KR20010104286A - 상분리에 의한 고분자 미셀의 제조방법 - Google Patents

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KR20010104286A
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Abstract

본 발명은 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형 블록 공중합체(여기서, A는 친수성 블록으로서 폴리알킬렌글리콜 또는 그 유도체를 나타내고, B는 소수성 블록으로서 생체적합성 고분자를 나타낸다)를 단독으로 또는 수난용성 약물과 함께 상분리 매질인 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 첨가하고 가열하여 상기 블록 공중합체를 용해시킨 후 냉각시켜 고분자 미셀을 함유하는 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 투석하여 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체를 제거하는 단계; 및, 상기 투석한 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는, 고분자 미셀 또는 수난용성 약물 함유 고분자 미셀 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 유기용매를 사용하지 않고 비수용액 내에서 고분자 미셀을 효과적으로 제조할 수 있을 뿐 아니라, 고분자 미셀 조성물을 간편하게 제조할 수 있다.

Description

상분리에 의한 고분자 미셀의 제조방법{Method for the preparation of polymeric micelles via phase separation of block copolymer}
본 발명은 수난용성(sparingly-soluble in water) 약물을 가용화시키는 약물 담체로 유용한 고분자 미셀(polymeric micelles)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
수난용성 약물의 생체이용율(bioavailability)을 증진시키기 위하여, 그를 가용화시키는 방법이 개발되어 왔다. 예를 들면, ⅰ) 수혼화성 유기용매(예: 에탄올)와 물의 혼합 용매에서 약물을 용해시키는 방법(혼합용매법), ⅱ) 약물의 화학구조를 변형시켜 수용 형태로 개량하는 방법, ⅲ) 약물을 제 3의 물질과 결합시켜 수용성 복합체(complex)를 형성하는 방법, 및 ⅳ) 계면활성제를 가하여 약물을 수용액내에서 미셀화시키는 방법 등이 그것이다.
고분자 미셀은 이와 같이 수난용성 약물을 가용화시키는 약물 담체로서, 아드리아마이신(adriamycin), 파클리탁셀(paclitaxel) 등의 수난용성 항암제를 가용화시키는데 사용된 것이 공지되어 있다. 특히, 고도로 수난용성인 약물의 가용화, 혈관 체류성 향상 및 항암 효과 개선 등이 가능하므로 최근 많은 연구가 이루어지고 있다. 또한, 마리-크리스틴 존스(Marie-Christine Jones) 등이 지금까지 시도된 고분자 미셀을 정리하여 보고한 바 있다(Eur.J.Pharm. &Biopharm., 48(1999) 101∼111).
고분자 미셀은 입자 크기가 수백 nm 이하인 입자로서, 물에서 소수성 고분자 블록이 코어(core)를 형성하고 친수성 고분자 블록이 쉘(shell)을 형성하여 코어-쉘 구조를 갖는다. 이 때, 수난용성인 소수성 약물은 고분자 미셀의 소수성 코어에 함입된다. 따라서, 고분자 미셀을 형성하기 위해서는 친수성 고분자 블록과 소수성 고분자 블록으로 구성된 양친성 이중 블록 공중합체를 사용하게 된다.
고분자 미셀의 소수성 코어에 수난용성 약물을 봉입(trap)시키는 방법에는 크게 두 가지가 알려져 있다. 첫째, 블록 공중합체와 수난용성 약물을 물과 혼합되는 유기용매[예: 에탄올, N,N-디메틸포름아미드(DMF)]에 용해시킨 후 수용액에서 투석(dialysis)하는 방법과, 둘째, 수난용성 약물을 물과 혼합되지 않는 유기용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름)에 용해시킨 유기용액을 블록 공중합체 수용액에 가하여 O/W 형 에멀젼을 형성시킨 후 유기용매를 천천히 증발시키는 O/W 형 에멀젼-용매 증발법이 알려져 있다.
