CN1429119A - 通过嵌段共聚物的相分离制备聚合物胶束的方法 - Google Patents

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Abstract

一种使用液体聚乙二醇作为相分离介质，制备可生物降解聚合物胶束组合物的方法，包括：将一种有效量的疏水性药物、一种两亲型嵌段共聚物和一种包含聚乙二醇液体的相分离介质混合，搅拌且加热混合物得到一种溶液；冷却并且搅拌溶液直至通过相分离形成一种聚合物胶束；用蒸馏水稀释聚合物胶束溶液，然后用过量的水透析溶液迁移出聚乙二醇液体；冻干透析过的水溶液得到粉末状的聚合物胶束组合物。

Description

通过嵌段共聚物的相分离制备聚合物胶束的方法
技术领域
本发明涉及一种药用聚合物胶束的制备方法。所述的胶束用作疏水药物的一种载体，是通过包含嵌段共聚物的可生物降解聚合物组分的相分离来制备的，所述的嵌段共聚物包含一种亲水的聚亚烷基二醇组分和疏水可生物降解的聚合物组分，所述的疏水可降解聚合物组分悬浮于聚乙二醇介质中。
背景技术
许多重要的药物都是疏水性的且在水中的溶解度有限。为了使这些药物得到希望的治疗效果，给病人投药时，通常需要这些药物是溶解的形式。因此，在口服药或肠胃外投药特别是静脉用药的制备中，增加不易溶于水的药物的溶解度是关键的工艺。增加不易溶于水药物的溶解度的通常方法是：i)将药物溶解于一种可水共混的有机溶剂和水组成的共溶剂中；ii)将药物转化为能溶于水的盐；iii)使用一种络合剂形成可溶药物络合物；和iv)在一种水性介质中用一种表面活性剂使药物成为胶束(Leon Lachman，“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”，Lea & Febiger，Philadelphia，1986)。
使用表面活性剂的增溶方法，药物的化学结构不需要任何的变化，这种方法已经广泛应用于增溶各种药物。非离子表面活性剂，例如聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(Tween)和聚氧化乙烯烷基酯(BrijTM或MyrjTM)，通常作为表面活性剂使用。欧洲专利EP0645145中披露了一种通过使用Cremophor ELTM——一种聚氧化乙烯蓖麻油衍生物增溶一种典型水溶性差的药物——紫杉醇的方法。但是，由于会带来有害的副作用如过敏性，这些表面活性剂的使用受到限制。它们在胶束的稳定方面的局限，导致药物沉淀，胶束溶液要么在存放时，要么在同一个地方存放时间延长时。
近来，聚合物胶束被认为是疏水性药物的潜在载体(Eur.J.Pharm.Biopharm.48(1999)101-111)。聚合物胶束的特征在于由疏水性内核和亲水性外壳组成一个核-壳结构。水溶性差的药物包埋于一个包含疏水性核心的胶束中。有两种典型的方法将药物包埋于一个包含疏水性核心的胶束中：a)一种嵌段共聚物和一种水溶性差的药物溶解于可水混的有机溶剂中，如乙醇或N，N-二甲基二甲酰(DMF)，溶液在水中透析(透析法)；和b)一种不能与水混合的有机溶剂的药物溶液，例如二氯甲烷或氯仿，加入到一种水性聚合物容易中，有机溶剂从溶液混合物中蒸发(O/W乳液-溶剂蒸发法)。
Yokoyama等(美国专利5510103和5449513)中披露了使用一种A-B型双嵌段共聚物将一种水溶性差的药物混合进聚合物胶束核心的方法，所述的双嵌段共聚物由一种亲水性甲氧乙二醇(A)和一种疏水性聚氨基酸(B)组成。根据该方法，双嵌段共聚物的水性胶束溶液和疏水性组分的有机溶液在不同的容器中制备。两种溶液混合，经过简单的搅拌，加热或超声处理将疏水性药物混合入聚合物胶束中。然后进行透析，其中水性聚合物溶液和DMF的药物溶液混合在一起，混合物用相对过量的水透析。因此，这些方法需要在药物混合入聚合物胶束之前，制备水性胶束溶液[(a)G.Kwon，et al.，Block copolymer micelles for drug delivery：loadingand release of doxorubicin，J.Contr.Rel.48(1997)195-201，(b)G.Kwon，et al.，Physical entrapment of Adriamycin in AB block copolymermicelles，Pharm.Res.12(1995)192-195]。
