ES2298270T3 - Composiciones nanoparticuladas de dosis solida. - Google Patents
Composiciones nanoparticuladas de dosis solida. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2298270T3 ES2298270T3 ES01975724T ES01975724T ES2298270T3 ES 2298270 T3 ES2298270 T3 ES 2298270T3 ES 01975724 T ES01975724 T ES 01975724T ES 01975724 T ES01975724 T ES 01975724T ES 2298270 T3 ES2298270 T3 ES 2298270T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition
- nanoparticulate
- agents
- active agent
- solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
- Y10S977/896—Chemical synthesis, e.g. chemical bonding or breaking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición nanoparticulada de dosis sólida que comprende: (a) un agente activo pobremente soluble; (b) por lo menos un estabilizador de superficie polimérico adsorbido sobre la superficie del agente activo; y (c) 0, 1% a 20% p/p de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), en la que la dosis sólida está en una forma de dosificación sólida seleccionada de entre el grupo constituido por cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, píldoras pequeñas y gránulos, y en la que el tamaño de partícula promedio eficaz del agente activo pobremente nanoparticulado soluble en la dispersión antes de la incorporación en la formulación de dosis sólida, que comprende dicho agente activo pobremente soluble y por lo menos un estabilizador de superficie polimérico, es por lo menos inferior a aproximadamente 1 micrómetro y tras la reconstitución en unos medios representativos de las condiciones fisiológicas humanas, la composición nanoparticulada de dosis sólida se redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente activo presentan un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
Description
Composiciones nanoparticuladas de dosis
sólida.
La presente invención se refiere a composiciones
nanoparticuladas de dosis sólida que presentan una combinación
sinergística de por lo menos un estabilizador de superficie
polimérico y dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS). Las
composiciones de dosis sólida presentan una redispersión de la
composición nanoparticulada superior tras la administración a un
mamífero, tal como un humano o un animal, o la reconstitución en una
solución de electrolito
acuosa.
acuosa.
Las composiciones nanoparticuladas, dadas a
conocer por primera vez en la patente US nº 5.145.684, son
partículas que consisten en un agente terapéutico o de diagnóstico
pobremente soluble teniendo adsorbido sobre su superficie un
estabilizador de superficie no reticulado. La presente invención es
una mejora sobre la que se da a conocer en la patente US nº
5.145.684, ya que la patente US nº 5.145.684 no describe la
utilización de combinaciones sinergísticas de estabilizadores de
superficie poliméricos y DOSS en composiciones de dosificación
sólida.
Las patentes US anteriores muestran la
utilización de DOSS como un estabilizador de superficie primario o
secundario para las composiciones nanoparticuladas. Ver por ejemplo,
la patente US nº 5.145.684, para "Surface Modified Drug
Nanoparticles"; patente US nº 5.302.401, para "Method to Reduce
Particle Size Growth During Lyophilization"; patente US nº
5.318.767, para "X-Ray Contrast Compositions
Useful in Medical Imaging"; patente US nº 5.336.507, para "Use
of Charged Phospholipids to reduce Nanoparticle Aggregation";
patente US nº 5.346.702, para "Use of Non-Ionic
Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During
Sterilization"; patente US nº 5.399.363, para "Surface
Modified Anticancer Nanoparticles"; patente US nº 5.401.492 para
"Water-Insoluble Non-Magnetic
Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents";
patente US nº 5.429.824, para "Use of Tyloxapol as a
Nanoparticulate Stabilizer"; patente US nº 5.451.393, para
"X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical
Imaging"; patente US nº 5.466.440, para "Formulations of Oral
Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents
in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; patente
US nº 5.470.583, para " Method of Preparing Nanoparticle
Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce
Aggregation"; patente US nº 5.494.683, para "Surface Modified
Anticancer Nanoparticles"; patente US nº 5.503.723, para
"Isolation of Ultra Small Particles"; patente US nº 5.510.118,
para "Process for Preparing Therapeutic Compositions Containing
Nanoparticles"; patente US nº 5.543.133, para "Process of
Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing
Nanoparticles"; patente US nº 5.552.160, para "Surface Modified
NSAID Nanoparticles"; patente US nº 5.560.931, para
"Formulations of Compunds as Nanoparticulate Dispersions in
Digestible Oils or Fatty Acids"; patente US nº 5.560.932, para
"Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents";
patente US nº 5.571.536, para "Formulations of Compounds as
Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils and Fatty Acids";
patente US nº 5.580.579, para "Site-Specific
Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High
Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers";
patente US nº 5.587.143, para "Butylene
Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymer Surfactants as
Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; patente US
nº 5.593.657, para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by
Non-Ionic and Anionic Stabilizers"; patente US nº
5.628.981, para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal
Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral
Gastrointestinal Therapeutic Agents"; patente US nº 5.665.331,
para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente US
nº 5.716.642, para "Microprecipitation of Nanoparticulate
Pharmaceutical Agents Using Surface Active Material Derived from
Similar Pharmaceutical Agents"; patente US nº 5.718.919, para
"Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen";
patente US nº 5.747.001, para "Aerosols Containing Beclomethasone
Nanoparticle Dispersions"; patente US nº 5.834.025, para
"Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate
Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; patente US
nº 6.045.829, para "Nanocrystalline Formulations of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic
Surface Stabilizers"; y patente US nº 6.068.858, para "Methods
of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency
Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface
Stabilizers". Además, diversas solicitudes internacionales
publicadas muestran la utilidad de DOSS como un estabilizador de
superficie primario o secundario para composiciones
nanoparticuladas. Véase por ejemplo, el documento WO 98/35666, para
"Formulations of Nanoparticle Naproxen Tablets"; documento WO
00/18374, para "Controlled Release Nanoparticulate
Compositions"; documento WO 96/25918, para "Aerosols Containing
Nanoparticulate Dispersions"; y el documento WO 00/27363, para
"Aerosols Comprising Nanoparticle Drugs".
Las patentes de la técnica anterior muestran
asimismo la utilización de DOSS como un modificador del punto de
enturbiamiento de estabilizadores de superficie nanoparticulados.
Véase por ejemplo, la patente US nº 5.298.262, para "Use of Ionic
Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During
Sterilization"; patente US nº 5.326.552, para "Novel
Formulation for Nanoparticulate X-Ray Blood Pool
Contrast Agents Using High Molecular Weight
Non-Ionic Surfactants"; patente US nº 5.346.702,
para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to
Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization";
patente US nº 5.352.459, para "Use of Purified Surface Modifiers
to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; patente US
nº 5.447.710 para "Method for Making Nanoparticulate
X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High
Molecular Weight Non-Ionic Surfactants"; patente
US nº 5.565.188, para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface
Modifiers for Nanoparticles"; patente US nº 5.665.330, para
"Dual Purpose Diagnostic/Therapeutic Agent Having a
Tri-Iodinated Benzoyl Group Linked to a
Coumarin".
Y diversas referencias de la técnica anterior
muestran la utilización de DOSS en las composiciones
nanoparticuladas tanto como un estabilizador de superficie y como
un modificador del punto de enturbiamiento para un estabilizador de
superficie primario. Véase por ejemplo, la patente US nº 5.466.433,
para "Polyiodinated Aroyloxy Esters"; patente US nº 5.472.683,
para "Nanoparticle Mixed Carbamic Anhydrides as
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
System Imaging"; patente US nº 5.500.204, para "Nanoparticulate
Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for
Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; patente US nº
5.521.218, para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use
as X-Ray Contrast Agents"; patente US nº
5.525.328, para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester
X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic
Systems Imaging"; patente US nº 5.534.270, para "Method of
Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing
Nanoparticles"; patente US nº 5.573.749, para "Nanoparticulate
Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";
patente US nº 5.573.750, para "Diagnostic Imaging
X-Ray Contrast Agents"; patente US nº 5.603.916,
para "3,5-Bis-[Alkanoyl
Amino]-2,4,6-Triiodobenzyl
Esters"; patente US nº 5.643.552, para "Nanoparticulate
Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray
Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";
patente US nº 5.668.196, para
"3-Amido-Triiodophenyl Esters as
X-Ray Contrast Agents"; y patente US nº
5.670.136, para
"2,4,6-Triiodo-5-Substituted-Amino-Isophthalate
Esters Useful as X-Ray Contrast Agents for Medical
Diagnostic Imaging".
La patente US nº 5.585.108, para "Formulations
of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with
Pharmaceutically Acceptable Clays", reivindica una dispersión
nanoparticulada que incluye, inter alia, un fármaco
particulado insoluble en agua, un tensioactivo que puede ser un
estabilizador polimérico, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, una
arcilla aceptable farmacéuticamente, y un estabilizador secundario,
tal como DOSS o laurilsulfato de sodio. Véase col. 7 de la patente.
Esta referencia difiere de la presente invención en que se dirige a
una dispersión nanoparticulada, y no a una formulación
nanoparticulada de dosis sólida.
La patente US nº 5.298.262, para "Use of Ionic
Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During
Sterilization" describe la utilización de DOSS en una composición
nanoparticulada como un tensioactivo aniónico útil para aumentar el
punto de enturbiamiento de un estabilizador de superficie. Según la
patente US nº 5.298.262, mediante el incremento del punto de
enturbiamiento del estabilizador de superficie de una composición
nanoparticulada, la composición se puede esterilizar en caliente
sin producir agregación de partícula a causa de la exposición a
temperaturas elevadas. Las composiciones líquidas se
termoesterilizan, no son polvos. Esto es debido a que los productos
estériles no se fabrican para la administración oral debido al
coste, complejidad, etc. De este modo, esta patente no muestra o
sugiere la utilización de DOSS en una formulación de dosis sólida
para aumentar la redispersión de la composición nanoparticulada
tras la administración a un mamífero, tal como un humano o un
animal, o la reconstitución en una solución de electrolito
acuosa.