예를 들어, 요코야마(Yokoyama) 등은 친수성 블록(A)이 폴리에틸렌옥사이드(예: 메톡시폴리에틸렌글리콜)이고, 소수성 블록(B)이 폴리아미노산(예: 폴리(β-벤질 L-아스파테이트)인 A-B 형 이중 블록 공중합체로 제조된 고분자 미셀의 소수성 코어에 수난용성 약물을 봉입시키는 방법을 개시한 바 있다(미국특허 제 5,510,103 호 및 제 5,449,513 호). 이 방법에 따르면, 먼저 수용액내에서 블록 공중합체를 용해시켜 고분자 미셀을 형성한 후, 수난용성 약물을 아세톤 등의 유기용매에 용해시켜 고분자 미셀 수용액과 혼합하고, 교반, 가열 또는 초음파 조사 등의 방법에 의해 약물을 고분자 미셀내에 봉입시킨다. 또한, 고분자 미셀 수용액과 수난용성 약물을 용해시킨 DMF 용액을 혼합하여 투석하는 방법도 개시하고 있다. 따라서, 이 방법은 먼저 수용액에서 고분자 미셀을 형성시킨 후, 여기에 수난용성 약물을 봉입시키는 것이다[G. Kwon 등, Block copolymer micelles for drug delivery: loading and release of doxorubicine, J. Control. Rel. 48(1997) 195∼201; G. Kwon 등, Physical entrapment of Adriamycin in A-B block copolymer micelles, Pharm. Res. 12(1995) 192∼195].
또한, X. 장(X. Zhang) 등(Development of amphiphilic diblock copolymers as micellar carriers of taxol, Int. J. Pharm. 132(1996) 195∼206)은 메톡시폴리에틸렌글리콜과 폴리락타이드의 이중 블록 공중합체로 구성된 고분자 미셀에 파클리탁셀을 함입시킨 고분자 미셀 조성물 및 그 제조방법을 개시하고 있다. 이 방법에 따르면, 이중 블록 공중합체와 파클리탁셀을 아세토니트릴에 용해시켜 균일한 용액을 제조하고, 이 용액을 60 ℃로 가열하면서 질소를 흘려보내주어 아세토니트릴을 증발시킴으로써 먼저 블록 공중합체와 파클리탁셀로 구성된 매트릭스를 제조하고, 이 매트릭스를 60 ℃의 수용액에서 서서히 용해시켜 고분자 미셀을 제조한다. 여기서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등과 같은 아세토니트릴 이외의 유기용매를 사용하는 경우에는 약물이 함입된 고분자 미셀이 제조되지 않는 것으로 보고하였다. 그리고, 고분자 매트릭스를 수용액에 용해시켜 고분자 미셀을 제조하기 위해 가열, 초음파 조사, 볼텍스(vortex) 또는 기계적 혼합(mechanical mixing) 등의 방법을 사용하는데, 그 중 고분자 매트릭스와 수용액을 60 ℃로 미리 가열한 후 볼텍스하거나 기계적으로 혼합하는 방법이 가장 바람직한 것으로 보고하였다. 따라서, 이 방법은 블록 공중합체와 수난용성 약물을 유기용매에 함께 용해시킨 후 증발시켜 얻은 고분자 매트릭스를 수용액에 용해시켜 고분자 미셀 조성물을 제조한 것이다.
이상 살펴본 바와 같이, 기존에 공지된 고분자 미셀을 제조하는 방법 및 고분자 미셀에 약물을 함입시키는 방법은 하나 같이 유기용매의 사용을 필수적으로 요구하고 있으며, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 블록 공중합체를 이용하여 수용액내에서 고분자 미셀을 제조하는 것을 특징으로 한다. 그러나, 고분자 미셀을 제조하거나 고분자 미셀내에 약물을 함입시키는 과정에서 사용된 유기용매를 완전히 제거하는 것은 대단히 어려운 일이다. 결과적으로, 고분자 미셀을 제조한 후 고분자 미셀내에 잔류하는 유기용매는 고분자 미셀의 수용액내에서의 안정성을 저하시키고, 일정 속도의 약물방출을 유지하기 어렵게 하는 등 여러 가지 문제점을 유발하게 된다.