X.Zhang等报道了通过一种聚乳酸和单甲氧基聚乙二醇双嵌段共聚物制备的一种聚合物胶束用作紫杉醇的一种载体(X.Zhang et al.，Int.J.Pharm.132(1996)195-206)，Shin等披露了一种使用一种聚乙二醇和聚己内酯的双嵌段共聚物增溶消炎痛的方法。(I.Gyun Shin等人，J.Contr.Rel.，51(1998)13-22)。在上述方法中，水溶性差的药物混合入一种聚合物胶束中，其中所述的聚合物具有生物相容性和可生物降解性。根据上述方法，一种药物和一种嵌段共聚物在一种有机溶剂中同时溶解，特别是溶解在能与水共混的有机溶剂，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中。聚合物胶束通过下述方法制备：首先在水中透析溶液，然后将含水胶束溶液冻干。或者，制备出聚合物和在可与水共混的有机溶剂(乙腈)中的药物组成的溶液。有机溶剂慢慢蒸发得到均匀的药物-聚合物基材，然后在60℃将基材在水性介质中分散形成聚合物胶束。已经说明如果有机溶剂不是乙腈，而是如氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，甲醇，乙醇或是四氢呋喃用于溶解药物和聚合物，包含药物的聚合物胶束就不能形成。含水的聚合物胶束通过加热，超声处理，旋涡或机械混合来制备。
如上所述，针对水溶性差的药物，使用聚合物胶束的传统增溶方法的步骤复杂，包括形成一种包含水溶性差的药物的含水聚合物胶束溶液，接着制备一种冻干粉末。而且，所述的粉末制品必须经过再构成，并且当在医院或其他场所使用时，由于聚合物中的水解和可生物降解组分，不可能长时间将粉末制品存放在水溶液中。另一个缺点是所述的方法不能应用于熔融温度低于50℃的聚合物。而且，针对将药物混合入胶束中的所有已知的方法都需要使用一种有机溶剂并且需要在水性介质中制备聚合物胶束。在制备聚合物胶束过程中或将药物混入胶束的过程中，完全去除有机溶剂是非常困难的。另外，残存的有机溶剂降低了水中胶束的稳定性并且使得控制药物的释放速度变得困难。
发明内容
本发明披露了一种不含水的聚合物胶束体系的制备方法，该方法不需要使用大量有机溶剂，所述有机溶剂可能会带来有害副作用并且需要通过蒸发加以去除。本发明提供一种制备聚合物胶束组合物的方法，其中一种疏水性药物通过一种可生物降解聚合物组分的相分离有效地混合，所述的聚合物组分包含具有亲水性聚亚烷基二醇组分和疏水性可生物降解的聚合物组分的嵌段共聚物，所述的疏水性可生物降解的聚合物组分悬浮于聚乙二醇介质中。
所述嵌段共聚物于液体聚乙二醇中与疏水性药物混合。通过加热混合物得到聚合物和药物的溶液。然后慢慢冷却所述溶液，通过嵌段共聚物从液体聚乙二醇中的相分离，在溶液中形成具有核-壳结构的聚合物胶束。下面使用的术语聚乙二醇或者是PEG是可以交换使用的，除非特别说明，也包括PEG衍生物。这种衍生物将在下面做更具体的说明。由于仅仅是共聚物的亲水性组分嵌段对聚乙二醇基材有亲和力或吸引，而不是疏水性组分嵌段，所以嵌段共聚物在聚乙二醇介质或载体中形成核-壳结构，其中疏水性可生物降解聚合物嵌段占领核的内部，亲水性聚亚烷基二醇嵌段形成外壳。
本发明的实质是使用液体聚乙二醇作为混合和增溶疏水性药物和亲水性/疏水性共聚物的介质，接着将聚合物胶束相分离，提供了制备包含水溶性差的药物的聚合物胶束的一步法。相反，传统方法需要两个步骤：1)在一种水性介质中形成聚合物胶束和2)水溶性差的药物混合进入含水聚合物溶液的胶束中。
本发明提供一种将水溶性差的药物混合进入聚合物胶束的方法，其中所述的聚合物胶束具有一个核-壳结构，该方法使用液体聚乙二醇作为相分离介质，去除聚乙二醇液体并且将所得胶束溶液冻干。
