CN105534915A - 注射用长春西汀冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用长春西汀冻干制剂及其制备方法。本发明提供一种长春西汀注射用制剂给药体系，由以下重量份的成分组成：长春西汀1-10份、有机溶剂5-30份、表面活性剂0.1-20份、冻干保护剂0.1-15份、pH调节剂0.01-1份、余量为注射用水。可用于制备治疗多种脑供血不足症的药物，并可用于治疗包括脑梗塞、脑出血及脑动脉硬化症等多种脑血管循环障碍性疾病。

Description

注射用长春西汀冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体来说，涉及注射用长春西汀纳米粒冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
长春西汀(vinpocetine)，又名阿朴长春胺乙脂，是从长春花中提取的天然药物，属吲哚类生物碱，为血管扩张药，能抑制磷酸二醋酶活性，作用于血管平滑肌的PDE-1受体，双向调节血管张力，改善血供，改善红细胞变形能力，提升血红蛋白的氧释放能力，改善组织供氧，增加血管平滑肌C-GMP(环磷酸鸟苷)浓度，选择性地增加脑血流量，降低脑血管阻力。长春西汀具有高脂溶性、易通过血脑屏障进入脑组织，能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，调节脂质代谢，促进脑组织摄取葡萄糖，减少缺血缺氧时乳酸的生成，清除动脉粥样硬化斑块，从而达到改善脑功能的目的。同时长春西汀注射液还可以直接提高损伤神经的葡萄糖代谢率，提高有氧代谢，增加ATP合成率，抑制钙离子通道，直接保护神经元，抵抗缺血及毒素对神经纤维的损伤。临床作为改善脑循环的首选药物，主要用于治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管。并可用于听觉和视觉神经的保护，延缓脑衰老。长春西汀为无臭、白色或淡黄色结晶或结晶性粉末。长春西汀易溶于三氯甲烷和冰醋酸，微溶于丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰酐，略溶于甲醇、乙醇、醚、乙腈或n-乙烷，几乎不溶于水。长春西汀半衰期短(约2小时)，需要频繁给药(3次/天)，国内研究剂型较单一，多为片剂和普通注射剂，长春西汀为弱碱性难溶性药物，其胃肠道的pH对其溶解度影响较大。
现有技术中的纳米粒大多通过先制备微乳再进一步降低粒径得到纳米粒，并且需要将药物溶于油相，将水相、油相混合制备初乳，并进一步蒸发溶剂获得纳米粒。制备工艺步骤多且较难控制，微粒的稳定性较差，辅料用量也较大。
本发明旨在提高病人顺应性，平稳血药浓度，为长春西汀的临床应用提供新的选择。
发明内容
为解决现有技术中的不足，本发明制备了长春西汀注射用纳米粒给药体系，粒径较小，在50-150纳米之间。提高药物在载体中的分散程度，改善药物溶出，提高生物利用度。本发明还提供了制备长春西汀注射用纳米粒冻干制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明的注射用长春西汀纳米粒冻干制剂由以下重量份的成分组成：长春西汀1-10份、有机溶剂5-30份、表面活性剂0.1-20份、冻干保护剂0.1-15份、pH调节剂0.01-1份、余量为注射用水。
所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，优选丙酮。
所述表面活性剂选自卵磷脂、胆固醇，卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、白蛋白等，pH调节剂为L-苹果酸、磷酸、乳酸、碳酸氢钠等。
所述的长春西汀用量优选1-5份，有机溶剂优选10-30份，最优选20-30份，表面活性剂优选1-10份，冻干保护剂优选1-5份。
本发明的注射用长春西汀纳米粒冻干制剂通过以下方法制备得到：
将长春西汀溶于水溶性有机溶剂中，加热或超声以形成药物溶液，继而分散于水性介质中，高速搅拌，形成混悬溶液，加入表面活性剂、冻干保护剂、pH调节剂，用高压乳匀机分散，最后旋转蒸发水机溶剂，再经过微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针。
加热温度为40-80℃，优选40-60℃，搅拌速度优选10000r/min，均质压力为40-80MPa。优选乳匀3次。
本发明制备的注射用长春西汀纳米粒冻干制剂的平均粒径为50-150纳米，优选50-100纳米。
通过加入表面活性剂胆固醇和卵磷脂，能够使制得的纳米粒不容易重新团聚在一起，稳定性显著提高。本发明制得的注射用冻干粉针制剂在同样载药量情况下，需要的辅料成分少，用量小，并且不含吐温80、cremophor、泊洛沙姆等刺激性较大的表面活性剂，毒副作用较低。
本发明提供一种长春西汀注射用纳米粒给药体系，粒径较小，在50-150纳米之间。提高药物在载体中的分散程度，改善药物溶出，提高生物利用度。本发明还提供了制备长春西汀注射用纳米粒冻干制剂的制备方法。通过选择适宜的表面活性剂达到分散效果，并通过改进现有的制备方法，从而获得减少辅料种类和用量、获得稳定冻干制剂的技术效果。可用于制备治疗多种脑供血不足症的药物，并可用于治疗包括脑梗塞、脑出血及脑动脉硬化症等多种脑血管循环障碍性疾病。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
实施例1
制备方法：称取长春西汀药物1g，将长春西汀加至10ml丙酮中，加热至80℃溶解得到药物溶液，继而将药物溶液分散于200ml注射用水中，高速搅拌，形成混悬溶液，加入胆固醇、甘露醇、L-苹果酸，用高压乳匀机间歇分散三次，乳匀压力80MPa，最后旋转蒸发除去丙酮，经过0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
该冻干粉针复溶后的平均粒径为75nm。
实施例2
制备方法：称取长春西汀药物1g，将长春西汀加至30ml二氯甲烷中，加热至60℃溶解得到药物溶液，继而将药物溶液分散于200ml注射用水中，高速搅拌，形成混悬溶液，加入蛋黄卵磷脂、白蛋白、磷酸，用高压乳匀机间歇分散三次，乳匀压力60MPa，最后旋转蒸发除去二氯甲烷，经过0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
该冻干粉针复溶后的平均粒径为148nm。
实施例3
制备方法：称取长春西汀药物3g，将长春西汀加至30ml丙酮中，加热至80℃溶解得到药物溶液，继而将药物溶液分散于500ml注射用水中，高速搅拌，形成混悬溶液，加入大豆卵磷脂、葡萄糖、乳酸，用高压乳匀机间歇分散三次，乳匀压力40MPa，最后旋转蒸发除去丙酮，经过0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
该冻干制剂复溶后平均粒径为89nm。
实施例4
制备方法：称取长春西汀药物5g，将长春西汀加至30ml丙酮中，加热至80℃溶解得到药物溶液，继而将药物溶液分散于500ml注射用水中，高速搅拌，形成混悬溶液，加入胆固醇、蔗糖、L-苹果酸，用高压乳匀机间歇分散三次，乳匀压力80MPa，最后旋转蒸发除去丙酮，经过0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
该冻干制剂复溶后平均粒径为104nm。
实施例5
制备方法：称取长春西汀药物0.5g，将长春西汀加至20ml甲醇中，加热至40℃溶解得到药物溶液，继而将药物溶液分散于200ml注射用水中，高速搅拌，形成混悬溶液，加入蛋黄卵磷脂、甘露醇、磷酸，用高压乳匀机间歇分散三次，乳匀压力40MPa，最后旋转蒸发除去甲醇，经过0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
该冻干制剂复溶后平均粒径为98nm。
对比例1
分别取长春西汀1g、磷脂100g、吐温80100g、山俞酸甘油酯150g，水10L，将长春西汀溶于油性溶液山俞酸甘油酯中，搅拌均匀后提到油相，将含有磷脂、吐温80加入水中得到水相，混合得到初乳，再经细胞粉碎机超声，冷却后得到纳米粒混悬液，加入冻干支持剂制备成冻干制剂。
与本发明制剂相比，对比例1存在以下缺陷：
1.稳定性较本发明差
经过一个月的含量和粒径稳定性考察，对比例1的粒径略有增大，含量远远降低，不如本发明制剂稳定。
2.制备工艺复杂
对比例1需要先经过油相、水相混合制备初乳，再进一步制备成纳米粒，操作复杂，工艺较难控制。
3.辅料用量大
对比例1需要用大量油相、表面活性剂，且吐温等表面活性剂刺激性较大。
试验例1稳定性考察
考察了实施例1和对比例1分别制备得到的注射用长春西汀冻干纳米粒的含量稳定性和粒径稳定性，分别取冻干制剂适量，加生理盐水复溶，高效液相方法检测含量，粒径测定仪测粒径，考察1个月内的稳定性，结果见表1
表1实施例1的注射用长春西汀冻干纳米粒的含量稳定性和粒径稳定性考察
测定结果显示，以本发明实施例1制备得到的冻干制剂含量稳定性和粒径稳定性均表现良好，均远远优于对比例1，具有预料不到的技术效果。
本发明通过对处方和制备工艺的改进，得到了稳定性较高、制备工艺简单且辅料用量较小的冻干纳米制剂，为制剂的临床应用提供了更多的选择性。