본 발명의 목적은 유기용매를 사용하지 않고 비수용액내에서 고분자 미셀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 유기용매를 사용하지 않고 비수용액내에서 수난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 폴리알킬렌글리콜 또는 그 유도체인 친수성 블록과 생체적합성인 고분자인 소수성 블록으로 구성된 블록 공중합체가 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체내에서 상분리되는 성질을 이용하여, 유기용매를 사용하지 않고 비수용액내에서 고분자 미셀 또는 수난용성 약물 함유 고분자 미셀 조성물을 간편하게 제조할 수 있다.
즉, 본 발명은 상분리 매질로서 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체를 사용하여 폴리알킬렌글리콜 또는 그의 유도체인 친수성 블록(A)과 생체적합성 고분자인 소수성 블록(B)으로 구성되는 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형 블록 공중합체의 코어-쉘 형 고분자 미셀을 제조하는 방법 및 고분자 미셀에 수난용성 약물을 함입시키는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형 블록 공중합체를 상분리 매질인 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 첨가하고 가열하여 상기 블록 공중합체를 용해시킨 후 냉각시켜 고분자 미셀을 포함하는 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 투석하여 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체를 제거하는 단계; 및, 상기 투석한 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는, 고분자 미셀의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형 블록 공중합체와 수난용성 약물을 상분리 매질인 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 첨가하고 가열하여 상기 블록 공중합체를 용해시킨 후 냉각시켜 수난용성 약물 함유 고분자 미셀을 포함하는 용액을 얻는 단계; 상기 용액을 투석하여 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체를 제거하는 단계; 및, 상기 투석한 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는, 수난용성 약물 함유 고분자 미셀의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 용해되는 친수성 고분자 블록과 그에 용해되지 않는 소수성 고분자 블록으로 구성된 이중 블록 공중합체를 단독으로 또는 수난용성 약물과 함께 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 첨가하고 가열하면서 교반하면, 블록 공중합체는 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 완전히 용해된다. 이때, 가열 온도는 특별히 한정되지 않으며, 용해 시간, 블록 공중합체의 종류 및 약물의 종류를 고려하여 쉽게 결정할 수 있다. 한편, 가열 온도를 높이면 용해 시간을 줄일 수 있으며, 일례로, 30∼100 ℃로 가열할 수 있다.
이어서, 얻어진 용액을 천천히 냉각시키면 블록 공중합체에서 상분리가 일어나, 블록 공중합체의 소수성 블록을 중심으로 외부의 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체와 친화성이 높은 친수성 블록이 외부에 존재하게 되고 친화성이 떨어지는 소수성 블록은 내부로 분리되어 코어를 형성함으로써 고분자 미셀이 형성된다. 이때, 미셀이 잘 형성되고 파괴되지 않는 온도 범위로 냉각시킬 수 있으며, 일례로, 30 ℃ 미만으로 냉각시킬 수 있다.
수난용성 약물이 존재하는 경우, 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체와 친화성이 떨어지는 수난용성 약물은 소수성 블록의 내부 코어에 함입된다. 따라서, 기존에 공지된 방법들이 ⅰ) 수용액내에서 고분자 미셀을 제조하고, ⅱ) 수용액내에 존재하는 고분자 미셀에 수난용성 약물을 봉입시키는 2 단계 제조방법이었던 것에 비해, 본 발명은 수난용성 약물 함유 고분자 미셀 조성물을 1 단계로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에서, 블록 공중합체의 친수성 블록(A)으로는 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실옥시폴리에틸렌글리콜 등이 가능하고, 평균 분자량이 1,000∼20,000 달톤인 것이 바람직하며, 1,000∼12,000 달톤인 것이 보다 바람직하다. 소수성 블록(B)으로는 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드 또는 폴리포스파진 등이 가능하고, 특히 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체 또는 폴리카프로락톤과 같은 생분해성 폴리에스테르로서, 평균 분자량이 1,000∼20,000 달톤인 것이 바람직하고, 1,000∼15,000 달톤인 것이 보다 바람직하며, 1,000∼10,000 달톤인 것이 가장 바람직하다. 폴리에스테르는 폴리에틸렌글리콜 유도체와 스태너스 옥토에이트(Stannous octoate) 촉매 존재하에서 락타이드, 카프로락톤, 1,4-디옥산-2-온, 글리콜라이드 등과 같은 모노머중의 하나 이상을 개환 중합하여 합성한다. 폴리아미노산 유도체는 아미노산 N-카르복시언하이드라이드와 폴리에틸렌글리콜의 반응에 의해 합성한다. 블록 공중합체의 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 중량비는 3:7∼7:3 인 것이 바람직하고, 4:6∼6:4 인 것이 보다 바람직하다.