如果需要，可以在本发明的组合物中加入一种生物相容性、可与水共混的有机溶剂来增加药物的溶解度。有机溶剂的加入量取决于药物的溶解度，有机溶剂的优选含量是，基于聚乙二醇或其衍生物的用量，不超过50wt％。下面将对本发明做详细的说明。
本发明的最佳实施方式
本发明提供一种使用聚乙二醇液体作为相分离的介质，制备具有核-壳结构的聚合物胶束的方法和一种将水溶性差的药物混合进聚合物胶束的方法。干燥状态的聚合物胶束组合物可以通过下述步骤得到：透析聚合物胶束PEG溶液，所述溶液包含药物或者不包含，相对水去除PEG，接着冻干所得溶液。
包含两亲型嵌段共聚物的组合物在一同悬而未决的PCT/KR00/00885中已经披露，其中所述的嵌段共聚物具有亲水性聚亚烷基二醇组分和疏水性可生物降解聚合物组分，并分散或悬浮于聚乙二醇介质中，这里PCT/KR00/00885全文引入本发明用作参考。两亲型嵌段共聚物包括亲水性聚亚烷基二醇组分和疏水性可生物降解聚合物组分。在本发明的嵌段共聚物中用作亲水性组分的聚亚烷基二醇为选自下述成分组成的组中：聚乙二醇，单烷氧基聚乙二醇或单酰氧基聚乙二醇，其中聚亚烷基二醇的分子量优选为1000-20000道尔顿。
本发明共聚物的疏水性、可生物降解的聚合物组分选自：聚交酯，聚己内酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，聚原酸酯，聚酐，聚膦嗪，聚氨基酸和聚碳酸酯。优选选自聚交酯，聚己内酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和己内酯的共聚物，以及丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物。疏水性、可生物降解的聚合物组分的分子量优选为1000-20000道尔顿，更优选为1000-10000道尔顿。
本发明的两亲型嵌段共聚物可能是AB型双嵌段或ABA或BAB型三嵌段共聚物，所述共聚物包括亲水性聚亚烷基二醇A-嵌段组分(A)和疏水性可生物降解聚合物B-嵌段组分(B)，在水性介质中形成胶束，均匀分散或者混合在聚乙二醇介质中。
根据美国专利5683723和5702717中记载的方法可以制备两亲型嵌段共聚物，这里美国专利5683723和5702717全文引入用作参考。例如它们可以在辛酸亚锡作为催化剂下，通过一种单体，例如丙交酯，己内酯，1，4-二噁烷-2-酮或乙交酯，和一种聚乙二醇衍生物的开环本体聚合来制备。具有聚氨基酸嵌段的嵌段共聚物通过一种氨基酸N-羧基酸酐和一种聚乙二醇衍生物反应制备。在嵌段共聚物中，亲水性聚乙二醇嵌段优选为30-70％重量，更优选为40-60％重量。
制备本发明聚合物胶束(含水溶性差的药物)的过程中，用作相分离介质的聚乙二醇液体优选自分子量为200-20000道尔顿且熔点低于65℃的二羟基聚乙二醇、单烷氧基聚乙二醇、单酰氧基聚乙二醇、二烷氧基聚乙二醇或二酰氧基聚乙二醇。更优选地选自二羟基聚乙二醇，二烷氧基聚乙二醇和二酰氧基聚乙二醇，其在0-40℃为液体，分子量为200-20000道尔顿，优选为200-10000道尔顿，最优选为200-1000道尔顿。水或水性溶液可以加入至聚乙二醇液体中来增进嵌段共聚物胶束的相分离。优选的加入量不低于液体聚乙二醇溶液重量的10％。
可以加入少量有机溶剂增进聚乙二醇液体中水溶性差的药物的溶解度，所述聚乙二醇用于相分离介质。所述的溶剂应该具有生物相容性并且通过蒸发或透析容易去除。例如，乙醇、乙酸或丙酮可以用作溶剂，优选乙醇或乙酸。加入量优选为用作相分离介质的聚乙二醇重量的0.1-20％，更优选为不超过10％重量。根据本发明的定义，有机溶剂的这种用量相对于聚乙二醇液体介质的用量来说是微不足道的。