Finalmente, la patente US nº 5.518.738, para
"Nanoparticulate NSAID Compositions", describe una dosis sólida
nanoparticulada de un NSAID que presenta una película de
polivinilpirrolidona (PVP), azúcar higroscópico y laurilsulfato de
sodio adsorbido sobre la superficie del fármaco. En los ejemplos de
la presente patente, se preparan las películas sólidas de la
composición nanoparticulada con diversos redispersantes, incluyendo
DOSS. En contraste a la presente invención, la patente US nº
5.518.738 muestra que una película sólida de un fármaco
nanoparticulado, DOSS, y PVP muestra una redispersibilidad
extremadamente pobre. De este modo, esta referencia se muestra a
partir de la presente invención.
Muchas de las patentes de la técnica anterior
listadas anteriormente muestran asimismo la utilidad de los
estabilizadores de superficie poliméricos para composiciones
nanoparticuladas, tales como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Sin embargo, la técnica anterior no muestra ni
sugiere la utilización de combinaciones sinergísticas de
estabilizadores de superficie poliméricos y de DOSS en
composiciones de dosis sólida de agentes activos nanoparticulados.
Ni la técnica anterior muestra o sugiere que tales composiciones
sinergísticas pueden resultar en una redispersión superior de la
composición nanoparticulada tras la administración a un mamífero,
tal como un humano o un animal, o la reconstitución en una solución
de electrolito acuosa.
El DOSS es un tensioactivo aniónico disponible
comercialmente a partir de una variedad de fuentes, que incluyen
Chemax Inc. (Greenville, SC), Finetex Inc. (Elmwood Park, NJ), R. W.
Greeff & Co. (Greenwich, CT), McIntyre Group Ltd. (Chicago,
IL), Penta Mfg. Co. (Livingston, NJ), Rhone-Poulenc
Inc. Specialty Chemicals Div., (Cranbury, NJ), RTD Chemicals Corp.
(Hackettown, NJ), Scher Chemicals Inc. (Clifton, NJ), Spectrum
Quality Products Inc. (Gardena, CA), Thomley Co. Inc. (Wilmington,
DE), y Van Waters & Rogers (Kirkland, WA). Posee la fórmula
química C_{20}H_{37}O_{7}SNa y la estructura siguiente:
El DOSS es un agente humectante y dispersante
ampliamente utilizado. Es un sólido plástico, blanco, de aspecto
ceroso que se añade a gelatinas en polvo, mezclas de bebidas y
chocolates para hacer que se disuelvan más rápida y completamente
en líquidos. Se utiliza asimismo como un estabilizador en fármacos,
chicles, y leches en conserva y se añade a champúes, productos de
baño y limpiadores de cutis. Mientras la US Food and Drug
Administration (FDA) limita la cantidad de DOSS que se puede
utilizar en productos de alimentación y fármacos, todavía clasifica
el compuesto reconocido por lo general como seguro (GRAS). 21 C.F.R.
\NAK 172.810.
Existe la necesidad en la técnica de
composiciones nanoparticuladas de dosis sólida que muestren una
redispersión superior de la composición nanoparticulada tras la
administración a un mamífero, tal como un humano o un animal, o la
reconstitución en una solución de electrolito acuosa. La presente
invención satisface esta necesidad.
La presente invención se dirige al
descubrimiento sorprendente e inesperado que las composiciones
nanoparticuladas de dosis sólida que comprenden por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico y DOSS muestran una
redispersión superior de la composición nanoparticulada tras la
administración a un mamífero, tal como un humano o un animal, o la
reconstitución en una solución de electrolito acuosa. Las
composiciones nanoparticuladas de dosis sólida seleccionadas de
entre los grupos que consisten en cápsulas, tabletas, píldoras,
polvos, píldoras pequeñas y gránulos, comprenden por lo menos un
agente activo pobremente soluble, por lo menos un estabilizador de
superficie polimérico seleccionado de entre los grupos que consisten
en cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, píldoras pequeñas y
gránulos adsorbidos a la superficie del agente activo y 0,1% -20%
p/p de DOSS.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición
nanoparticulada de dosis sólida de la presente invención. La
composición farmacéutica comprende por lo menos un agente activo
pobremente soluble, por lo menos un estabilizador de superficie
polimérico adsorbido a la superficie del fármaco, DOSS, y un
vehículo aceptable farmacéuticamente, además de cualquier excipiente
deseado.
La presente invención describe asimismo
procedimientos para preparar una composición nanoparticulada que
posee por lo menos un estabilizador de superficie polimérico
adsorbido sobre la superficie del agente activo y DOSS. Tal
procedimiento comprende poner en contacto un agente activo
nanoparticulado pobremente soluble con por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico y DOSS bajo el tiempo y
condiciones suficientes para proporcionar una composición de agente
activo nanoparticulado/estabilizador de superficie/DOSS. Algunos o
todos de los estabilizadores de superficie poliméricos y DOSS se
pueden poner en contacto con el agente activo antes, durante o
después de la reducción del tamaño del agente activo.
Se describen asimismo procedimientos de
tratamiento que comprenden la administración a un mamífero que
necesita una cantidad eficaz terapéuticamente de una composición
nanoparticulada según la presente invención.
Tanto la descripción general anterior como la
descripción detallada siguiente se proporcionan a título
ejemplificativo y explicativo y se pretende que proporcionen una
explicación adicional de la presente invención tal como se
reivindica. Otros objetivos, ventajas, y características futuras
resultarán evidentes fácilmente para los expertos en la materia a
partir de la descripción detallada siguiente de la presente
invención.
Las formas de realización preferidas de la
presente invención se describen a continuación con detalle haciendo
referencia a título de ejemplo de los dibujos adjuntos, en los
que:
Figura 1: muestra el % de redispersión en una
solución de electrolito, como una función de la concentración de la
solución de electrolito, para una composición de inhibidor de
quinasa MAP nanoparticulada deshidratada por aspersión.
La presente invención se refiere al sorprendente
e inesperado descubrimiento que las composiciones nanoparticuladas
de dosis sólida que poseen por lo menos un estabilizador de
superficie polimérico y el DOSS muestran una redispersión
radicalmente superior de la composición nanoparticulada tras la
administración a un mamífero, tal como un humano o un animal, o
tras la reconstitución de un polvo seco preparado a partir de una
composición nanoparticulada en una solución de electrolito acuosa.
La concentración electrolítica debería ser representativa de las
condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Las
soluciones de electrolito representativas pueden ser, pero no se
limitan a, HCl 0,1, 0,01 ó 0,001 N y/o NaCl 0,1, 0,01, ó 0,001 M, y
combinaciones de las mismas. De estas soluciones de electrolito,
HCl 0,01 N, NaCl 0,1 M y combinaciones de las mismas son las más
representativas de las condiciones fisiológicas humanas.
Antes de la presente invención, se conocían las
dispersiones líquidas y las formas de dosis sólidas de las
composiciones nanoparticuladas. Un problema frecuente de la técnica
anterior de las composiciones nanoparticuladas de dosificación
sólida era que tras la administración a un mamífero, tal como un
humano o un animal, la composición nanoparticulada no se
redispersaba, y de este modo la composición de dosis sólida perdía
los beneficios proporcionados por la formulación de la composición
en una forma nanoparticulada. Esto es debido a que las composiciones
nanoparticuladas se benefician del tamaño de partícula pequeño del
agente activo; si el agente activo no se redispersa en tamaños de
partículas pequeños tras la administración, a continuación se forman
partículas de fármaco aglomeradas o "coágulos". Con la
formación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de
la composición cae radicalmente por debajo de lo observado con la
forma de dispersión líquida del fármaco.
La mayoría de fármacos se comercializan en forma
de dosis sólida, tal como una tableta, cápsula, etc. Esto es porque
tales formas de dosificación son fáciles de almacenar y transportar.
Además, tales formas de dosificación se comercializan fácilmente.
La conformidad del paciente es elevada, tal como se compara con las
formas inyectables de fármacos. De este modo, es crítico
desarrollar formas de dosis sólidas de composiciones
nanoparticuladas que presenten los mismos beneficios observados con
la forma de dispersión líquida de las composiciones.
Se descubrió que las composiciones
nanoparticuladas de dosis sólida que poseen por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico y DOSS muestran una
redispersión radical de la composición nanoparticulada tras la
administración a un mamífero, tal como un humano o un animal, o la
reconstitución en una solución de electrolito acuosa. El DOSS o los
estabilizadores poliméricos solos no pueden producir composiciones
nanoparticuladas de dosis sólida elevadamente redispersables. En
combinación, sin embargo, los dos compuestos presentan un efecto
sinergístico estabilizador del agente activo y resultan en una
redispersión radical de la composición nanoparticulada de dosis
sólida tras la administración a un mamífero, tal como un humano o un
animal, o la reconstitución en una solución de electrolito
acuosa.