수난용성 약물로는 물에 대한 용해도가 10 mg/㎖ 이하인 것은 어떤 것이든지사용할 수 있으며, 바람직하게는 파클리탁셀, 택소티어, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-FU, 에토포시드, 캄토테신 등의 항암제; 테스토스테론, 에스트로젠, 에스트라디올 등의 성 호르몬; 트리암시놀론 아세토나이드, 히드로코티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손 등의 스테로이드 유도체; 사이클로스포린 또는 프로스타글란딘 등을 사용할 수 있다.
상분리 매질로는 액체 폴리에틸렌클리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 유도체를 사용할 수 있으며, 디히드록시, 모노알콕시, 디알콕시, 모노아실옥시 또는 디아실옥시폴리에틸렌글리콜 유도체중 어떤 것이든지 가능하고, 사용가능한 분자량의 범위는 평균 분자량이 200∼20,000 달톤, 바람직하게는 200∼10,000 달톤, 가장 바람직하게는 200∼1,000 달톤이며, 녹는점이 65 ℃이하인 것이 바람직하고, 특히 0∼40 ℃에서 액체인 것이 바람직하다. 블록 공중합체의 상분리를 촉진하기 위하여 상분리 매질에 증류수를 첨가하는 것이 가능하며, 이 때 상분리 매질 100 중량부에 대하여 0.1∼10 중량부로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상분리 매질에 수난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위하여 소량의 용해보조제를 첨가할 수 있다. 사용가능한 용해보조제는 생체적합성이 우수하고 증발이나 투석에 의해 쉽게 제거할 수 있는 것으로서, 에탄올, 아세트산, 아세톤 중의 하나를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올 또는 아세트산을 사용할 수 있다. 용해보조제는 상분리 매질 100 중량부에 대하여 0.1∼20 중량부로 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 0.1∼10 중량부로 사용한다.
동결건조시에는 안정화제로서 만니톨, 솔비톨, 수크로스 또는 락토스를 블록공중합체 및 수난용성 약물의 총중량에 대하여 0.1∼200 중량%로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 고분자 미셀의 제조방법의 일례는 다음과 같다.
1) 블록 공중합체의 용해: 블록 공중합체를 상분리 매질에 가하고 가열하면서 교반하여 용해시킨다.
2) 계속 교반하면서 0∼30 ℃로 냉각시켜 상분리 매질내에서 상분리된 고분자 미셀을 제조한다.
3) 투석: 고분자 미셀을 증류수에 희석한 후 투석하여 상분리 매질을 제거한다.
4) 동결건조: 투석한 고분자 미셀 수용액을 동결건조한다.
본 발명에 따른 수난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀의 제조방법의 예는 위에서 설명한 고분자 미셀의 제조방법의 예와 동일하며, 다만 상기 제조방법의 1)에 있어서 수난용성 약물과 블록 공중합체를 함께 상분리 매질에 용해시킨다는 점에서 차이가 있다.
상분리 매질에 대한 수난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위하여 에탄올이나 아세트산을 첨가한 경우, 40∼100 ℃로 가열하여 균일한 용액을 제조한 후 천천히 교반하면서 과량의 유기용매를 증발시킨다. 이어서 생성된 고분자 미셀 조성물을 투석하고 동결건조시켜 고분자 미셀 분말을 얻는다. 또한, 이를 약제학적으로 사용하기 위해서는 멸균과정이 필수적인 바, 투석한 약물 함유 고분자 미셀 수용액을 공극 크기가 0.8∼0.22 mm인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균한 후, 무균 상태에서 동결건조한다.