Claims (7)

1.一种注射用长春西汀纳米粒冻干制剂，其由以下重量份的成分组成：长春西汀1-10份、水溶性有机溶剂5-30份、表面活性剂0.1-20份、冻干保护剂0.1-15份、pH调节剂0.01-1份、余量为注射用水。
2.权利要求1所述的冻干制剂，其中长春西汀1-5份，有机溶剂10-30份，有机溶剂最优选20-30份，表面活性剂1-10份，冻干保护剂1-5份、pH调节剂0.01-1份、余量为注射用水。
3.权利要求1-2任一所述的冻干制剂，其中所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，优选丙酮；
所述表面活性剂选自卵磷脂、胆固醇，卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂；
冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、白蛋白中的一种或几种；
pH调节剂为L-苹果酸、磷酸、乳酸、碳酸氢钠中的一种或几中。
4.权利要求1-3任一所述的冻干制剂的制备方法，其特征为，1)将长春西汀溶于水溶性有机溶剂中，加热或超声以形成药物溶液；2)继而将形成的药物溶液分散于水性介质中，高速搅拌，形成混悬溶液；3)加入表面活性剂、冻干保护剂、pH调节剂，用高压乳匀机分散；4)最后旋转蒸发水溶性有机溶剂，再经过微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
5.权利要求4所述的制备方法，其中步骤1)中的加热温度为40-80℃，优选40-60℃；步骤2)中搅拌速度为10000r/min；步骤3)中的高压均质压力为40-80MPa，乳匀次数为1-3次，优选3次。
6.权利要求1-3所述的冻干制剂在制备用于治疗脑供血不足的药物中的应用。
7.权利要求1-3所述的冻干制剂在制备治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化症脑血管疾病的药物中的应用。
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