任何在水中溶解度不超过10mg/ml的药物都可以用作“疏水性药物”或“水溶性差的药物”来渗合进本发明的聚合物胶束中。可用作疏水性药物的例子包括：抗癌剂，消炎剂，抗真菌剂，止吐剂，抗高血压剂，性激素和类固醇。典型的疏水性药物有：抗癌剂如紫杉醇，喜树碱，阿霉素，红必霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶，丝裂霉素，甲氨蝶呤和依托泊苷；消炎剂如消炎痛，布洛芬，酮洛芬，氟苯布洛芬，dichlofenac，吡罗西康，滕诺息卡，萘普生，阿司匹林和扑热息痛；抗真菌剂如依他康唑，酮康唑；性激素如睾丸素，雌激素，孕甾酮和雌二醇；类固醇如地塞米松，泼尼松龙和曲安西龙；抗高血压剂如卡托普利，雷米普利，特拉唑嗪，米诺地尔和parazosin；止吐剂如奥丹西隆和谷尼色创；抗真菌剂如两性霉素，灭滴灵和夫西地酸；环孢菌素A；和联苯二甲基二羧酸。本发明尤其适用于给药抗癌药物如紫杉醇，泰克顺亭(taxotane)，阿霉素，顺铂，卡铂，5-氟尿嘧啶(FU)，依托泊苷和喜树碱；性激素如睾丸素，雌激素和雌二醇；类固醇如醋酸曲安缩松，氢化可的松，地塞米松，泼尼松龙和倍他米松；环孢菌素A和前列腺素。
根据本发明的一个优选实施例，如下制备聚合物胶束：
1)溶解两亲型嵌段共聚物：将两亲型嵌段共聚物加入至液体聚乙二
  醇中形成混合物。加热和/或搅拌混合物直至形成溶液。
2)冷却和/或搅拌所述溶液，由此通过从液体聚乙二醇中的相分离
  形成聚合物胶束，所述的液体聚乙二醇用作相分离介质。
3)用过量的水透析包含步骤2)中形成的组合物的聚合物胶束，以
  移出用于相分离介质的液体聚乙二醇。
4)冻干透析后的水溶液得到一种细粉末状的聚合物胶束组合物。
根据本发明，在上述步骤(1)中，通过将药物与两亲型嵌段共聚物溶解于液体聚乙二醇中制备含有疏水性药物的聚合物胶束。温度为30-100℃下，药物和两亲型嵌段共聚物在聚乙二醇液体中容易溶解。如果少量的有机溶剂，例如乙醇或乙酸，用来增加疏水性药物的溶解度，则在进行步骤(2)的溶液冷却之前，步骤(1)中的溶液还需要在30-100℃下慢慢搅拌以蒸发有机溶剂。在任何实施例中，根据步骤(3)和(4)，通过过量水透析聚合物胶束溶液，接着冻干所得溶液，得到包含细粉状聚合物胶束组合物的药物。在对包含聚合物胶束的组合物透析之前，可以用蒸馏水稀释含聚合物胶束的溶液来增强透析。
由于本发明制备的聚合物胶束用作制药，步骤(3)中得到的含水溶性差的药物的透析组合物经过一个孔径为0.22-0.80μm的膜滤器过滤来对组合物灭菌，然后在步骤(4)中在无菌环境中进行冻干。当嵌段共聚物溶解在聚乙二醇液体中时，组合的共聚物/聚乙二醇组合物中嵌段共聚物含量优选为1-50wt％，更优选为10-40wt％。基于药物与嵌段共聚物的总重量，聚合物胶束中水溶性差的药物的含量优选为0.1-20wt％，最优选为1-15wt％。可以加入稳定剂，如甘露糖醇，山梨醇，乳糖或蔗糖来增加冻干胶束的稳定性。基于药物与嵌段共聚物的总重量，稳定剂的加入量为0.1-200wt％。根据本发明制备的聚合物胶束直径为10-500nm，优选为10-20nm，并且分散在盐水中的胶束组合物可以通过不同的方式用作水溶性差的药物的载体，所述方式有：注射(iv，im，sc)；口服和鼻内投药。
下面的实施例用来解释本发明的某些方面，但是它们不是对权利要求范围的限制。
实施例实施例1：制备mPEG-PLA双嵌段共聚物
2g单甲氧基聚乙二醇(mPEG分子量为2000道尔顿)加入到一个圆底烧瓶中，真空(0.2torr)下在100℃高温下干燥。在烧瓶中加入2g丙交酯和0.02g辛酸亚锡(催化剂)。在氮气流中120℃搅拌混合物6小时。反应产物冷却到室温并且溶解在10ml二氯甲烷中。然后将得到的溶液注入冷的无水醚(-10到0℃)中沉淀出聚合物，也就是单甲氧基聚乙二醇和聚交酯的双嵌段共聚物(mPEG-PLA)。沉淀出的聚合物在30℃真空干燥(0.1mmHg)48小时。实施例2：制备mPEG-PLGA双嵌段共聚物(LA/GA＝7/3)
在0.01g作为催化剂的辛酸亚锡存在下，使用2g单甲氧基聚乙二醇(分子量为2000道尔顿)，0.7g丙交酯和0.3g乙交酯，用与实施例1相同的方法制备一种单甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯乙交酯的双嵌段共聚物(mPEG-PLGA)。实施例3：制备mPEG-PLDO双嵌段共聚物(LA/DO＝5/5)
