C; 2 kPa) è stato ottenuto il prodotto desiderato (110,9 g; 0,13 mol) . Resa 86 %.
p.f . : 92 - 95°C
Legante libero (HPLC): < 0,20 %
HPLC: 99,4 % (area %)
K.F.: 2,74
Analisi elementare (%)
sull'anidro
ESEMPIO 2
Complesso di manganese(II) della
(carbossimetil)-0-(fenilmetil)-D,L-serina] salificato con 1-desossi-1-(metilammino)-D-glucitolo (1:2)
A ) 2-etandiilbis[ O-(fenilmetil)-D,L-serina]
Una soluzione del scile di potassio dell'acido 3-benzilossi-2-cloropropionico (25,27 g; 0,1 mol),etilendiammina (1,98 g; 0,033 mol) e KC1 (12,37 g; 0,166 mol) in (66 mL), è stata scaldata a 65 “C per 48 ore, aggiungendo KOH 8 N (12,1 mL; 0,097 mol) per mezzo di un apparecchio pH-stat per mantenere il pH a 12. La miscela di reazione, raffreddata a t.a., è stata diluita con (120 mL) e acidificata (pH 6) con HC1 IN (85 mL) sotto vigorosa agitazione. Il precipitato è stato filtrato, lavato con H2O ed essiccato (P2O5, 50°C, 2 kPa) per dare il prodotto desiderato (8,3 g; 0,02 mol).Resa 61%.
p.f.: 213°C (dee.)
•Titolo acidimetrico (NaOH 0,1 N): 96%
TLC: Rf 0,75
Lastre di gel di silice 60 F254 (KGaA Merck art.5715) Eluente = CHCI3/ACOH/H2O 5:5:1
Rivelazione: in NaOH 1 N
HPLC :97% (area %)
K.F. :0,56 %
Gli spettri IR e MS sono risultati in accordo con la struttura.
Analisi elementare (%):
B)
Ad una sospensione del prodotto ottenuto nella precedente preparazione (216 g; 0,518 tool) e acido bromoacetico (217 g; 1,56 mol) in H2O (1,8 L), è stata aggiunta NaOH 10 N fino a pH 10. La miscela è stata riscaldata a 50°C per 22 ore, mantenendo il pH a 10 per aggiunta di NaOH 10 N per mezzo di un apparecchio pH-stat. Dopo raffreddamento a t.a., la miscela di reazione è stata diluita con (0,5 L) e acidificata (pH 1,5) con HC16 N (0,4 L)ottenendo un precipitato che è stato separato per decantazione e quindi sospeso in (3 L). Dopo 18 ore il precipitato è stato di nuovo separato per decantazione, polverizzato in un mortaio, filtrato, lavato con H2O e sciolto in NaOH 1 N (1,85 L). Dopo diluizione con (2,45 L), la soluzione, mantenuta sotto vigorosa agitazione, è stata acidificata (pH 3) con HC12 N, filtrata e quindi acidificata a pH 1,5 con HC12 N. Dopo 24 ore il precipitato è stato separato per filtrazione, polverizzato in un mortaio, lavato con H2O (0,5 L) ed essiccato (P2O5; 50°C; 2 kPa). Il solido ottenuto è stato sospeso in n-butanolo saturato con acqua (3 L) e lasciato sotto agitazione a t.a.per 18 ore. La risultante sospensione è stata filtrata e il residuo solido, dopo lavaggio con n-butanolo saturato con acqua (1,5 L) ed essiccamento (P2O5; 60°C; 2 kPa), ha dato il prodotto desiderato (178,4 g; 0,335 mol).Resa 65%.
p.f.: 158-159 "C
Titolo acidimetrico (NaOH 0,1 N):99,4%
Titolo complessometrico (ZnS04 0 , 1 N):98,5%
TLC : Rf 0,53
Lastre di gel di silice 60 F254 (KGaA Merck art.5715)
Eluente = CHCI3/ACOH/H2O 5:5:1
Rivelazione:KMh041% in NaOH 1 N
HPLC : 97,3% (area %)
K.F. :3,10%
Gli spettri IR e MS sono risultati in accordo con la struttura.
Analisi elementare (%):
C) Complesso di manganese(II) della
(carbossimetil)-0-(fenilmetil)-D,L-serina] salificato con 1-desossi-1-(metilammino)-D-glucitolo (1:2).