Otro beneficio de la presente invención es que
el DOSS se tolera de forma elevada por el cuerpo humano, en
contraste con otros dispersantes tales como SLS, para los que el
cuerpo humano posee una tolerancia baja. El DOSS se puede
proporcionar en humanos a grandes dosis para una base crónica, ya
que la FDA ha aprobado la utilización de DOSS como un ablandador de
deposiciones a dosis de hasta 500 mg/día para adultos y en niños a
partir de 6 meses hasta 75 mg/día. Véase Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 3ª Edición, pág. 189 (American
Pharmaceutical Association, 2000). La dosificación de DOSS utilizada
en la presente invención es inferior a la cantidad límite que
produce efectos laxantes.
La combinación de DOSS y de un estabilizador de
superficie polimérico se ensayó sobre una amplia variedad de
fármacos, incluyendo el inhibidor de quinasa de la proteína activada
por mitógeno (MAP), un analgésico y un inhibidor de angiogénesis.
De este modo, el fenómeno de elevada redispersibilidad no está
limitado a un fármaco específico o a una clase de fármaco. Sin
embargo, el fenómeno se limita a composiciones nanoparticuladas que
comprenden por lo menos un estabilizador de superficie polimérico y
DOSS. No se ha encontrado que produzcan composiciones de dosis
sólida que posean propiedades de redispersión comparables, otros
tipos de estabilizadores de superficie formulados con DOSS, tales
como los estabilizadores anfifílicos que poseen extremos
hidrofóbicos e hidrofílicos.
Las composiciones nanoparticuladas de la
presente invención comprenden un agente activo nanoparticulado, tal
como un fármaco, que posee por lo menos un estabilizador de
superficie polimérico adsorbido sobre la superficie del mismo y
DOSS. Las composiciones de agente activo nanoparticulado, que
comprenden un agente activo nanoparticulado y por lo menos un
tensioactivo polimérico, presentan un tamaño de partícula promedio
eficaz anterior a la incorporación a una forma de dosis sólida
inferior a aproximadamente 1 micrómetro, inferior a aproximadamente
800 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a
aproximadamente 400 nm e inferior a aproximadamente 200 nm.
Tras la administración a un mamífero, tal como
un humano o un animal, o la reconstitución en una solución de
electrolito, la composición nanoparticulada de dosis sólida se
redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente activo
poseen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente (1) 5
micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación a la forma de dosis sólida, presenta un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1 micrómetro;
(2) 4 micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de
la incorporación a la forma de dosificación sólida, posee un tamaño
de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 800 nm; (3)
3 micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación a una forma de dosis sólida, posee un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 600 nm; (4) 2
micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación a una forma de dosis sólida, posee un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 400 nm; (5) 1
micrómetro, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación en una forma de dosis sólida, posee un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 200 nm.
Las nanopartículas de la presente invención
comprenden un agente terapéutico o de diagnóstico, colectivamente
referido como un "fármaco", que es pobremente soluble en por lo
menos un medio. La expresión "pobremente soluble" se refiere a
que el fármaco posee una solubilidad en el medio de dispersión
líquido inferior a aproximadamente 10 mg/ml, y preferentemente
inferior a aproximadamente 1 mg/ml. Un agente terapéutico puede ser
un agente farmacéutico, incluyendo los biológicos como proteínas,
péptidos, y nucleótidos, o un agente de diagnóstico, tal como un
agente de contraste, incluyendo agentes de contraste de rayos X. El
fármaco está preferentemente presente en una forma esencialmente
pura, se dispersa en por lo menos un medio líquido y existe como una
fase cristalina, discreta o como una fase amorfa. La fase
cristalina difiere de una fase no cristalina o amorfa que resulta
de técnicas de precipitación, tales como las descritas en el
documento EP nº 275.796.
El fármaco se puede seleccionar de entre una
variedad de clases conocidas de fármacos, que incluyen, por ejemplo,
proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad,
nutracéuticos, corticosteroides, inhibidores elastasa, analgésicos,
antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos,
agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios,
antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluyendo
penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes
antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes
antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores,
agentes antitiroideos, agentes antivíricos, sedantes ansiolíticos
(hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores
beta-adrenoceptores, productos de la sangre y
sustitutos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste,
corticosteroides, supresores de tos (expectorantes y mucolíticos),
agentes de diagnóstico, agentes de imagen de diagnóstico,
diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos),
hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de
lípidos, relajantes musculares, parasimpaticomiméticos, calcitonina
paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofármacos,
hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialérgicos,
estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes tiroideos,
vasodilatadores y xantinas.
Los fármacos están disponibles comercialmente
y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en la
materia.
Los estabilizadores de superficie poliméricos
útiles en la presente memoria se adhieren físicamente a la
superficie del agente activo nanoparticulado, pero no reaccionan
químicamente con el fármaco o con el mismo. Las moléculas del
estabilizador de superficie adsorbidas individualmente están
esencialmente libres de retículos intermoleculares.
El estabilizador de superficie polimérico se
adsorbe sobre la superficie del agente activo en una cantidad
suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz
inferior a aproximadamente 1 micrómetro. Se pueden utilizar dos o
más estabilizadores de superficie en las composiciones y
procedimientos de la presente invención.
Ejemplos representativos de los estabilizadores
de superficie poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a
polivinilpirrolidona (PVP), éteres de celulosa tales como, pero no
limitados a, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, metilcelulosa, e hidroxietilcelulosa,
polisacáridos como, pero no limitados a, dextrina, goma guar,
almidón, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y de
vinilpirrolidona, tales como Plasdone® S630 (ISP), Kollidone® VA 64
(BASF), alcohol polivinílico, copolímeros de acetato de vinilo y
alcohol
vinílico.
vinílico.
Plasdone® S630 es un copolímero aleatorio de
vinilpirrolidona y acetato de vinilo, en una proporción 60:40. Se
pueden utilizar en la presente invención otros copolímeros
aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo que poseen, por
ejemplo, proporciones de vinilpirrolidona a acetato de vinilo de
90:10, 80:20 ó 50:50. Preferentemente, el copolímero aleatorio
contiene por lo menos 50% de vinilpirrolidona.
Los estabilizadores de superficie están
disponibles comercialmente y/o se pueden preparar mediante técnicas
conocidas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
tamaño de partícula se determina sobre la base del tamaño de
partícula promedio en peso según se ha medido mediante técnicas de
medición de tamaño de partícula convencionales bien conocidas por
los expertos en la materia. Tales técnicas incluyen, por ejemplo,
sedimentación por fraccionamiento en campo y flujo, dispersión
dinámica y estática de luz y centrifugación en disco.
La expresión "un tamaño de partícula promedio
eficaz inferior a aproximadamente 1 micrómetro" se refiere a que
por lo menos 90% de las partículas de agente activo poseen un tamaño
de partícula inferior a aproximadamente 1 micrómetro cuando se mide
mediante las técnicas anteriores. En otras formas de realización,
las composiciones de agente activo nanoparticulado, que comprenden
un agente activo nanoparticulado y por lo menos un tensioactivo
polimérico, presentan un tamaño de partícula promedio eficaz antes
de la incorporación en una forma de dosis sólida inferior a
aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior
a aproximadamente 400 nm e inferior a aproximadamente 200 nm.
Tras la administración a un mamífero, tal como
un humano o un animal, o la reconstitución en una solución de
electrolito, la composición nanoparticulada de dosis sólida se
redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente activo
poseen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente (1) 5
micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación a una forma de dosis sólida, presenta un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1 micrómetro;
(2) 4 micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de
la incorporación a una forma de dosis sólida, posee un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 800 nm; (3) 3
micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación a una forma de dosis sólida, presenta un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 600 nm; (4) 2
micrómetros, cuando la dispersión nanoparticulada, antes de la
incorporación a una forma de dosis sólida, posee un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 400 nm; y (5) 1
micrómetro, cuando la dispersión nanocristalina, antes de la
incorporación a una forma de dosis sólida, posee un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 200 nm.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden comprender asimismo uno o más agentes
ligantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de
suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes,
reguladores, agentes humectantes, desintegradores, agentes
efervescentes, y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos
en la técnica.
Ejemplos de agentes de carga son monohidrato de
lactosa, lactosa anhidra y almidones diversos; ejemplos de agentes
ligantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada,
celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102,
celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silificada
(SMCC).
Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes
que actúan sobre la fluencia del polvo que se va a comprimir, son
dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de
sílice.
Ejemplos de edulcorantes son cualquier
edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol,
sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo de potasio.
Ejemplos de agentes aromatizantes son Magnasweet® (denominación
comercial de MAFCO), aroma de chicle, aromas frutales y
similares.
Ejemplos de conservantes son sorbato de potasio,
metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros
ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno,
alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos
fenólicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como
cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen cargas inertes
aceptables farmacéuticamente, tales como celulosa microcristalina,
lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de
cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen
celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102;
lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y
Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®;
manitol; almidón; sorbitol; sacarosa y glucosa.
Los desintegradores adecuados incluyen almidón
de trigo, almidón de patata, almidón de maíz, y almidones
modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de
almidón sódico y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes efervescentes son parejas
efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o
bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo,
ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y
algínico y anhídridos y sales de ácidos. Los carbonatos y
bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio,
carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódico, carbonato de
L-lisina y carbonato de arginina. De forma
alternativa, solo el componente ácido de la pareja efervescente
puede estar presente.