在0.01g作为催化剂的辛酸亚锡存在下，使用2g单甲氧基聚乙二醇(分子量为2000道尔顿)，0.5g丙交酯和0.5g 1，4-二噁烷-2-酮，用与实施例1相同的方法制备单甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯-对-二噁烷酮(dioxanone)的双嵌段共聚物(mPEG-PLDO)。实施例4：制备mPEG-PCL双嵌段共聚物
在0.008g作为催化剂的辛酸亚锡存在下，使用2g单甲氧基聚乙二醇(分子量为2000道尔顿)，0.8g己内酯，用与实施例1相同的方法制备一种单甲氧基聚乙二醇和聚己内酯的双嵌段共聚物(mPEG-PCL)。实施例5：制备mPEG-PLA双嵌段共聚物
在0.018g作为催化剂的辛酸亚锡存在下，使用2g单甲氧基聚乙二醇(分子量为5000道尔顿)，1.8g丙交酯，用与实施例1相同的方法制备单甲氧基聚乙二醇和聚交酯的双嵌段共聚物(mPEG-PLA)。实施例6：制备mPEG-PLA聚合物胶束
(1)形成一种聚合物胶束
1g通过实施例1制备的双嵌段共聚物(分子量：mPEG-PLA＝2000-1800道尔顿)与4g液体聚乙二醇(Mw：600道尔顿)混合，在80℃搅拌30分钟得到溶液。用1小时将溶液慢慢冷却至室温(25℃)，得到形成于液体聚乙二醇中的聚合物胶束组合物。
(2)分离聚合物胶束
步骤(1)中得到的组合物用4ml蒸馏水稀释，然后将水溶液倒入一个透析袋中。通过水透析12小时，液体聚乙二醇从溶液中移出，得到了含水聚合物胶束溶液。
(3)灭菌和干燥
上述步骤2中经透析得到的含水聚合物胶束溶液通过一个膜滤器过滤来灭菌，然后在无菌环境中冻干，所述的过滤器孔径为0.22μm。对比实施例1：mPEG-PLA聚合物胶束
根据美国专利5510103中记载的方法，通过将1g实施例1中制备的双嵌段共聚物(分子量：mPEG-PLA＝2000-1800道尔顿)溶解于蒸馏水中，使浓度达到0.05％(W/V)制备一种聚合物胶束溶液。通过冻干胶束水溶液得到粉末形式的聚合物胶束组合物。
实施例6和对比实施例1中制备的每种聚合物胶束分别分散在蒸馏水中，使浓度达到0.1％(W/V)，通过动态光散射法(DLS)测量每个胶束溶液中的颗粒尺寸。每次制备的平均胶束尺寸大致相同：实施例6是40nm，对比实施例1是35nm。实施例7：制备包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束(1)形成聚合物胶束
通过加入用实施例1的方法制备的0.9g双嵌段共聚物(分子量：Mpeg-PLA＝2000-1800道尔顿)和0.1g紫杉醇以及2g液体聚乙二醇(Mw：600道尔顿)形成混合物，在60-90℃下搅拌20分钟得到清澈的溶液。1小时内溶液慢慢冷却至室温(25℃)，通过从液体聚乙二醇中的相分离得到包含紫杉醇的聚合物胶束组合物。(2)分离聚合物胶束
上述步骤(1)中得到的组合物用2ml蒸馏水稀释，然后将得到的含水溶液倒入一个透析袋中。通过水透析12小时，液体聚乙二醇从溶液中除去，透析袋中得到包含紫杉醇的含水聚合物胶束溶液。(3)灭菌和干燥
从步骤(2)中得到的经过透析的水溶液通过一个膜滤器过滤来灭菌，然后在无菌环境中冻干，所述膜滤器的孔径为0.22μm。胶束的平均尺寸为45nm，基于药物和嵌段共聚物的总重量，胶束中紫杉醇的重量为9.8wt％(填充效率(loading efficiency)＝98％)。对比实施例2：包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束
根据美国专利5510103的方法制备的包含紫杉醇的聚合物胶束组合物。步骤1：形成聚合物胶束
将0.9g实施例1的方法制备的双嵌段共聚物(分子量：mPEG-PLA＝2000-1800道尔顿)溶解于900ml蒸馏水中制备聚合物胶束溶液，浓度为0.1％(w/v)。步骤2：药物掺合