Una soluzione di MnCl2<. >2 (11,33 g; 0,07 mol) in (50 mL)è stata gocciolata in 2 ore in una soluzione del legante libero ottenuto nella precedente preparazione (37,28 g; 0,07 mol) in (300 mL) neutralizzata (pH 7) per aggiunta di meglumina IN (273 mL; 0,273 mol) per mezzo di un apparecchio pH-stat. La miscela di reazione è stata filtrata attraverso un filtro Millipore HA 0,45 μm, diluita con H2O (2 L) e nanofiltrata. Il retentato è stato evaporato sottovuoto (2 kPa) ottenendo un residuo solido che, dopo essiccamento (P2O5, 50°C, 2 kPa) ha dato il prodotto desiderato (52,9 g; 0,0542 mol).Resa 77%.
p.f.: 95-100 "C
Legante libero (HPLC): < 0,01%
HPLC: 99,7% (area %)
K.F.: 4,71%
Gli spettri IR e MS sono risultati in accordo con la struttura. Analisi elementare (%):
sull'anidro La relassività dei composti oggetto della presente invenzione è stata misurata sia in soluzione salina, che in siero umano ricostituito da Seronorm™ Human (Nycomed Pharma), siero umano liofilizzato. I dati ottenuti sono riassunti nella seguente Tabella 1.
TABELLA 1
(1) Siero umano liofilizzato e ricostituito al momento dell'uso; prodotto da Nycomed Pharma AS,Oslo,Norway.
(2) Dati misurati su soluzioni acquose di NaCl 0,15 M;pH 4; 20 MHz; 39<e>C.
(3) Dati calcolati tra 0 e 1 nM; 20 MHz; 39°C; pH 7,0.
(4) Sale doppio di N-metilglucammina.
(5) Dati misurati su soluzioni acquose di NaCl 0,15 M; pH 7,3; 20 MHz; 39°C.
Gli alti valori di relassività, r1 e, in modo particolare, r2, misurati in siero per i composti dell'invenzione indicano chiaramente il notevole potenziale che questi composti possiedono nell'imaging diagnostico mediante risonanza magnetica nucleare, sia per uso generale che, più in particolare, per uso in combinazioni di sequenze T1/T2-pesate o T2-pesate e, ancora, per l’imaging del sistema cardiocircolatorio.
Nella seguente Tabella 2 sono riportate le costanti di stabilità in soluzione acquosa relative ai composti degli Esempi 1 e 2, confrontate con quella di Mn-EDTA.
TABELLA 2
(1) Costanti di stabilità termodinamica, misurate con metodo potenziometrico a 20 "C in soluzione acquosa di
(2) Robert M. Smith and Arthur E. Martelli "Criticai Stability Constants",Vol.6, Second Supplement; Plenum Press,1989.
Nella seguente Tabella 3 sono riportate le DL50 dopo somministrazione endovenosa nel topo dei composti degli Esempi 1 e 2, confrontate con valori di tossicità riportati in letteratura per MnCl2 e Mn-EDTA.
TABELLA 3
(1) Investigative Radiology 1995, 30(10), 611-620.
(2) Magnetic Resonance Quarterly 1990, 6(2), 65-84.
Come si può vedere dai dati in tabella, i composti della presente invenzione presentano valori tossicità acuta piuttosto favorevoli.
Il composto dell'Esempio 1 è stato testato in un modello di epatite acuta, indotta con CCI4, nel ratto in confronto con Gd-BOPTA (uno dei conposti rivendicati nel brevetto EP 230893). L'abbattimento del T1 nel tessuto patologico ottenuto con il conposto dell'Esempio 1 della presente invenzione è nettamente superiore a quello del prodotto di confronto, così come la differenza dell'abbattimento del T1 tra tessuto malato e tessuto sano. Ciò fa presumere una buona efficacia del prodotto nell'identificazione di lesioni focali epatiche associate ad epatite (Tabella 4).
TABELLA 4
Ti ottenuti con IR-SNAPSHOT FLASH 2,87 ms/1,74 ms/7° (TR/TE/α) dopo la somministrazione di..100 μmol/kg del composto descritto nell'Esempio 1 e di Gd-BOPTA (gadobenate dimeglumine) a ratti con epatite acuta indotta da CCI4 per os (0,25 mL/Kg).