Puede variar ampliamente la cantidad relativa de
fármaco, uno o más estabilizadores poliméricos y DOSS. La cantidad
óptima de los estabilizadores de superficie poliméricos puede
depender, por ejemplo, del fármaco particular seleccionado, del
balance hidrofílico lipofílico equivalente (HLB) del fármaco, del
punto de fusión, del punto de enturbiamiento y de la solubilidad en
agua del estabilizador de superficie polimérico y de la tensión
superficial de las soluciones acuosas del estabilizador,
etc.
La concentración de uno o más estabilizadores de
superficie poliméricos puede variar de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 90%, de aproximadamente 1 a aproximadamente 75%, de
aproximadamente 10 a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 10 a
aproximadamente 55% en peso basado en el peso seco combinado total
de la sustancia fármaco y del estabilizador de superficie, sin
incluir otros excipientes.
La concentración del fármaco puede variar de
aproximadamente 99,8% a aproximadamente 0,1%, de aproximadamente
80% a aproximadamente 5,0%, o de aproximadamente 50% a
aproximadamente 10% en peso basado en el peso seco combinado total
del fármaco y del estabilizador de superficie polimérico, sin
incluir otros excipientes.
La concentración de DOSS puede variar de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20%, y de aproximadamente 1 a
aproximadamente 10%, basado en el peso seco total del fármaco,
estabilizador de superficie y DOSS, sin incluir otros
excipientes.
Las composiciones de fármaco nanoparticuladas se
pueden preparar utilizando, por ejemplo técnicas de molienda o de
precipitación. Los procedimientos ejemplares de preparación de
composiciones nanoparticuladas se describen en la patente US
nº 5.145.684.
La molienda de dispersiones de fármaco acuosas
para la obtención de una dispersión nanoparticulada comprende
dispersar las partículas de fármaco pobremente solubles en un medio
de dispersión líquido, seguido de la aplicación de medios mecánicos
en presencia de unos medios de molienda para reducir el tamaño de
partícula del fármaco hasta el tamaño de partícula promedio eficaz
deseado. Las partículas de fármaco se pueden reducir en tamaño en
presencia de por lo menos un estabilizador de superficie polimérico
y/o DOSS. De forma alternativa, las partículas de fármaco se pueden
poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie
poliméricos y/o DOSS después de abrasión. Otros compuestos, tales
como un diluyente, se pueden añadir a la composición de fármaco/
estabilizador de superficie durante el procedimiento de reducción de
tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de forma continua o en
modo discontinuo. La dispersión de fármaco nanoparticulada que
resulta se puede utilizar en formulaciones de dosificación sólidas,
tales como las formulaciones de dosificación de liberación
controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis sólida,
formulaciones de aerosol, tabletas, cápsulas, etc.
Otro procedimiento para la formación de la
composición nanoparticulada deseada es mediante microprecipitación.
Este es un procedimiento de preparación de dispersiones estables de
fármacos pobremente solubles en presencia de uno o más
estabilizadores de superficie poliméricos y uno o más agentes
activos de superficie incrementadores de estabilidad coloidal
libres de cualquier traza de disolventes tóxicos o impurezas de
metal pesado solubilizadas. Dicho procedimiento comprende, por
ejemplo: (1) disolver el fármaco pobremente soluble en agua en un
disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a
una solución que comprende por lo menos un estabilizador de
superficie polimérico y DOSS para formar una solución; y (3)
precipitar la formulación de la etapa (2) utilizando un no
disolvente adecuado. El procedimiento se puede continuar con la
eliminación de cualquier sal formada, si está presente, por
diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión mediante
medios convencionales. La dispersión de fármaco nanoparticulada que
resulta se puede secar y utilizar en una composición de dosis
sólida.
La dispersión líquida nanoparticulada formada
por la molienda o precipitación se puede secar antes de formular la
composición en una forma de dosis sólida para la administración.
Los polvos que comprenden el fármaco
nanoparticulado se pueden preparar deshidratando por aspersión
dispersiones acuosas de un fármaco nanoparticulado, estabilizador
de superficie polimérico y DOSS para formar un polvo seco que
consiste en nanopartículas agregadas de fármaco/estabilizador de
superficie polimérico/DOSS. De forma alternativa, la dispersión
acuosa de fármaco, el estabilizador de superficie polimérico, y el
DOSS pueden contener un diluyente disuelto, tal como lactosa o
manitol, que cuando se deshidrata por aspersión forma partículas de
diluyente, cada una de las cuales contiene por lo menos una
nanopartícula de fármaco incrustada combinada con un estabilizador
de superficie polimérico y DOSS.
Las dispersiones de fármaco nanoparticuladas se
pueden liofilizar para obtener polvos adecuados para la formulación
en formas de dosis sólidas. Tales polvos comprenden partículas de
fármaco nanoparticuladas agregadas que poseen un estabilizador de
superficie polimérico y DOSS. Los polvos liofilizados se pueden
obtener asimismo mediante liofilización de dispersiones acuosas del
fármaco, estabilizador de superficie polimérico, y DOSS, que además
contienen un diluyente disuelto tal como lactosa o manitol. En estos
casos, los polvos liofilizados consisten en partículas de
diluyente, cada una de las cuales contiene por lo menos una
nanopartícula de fármaco incrustada combinada con un estabilizador
de superficie polimérico y DOSS.
Otros procedimientos conocidos para el
procesamiento de dispersiones líquidas, y que se pueden utilizar en
la presente invención, incluyen granulación, incluyen pero no se
limitan a, granulación de elevada cizalladura, granulación de lecho
fluidificado, granulación por rotación y granulación de fusión. Se
pueden utilizar asimismo procedimientos adicionales tales como el
revestimiento por pulverización y la
extrusión-esferonización. Se puede utilizar
asimismo en la presente invención cualquier otro procedimiento
convencional para el secado o cualquier otro procesamiento de una
dispersión líquida.
Las composiciones nanoparticuladas de dosis
sólida de la presente invención se pueden administrar a humanos y a
animales en cualquier forma aceptable farmacéuticamente, tal como
oral, rectal, pulmonar, intravaginal, localmente (polvos, ungüentos
o gotas), o como un pulverizador bucal o nasal. Las formas de
dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas,
tabletas, píldoras, polvos, píldoras pequeñas o gránulos. En dichas
formas de dosificación sólida, el fármaco nanoparticulado se mezcla
con por lo menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes
inertes (o vehículo), tal como citrato de sodio o fosfato de
dicalcio; (b) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) ligantes, tales
como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales
como glicerol; (e) agentes desintegradores, tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
de tapioca, ácido algínico, ciertos complejos de silicatos y
carbonato de sodio; (f) retardadores de disolución, tales como
parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de
amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como
caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato
de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos,
laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. Para las cápsulas,
tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender
asimismo agentes reguladores.
Los niveles de dosificación actuales del fármaco
en las composiciones nanoparticuladas de la presente invención
pueden variar para obtener una cantidad de ingrediente activo que
sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una
composición y procedimiento de administración particulares. El nivel
de dosificación seleccionado por lo tanto depende del efecto
terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del
fármaco, la duración deseada del tratamiento y otros factores.
Se proporcionan los ejemplos siguientes para
ilustrar la presente invención. Se debería entender, sin embargo,
que la presente invención no está limitada a las condiciones
específicas o detalles descritos en estos ejemplos. En toda la
memoria, cualquiera y todas las referencias a un documento
disponible públicamente, incluyendo una patente estadounidense, se
incorporan específicamente a la presente memoria como
referencia.
El objetivo de este ejemplo fue comparar las
propiedades de redispersión de diversas composiciones de ketoprofeno
nanoparticulado de dosis sólida en que se añadió DOSS a una
dispersión nanoparticulada después de la molienda y la
deshidratación por aspersión (más que durante el procedimiento de
molienda). El ketoprofeno, conocido asimismo como ácido
m-benzoilhidratópico, es un analgésico
antiinflamatorio no esteroideo.
Se preparó una dispersión nanoparticulada de
ketoprofeno, que poseía 15% de ketoprofeno, 1,5% de PVP K29/32 y
0,075% de SLS. La dispersión se preparó utilizando un Dyno®-Mill
(tipo: KDL; fabricante: Willy A Bachofen AG, Basilea, Suiza)
equipado con una cámara de carga de 150 cc utilizando unos medios de
molienda de 500 \mum del tipo Polymill500® durante 2 horas a
10ºC.
La dispersión nanoparticulada de ketoprofeno
(ketoprofeno NCD) se deshidrató por aspersión a continuación con
diversos excipientes, según se muestra en la tabla 1, utilizando un
Büchi Mini Spray Dryer B-191 (Büchi Suiza). Después
del deshidratado por aspersión, se ensayaron las propiedades de
redispersión de cada polvo de ketoprofeno deshidratado por
aspersión mediante la medición del tamaño de partícula de
ketoprofeno después de la redispersión y dilución con una solución
de ketoprofeno saturada, sin sonicación y después de 1 minuto de
sonicación. Se midió el tamaño de partícula utilizando un medidor de
tamaño Horiba LA910. Los resultados de los ensayos de redispersión
se muestran asimismo en la tabla 1, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados muestran radicalmente el efecto
que DOSS tiene sobre la redispersibilidad de la composición de
ketoprofeno nanoparticulado deshidratado por aspersión. Después de
la redispersión, menos del 13% de las partículas de ketoprofeno de
la Composición A, que carecía de aditivos (es decir, solo
ketoprofeno NCD deshidratado por aspersión), tenían un tamaño de
partícula inferior a un micrómetro. De forma similar, después de la
redispersión menos del 52,2% (después de la sonicación) de las
partículas de ketoprofeno de la Composición B, que contenía solo
manitol como aditivo, tenían un tamaño de partícula inferior a un
micrómetro. En contraste, después de la redispersión 90,1% (después
de la sonicación) de las partículas de ketoprofeno de la Composición
C, que contenía manitol y DOSS como aditivos, tenían un tamaño de
partícula inferior a un micrómetro. De este modo, DOSS resultó en
un incremento del 75% en la cantidad de partículas que poseían un
tamaño de partícula inferior a 1 micrómetro después de la
redispersión. Esto es significativo en cuanto a que las partículas
de fármaco más pequeñas proporcionan una biodisponibilidad mayor
del fármaco.
