CN106456836B - 包含活性剂的聚合物 - Google Patents

包含活性剂的聚合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106456836B
CN106456836B CN201580023074.XA CN201580023074A CN106456836B CN 106456836 B CN106456836 B CN 106456836B CN 201580023074 A CN201580023074 A CN 201580023074A CN 106456836 B CN106456836 B CN 106456836B
Authority
CN
China
Prior art keywords
agent
polymer
polymer filament
polymerizable
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580023074.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106456836A (zh
Inventor
格雷戈里·M·克鲁斯
克莱顿·G·哈里斯
迈克尔·康斯坦特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Micro Cents America Ltd
Original Assignee
Micro Cents America Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Micro Cents America Ltd filed Critical Micro Cents America Ltd
Priority to CN201910681896.7A priority Critical patent/CN110433326A/zh
Publication of CN106456836A publication Critical patent/CN106456836A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106456836B publication Critical patent/CN106456836B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/18—Materials at least partially X-ray or laser opaque
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Abstract

本文描述了聚合物，其包含：预聚合物溶液的反应产物，所述预聚合物溶液包含至少一种大分子单体和至少一种显像剂；以及活性剂，所述活性剂与所述聚合物细丝静电结合或者与所述至少一种单体化学结合；其中所述聚合物细丝不含金属支撑件。

Description

包含活性剂的聚合物
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2014年4月29日递交的美国临时专利申请号61/986,015的权益，该申请公开的全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本说明书提供了用于封堵血管位点和体内空腔(例如动静脉畸形或血管化肿瘤的栓塞)的聚合物和聚合物细丝，其包含可在原位释放的活性药剂。
发明内容
本文广泛描述了被配置为在原位递送药剂的聚合物和/或水凝胶细丝。这些聚合物和/水凝胶还可任选地被配置用于栓塞。在其它实施方式中，可以以实质上不封堵穿过血管或其它内腔的流的方式递送聚合物和/水凝胶。
聚合物细丝可包含一种或多种单体和/或大分子单体和药剂或其它活性剂。聚合物可任选地包含显像剂。可将药剂包埋在聚合物内、在聚合后装载(load)到聚合物中，或者可对药剂进行修饰以允许聚合到聚合物中并随时间释放。
为了将药剂包埋(entrap)在聚合物中，可以将药剂溶解到预聚合溶液中。随着聚合物发生聚合，药剂被聚合物网络包埋。然后，一旦聚合物细丝被递送，药剂便可从细丝扩散。
