CN103467728B - 一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物，所述的聚合物由环烯酮缩醛单体、活性酯单体和两性离子单体共聚而成，以单体总质量为百份计：所述环烯酮缩醛单体的质量为50～90份；所述活性酯单体的质量为1～15份；所述两性离子单体的质量为5～40份。本发明还公开了具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，制备的共聚物带有酯基，可以完全降解；带有两性离子，具有优异的抗凝血性和生物相容性；带有活性酯，赋予了该共聚物生物缔合性。该共聚物综合了三种单体的特性，组成比例可调控，具有多功能性，能用于生物医用材料的制备和表面修饰。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物制备领域，尤其涉及一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物及其制备方法。
背景技术
在更加关爱人类自身健康的21世纪，随着现代医学的飞速发展，聚合物材料在生物医用领域的应用越来越广泛，这也对聚合物材料提出了越来越高的要求。
生物医用聚合物材料在使用过程中必然与生理系统(血液、组织、细胞等)或其组成部分(蛋白、酶、DNA、多糖、无机盐和各类生物小分子)相接触，要求其对人体组织不会引起炎症或异物反应，因此必须具有良好的生物相容性和血液相容性；当聚合物用于体内缝合线、组织工程支架等领域，又需要其具有可降解性。
在很多应用领域，聚合物材料需要修饰上特定的生物分子以实现特定的功能，如在药物传递体系中，聚合物修饰上靶向分子，能实现药物的靶向传递；在心血管医用植入材料上，通过负载各类生物活性分子，能选择性抑制平滑肌细胞，促进血管内皮原位再生，从而减小再狭窄的可能。
因此，同时具有生物相容性、可降解性及生物缔合性的聚合物材料，将在生物、医药等领域获得广泛的应用。
人们对血红细胞膜进行研究的结果表明，构成血红细胞膜内层的磷脂是致凝血的，而组成外层膜的磷酸胆碱表面则是抗凝血的，以该生物现象为启示，人们设计了两性离子磷酸胆碱基细胞膜仿生生物材料。徐建平等在“磷酸胆碱基细胞膜仿生药物缓释涂层材料的研究”(高等学校化学学报,2004,25:188-190)中公开了一种新型的磷酸胆碱基细胞膜仿生聚合物，通过简单的浸涂和热交联技术相结合，形成稳定的涂层，该涂层可有效地延长复钙化凝血时间，显著降低血小板的粘附，具有良好的血液相容性。公开号为CN1468923A的专利文献公开了一种改善医用装置生物相容性的医用涂层材料组成。它是一种含亲水侧基的可交联共聚物，该共聚物包含重量百分比为10～60％的含亲水侧基的聚合单元A，0～60％的含疏水基团的聚合单元B，及10～40％的可交联聚合单元C和10～40％的可交联聚合单元D。
上述公开的文献中制备的聚合物，均具有极佳的生物相容性，但无法同时具备生物相容性、可降解性及生物缔合性，因此将阻碍其在生物、医药等领域的进一步应用。
发明内容
本发明通过将环烯酮缩醛单体、活性酯单体和两性离子单体共聚，制备了一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物，该聚合物综合了三种单体的特性，具有优异的抗凝血性、生物相容性、生物缔合性及完全降解的性能，可用于生物医用材料的制备和表面修饰。
一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物，所述的聚合物由环烯酮缩醛单体、活性酯单体和两性离子单体共聚而成，以单体总质量计：
所述环烯酮缩醛单体的质量百分比为50～90％；
所述活性酯单体的质量百分比为1～15％；
所述两性离子单体的质量百分比为5～40％。
环烯酮缩醛是一类新型的可聚合环状单体，能进行自由基均聚，或与(甲基)丙烯酸酯类进行共聚，得到主链是可降解的聚酯均聚物或共聚物。环烯酮缩醛的共聚合，是唯一制备聚酯和(甲基)丙烯酸酯类的无规共聚物的方法。所述环烯酮缩醛单体的结构式如下任一结构式所示：
活性酯为含有活性基团的(甲基)丙烯酸酯类单体，将活性酯单体与所述的环烯酮缩醛单体共聚，可以制备含有活性基团的可降解共聚物，利用连接的活性基团，继续与特定的生物活性分子反应，实现特定的功能。所述活性酯单体的结构式如下任一结构式所示：
两性离子单体同时具有亲水的阴、阳离子基团，具有所述两性离子单体的结构式如下任一结构式所示：
本发明还提供了一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，步骤如下：
将溶剂加入反应器中，再分别加入环烯酮缩醛单体、活性酯单体、两性离子单体和单体总质量的0.1～5％的引发剂，无氧条件下，在50～150℃下反应1～48h，经分离后，得到所述的具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物。
所述单体溶液的总质量浓度为5～50％，进一步优选为10～25％。单体溶液的总质量浓度优选在上述范围内，便于控制合适的反应速率。
作为优选，所述的引发剂的质量为单体总质量的0.2～2％。单体用量优选在上述范围内，以利于得到合适的分子量。
作为优选，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。进一步优选为苯、甲醇和甲苯的混合溶剂、乙醇和苯甲醚的混合溶剂。综合考虑溶剂的极性对聚合速率及分子量的影响，将溶剂优选为所述的几种。
根据聚合反应的种类、反应温度、引发剂的分解速率常数及半衰期的大小等因素来选择合适的引发剂，作为优选，所述的引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮二异丁酸二甲酯(AIBME)、二叔丁基过氧化物(DTBP)、过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化苯甲酰叔丁酯(TBPB)、过氧化甲乙酮(MEKP)或过氧化环己酮(CYHP)。进一步优选为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰或二叔丁基过氧化物。
反应机理：