La cantidad de DOSS en relación a otros
excipientes afecta asimismo a las propiedades de redispersión de la
composición de fármaco nanoparticulada de dosis sólida. De este
modo, mediante la variación de la cantidad de DOSS y de otros
excipientes, se puede optimizar la redispersión de una composición
nanoparticulada de dosis sólida. Por ejemplo, la Composición C, que
poseía una proporción de fármaco:manitol:DOSS de 1:1,2:0,08 mostró
90,1% de las partículas de ketoprofeno (después de la sonicación)
que poseían un tamaño de partícula inferior a 1 micrómetro después
de la redispersión. Sin embargo, la Composición E, que poseía una
proporción de fármaco:manitol:DOSS de 1:0,6:0,08, mostró el 75,0%
de las partículas de ketoprofeno (después de la sonicación) que
poseían un tamaño de partícula inferior a 1 micrómetro después de
la redispersión; las Composiciones H y J, que poseían una
proporción de fármaco:manitol:DOSS de 1:1:0,08, mostraron el 80,0% y
el 77,5%, respectivamente, de las partículas de ketoprofeno
(después de la sonicación) que poseían un tamaño de partícula
inferior a 1 micrómetro después de la redispersión.
Se obtuvieron resultados similares con los
excipientes deshidratados por aspersión más que con manitol. Por
ejemplo, la Composición F, que poseía una proporción fármaco:xilitol
de 1:1, mostró un 67,8% de partículas de ketoprofeno (después de la
sonicación) que tenían un tamaño de partícula inferior a 1
micrómetro después de la redispersión. En contraste, las
composiciones G y K, que poseían unas proporciones de
fármaco:xilitol:DOSS de 1:1:0,08 y 1:0,75:0,08, respectivamente,
mostraron un 95,6% y un 98,2%, respectivamente, de las partículas
de ketoprofeno (después de la sonicación), que tenían un tamaño de
partícula inferior a 1 micrómetro después de la redispersión. Esto
es un incremento del 41% (Composición G) y del 45% sobre los
resultados obtenidos con la composición F, sin DOSS.
Este ejemplo demuestra la eficacia de la adición
de DOSS para formar una composición nanoparticulada de dosis sólida
elevadamente redispersable, cuando DOSS se añade después de la
molienda pero antes de la deshidratación por aspersión de la
dispersión nanoparticulada. Otros ejemplos describen la adición de
DOSS a la dispersión nanoparticulada durante la molienda. De este
modo, el tiempo de adición de DOSS durante la preparación de la
composición farmacéutica no es crítica para el objetivo de la
obtención de una composición elevadamente redispersable.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este ejemplo fue evaluar las
propiedades de redispersión de una composición de ketoprofeno
nanoparticulada de dosis sólida que comprende DOSS y un
estabilizador polimérico en una solución de electrolítico. Este
ejemplo difiere del ejemplo 1 en que DOSS se añade directamente a la
dispersión nanoparticulada (NCD) durante la molienda, después de la
preparación de una composición de dosis sólida.
Se preparó una dispersión nanoparticulada de
ketoprofeno, que poseía la composición de 5% de ketoprofeno, 1% de
PVP K29/32 y 0,2% de DOSS. La dispersión se preparó utilizando un
Dyno®-Mill (tipo: KDL; fabricante: Willy A Bachofen AG, Basilea,
Suiza) equipado con una cámara de carga de 150 cc utilizando unos
medios de molienda de 500 \mum del tipo Polymill500® durante 2
horas a 10ºC.
La dispersión nanoparticulada de ketoprofeno
(ketoprofeno NCD) se deshidrató por aspersión a continuación con
manitol, con una proporción de fármaco a manitol de 1:1 utilizando
un Büchi Mini Spray Dryer B-191 (Büchi Suiza). Las
propiedades de redispersión del ketoprofeno deshidratado por
aspersión en agua se muestran en la tabla 2 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ensayo de redispersión
muestran una redispersión excelente de la composición de ketoprofeno
nanoparticulada deshidratada por aspersión que comprende DOSS.
Las propiedades de redispersión de la misma
composición de ketoprofeno deshidratada por aspersión se ensayaron
a continuación en soluciones de electrolito, que imitan las
condiciones encontradas en el tracto gastrointestinal humano. Los
resultados de estos ensayos se muestran en la tabla 3 a
continuación.
Las partículas "pequeñas" se definen como
las inferiores a 1 micrómetro (1000 nm) y las partículas
"grandes" son las superiores a 1 micrómetro. Las
concentraciones de electrolito de HCl 0,001, HCl 0,01 y HCl 0,1
corresponden a pH 3, pH 2 y pH 1, respectivamente. En el estómago,
el pH está en el intervalo de ligeramente inferior a 2 (pero
típicamente superior a 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado el pH
puede estar en el intervalo de 4 a 6, y en el colon puede estar en
el intervalo de 6 a 8. De este modo, una concentración de HCl 0,01 N
simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago.
NaCl 0,1 M simula la concentración de electrolito encontrada en
todo el cuerpo, incluyendo el intestino.
Los resultados muestran que bajo condiciones de
pH de ácido a neutro, la composición de dosis sólida de ketoprofeno
nanoparticulada mostró una redispersión excelente, con 100% de las
partículas nanoparticuladas que poseían un tamaño de partícula
redispersada inferior a 1 micrómetro. Además, bajo todas excepto las
condiciones más ácidas de HCl 0,1 M (que no son representativas
típicamente del pH gástrico humano), la composición de dosis sólida
de ketoprofeno particulada mostró unas propiedades de redispersión
excelentes, con casi 100% de las partículas nanoparticuladas que
poseían un tamaño de partícula redispersada inferior a 1
micrómetro.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este ejemplo fue evaluar las
propiedades de redispersión de una composición de inhibidor quinasa
MAP nanoparticulada de dosis sólida que comprendía DOSS y un
estabilizador polimérico en soluciones de electrolito.
Se molieron 5% (p/p) del compuesto A, un
inhibidor quinasa MAP, 1% de Plasdone® S630 y 0,2% de DOSS
utilizando un Dyno®-Mill (tipo: KDL; fabricante: Willy A Bachofen
AG, Basilea, Suiza) equipado con una cámara de carga de 150 cc
utilizando unos medios de molienda de 500 \mum del tipo
Polymill500® durante 3 horas a 10ºC.
La dispersión de inhibidor quinasa MAP
nanoparticulada (NCD) se deshidrató por aspersión a continuación a
una proporción de fármaco a manitol de 1:1 utilizando un Büchi Mini
Spray Dryer B-191 (Büchi Suiza). Las propiedades de
redispersión del inhibidor quinasa MAP deshidratado por aspersión en
soluciones de electrolito se muestran a continuación en la tabla 4
y en la figura 1. Se utilizó un medidor de tamaño de partícula
Horiba LA910 para medir el tamaño de partícula. Las partículas
"pequeñas" se definieron como las inferiores a 1 micrómetro y
las partículas "grandes" como las superiores a 1
micrómetro.
Los resultados muestran que la composición de
inhibidor quinasa MAP nanoparticulada de dosis sólida, que comprende
DOSS y un estabilizador polimérico, mostró una redispersión
excelente en todos los medios de electrolito ensayados
representativos de las condiciones in vivo. Incluso a una
concentración ácida más elevada de HCl 0,1 N, la composición mostró
más del 50% de las partículas de fármaco de la composición que
tenían un tamaño de partícula pequeño después de 1 minuto de
sonicación.
El objetivo de este ejemplo fue evaluar las
propiedades de redispersión de una composición de inhibidor de
angiogénesis nanoparticulada de dosis sólida que comprende DOSS y un
estabilizador polimérico, que se ha granulado por pulverización con
diversos excipientes, en agua y en soluciones de electrolito.
Las dispersiones nanocristalinas (NCD) de un
inhibidor de angiogénesis, compuesto C, se prepararon moliendo los
ingredientes mostrados para cada composición en la tabla 7. Las
muestras A y B se molieron en un molino Netzch (Netzsch Inc.,
Exton, PA), que tenía una cámara LMZ de 2 l, durante 11 horas. Se
utilizó un medio Polymill de 500 micrómetros. Las temperaturas de
procesamiento estaban en el intervalo de 11,6ºC a 27,4ºC. Las
muestras C-E se molieron en un Dyno®Mill, que tenía
una cámara de carga de 150 cc, a una temperatura de 10ºC durante 3
horas, utilizando asimismo un medio PolyMill de 500 micrómetros.