在另一种实施方式中，当药剂在聚合后被装载到聚合物中时，能够与期望药剂结合的单体被引入聚合物中并形成细丝。一旦装载的细丝被递送，药剂便可从细丝扩散。
还可以对药剂自身进行修饰以允许聚合到聚合物中并随时间从细丝释放。例如，可以将具有可降解键的可聚合基团连接到药剂，从而允许聚合到聚合物中并随后从细丝释放。
在一种实施方式中，可聚合药剂可具有以下结构：
其中R1是药剂；且
p为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，R1是
其中每个R2和R3可独立地为H、CH3、C2-C6烷基、用卤素或其它C1-C6烷基取代的C2-C6、NH2、CO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、CCl3、OH或CH2OH；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4各自为N或CH；且
X5为O、CH2或NH。
在其它实施方式中，R1是
在其它实施方式中，R1是
另外，R1可以是
另外，R1可以是
在一种实施方式中，可聚合药剂可具有以下结构：
在另一种实施方式中，可聚合药剂可具有以下结构：
在另一种实施方式中，可聚合药剂可具有以下结构：
附图说明
图1阐释了随时间洗脱的吉西他滨(gemcitabine)的图。
具体实施方式
本文描述了形成为细丝或其它细长结构的聚合物例如水凝胶，其可包含一种或多种活性剂、药剂、药物诸如此类。在本文中，活性剂、药剂和药物可交换使用。这些聚合物细丝能够提供在原位的药剂控制释放。
在一种实施方式中，聚合物可包含(i)一种或多种大分子单体和(ii)一种或多种药剂。在另一种实施方式中，聚合物可包含(i)一种或多种单体、一种或多种大分子单体、和/或一种或多种交联剂，以及(ii)一种或多种药剂。在另一种实施方式中，聚合物可包含(i)一种或多种交联剂和(ii)一种或多种药剂。
聚合物可任选地包含(iii)一种或多种显像剂。所述聚合物可由预聚合物溶液形成。单体/大分子单体/交联剂的特定组合可提供不同的聚合物物理性质。不同的聚合物物理性质可包括但不限于抗张强度、弹性、和/或穿过微导管或导管的递送。
可以以细丝或其它细长结构的形式提供本文所述聚合物，所述细丝或其它细长结构的横截面形状为圆形、正方形、矩形、三角形、五角形、六角形、七角形、八角形、椭圆形、长斜方形、梅花形或星形。细丝可被描述为具有三维形状例如，但不限于线状物(thread)、弦(string)、毛发、圆柱状物、纤维或诸如此类。细丝可以是细长的，这意味着其长度超过其宽度或直径至少5、10、15、20、50、100、500、1000、10000、100000、1000000、10000000、100000000或更多倍。
用于形成本文所述聚合物的单体可具有低分子量且/或可含有单个可聚合基团。单体(若存在的话)可帮助聚合并赋予所产生的聚合物细丝特定机械性质。单体可以是具有单个官能团且有益于期望机械性质的任何分子。
特定单体可包括但不限于，叔丁基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯及其衍生物。这些特定单体的疏水性和庞大结构可赋予所产生的聚合物细丝纵向强度。
在一些实施方式中，显像剂可以是单体并掺入聚合物结构中。
具有显像特征的单体可包含一个或多个卤原子。例如，单体可包含1、2、3、4、5、6、7或更多个卤原子。在一些实施方式中，卤原子可以是Br或I。在一种实施方式中，卤原子是I。
在一种实施方式中，包含显像剂或显像剂特征的单体可具有以下结构：
在以上结构中，一个或多个碘原子可被溴代替。
在另一种实施方式中，包含显像剂或显像剂特征的单体可具有以下结构：
再次，在以上结构中，一个或多个碘原子可被溴代替。
在另一种实施方式中，包含显像剂或显像剂特征的单体可具有以下结构：
再次，在以上结构中，一个或多个碘原子可被溴代替。
单体(若存在的话)可以以下列浓度存在，所述浓度为预聚合物溶液的约5重量/重量％、约10重量/重量％、约15重量/重量％、约20重量/重量％、约25重量/重量％、约30重量/重量％、约35重量/重量％、约40重量/重量％、约45重量/重量％、约50重量/重量％、至少约5重量/重量％、约5重量/重量％至约40重量/重量％、约10重量/重量％至约50重量/重量％、约5重量/重量％至约30重量/重量％、或约5重量/重量％至约20重量/重量％。