对于环烯酮缩醛单体与活性酯单体和两性离子单体的自由基开环(共)聚合反应机理，现以2-亚甲基-1,3-二氧环庚烷为例加以说明。2-亚甲基-1,3-二氧环庚烷的自由基均聚和共聚合反应机理如下式所示，在自由基引发剂的引发下，自由基会进攻2-亚甲基-1,3-二氧环庚烷的碳碳双键，在七元环上产生自由基，此自由基非常不稳定，在旁边氧原子的吸电子作用下，七元环发生开环产生亚甲基自由基。当与甲基丙烯酸酯发生共聚合反应，亚甲基自由基会进攻甲基丙烯酸酯的碳碳双键，从而得到2-亚甲基-1,3-二氧环庚烷和甲基丙烯酸酯的无规共聚物。
本发明采用一步法将环烯酮缩醛单体、活性酯单体和两性离子单体开环共聚，制备了具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物，该聚合方法的工艺简单、条件温和。
本发明制备的共聚物带有酯基，可以完全降解；带有两性离子，具有优异的抗凝血性和生物相容性；带有活性酯，赋予了该共聚物生物缔合性。该共聚物综合了三种单体的特性，组成比例可调控，具有多功能性，能用于生物医用材料的制备和表面修饰。
附图说明
图1为实施例1制备聚合物的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备聚合物的凝胶渗透色谱图；
图3为实施例1制备聚合物不同降解时间下的凝胶渗透色谱图；
图4为实施例1制备的聚合物缔合了阿霉素前后的荧光发射光谱图。
具体实施方式
实施例1
将50mL苯甲醚和20mL甲醇加入聚合管中，再分别加入2.5g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、2.5g甲基丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、45g 2-亚甲基-1,3-二氧环庚烷和5g偶氮二异丁腈，通氮气除氧30分钟后，放入60℃的油浴中反应24h，取出后浓缩溶剂，再用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
图1为本实施例制备聚合物的核磁共振氢谱图，共聚物的各个单元的核磁特征峰都已在图中标出，证明了聚合物的成功合成。
图2为本实施例制备聚合物的凝胶渗透色谱图，由图可知制备聚合物的分子量为28000，分子量分布为2.12。
实施例2
将100mL乙腈加入聚合管中，再分别加入4.5g[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、2g甲基丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、60g 2-亚甲基-1,3-二氧环戊烷和0.08g二叔丁基过氧化物，通氮气除氧30分钟后，放入150℃的油浴中反应12h，取出后浓缩溶剂，再用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：。
实施例3
将100mL乙醇和250mL苯加入聚合管中，再分别加入40g[2-(甲基丙烯酰基氧基)丙基]二甲基-(3-羧酸乙基)氢氧化铵、10g丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺、200g 2-亚甲基--1,3-二氧环己烷和5g偶氮二异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入110℃的油浴中反应8h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例4
将10mL四氢呋喃加入聚合管中，再分别加入1g[2-(甲基丙烯酰基氧基)丁基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、0.3g甲基丙烯酸五氟苯酯、2g 2-亚甲基-4-乙基-1,3-二氧环戊烷和0.03g偶氮二异丁腈，通氮气除氧30分钟后，放入50℃的油浴中反应48h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例5
将30mL二苯醚和100mL乙醇加入聚合管中，再加入12g[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-羧酸乙基)氢氧化铵、3.2g甲基丙烯酸对硝基苯酯、100g 2-乙叉-1,3-二氧环己烷和2.5g过氧化甲乙酮，通氮气除氧30分钟后，放入110℃的油浴中反应1h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例6
将60m1,4-二氧六环加入聚合管中，再分别加入3g[2-(甲基丙烯酰基氧基)戊基]二甲基-(3-羧酸甲基)氢氧化铵、1g甲基丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐酯、4g 2-亚甲基-1,3-二氧-5-环庚烯和0.4g偶氮异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入80℃的油浴中反应7h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例7
将40mL甲醇加入聚合管中，再分别加入5g[2-(丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-羧酸丙基)氢氧化铵、0.5g丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺、40g 2-亚甲基-1,3-二氧-5,6-苯-环庚烷和0.4g偶氮二异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入60℃的油浴中反应20h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例8
将200mL二甲苯和40mL正丁醇加入聚合管中，再分别加入2.5g 2-丙烯酰氧丙基磷酸胆碱、1.5g丙烯酸五氟苯酯、7g 2-亚甲基-5-苯基-1,3-二氧环庚烷和0.06g偶氮二异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入70℃的油浴中反应35h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例9