Después de la molienda, se añadieron los
aditivos listados en la tabla 5 a la dispersión nanoparticulada
hasta que se disolvieron, seguido de la pulverización de la
dispersión sobre un excipiente de manitol fluidificado,
proporcionado también en la tabla 5, para formar una composición de
dosis sólida. Se utilizó para este procedimiento un procesador de
lecho fluidificado Glatt GPCG-1 (Glatt Air
Technologies, Inc., Ramsey, NJ).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Cada composición A-E, que
comprende gránulos fármaco/excipiente, se molió a continuación hasta
un tamaño de partícula uniforme en un Quadro Comill (modelo 193;
denominado asimismo molino de conos, que comprende unas pantallas
estacionarias fijas y un impulsor rotativo), para producir las
composiciones A2-E2. El procedimiento de molienda
comprendía pasar el polvo a través del molino (un paso a través,
aproximadamente 2-5 minutos).
La redispersibilidad, en agua y en diversas
soluciones de electrolito, se midió a continuación para las
composiciones de angiogénesis nanoparticuladas de dosificación
sólida, tanto para las composiciones A-E (sin moler)
como para las A2-E2 (molidas), según se muestra en
la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Solo la muestra E comprende DOSS. Los resultados
de redispersibilidad mostraron que solo esta muestra
presentaba una redispersión sustancialmente mejorada en el medio de
electrolito, con una redispersibilidad de 99,1% en HCl 0,01 N y 99%
en NaCl 0,01 M. En contraste, las muestras A-D
mostraron redispersibilidad en HCl 0,01 N de 22,4% (muestra B2) a
51,7% (muestra D2) y una redispersibilidad en HCl 0,01 N de 42,1%
(muestra B2) a 80,4% (muestra C). Los resultados son espectaculares
ya que solo la diferencia entre la muestra E y las muestras C y D
fue la presencia (muestra E) o la ausencia (muestras C y D) de
DOSS.
Los resultados demuestran las propiedades de
redispersibilidad espectacularmente superiores de una formulación
nanoparticulada de dosis sólida que comprende DOSS.
Claims (20)
1. Composición nanoparticulada de dosis sólida
que comprende:
- (a)
- un agente activo pobremente soluble;
- (b)
- por lo menos un estabilizador de superficie polimérico adsorbido sobre la superficie del agente activo; y
- (c)
- 0,1% a 20% p/p de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS),
en la que la dosis sólida está en una forma de
dosificación sólida seleccionada de entre el grupo constituido por
cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, píldoras pequeñas y gránulos,
y
en la que el tamaño de partícula promedio eficaz
del agente activo pobremente nanoparticulado soluble en la
dispersión antes de la incorporación en la formulación de dosis
sólida, que comprende dicho agente activo pobremente soluble y por
lo menos un estabilizador de superficie polimérico, es por lo menos
inferior a aproximadamente 1 micrómetro y tras la reconstitución en
unos medios representativos de las condiciones fisiológicas humanas,
la composición nanoparticulada de dosis sólida se redispersa de
forma que el 90% de las partículas de agente activo presentan un
tamaño de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
2. Procedimiento para la preparación de una
composición nanoparticulada de dosis sólida que presenta una elevada
redispersibilidad tras la administración a un mamífero que
comprende:
- (a)
- dispersar las partículas de un agente activo pobremente soluble en un medio de dispersión líquido;
- (b)
- aplicar unos medios mecánicos en presencia de unos medios de molienda para reducir el tamaño de partícula promedio eficaz del agente activo en el medio de dispersión líquida hasta menos de aproximadamente 1 micrómetro, en el que por lo menos un estabilizador de superficie polimérico y el dioctilsulfosuccinato de sodio se añaden al medio de dispersión líquida antes o después de la molienda;
- (c)
- secar la dispersión nanoparticulada que comprende un agente activo, por lo menos un estabilizador de superficie polimérico y dioctilsulfosuccinato de sodio; y
- (d)
- formular la composición nanoparticulada seca en una forma de dosis sólida para la administración de dicha forma de dosis sólida siendo seleccionada de entre el grupo constituido por cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, píldoras pequeñas y gránulos,
en el que tras la reconstitución en un medio
representativo de las condiciones fisiológicas humanas, la
composición nanoparticulada de dosis sólida se redispersa de forma
que el 90% de las partículas del agente activo presentan un tamaño
de partícula inferior a aproximadamente 5 micrómetros, y en el que
la composición nanoparticulada de dosis sólida comprende
aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 20% p/p de
dioctilsulfosuccinato de
sodio.
sodio.
3. Composición según la reivindicación 1, o
procedimiento según la reivindicación 2, en los que el agente
activo está presente en una cantidad comprendida entre 99,8% y 0,1%
(p/p).
4. Composición según la reivindicación 1 ó 3, o
procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en los que el agente
activo está presente en una cantidad comprendida entre 80% y 5%
(p/p).
5. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el agente activo
está presente en una cantidad comprendida entre 50% y 10% (p/p).
6. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico está presente en una cantidad
comprendida entre 0,01% y 90% (p/p).
7. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico está presente en una cantidad
comprendida entre 1% y 75% (p/p).
8. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico está presente en una cantidad
comprendida entre 10% y 60% (p/p).
9. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que DOSS está presente
en una cantidad comprendida entre 0,1% y 20% (p/p).
10. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que DOSS está presente
en una cantidad comprendida entre 1% y 10% (p/p).
11. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el tamaño de
partícula promedio eficaz del agente activo pobremente soluble
nanoparticulado en la dispersión antes de la incorporación en la
formulación de dosis sólida, que comprende dicho agente activo
pobremente soluble y por lo menos un estabilizador de superficie
polimérico, es inferior a aproximadamente 800 nm, y tras la
reconstitución en los medios representativos de las condiciones
fisiológicas humanas, la composición nanoparticulada de dosis
sólida se redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente
activo presentan un tamaño de partícula inferior a aproximadamente
4 micrómetros.
12. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el tamaño de
partícula promedio eficaz del agente activo pobremente soluble
nanoparticulado en la dispersión antes de la incorporación en la
formulación de dosis sólida, que comprende dicho agente activo
pobremente soluble y por lo menos un estabilizador de superficie
polimérico, es inferior a aproximadamente 600 nm, y tras la
reconstitución en medios representativos de las condiciones
fisiológicas humanas, la composición nanoparticulada de dosis
sólida se redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente
activo presenten un tamaño de partícula inferior a aproximadamente
3 micrómetros.
13. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el tamaño de
partícula promedio eficaz del agente activo pobremente soluble
nanoparticulado en la dispersión antes de la incorporación en la
formulación de dosis sólida, que comprende dicho agente activo
pobremente soluble y por lo menos un estabilizador de superficie
polimérico, es inferior a aproximadamente 400 nm, y tras la
reconstitución en medios representativos de las condiciones
fisiológicas humanas, la composición nanoparticulada de dosis
sólida se redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente
activo poseen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2
micrómetros.
14. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el tamaño de
partícula promedio eficaz del agente activo pobremente soluble
nanoparticulado en la dispersión antes de la incorporación en la
formulación de dosis sólida, que comprende dicho agente activo
pobremente soluble y por lo menos un estabilizador de superficie
polimérico, es inferior a aproximadamente 200 nm, y tras la
reconstitución en medios representativos de las condiciones
fisiológicas humanas, la composición nanoparticulada de dosis
sólida se redispersa de forma que el 90% de las partículas de agente
activo presenten un tamaño de partícula inferior a aproximadamente
1 micrómetro.
15. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el agente activo se
selecciona de entre el grupo constituido por un fármaco de fase
cristalina, un fármaco de fase semicristalina y un fármaco de fase
amorfa.
16. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el agente activo se
selecciona de entre el grupo constituido por proteínas, péptidos,
nucleótidos, fármacos antiobesidad, nutracéuticos,
corticosteroides, inhibidores elastasa, analgésicos, antifúngicos,
terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes
cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos,
agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos,
antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes
antimuscarínicos, agentes antimicobacteiranos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes
antivíricos, sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes
bloqueadores beta-adrenoceptores, productos de la
sangre y sustitutos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de
contraste, corticosteroides, supresores de tos, agentes de
diagnóstico, agentes de imagen de diagnóstico, diuréticos,
dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes
reguladores de lípidos, relajantes musculares,
parasimpaticomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos,
prostaglandinas, radiofármacos, hormonas sexuales, agentes
antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes
tiroideos, vasodilatadores y xantinas.
17. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que el agente activo se
selecciona de entre el grupo constituido por ketoprofeno, un
inhibidor MAP quinasa y un inhibidor de angiogénesis.
18. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico se selecciona de entre el
grupo constituido por polivinilpirrolidona (PVP), éteres de
celulosa, polisacáridos, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo
y vinilpirrolidona, alcohol polivinílico y copolímeros de acetato
de vinilo y alcohol vinílico.
19. Composición o procedimiento según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en los que por lo menos un
estabilizador de superficie polimérico se selecciona de entre el
grupo constituido por hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, dextrina, goma guar, almidón, Plasdone® S630 y
Kollidone® VA64.