本文所述大分子单体可包括大分子量化合物例如具有一个或多个反应基团的聚合物。在一些实施方式中，具有在溶剂中的溶解性和允许(amenable)修饰的官能团的大分子单体可以是优选的。由于聚醚在各种溶剂中的溶解性、处于各种形式时的可用性及其可用的羟基，聚醚可以是优选的大分子单体。其它大分子单体可包括但不限于聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和聚(四氢呋喃)。
在其它实施方式中，可以使用低分子量的分支型大分子单体。这种低分子量的分支型大分子单体每分子可包含至少三个反应片段以使得能够获得高交联密度的最终聚合物。低分子量的分支型大分子单体的实例可包括每分子具有四个末端基团的乙氧基化的季戊四醇、每分子具有三个末端基团的乙氧基化的三羟甲基丙烷。
在其它实施方式中，还可以使用具有可用于修饰的官能团的非聚醚聚合物(例如聚(乙烯醇))作为大分子单体。
大分子单体可以以下列浓度存在，所述浓度为预聚合物溶液的约10重量/重量％、约15重量/重量％、约20重量/重量％、约25重量/重量％、约30重量/重量％、约35重量/重量％、约40重量/重量％、约45重量/重量％、约50重量/重量％、至少约10重量/重量％、约10重量/重量％至约40重量/重量％、约15重量/重量％至约25重量/重量％、约15重量/重量％至约50重量/重量％、或约15重量/重量％至约30重量/重量％。在一种实施方式中，大分子单体的浓度为预聚合物溶液的约15重量/重量％。
大分子单体的分子量可改变所产生聚合物或水凝胶细丝的机械性质。在一些实施方式中，机械性质变化可以是实质性的。小分子量导致具有足够纵向强度的聚合物，以使当形成细丝或其它细长结构时，其将从微导管和导管穿过。较大分子量可导致这样的聚合物细丝，所述聚合物细丝可以从微导管和导管穿过但更加困难。因此，本文所述大分子单体的分子量可以为约50g/摩尔、约100g/摩尔、约200g/摩尔、约300g/摩尔、约400g/摩尔、约500g/摩尔、约1000g/摩尔、约1500g/摩尔、约2000g/摩尔、约2500g/摩尔、约3000g/摩尔、约3500g/摩尔、约4000g/摩尔、约4500g/摩尔、约5000g/摩尔、至少约50g/摩尔、至少约100g/摩尔、约50g/摩尔至约5000g/摩尔、约100g/摩尔至约5000g/摩尔、约1000g/摩尔至约5000g/摩尔、约100g/摩尔至约1000g/摩尔、或约500g/摩尔至约1000g/摩尔。在一种实施方式中，分子量为约500g/摩尔至约1500g/摩尔。
还可以任选地利用交联剂以赋予所产生聚合物进一步交联。交联剂可以是具有至少两个官能团的任何分子以掺入所产生聚合物细丝中。交联剂也可以是有益于向最终聚合物细丝赋予的期望机械性质的结构。
还可以任选地利用交联剂以赋予所产生聚合物进一步交联。交联剂可以是具有至少两个官能团的任何分子以掺入所产生聚合物细丝中。交联剂也可以是有益于向最终聚合物细丝赋予的期望机械性质的结构。
交联剂可包括酯、碳酸酯、硫酯或其组合。在其它实施方式中，可包括酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、草酸酯和/或硫酯中的多种。
其它交联剂可包括N,N-亚甲基双丙烯酰胺和乙二醇二甲基丙烯酸酯。
在一些实施方式中，可使用可生物降解交联剂以允许细丝当被放置在体内或其它合适的原位条件中时溶解或者以其它方式分解。
在一种实施方式中，可生物降解交联剂可具有以下结构：
在另一种实施方式中，可生物降解交联剂可具有以下结构：
其中d、e、f和g各自独立地为1-20。
在另一种实施方式中，可生物降解交联剂可具有以下结构：
其中每个n独立地为1-20。
在另一种实施方式中，可生物降解交联剂可具有以下结构：
本文所述交联剂的浓度可小于预聚合物溶液的约5重量/重量％、小于预聚合物溶液的约4重量/重量％、小于预聚合物溶液的约3重量/重量％、小于预聚合物溶液的约2重量/重量％、小于预聚合物溶液的约1重量/重量％、或小于预聚合物溶液的约0.5重量/重量％。