溶解于1ml丙酮中的0.1g紫杉醇加入到上述步骤1制备的组合物中。在80℃下搅拌混合物2小时，然后冷却至室温(约25℃)。步骤3：灭菌和干燥
步骤2中得到的水溶液通过一个膜滤器过滤来灭菌并且在无菌环境中冻干，得到粉末状的聚合物胶束组合物，其中所述的膜滤器的孔径为0.22μm。
实施例7和对比实施例2制备的聚合物胶束分别分散于蒸馏水中使浓度达到0.1％(w/v)，且通过动态光分散法(DLS)测量每个胶束溶液的颗粒尺寸。每次制备的胶束平均尺寸大致相同：实施例7是55nm，对比实施例2是50nm。
通过HPLC测定，分别测试实施例7和对比实施例2中制备的组合物中药物的掺合量。基于药物和嵌段共聚物的总重量，实施例7的组合物中紫杉醇的含量为9.8wt％(填充效率＝98％)，对比实施例2为8.7wt％(填充效率＝87％)。与根据美国专利5510103制备的聚合物胶束相比，本发明制备的聚合物胶束表现出更高的填充效率。实施例8：包含环孢菌素A的mPEG-PLDO聚合物胶束(1)形成一种聚合物胶束
通过加入0.95g实施例3制备的双嵌段共聚物(分子量：mPEG-PLDO＝2000-1940道尔顿)和0.05g环孢菌素A的溶液混合物(所述的溶液混合物由3.2g液体聚乙二醇(Mw：600道尔顿)和0.8g乙醇组成)来制备一种混合物。慢慢加热该混合物至90℃并且搅拌30分钟得到溶液。所得溶液在1小时内冷却至室温(25℃)，得到包含环孢菌素A的聚合物胶束组合物。(2)分离聚合物胶束
步骤(1)中得到的组合物用4ml蒸馏水稀释，然后将水溶液倒入一个透析袋中。通过水透析12小时，将液体聚乙二醇从溶液中除去，得到包含环孢菌素A的聚合物胶束水溶液。(3)灭菌和干燥
步骤(2)中得到的经透析的水溶液通过一个膜滤器过滤来灭菌，然后在无菌环境中冻干，所述的膜滤器的孔径为0.22μm。胶束的平均尺寸是50nm，基于药物和嵌段共聚物的总重量，胶束中的紫杉醇含量是4.8wt％(填充效率＝96％)。实施例9：包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束
通过实施例7的方法制备包含紫杉醇的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLA(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.85g紫杉醇：                                          0.15g双乙氧基聚乙二醇(Mw：600道尔顿)                   5.00g实施例10：包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束
通过实施例8的方法制备包含紫杉醇的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLA(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.85g紫杉醇：                                          0.15g双甲氧基聚乙二醇(Mw：600道尔顿)                   4.00g乙醇：                                            1.00g实施例11：包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束
通过实施例7的方法制备包含紫杉醇的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLA(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.98g紫杉醇：                                          0.02g双甲氧基聚乙二醇(Mw：300道尔顿)                   4.00g实施例12：包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束