20. Utilización de una composición
nanoparticulada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
para la preparación de un medicamento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/666,539 US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2000-09-21 | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US666539 | 2000-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2298270T3 true ES2298270T3 (es) | 2008-05-16 |
Family
ID=24674479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01975724T Expired - Lifetime ES2298270T3 (es) | 2000-09-21 | 2001-09-04 | Composiciones nanoparticuladas de dosis solida. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6375986B1 (es) |
| EP (1) | EP1318788B1 (es) |
| JP (1) | JP4460827B2 (es) |
| AT (1) | ATE381317T1 (es) |
| AU (1) | AU2001295017A1 (es) |
| CA (1) | CA2416109C (es) |
| CY (1) | CY1107305T1 (es) |
| DE (1) | DE60131991T2 (es) |
| DK (1) | DK1318788T3 (es) |
| ES (1) | ES2298270T3 (es) |
| PT (1) | PT1318788E (es) |
| WO (1) | WO2002024163A1 (es) |
Families Citing this family (203)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| CA2346001C (en) * | 1998-10-01 | 2003-12-30 | Elan Pharma International, Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
| ID29852A (id) * | 1998-11-02 | 2001-10-18 | Elan Corp Plc Cs | Komposisi pelepasan modifikasi multi partikulasi |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
| US7459283B2 (en) * | 2002-02-04 | 2008-12-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
| US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| NZ511792A (en) * | 1998-11-20 | 2003-08-29 | Skyepharma Canada Inc | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
| US20090104273A1 (en) * | 1999-06-22 | 2009-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
| US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| US7998507B2 (en) * | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
| US20080241070A1 (en) * | 2000-09-21 | 2008-10-02 | Elan Pharma International Ltd. | Fenofibrate dosage forms |
| US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| AU2001297844A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-12-03 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vimyl acetate as surface stabilizers |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US20040126900A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-07-01 | Barry Stephen E | High affinity peptide- containing nanoparticles |
| US6976647B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-12-20 | Elan Pharma International, Limited | System and method for milling materials |
| US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| GB0119480D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| JP4464129B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2010-05-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子インスリン製剤 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| EP1429749A2 (en) * | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| ATE371442T1 (de) * | 2001-10-12 | 2007-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| UA76810C2 (uk) * | 2001-12-10 | 2006-09-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок |
| US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
| WO2003080024A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors |
| US20050191357A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-09-01 | Yoshiaki Kawashima | Method of manufacturing chemical-containing composite particles |
| EP1800666A1 (en) * | 2002-03-20 | 2007-06-27 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| WO2003080027A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20030215502A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-11-20 | Elan Pharma International Limited | Fast dissolving dosage forms having reduced friability |
| US7101576B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| DK1494649T3 (da) | 2002-04-12 | 2012-04-10 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Nanopartikel-megestrolformuleringer |
| US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US20070264348A1 (en) * | 2002-05-24 | 2007-11-15 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| JP4533134B2 (ja) * | 2002-06-10 | 2010-09-01 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ |
| AU2003261167A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Elan Pharma International, Ltd | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| JP4878839B2 (ja) * | 2002-09-11 | 2012-02-15 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物 |
| JP2006501936A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 |
| US20040156895A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dosage forms comprising pullulan |
| US7090859B2 (en) * | 2002-12-13 | 2006-08-15 | Ronald Thomas Haas | Ketoprofen compositions and methods of making them |
| WO2004058216A2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-15 | Elan Pharma International Ltd. | Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds |
| GB0230087D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0230088D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| JP4469846B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子状トピラメート製剤 |
| US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| GB0302671D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302673D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US8512727B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| WO2004103346A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of acitretin |
| US7842232B2 (en) * | 2003-05-22 | 2010-11-30 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
| US20060135523A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator |
| GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| DE602004018150D1 (de) * | 2003-08-08 | 2009-01-15 | Elan Pharma Int Ltd | Neue metaxalon-zusammensetzungen |
| US20050181018A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-08-18 | Peyman Gholam A. | Ocular drug delivery |
| US7879360B2 (en) * | 2003-11-05 | 2011-02-01 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer |
| KR100603974B1 (ko) | 2003-12-05 | 2006-07-25 | 김갑식 | 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법 |
| WO2005060610A2 (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Nano-sized particles, processes of making, compositions and uses thereof |
| WO2005077337A2 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-25 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| WO2005095950A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions |
| US8535716B2 (en) * | 2004-04-01 | 2013-09-17 | Tsrl, Inc. | Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs |
| US8545881B2 (en) * | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| US20060083694A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-04-20 | Cabot Corporation | Multi-component particles comprising inorganic nanoparticles distributed in an organic matrix and processes for making and using same |
| WO2006083326A2 (en) | 2004-08-07 | 2006-08-10 | Cabot Corporation | Gas dispersion manufacture of nanoparticulates and nanoparticulate-containing products and processing thereof |
| US20060057216A1 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-16 | Salamone Joseph C | Low-obscuration image transmitting particulate ocular therapeutic formulations |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| UA89513C2 (uk) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду |
| WO2006062875A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
| WO2006066063A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate tacrolimus formulations |
| US20060159767A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-07-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate bicalutamide formulations |
| MX2007008212A (es) * | 2005-01-06 | 2007-08-16 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de candesartan en nanoparticulas. |
| EP1853234A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
| US20060198856A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Keith Whitehead | Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium |
| CA2598288A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
| US20060204588A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof |
| CA2601179A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
| KR20070121759A (ko) * | 2005-03-17 | 2007-12-27 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 비스포스포네이트 조성물 |
| AU2006227623B2 (en) * | 2005-03-17 | 2011-10-20 | Elan Pharma International Limited | Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds |
| BRPI0609700A2 (pt) | 2005-03-23 | 2010-04-20 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de corticosteróide nanoparticulado e antihistamina |
| US20060229585A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Minu, L.L.C. | Drug delivery to the crystalline lens and other ocular structures |
| US7722581B2 (en) * | 2005-04-11 | 2010-05-25 | Gholam A. Peyman | Crystalline lens drug delivery |
| AU2006235487B2 (en) * | 2005-04-12 | 2011-12-22 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
| WO2006110809A2 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
| CA2603084A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
| WO2007086914A2 (en) * | 2005-05-10 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
| WO2006132752A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-12-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 |
| US20100028439A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-02-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions |
| JP2008542397A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子メシル酸イマチニブ製剤 |
| WO2006133045A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
| US20060292214A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-28 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
| JP2009517485A (ja) | 2005-06-08 | 2009-04-30 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物 |
| US20070059371A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-03-15 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate ebastine formulations |
| US20070003615A1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-01-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations |
| CA2608930A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| CA2612384A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
| CA2614409C (en) * | 2005-07-07 | 2014-05-20 | Nanotherapeutics, Inc | Process for milling and preparing powders and compositions produced thereby |
| CA2614412A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clarithromycin formulations |
| EP1915131A4 (en) * | 2005-08-12 | 2012-07-25 | Astrazeneca Ab | PROCESS |
| JP2009507925A (ja) * | 2005-09-13 | 2009-02-26 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子タダラフィル製剤 |
| JP2009508859A (ja) | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
| JP2009516003A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-04-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物 |
| MX2008006888A (es) | 2005-11-28 | 2008-09-30 | Marinus Pharmaceuticals | Formulas y metodos para la manufactura y uso de la ganaxolona. |
| US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
| US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
| KR20090015994A (ko) | 2006-05-30 | 2009-02-12 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 포사코나졸 제제 |
| US7458953B2 (en) * | 2006-06-20 | 2008-12-02 | Gholam A. Peyman | Ocular drainage device |
| US20080181957A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-07-31 | Min Wei | Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing |
| CA2656277A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active agent formulations, methods of making, and methods of use |
| TW200820991A (en) * | 2006-07-10 | 2008-05-16 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoparticulate sorafenib formulations |
| EP2043623A4 (en) * | 2006-07-12 | 2013-03-20 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL |
| SI2049123T2 (sl) | 2006-08-03 | 2016-10-28 | Horizon Pharma Ag | Zdravljenje revmatoznih bolezni z zadržanim sproščanjem glukokortikoida |
| US20110020457A1 (en) * | 2006-08-14 | 2011-01-27 | Wayne State University | Polymer-surfactant nanoparticles for sustained release of compounds |
| US20100055459A1 (en) * | 2006-08-30 | 2010-03-04 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanoparticles Having Functional Additives for Self and Directed Assembly and Methods of Fabricating Same |
| US20090297626A1 (en) * | 2006-11-03 | 2009-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for preparing metal oxides |
| EP2101735A2 (en) * | 2006-11-28 | 2009-09-23 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