将50mL四氢呋喃和20mL甲醇加入聚合管中，再分别加入8g丙烯酰氧丁基磷酸胆碱、1.5g丙烯酸芴甲酯、35g 2-亚甲基-4-乙基-1,3-二氧环庚烷和0.4g过氧化苯甲酰叔丁酯，通氮气除氧30分钟后，放入65℃的油浴中反应12h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例10
将50mL乙醇加入聚合管中，再分别加入20g[2-(甲基丙烯酰基氧基)丙基]二甲基-(3-磺酸丁基)氢氧化铵、1g甲基丙烯酸N,N’-二环己烷基氨基甲酸酯、30g 2,4-二亚甲基-1,3-二氧环己烷和0.69g过氧化甲乙酮，通氮气除氧30分钟后，放入85℃的油浴中反应20h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例11
将50mL乙腈和50mL甲醇加入聚合管中，再分别加入2.5g[2-(丙烯酰基氧基)丙基]二甲基-(3-磺酸丁基)氢氧化铵、3.2g丙烯酸N,N’-二环己烷基氨基甲酸酯、40g 2,4-二亚甲基-1,3-二氧环己烷和0.85g偶氮二异丁腈，通氮气除氧30分钟后，放入70℃的油浴中反应30h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例12
将40mL乙醇和5mL甲苯加入聚合管中，再分别加入5g[2-(丙烯酰基氧基)丙基]二甲基-(3-羧酸甲基)氢氧化铵、1.2g甲基丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺、50g 2-亚甲基-4,7-二甲基-1,3-二氧环庚烷和0.17g偶氮二异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入100℃的油浴中反应3h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例13
将50mL苯和50mL异丙醇加入聚合管中，再分别加入2g[2-(丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、0.4g丙烯酸对硝基苯酯、6g 2-亚甲基-4-苯基-1,3-二氧环戊烷和0.1g过氧化苯甲酰，通氮气除氧30分钟后，放入100℃的油浴中反应2h，取出后浓缩溶剂，再用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例14
将40mL甲醇和50mL甲苯加入聚合管中，再分别加入5g[2-(甲基丙烯酰基氧基)丁基]二甲基-(3-磺酸丁基)氢氧化铵、0.5g丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺、40g 2-二亚甲基-4-丁基-1,3-二氧环己烷和0.4g偶氮二异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入80℃的油浴中反应25h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
实施例15
将30mL甲苯和70mL四氢呋喃加入聚合管中，再分别加入10g[2-(丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-羧酸丙基)氢氧化铵、2.5g甲基丙烯酸芴甲酯、12.5g 2-乙叉-1,3-二氧-5,6-苯-环庚烷和0.5g偶氮二异丁酸二甲酯，通氮气除氧30分钟后，放入60℃的油浴中反应20h，取出后浓缩溶剂，用石油醚沉析，得到的产物真空烘箱中40℃干燥24h。聚合反应过程如下式所示：
应用例1
聚合物的降解性能测试：将1g实施例1合成的聚合物加入到50mL磷酸盐缓冲液中(pH 7.4)，再加入50mg酯酶，37℃下分别静置3天和7天，取出后冻干，再溶于适量的三氯甲烷中，用凝胶渗透色谱(GPC)跟踪分子量的变化。
图3为实施例1制备聚合物不同降解时间下的凝胶渗透色谱图，从图中可以看出，随着酯酶的降解，聚合物的流出时间延长，说明分子量的降低，这证明了该聚合物具有可降解性。
应用例2
聚合物的生物缔合实验：将0.5g实施例1合成的聚合物加入到50mLDMSO和50mL水的混合溶液中，再加入25mg含氨基的阿霉素(DOX)，室温搅拌反应24h，反应结束后，透析48h除去未反应的阿霉素。聚合反应过程如下式所示：
图4为反应前后聚合物的荧光发射光谱，反应前没有阿霉素的荧光发射峰，反应后在560nm和600nm出现了阿霉素的特征发射峰，这证明了该聚合物的可生物缔合性。
Claims (5)
1.一种具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将溶剂加入反应器中，再分别加入环烯酮缩醛单体、活性酯单体、两性离子单体和单体总质量的0.1～5％的引发剂，无氧条件下，在50～150℃下反应1～48h，经分离后，得到所述的具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物；
所述单体溶液的总质量浓度为5～50％；
以单体总质量计：
所述环烯酮缩醛单体的质量百分比为50～90％；
所述活性酯单体的质量百分比为1～15％；
所述两性离子单体的质量百分比为5～40％；
所述环烯酮缩醛单体的结构式如下任一结构式所示：
所述活性酯单体的结构式如下任一结构式所示：
所述两性离子单体的结构式如下任一结构式所示：
2.根据权利要求1所述的具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，所述的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮或过氧化环己酮。
4.根据权利要求1所述的具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，所述单体溶液的总质量浓度为10～25％。
5.根据权利要求1所述的具有生物缔合性的可降解两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，所述的引发剂质量为单体总质量的0.2～2％。
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