在一些实施方式中，为了使单体/大分子单体/交联剂聚合，聚合物的所有组分均具有有益于聚合反应的片段。优选的聚合机制可以是自由基聚合。如果利用自由基聚合来制备水凝胶细丝，则所有组分均具有烯属不饱和片段。用于自由基聚合的官能团可包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯基基团及其衍生物。在一种实施方式中，单体/大分子单体/交联剂的官能团是丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。
或者，在其它实施方式中，其它反应性化学成分可被用于聚合物。其它反应性化学成分可以是亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、乙烯基砜/丙烯酸酯、硫醇烯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。
在一些实施方式中，聚合物可被设计为在体内溶解或进行生物降解。在生理环境中不稳定并因此可生物降解的键可以被引入到大分子单体或交联剂中，以通过水解机制、氧化机制或还原机制赋予生物降解性。在生理环境中容易断裂的键包括对水解敏感的那些，包括酯、硫酯、氨基甲酸酯、草酸酯和碳酸酯；以及对酶促反应敏感的那些，包括被基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶切割的肽。
可利用多种交联剂来控制降解速率，这种方式在利用仅一种交联剂时是不可能的。在一些实施方式中，可利用不同交联剂来实现多级降解。例如，可以组合具有不同降解速率或降解模式的交联剂以提供多模式降解方式。可以通过使用快速降解交联剂来实现快速初始降解。可以通过使用缓慢降解交联剂来实现第二较慢降解。
可以利用医学相关成像技术(例如，荧光检查、计算机断层扫描或磁共振成像)使含药剂的聚合物细丝可见，以允许血管内递送和后续行动。通过将不透辐射物质(例如，钡、铋、钽、铂、金和其它致密金属)的固体颗粒掺入聚合物中或者通过使含碘分子聚合到聚合物细丝中可赋予荧光检查下聚合物细丝的可视化。用于荧光检查的显像剂可包括硫酸钡和含碘分子。
在其它实施方式中，通过掺入钡或铋的固体颗粒或者通过掺入聚合到细丝的聚合物结构中的含碘分子，可赋予计算机断层扫描成像下聚合物的可视化。
在荧光检查下可见的金属有时可导致射束硬化伪像，这可妨碍计算机断层扫描成像用于医学目的。
如果利用荧光检查和计算机断层扫描成像使用硫酸钡作为显像剂以使聚合物可见，则硫酸钡可以以下列浓度存在，所述浓度为预聚合物溶液的约20重量/重量％、约30重量/重量％、约40重量/重量％、约50重量/重量％、约60重量/重量％、约70重量/重量％、至少约20重量/重量％、约30重量/重量％至约60重量/重量％、约20重量/重量％至约70重量/重量％、或约40重量/重量％至约50重量/重量％。
在一些实施方式中，当每克聚合物包含约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、至少约100mg、至少约125mg、至少约150mg、约100mg至约500mg、约125mg至约300mg、或约100mg至约300mg碘时，可以利用荧光检查和计算机断层扫描成像使聚合物可视化。
通过掺入聚合到聚合物结构中的钆分子或超顺磁铁氧化物固体颗粒可赋予磁共振成像下细丝的可视化。在一种实施方式中，优选的磁共振显像剂是超顺磁铁氧化物。固体颗粒的粒径可以为约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约10μm至约25μm、或约5μm至约15μm。利用磁共振成像时使得水凝胶可见的超顺磁铁氧化物颗粒的浓度为预聚合物溶液的0.1重量/重量％至1重量/重量％。
药剂可以以许多不同方式掺入本文所述聚合物细丝中。药剂可以是在动物中具有治疗效果的任何化合物或药物，例如但不限于活性剂、药物、治疗剂诸如此类。在被引入细丝中时或者被递送时，药剂可以处于活性或非活性形式。药剂可包括但不限于抗增殖化合物、细胞抑制化合物、有毒化合物、抗炎化合物、化学治疗剂、镇痛剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、他汀类、核酸、多肽、生长因子和递送载体(包括重组微生物、脂质体诸如此类)。