| WO2008065502A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein |
| WO2008080047A2 (en) * | 2006-12-23 | 2008-07-03 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
| CN101605533B (zh) * | 2007-02-09 | 2012-04-18 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备固体非晶亚微米颗粒在水性介质中的稳定分散体的方法 |
| TW200848039A (en) * | 2007-02-09 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| US20100119612A1 (en) * | 2007-04-17 | 2010-05-13 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising non-crystalline drug |
| WO2008135828A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008135855A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| US20100080852A1 (en) * | 2007-05-03 | 2010-04-01 | Ronald Arthur Beyerinck | Phamaceutical composition comprising nanoparticles and casein |
| US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| EP2152274A4 (en) * | 2007-05-07 | 2010-07-21 | Questor Pharmaceuticals Inc | NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US9545384B2 (en) | 2007-06-04 | 2017-01-17 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate |
| EP2162120B1 (en) * | 2007-06-04 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| HU227970B1 (en) * | 2007-07-10 | 2012-07-30 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility |
| US20100215747A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-08-26 | Corey Jay Bloom | Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers |
| US9233078B2 (en) * | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| EP2231169B1 (en) * | 2007-12-06 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| US20090202649A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Subhash Gore | Fenofibrate formulations |
| JP2011520779A (ja) * | 2008-03-21 | 2011-07-21 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | イマチニブの部位特異的送達のための組成物および使用の方法 |
| EP2271347B1 (en) * | 2008-03-28 | 2016-05-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| TWI580441B (zh) * | 2008-09-19 | 2017-05-01 | 愛爾康研究有限公司 | 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法 |
| CN102307576A (zh) | 2008-12-15 | 2012-01-04 | 班纳制药公司 | 用于增强水不溶性活性剂的释放和吸收的方法 |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| NZ582836A (en) * | 2009-01-30 | 2011-06-30 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
| NZ595987A (en) | 2009-04-24 | 2014-02-28 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of diclofenac |
| FR2945950A1 (fr) | 2009-05-27 | 2010-12-03 | Elan Pharma Int Ltd | Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer |
| AU2010254180B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-08-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions |
| TR200904500A2 (tr) | 2009-06-10 | 2009-10-21 | Öner Levent | Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları. |
| WO2010146407A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Nanoform Hungary Ltd. | Nanostructured sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US8828445B2 (en) | 2010-03-22 | 2014-09-09 | Bio-Synectics Inc. | Method for preparing nano-particles utilizing a saccharide anti-coagulant |
| PL2560624T3 (pl) | 2010-04-23 | 2019-01-31 | Kempharm, Inc. | Formulacja terapeutyczna do zmniejszania skutków ubocznych leku |
| WO2011146583A2 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate cinacalcet formulations |
| EP2720699B1 (en) | 2011-06-14 | 2018-05-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
| KR101794032B1 (ko) | 2011-09-21 | 2017-11-07 | (주)바이오시네틱스 | 나노입자 제조방법 |
| EP2768481A4 (en) | 2011-10-21 | 2015-07-08 | Subhash Desai | COMPOSITIONS TO REDUCE SIDE EFFECTS |
| US20130172375A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition |
| EP2804606B1 (en) | 2012-01-19 | 2017-06-28 | Hybrid Medical, LLC | Topical therapeutic formulations |
| US10471131B2 (en) | 2012-01-19 | 2019-11-12 | Hybrid Medical, Llc | Topical therapeutic formulations |
| US10045965B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| US10045935B2 (en) | 2012-07-31 | 2018-08-14 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| US11154535B2 (en) | 2012-07-31 | 2021-10-26 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| WO2014091318A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | Lupin Atlantis Holdings, S.A. | Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate |
| AU2014226290B2 (en) * | 2013-03-04 | 2018-11-15 | Vtv Therapeutics Llc | Stable glucokinase activator compositions |
| EP3102185B1 (en) * | 2014-02-03 | 2021-07-14 | Apurano Pharmaceuticals GmbH | Nanosuspension of natural materials and preparation method thereof |
| US10166197B2 (en) | 2015-02-13 | 2019-01-01 | St. John's University | Sugar ester nanoparticle stabilizers |
| JP2018507209A (ja) * | 2015-02-20 | 2018-03-15 | サイテック インダストリーズ インコーポレイテッド | ジアルキルスルホスクシナート組成物、製造方法、および使用方法 |
| CA2976689C (en) * | 2015-03-04 | 2019-08-06 | Kalyanam Nagabhushanam | Method to solubilize curcuminoids in water |
| WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| EA036155B1 (ru) | 2015-10-16 | 2020-10-06 | Маринус Фармасьютикалс, Инк. | Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы |
| EP4233861A3 (en) | 2016-08-11 | 2023-10-11 | Ovid Therapeutics, Inc. | Compositions for treatment of essential tremor |
| US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
| CA3022777A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Bio-Synectics Inc. | Method for preparing nanoparticle of active ingredient using lipid as lubricant in milling process |
| US20210060051A1 (en) | 2017-12-27 | 2021-03-04 | Raymond F. Schinazi | Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents |
| US10716774B1 (en) | 2018-01-05 | 2020-07-21 | Yale Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability |
| US20190240335A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-08 | Promedon S.A. | Biocompatible Hydrogel Compositions |
| CN112236141A (zh) * | 2018-06-11 | 2021-01-15 | 大塚制药株式会社 | 包含德拉马尼的组合物 |
| US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
| MX2022001553A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-18 | Marinus Pharmaceuticals Inc | Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico. |
| EP4069202A1 (en) * | 2019-12-02 | 2022-10-12 | Merck Patent GmbH | Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers |
| CN114828889A (zh) | 2019-12-06 | 2022-07-29 | 马瑞纳斯制药公司 | 用于治疗结节性硬化症的加奈索酮 |
| EP3928772B1 (en) | 2020-06-26 | 2024-06-19 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Nanoparticulate composition |
| CN112021483B (zh) * | 2020-09-11 | 2022-07-15 | 宁波聚焦生物医药科技股份有限公司 | 一种泡腾凝胶干粉制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| US4783484A (en) | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| JPH06511481A (ja) | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5322679A (en) | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
| US5326552A (en) | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| US5401492A (en) | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
| CA2191983A1 (en) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Edward R. Bacon | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging |
| US5525328A (en) | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5587143A (en) | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| US5466440A (en) | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| US5628981A (en) | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
| US5585108A (en) | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5716642A (en) | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5503723A (en) | 1995-02-08 | 1996-04-02 | Eastman Kodak Company | Isolation of ultra small particles |
| US5665330A (en) | 1995-02-08 | 1997-09-09 | Nano Systems Llc | Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin |
| US5518738A (en) | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
| US5593657A (en) | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5500204A (en) | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5543133A (en) | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
| US5747001A (en) | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
| US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
| US5718919A (en) | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| WO1996025918A1 (en) | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
| US5472683A (en) | 1995-03-09 | 1995-12-05 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5573749A (en) | 1995-03-09 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5643552A (en) | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
| US5521218A (en) | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
| US5573750A (en) | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
| US5603916A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Nano Systems L.L.C. | 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters |
| US5668196A (en) | 1995-08-10 | 1997-09-16 | Nanosystems Llc | 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents |
| US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| WO1998035666A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US6165506A (en) * | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose form of nanoparticulate naproxen |
| CA2346001C (en) | 1998-10-01 | 2003-12-30 | Elan Pharma International, Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
-
2000
- 2000-09-21 US US09/666,539 patent/US6375986B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-04 AT AT01975724T patent/ATE381317T1/de active
- 2001-09-04 ES ES01975724T patent/ES2298270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 PT PT01975724T patent/PT1318788E/pt unknown
- 2001-09-04 JP JP2002528199A patent/JP4460827B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 EP EP01975724A patent/EP1318788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 DE DE60131991T patent/DE60131991T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 CA CA002416109A patent/CA2416109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 AU AU2001295017A patent/AU2001295017A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-04 WO PCT/US2001/041976 patent/WO2002024163A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-04 DK DK01975724T patent/DK1318788T3/da active
-
2002
- 2002-02-15 US US10/075,443 patent/US6592903B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-13 CY CY20081100289T patent/CY1107305T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4460827B2 (ja) | 2010-05-12 |
| EP1318788B1 (en) | 2007-12-19 |
| ATE381317T1 (de) | 2008-01-15 |
| US20020110597A1 (en) | 2002-08-15 |
| WO2002024163A1 (en) | 2002-03-28 |
| US6592903B2 (en) | 2003-07-15 |
| PT1318788E (pt) | 2008-03-12 |
| CY1107305T1 (el) | 2012-11-21 |
| AU2001295017A1 (en) | 2002-04-02 |
| DE60131991T2 (de) | 2008-12-04 |
| EP1318788A1 (en) | 2003-06-18 |
| CA2416109C (en) | 2009-02-24 |
| CA2416109A1 (en) | 2002-03-28 |
| US6375986B1 (en) | 2002-04-23 |
| DK1318788T3 (da) | 2008-04-14 |
| DE60131991D1 (de) | 2008-01-31 |
| JP2004513886A (ja) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2298270T3 (es) | Composiciones nanoparticuladas de dosis solida. | |
| JP4776233B2 (ja) | 摩損しにくくかつプルランを含む速崩壊性固形製剤 | |
| ES2355723T3 (es) | Composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizadas en gel. | |
| ES2366646T3 (es) | Composiciones en forma de nanopartículas que tienen un péptido como estabilizante superficial. | |
| ES2318330T3 (es) | Nuevas composiciones de metaxalona. | |
| ES2341996T3 (es) | Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. | |
| TWI558422B (zh) | 減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術 | |
| KR101714688B1 (ko) | 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형 및 어류 젤라틴을 사용하여 이를 제조하는 방법 | |
| JP5288791B2 (ja) | 難水溶性物質含有微細化組成物 | |
| KR101352130B1 (ko) | 디클로페낙 제제 및 이용 방법 | |
| DK2421513T3 (en) | UNKNOWN FORMULATION WITH INDOMETHACIN | |
| US20160067199A1 (en) | Novel formulation of diclofenac | |
| US20090130213A1 (en) | Rapidly disintegrating solid oral dosage form | |
| PT1443912E (pt) | Composições tendo uma combinação de características de libertação imediata e de libertação controlada | |
| ES2335608T3 (es) | Formulaciones de ebistina nanoparticuladas. | |
| CA2125283C (en) | Medicament containing a 2-arylpropionic acid derivate as a nanosol and its preparation | |
| KR101739816B1 (ko) | 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말 | |
| ES2380318T3 (es) | Formulaciones nanoparticulares de megestrol | |
| WO2011101734A2 (en) | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone | |
| Panakanti et al. | Impact of excipient interactions on drug bioavailability from solid dosage forms | |
| ES2360759T3 (es) | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. | |
| JP2002104966A (ja) | ネフィラセタム含有経口固形製剤 |