通过实施例7的方法制备包含紫杉醇的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLA(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.95g紫杉醇：                                          0.05g双乙酰氧基聚乙二醇(Mw：300道尔顿)                 4.00g实施例13：包含紫杉醇的mPEG-PLA聚合物胶束
通过实施例7的方法制备包含紫杉醇的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLA(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.80g紫杉醇：                                          0.15g聚乙二醇(Mw：200道尔顿)                           5.00g实施例14：包含环孢菌素A的mPEG-PLA聚合物胶束
通过实施例8的方法制备包含环孢菌素A的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLA(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.90g环孢菌素A：                                       0.10g双甲氧基聚乙二醇(Mw：200道尔顿)                   3.60g乙酸：                                            0.40g实施例15：包含睾丸素的mPEG-PLDO聚合物胶束
通过实施例7的方法制备包含睾丸素的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLDO(Mw：2000-1800道尔顿)：                  0.95g睾丸素：                                          0.05g聚乙二醇(Mw：600道尔顿)                           2.00g实施例16：包含阿霉素的mPEG-PLDO聚合物胶束
通过实施例7的方法制备包含阿霉素的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PLDO(Mw：2000-1800道尔顿)：                  0.90g阿霉素：                                          0.10g聚乙二醇(Mw：600道尔顿)                           2.00g实施例17：包含前列腺素的mPEG-PCL聚合物胶束
通过实施例8的方法制备包含前列腺素的聚合物胶束组合物，使用下述成分：mPEG-PCL(Mw：2000-1800道尔顿)：                   0.95g前列腺素：                                        0.05g聚乙二醇(Mw：600道尔顿)                           3.50g乙醇：                                            0.50g实施例7-17和对比实施例2中颗粒尺寸和药物的填充效率如下表1。表1
药物 含量a)(wt％) 填充效率b)(％) 颗粒尺寸c)(nm)
实施例7 紫杉醇 9.8  98  45
对比实施例2 紫杉醇 8.7  87  50
实施例8 环孢菌素A 4.8  96  50
实施例9 紫杉醇 14.1  94  50