본 발명에 따라 고분자 미셀을 제조함에 있어서, 블록 공중합체를 상분리 매질에 용해시킬 때, 블록 공중합체는 수난용성 약물을 함유하지 않는 경우에는 블록 공중합체 및 상분리 매질의 총중량에 대하여 5∼95 중량%로, 수난용성 약물을 함유하는 경우에는 블록 공중합체 및 상분리 매질의 총중량에 대하여 1∼50 중량%로 존재하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10∼40 중량%로 존재하며, 수난용성 약물은 블록 공중합체 및 수난용성 약물의 총중량에 대하여 0.1∼20 중량%로 존재하는 것이 바람직하고, 1∼15 중량%로 존재하는 것이 보다 바람직하다. 고분자 미셀을 동결건조함에 있어서, 고분자 미셀의 안정성을 증가시키기 위하여 안정화제를 첨가할 수 있는데, 사용가능한 안정화제로는 만니톨, 솔비톨, 락토스 또는 수크로스 등이 있으며, 블록 공중합체와 수난용성 약물의 총중량에 대하여 0.1∼200 중량%로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의해 제조된 고분자 미셀은 그 크기가 직경 10∼500 nm, 바람직하게는 10∼200 nm이며, 증류수나 생리 식염수에 현탁시켜 정맥, 근육 또는 피하 주사제, 경구제나 경비제 등의 형태로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
블록 공중합체의 합성
실시예 1: mPEG-PLA 블록 공중합체의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 2,000 달톤) 2 g을 둥근 바닥 플라스크에 가하고, 100 ℃로 가열하면서 진공 건조시켰다(0.2 토르). 이어서 촉매로 스태너스 옥토에이트 0.02 g을 가하고 락타이드 2 g을 가한 후, 질소 기류하에서 120 ℃로 가열하면서 6 시간동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄 10 ㎖를 가하여 용해시키고, 이 용액을 -10∼0 ℃로 냉각시킨 무수 에테르에 희석시켜 생성된 고분자를 석출시켰다. 석출된 고분자를 분리한 후 48 시간동안 진공 건조시켰다(30 ℃, 0.1 토르).
실시예 2: mPEG-PLGA(LA/GA=7/3) 블록 공중합체의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 2,000 달톤) 2 g, 락타이드 0.7 g 및 글리콜라이드 0.3 g을 스태너스 옥토에이트 촉매(0.01 g) 존재하에서 실시예 1의 방법에 의해 합성하였다.
실시예 3: mPEG-PLDO(LA/DO=5/5) 블록 공중합체의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 2,000 달톤) 2 g, 락타이드 0.5 g 및 1,4-디옥산-2-온 0.5 g을 스태너스 옥토에이트 촉매(0.01 g) 존재하에서 실시예 1의 방법에 의해 합성하였다.
실시예 4: mPEG-PCL 블록 공중합체의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 2,000 달톤) 2 g 및 카프로락톤 0.8 g을 스태너스 옥토에이트 촉매(0.008 g) 존재하에서 실시예 1의 방법에 의해 합성하였다.
실시예 5: mPEG-PLA 블록 공중합체의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 5,000 달톤) 2 g 및 락타이드 1.8 g을 스태너스 옥토에이트 (0.018g) 촉매 존재하에서 실시예 1의 방법에 의해 합성하였다.
고분자 미셀의 제조
실시예 6: mPEG-PLA 블록 공중합체 고분자 미셀
1) 고분자 미셀의 형성
실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(평균 분자량: mPEG-PLA=2,000-1,800 달톤) 1 g 및 액체 폴리에틸렌글리콜(분자량 600 달톤) 4 g을 혼합하고 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 30 분간 교반하여 맑은 용액을 제조하였다. 1 시간에 걸쳐 천천히 교반하면서 상온(25 ℃)으로 냉각하여 고분자 미셀 함유 폴리에틸렌글리콜 조성물을 제조하였다.
2) 고분자 미셀의 분리
상기 1)에서 제조한 고분자 미셀 함유 폴리에틸렌글리콜 조성물에 증류수 4 ㎖를 가하여 희석한 후 투석 백에 가하고 12 시간동안 투석하여 폴리에틸렌글리콜을 제거함으로써 고분자 미셀 함유 수용액을 제조하였다.