Claims (23)
- RIVENDICAZIONI 1. Conposti di formula ( I ) :dove: uguali o diversi tra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, o a un gruppo dove R3 è un residuo arilico, m è un numero intero da 1 a 5 e n è un numero intero da 1 a 4 con la condizione che non possono essere contemporaneamente uguali a idrogeno, come pure le forme otticamente attive dei chelati complessi di Mn(II) dei composti di formula (I) e i loro sali con basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio,potassio,magnesio, calcio,o loro miscele.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 salificati con cationi scelti fra: - cationi di basi inorganiche, in particolare, gli ioni di metalli alcalini o alcalino-terrosi scelti tra sodio, potassio, magnesio, calcio,o loro miscele; - cationi di basi organiche fisiologicamente compatibili scelte fra ammine primarie, secondarie e terziarie, in particolare, etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N-metilglucammina, N,N-dimetilglucammina; - cationi di amminoacidi, in particolare lisina, arginina o omitina.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 2 salificati con N-metilglucanimina.
- 4. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui e R2 sono residui di formula:dove: x = 1, 2.
- 5. Composti secondo la rivendicazione 1,di formula (II)dove R4 corrisponde a un fenile, sostituito o meno da uno o più gruppi R5, uguali o diversi tra loro,dove R5 corrisponde ad alogeno, -OH, oppure a una catena alchilica C1-C4.
- 6. Conposti secondo la rivendicazione 1,di formula (III):dove i gruppi R4, uguali o diversi tra loro, hanno il significato già definito per i composti della rivendicazione 5.
- 7. Composti secondo la rivendicazione 5 o 6, in cui R4 rappresenta uno dei residui di formula:dove: x = 1,2.
- 8. Conposti secondo la rivendicazione 1,di formula (IV)dove R4 è come definito per i conposti della rivendicazione 5.
- 9. Conposti secondo la rivendicazione 1 di formula (V)dove i gruppi R4, uguali o diversi tra loro, hanno i significati definiti per i composti della rivendicazione 5.
- 10. Composti secondo la rivendicazione 8 o 9 in cui R4 rappresenta uno dei seguenti grippi:
- 11. Composti secondo la rivendicazione 10, in cui R4 è fenile non sostituito.
- 12. Conposti secondo la rivendicazione 1 di formula
- 13. Formulazione contrastografica per l'imaging diagnostico mediante Risonanza Magnetica Nucleare comprendente almeno uno dei chelati complessi secondo le rivendicazioni da 1 a 12, o un suo sale fisiologicamente compatibile.
- 14. Composti delle rivendicazioni 1-12 per l'imaging diagnostico mediante Risonanza Magnetica Nucleare del fegato e delle vie biliari.
- 15. Composti delle rivendicazioni 1-12 per l’imaging diagnostico mediante Risonanza Magnetica Nucleare del sistema cardiocircolatorio.
- 16. Uso di chelati complessi secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 12 per la preparazione di formulazioni diagnostiche per M.R.I. dove dette formulazioni vengano utilizzate nella registrazione di immagini di organi o tessuti del corpo umano o animale.
- 17. Uso di chelati complessi secondo la rivendicazione 16 in cui le formulazioni diagnostiche contengono detti chelati complessi in concentrazioni comprese tra 0,001 e 1,0 mmol/ml.
- 18. Uso di chelati complessi secondo la rivendicazione 17 in cui le formulazioni diagnostiche contengono detti chelati conplessi in concentrazioni comprese tra 0,01 e 0,5 mmol/ml.
- 19. Uso dei chelati complessi secondo la rivendicazione 17 in cui le formulazioni sono somministrate al paziente in dosi variabili da 0,001 a 0,1 mmol/kg.
- 20. Uso di chelati complessi secondo una qualunque delle rivendicazioni da 16 a 19 dove il campo magnetico utilizzato è compreso tra 0,5 e 2 Tesla.
- 21. Uso di chelati complessi secondo una qualunque delle rivendicazioni da 16 a 19 dove il campo magnetico utilizzato è conpreso tra 0,1 e 0,5 Tesla.
- 22. Uso di chelati complessi secondo una qualunque delle rivendicazioni da 16 a 19 dove dette immagini vengano acquisite tramite sequenze T1 pesate o T2 pesate o loro combinazioni.
- 23. Uso di chelati complessi secondo una qualunque delle rivendicazioni da 16 a 19 dove dette immagini vengano acquisite tramite sequenze T2 pesate.
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