实施例10 紫杉醇 14.3  95  40
实施例11 紫杉醇 1.98  99  45
实施例12 紫杉醇 4.9  98  45
实施例13 紫杉醇 18.8  94  50
实施例14 环孢菌素A 9.6  96  45
实施例15 睾丸素 4.8  96  45
实施例16 阿霉素 9.7  97  40
实施例17 前列腺素 4.7  94  45
a)含量＝药物(g)/[聚合物(g)+药物(g)]×100b)填充效率＝填充量(g)/初始量(g)×100c)颗粒尺寸：包含药物的聚合物胶束的尺寸工业实用性
上述实施例证明本发明提供了一种有效的方法，该方法可以有效地将疏水性药物掺合进聚乙二醇分离介质中的聚合物胶束中。已经除去聚乙二醇的胶束的水溶液可以经过滤来灭菌，然后冻干且以稳定的粉末形式存放。而且，组合物可以容易地再次形成溶液和注入体内，因此可用于水溶性差的药物的静脉给药。
尽管本发明通过上述特定的实施例进行了描述，但是必须指出的是：通过本领域熟练技术人员对本发明的各种改进和变化也落入本发明权利要求的保护范围。

Claims (11)

1.一种制备可生物降解聚合物胶束组合物的方法，包括以下步骤：
1)将有效量的两亲型嵌段共聚物和包含液体聚乙二醇的相分离介质混合，并将得到的混合物加热以得到在所述液体聚乙二醇中的所述嵌段共聚物的溶液，其中所述的两亲型嵌段共聚物含有亲水性聚亚烷基二醇A嵌段组分和疏水性可生物降解聚合物B嵌段组分；
2)冷却所述溶液，通过在所述溶液中的相分离，使得所述嵌段共聚物从所述聚乙二醇中分离成为聚合物胶束；
3)通过过量水溶液透析所述溶液，除去液体聚乙二醇；和
4)冻干经过透析的水溶液，由此形成粉末状聚合物胶束组合物。
2.根据权利要求1的方法，其中基于混合物的总重量，两亲型嵌段共聚物的有效量为5-95wt％。
3.根据权利要求1的方法，其中使用的所述液体聚乙二醇选自：二羟基聚乙二醇，二烷氧基聚乙二醇和二酰氧基聚乙二醇，其分子量为200-10000道尔顿且熔融温度低于65℃。
4.根据权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇相分离介质还包括0.1-10wt％的水来促进相分离。
5.一种制备包含疏水性药物的可生物降解聚合物胶束组合物的方法，包括以下步骤：
1)将有效量的疏水性药物、两亲型嵌段共聚物和包含液体聚乙二醇的相分离介质混合，并加热所得混合物得到在所述液体聚乙二醇中的所述嵌段共聚物的溶液，其中所述的两亲型嵌段共聚物含有亲水性聚亚烷基二醇A嵌段组分和疏水性可生物降解聚合物B嵌段组分；
2)冷却所述溶液，通过在所述溶液中的相分离，使得所述嵌段共聚物从所述聚乙二醇中分离成为聚合物胶束；
3)通过过量水，透析所述溶液，移去液体聚乙二醇；和
4)冻干经过透析的水溶液，形成粉末状聚合物胶束组合物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述的液体聚乙二醇选自：二羟基聚乙二醇，二烷氧基聚乙二醇和二酰氧基聚乙二醇，其分子量为200-10000道尔顿且熔融温度低于65℃。
7.根据权利要求5的方法，其中加入0.1-10wt％的蒸馏水至分离介质中来促进相分离。
8.根据权利要求5的方法，其中加入0.1-20wt％的有机溶剂至所述相分离介质中用来增加疏水性药物的溶解度，所述的有机溶剂选自乙醇、乙酸和丙酮。
9.根据权利要求5的方法，其中，基于药物和嵌段共聚物的总重量，混合物中所述的两亲型嵌段共聚物是1-50wt％，所述的疏水性药物是0.1-20wt％。
10.根据权利要求5的方法，其中所述的疏水性药物选自：紫杉醇，环孢菌素A，前列腺素，阿霉素，睾丸素，顺铂和喜树碱。
11.根据权利要求5的方法，其中基于药物和嵌段共聚物的总重量计，在所述的混合物中加入0.1-200wt％的稳定化合物来增强冻干胶束的稳定性，所述稳定化合物选自甘露醇，山梨醇，蔗糖和乳糖。
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