3) 멸균 및 건조
상기 2)에서 제조한 고분자 미셀 함유 수용액을 공극 크기가 0.22 mm인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균한 후 동결건조하여 고분자 미셀 분말을 제조하였다.
비교예 1:
실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(평균 분자량: mPEG-PLA=2,000-1,800 달톤) 1 g을 미국특허 제 5,510,103 호에 기재되어 있는 방법에 따라 0.05 %(w/v)로 증류수에 용해시켜 고분자 미셀을 제조하였다. 이어서 동결건조하여 고분자 미셀 분말을 제조하였다.
상기 실시예 6과 비교예 1에서 제조한 고분자 미셀을 0.1 %(w/v)로 각각 증류수에 현탁시켜 다이나믹 라이트 스캐터링(dynamic light scattering)으로 입자 크기를 분석하였다. 실시예 6에서 제조한 고분자 미셀의 입자 크기는 40 nm이고, 비교예 1에서 제조한 고분자 미셀의 입자 크기는 35 nm로서, 본 발명에 의해 제조된 고분자 미셀이 기존에 공지된 고분자 미셀과 동등한 것임을 확인할 수 있었다.
약물 함유 고분자 미셀의 제조
실시예 7: 파클리탁셀 함유 mPEG-PLA 블록 공중합체 고분자 미셀
1) 고분자 미셀의 형성
실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(평균 분자량: mPEG-PLA=2,000 -1,800 달톤) 0.9 g과 파클리탁셀 0.1 g을 액체 폴리에틸렌글리콜(분자량 600 달톤) 2 g에 가하고, 60∼90 ℃에서 20 분간 교반하여 맑은 용액을 제조하였다. 1 시간에 걸쳐 천천히 교반하면서 상온(25 ℃)으로 냉각시켜 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
2) 고분자 미셀의 분리
상기 1)에서 제조한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물에 증류수 2 ㎖를 가하여 희석한 후 투석 백으로 12 시간동안 투석하여 폴리에틸렌글리콜을 제거함으로써 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 수용액을 제조하였다.
3) 멸균 및 건조
파클리탁셀 함유 고분자 미셀 수용액을 공극 크기가 0.22 mm인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균한 후 동결건조하여 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 분말을 제조하였다. 생성된 고분자 미셀의 입자 크기는 45 nm이며, 고분자 미셀에 대한 파클리탁셀의 함유량은 9.8%(함입율 98%)였다.
비교예 2: 파클리탁셀 함유 고분자 미셀
미국특허 제 5,510, 103 호에 기재된 방법에 따라 하기와 같이 실시하였다.
1) 고분자 미셀의 제조
실시예 1에서 합성한 mPEG-PLA 블록 공중합체(평균 분자량: mPEG-PLA=2,000-1,800 달톤) 0.9 g을 증류수(900 ㎖)에 0.1%(w/v)로 용해시켜 고분자 미셀을 형성시켰다.
2) 약물 함입
1)에서 제조한 고분자 미셀 수용액에 파클리탁셀 0.1 g을 용해시킨 아세톤(1 ㎖)을 가하고, 80 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 상온(25 ℃)으로 냉각시켰다.
3) 분리 및 건조
이어서 공극 크기가 0.22 mm인 멤브레인 필터로 여과한 후 동결건조하여 고분자 미셀 분말을 제조하였다.
상기 실시예 7과 비교예 2에서 제조한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀을 증류수에 현탁시켜 다이나믹 라이트 스캐터링으로 입자 크기를 분석하였다. 그 결과, 실시예 7에 의해 제조된 고분자 미셀의 입자 크기는 55 nm였으며, 비교예 2에 의해 제조된 고분자 미셀의 입자 크기는 50 nm였다. 또한 각각의 약물 함량을 HPLC로 분석하였다. 그 결과, 실시예 7에 의해 제조된 고분자 미셀의 파클리탁셀 함량은 9.8 중량%로서 봉입 효율이 98%였으며, 비교예 2에 의해 제조된 고분자 미셀의 파클리탁셀 함량은 8.7 중량%로서 봉입 효율이 87%로 나타났다. 따라서, 본 발명에 의해 제조된 고분자 미셀의 약물 봉입 효율이 기존의 공지된 방법 보다 우수함을 확인할 수 있었다.
실시예 8: 사이클로스포린 A 함유 mPEG-PLDO 블록 공중합체 고분자 미셀
1) 고분자 미셀의 형성
실시예 3에서 합성한 mPEG-PLDO 블록 공중합체(평균 분자량: mPEG-PLDO=2,000-1,940 달톤) 0.95 g 및 사이클로스포린 A 0.05 g을 액체 폴리에틸렌글리콜(분자량 600 달톤) 3.2 g과 에탄올 0.8 g의 혼합 용액에 가하고, 천천히 90 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 30 분간 교반하여 맑은 용액을 제조하였다. 이어서 1 시간에 걸쳐 천천히 교반하면서 상온(25 ℃)으로 냉각시켜 사이클로스포린 A 함유 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
2) 고분자 미셀의 분리
상기 사이클로스포린 A 함유 고분자 미셀 조성물에 증류수 4 ㎖를 가하여 희석한 후, 투석 백에 가하고 12 시간동안 투석하여 폴리에틸렌글리콜을 제거하고, 사이클로스포린 A 함유 고분자 미셀 수용액을 제조하였다.
3) 멸균 및 건조
상기 사이클로스포린 A 함유 고분자 미셀 수용액을 공극 크기가 0.22 mm인 멤브레인 필터로 여과하여 멸균한 후 동결건조하여 사이클로스포린 A 함유 고분자 미셀 분말을 제조하였다. 생성된 고분자 미셀의 입자 크기는 50 nm였으며, 사이클로스포린 A 함유량은 4.8 중량%(함입율: 96%)였다.
실시예 9:
mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800) 0.85 g
파클리탁셀 0.15 g
디에톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 600) 5.00 g
을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조하였다.
실시예 10:
mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800) 0.85 g
파클리탁셀 0.15 g
디메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 600) 4.00 g
에탄올 1.00 g
을 사용하여 실시예 8의 방법으로 제조하였다.
실시예 11:
mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800) 0.98 g
파클리탁셀 0.02 g
폴리에틸렌글리콜(분자량 300) 4.00 g
을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조하였다.
실시예 12:
mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800) 0.95 g
파클리탁셀 0.05 g
디아세틸옥시폴리에틸렌글리콜(분자량 300) 4.00 g
을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조하였다.
실시예 13:
mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800) 0.80 g
파클리탁셀 0.10 g
폴리에틸렌글리콜(분자량 200) 5.00 g
을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조하였다.
실시예 14:
mPEG-PLA(분자량 2,000-1,800) 0.90 g
사이클로스포린 A 0.10 g
폴리에틸렌글리콜(분자량 200) 3.60 g
아세트산 0.40 g
을 사용하여 실시예 8의 방법으로 제조하였다.
실시예 15:
mPEG-PLDO(분자량 2,000-1,800) 0.95 g
테스토스테론 0.05 g
폴리에틸렌글리콜(분자량 600) 2.00 g
을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조하였다.
실시예 16:
mPEG-PLDO(분자량 2,000-1,800) 0.90 g
독소루비신 0.10 g
폴리에틸렌글리콜(분자량 600) 2.00 g
을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조하였다.
실시예 17:
mPEG-PCL(분자량 2,000-1,800) 0.95 g
프로스타글란딘 E1 0.05 g
폴리에틸렌글리콜(분자량 600) 3.50 g
에탄올 0.50 g
을 사용하여 실시예 8의 방법으로 제조하였다.
실시예 7 내지 17 및 비교예 2에서 얻은 고분자 미셀의 입자 크기 및 약물 함입율을 표 1에 나타내었다.
고분자 미셀의 입자 크기 및 약물 함입율
실시예/비교예 약물 함량a)(중량%) 함입율b)(%) 입자 크기c)(nm)
실시예 7 파클리탁셀 9.8 98 45
비교예 2 파클리탁셀 8.7 87 50
실시예 8 사이클로스포린 A 4.8 96 50
실시예 9 파클리탁셀 14.1 94 50
실시예 10 파클리탁셀 14.3 95 40
실시예 11 파클리탁셀 1.98 99 45
실시예 12 파클리탁셀 4.9 98 45
실시예 13 파클리탁셀 18.8 94 50
실시예 14 사이클로스포린 A 9.6 96 45
실시예 15 테스토스테론 4.8 96 45
실시예 16 독소루비신 9.7 97 40
실시예 17 프로스타글란딘 E1 4.7 94 45
a)함량=약물(g)/[고분자(g)+약물(g)]×100
b)함입율=함입량(g)/초기량(g)×100
c)입자 크기: 약물이 함유된 고분자 미셀의 크기
표 1에 나타낸 결과로부터, 본 발명의 방법에 의해 기존에 공지된 고분자 미셀과 동등한 고분자 미셀을 제조할 수 있고, 기존에 공지된 방법 보다 우수한 약물 봉입 효율을 얻었음을 알 수 있다.
본 발명에 따르면, 유기용매를 사용하지 않고 비수용액내에서 고분자 미셀을 효과적으로 제조할 수 있을 뿐 아니라, 수난용성 약물 함유 고분자 미셀 조성물을 우수한 봉입 효율로 간편하게 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형 블록 공중합체(여기서, A는 친수성 블록으로서 폴리알킬렌글리콜 또는 그 유도체를 나타내고, B는 소수성 블록으로서 생체적합성 고분자를 나타낸다)를 상분리 매질인 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 첨가하고 가열하여 상기 블록 공중합체를 용해시킨 후 냉각시켜 고분자 미셀을 포함하는 용액을 얻는 단계;
    상기 용액을 투석하여 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체를 제거하는 단계; 및,
    상기 투석한 용액을 동결건조하는 단계:
    를 포함하는, 고분자 미셀의 제조방법.
  2. A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형 블록 공중합체(여기서, A는 친수성 블록으로서 폴리알킬렌글리콜 또는 그 유도체를 나타내고, B는 소수성 블록으로서 생체적합성 고분자를 나타낸다)와 수난용성 약물을 상분리 매질인 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체에 첨가하고 가열하여 상기 블록 공중합체를 용해시킨 후 냉각시켜 수난용성 약물 함유 고분자 미셀을 포함하는 용액을 얻는 단계;
    상기 용액을 투석하여 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체를 제거하는 단계; 및,
    상기 투석한 용액을 동결건조하는 단계:
    를 포함하는, 수난용성 약물 함유 고분자 미셀의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 블록 공중합체가 블록 공중합체 및 상분리 매질의 총중량에 대하여 5∼95 중량%로 존재하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 블록 공중합체가 블록 공중합체 및 상분리 매질의 총중량에 대하여 1∼50 중량%로 존재하고, 수난용성 약물이 블록 공중합체 및 수난용성 약물 의 총중량에 대하여 0.1∼20 중량%로 존재하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 및 모노아실옥시폴리에틸렌글리콜로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 평균 분자량이 1,000∼20,000 달톤이며, B가 폴리락타이드, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 락타이드와 1,4-디옥산-2-온의 공중합체, 폴리카프로락톤 및 폴리아미노산으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 평균 분자량이 1,000∼20,000 달톤이며, A:B 의 중량비가 3:7∼7:3 인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 상분리 매질이 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜, 디알콕시폴리에틸렌글리콜, 모노아실옥시폴리에틸렌글리콜 및 디아실옥시폴리에틸렌글리콜로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 평균 분자량이 200∼20,000 달톤이며, 녹는점이 65 ℃ 이하인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상분리 매질에 추가로 증류수를 상기 상분리 매질 100 중량부에 대하여 0.1∼10 중량부로 첨가하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상분리 매질에 추가로 에탄올, 아세트산 또는 아세톤을 상분리 매질 100 중량부에 대하여 0.1∼20 중량부로 첨가하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 블록 공중합체를 30∼100 ℃로 가열하여 용해시키는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 수난용성 약물이 파클리탁셀, 택소티어, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-FU, 에토포시드, 캄토테신, 테스토스테론, 에스트로젠, 에스트라디올, 트리암시놀론 아세토나이드, 히드로코티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 사이클로스포린 및 프로스타글란딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 동결건조시 추가로 안정화제를 첨가하는 방법.
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