在第一种掺入方法中，药剂可被包埋在聚合物细丝的聚合物结构中。在一种实施方式中，药剂被溶解在预聚合物溶液中，然后药剂在聚合物聚合并形成细丝时被包埋在聚合物网络中。一旦细丝被递送至疾病位点或其它期望位点，药剂便从聚合物细丝扩散出。这种实施方式的优点可包括简单且能够将多种药剂掺入聚合物细丝中。在一些实施方式中，可能必须匹配聚合物组分的溶解度和药剂的溶解度。
第二，药剂可被装载到聚合物中。在这种实施方式中，单体/大分子单体/交联剂被掺入能够结合期望的药剂的聚合物网络中。虽然可以使用任何结合机制，但优选的结合机制是静电相互作用。在一种实施方式中，具有碱性可电离官能团的单体(例如，胺、其衍生物、或其组合)可被掺入聚合物中。胺基在小于胺的pKa的pH下质子化，且在大于胺的pKa的pH下去质子化。聚合物中掺入胺基可允许通过静电相互作用掺入带负电荷的药剂。
在另一种实施方式中，具有酸性可电离官能团(例如，羧酸、磺酸、磷酸、其衍生物、或其组合)的单体可被掺入聚合物网络中。酸基在大于酸的pKa的pH下去质子化，且在小于酸的pKa的pH下质子化。聚合物中掺入酸性基团可允许通过静电相互作用掺入带正电荷的药剂。
制备和洗涤聚合物细丝后，将药剂溶解在合适的水性溶剂中并将聚合物细丝置于该溶液中。将药剂装载到聚合物细丝中。一旦聚合物细丝被递送至疾病位点，药剂便通过与生理环境中容易获得的其它抗衡离子交换而释放并从聚合物细丝中扩散出。这种实施方式的优点包括：简单、能够在装载药剂之前洗涤聚合物细丝且药剂装载可能较高。
在第三种方式中，药剂可被掺入聚合物细丝中。在这种实施方式中，对药剂进行化学修饰以允许掺入细丝网络中并允许在疾病位点以受控速率与聚合物解偶联。通过添加允许选择用于聚合物的聚合机制的片段可实现掺入。修饰将药剂变成单体。解偶联是通过在聚合基团和活性剂之间添加在生理环境中不稳定的键来实现的。这种键可经由生理环境中可用的水解机制、氧化机制或还原机制而断裂。在生理环境中容易断裂的键包括对水解敏感的那些，包括酯、硫酯、氨基甲酸酯、草酸酯和碳酸酯；以及对酶促反应敏感的那些，包括被基质金属蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶切割的肽。可利用多种解偶联键来控制药剂的释放速率，这种方式在利用仅一种键时是不可能的，即一种键允许移植后立即大规模快速释放且另一种键允许在较长时间内缓慢持续释放。在制备具有掺入的活性剂的聚合物之后，大量洗涤聚合物可能不会过早释放药剂。一旦聚合物被递送到疾病位点，随着键断裂，药剂与聚合物解偶联并扩散到疾病位点。这种实施方式的优点包括：能够在装载药剂之前洗涤聚合物细丝、药剂装载最高、完全控制释放动力学以及适合最广泛的药剂。
在一些实施方式中，药剂可以是可聚合药剂。在一种实施方式中，可聚合药剂或允许聚合的药剂可具有以下结构：
其中R1是药剂；且
p为0、1、2、3或4。
例如，在一些实施方式中，R1可以具有以下结构：
其中每个R2和R3可独立地为H、CH3、C2-C6烷基、用卤素或其它C1-C6烷基取代的C2-C6、NH2、CO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、CCl3、OH或CH2OH；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4各自为N或CH；且
X5为O、CH2或NH。
在另一种实施方式中，R1具有以下结构：
在另一种实施方式中，R1具有以下结构：
在一种实施方式中，R1具有以下结构：
在一种实施方式中，允许(amenable to)聚合的药剂具有以下结构：
在另一种实施方式中，允许聚合的药剂具有以下结构：
在另一种实施方式中，允许聚合的药剂具有以下结构：
在一些实施方式中，可以使用允许聚合的药剂的组合。在这种实施方式中，可以使用
的组合。组合比例可以为约1:99、约10:90、约20:80、约30:70、约40:60、约50:50、约60:40、约70:30、约80:20、约90:10、或约99:1。
在另一种实施方式中，允许聚合的药剂具有以下结构：
在另一种实施方式中，允许聚合的药剂具有以下结构：
此外，以上列出药剂的各种组合可以与本文所述细丝一起使用。
还描述了形成聚合物细丝的方法。形成治疗性聚合物细丝或其它细长结构的方法可包括：使预聚合物溶液反应。预聚合物溶液可包含至少一种大分子单体、至少一种显像剂、和药剂，所述药剂被物理地包埋在聚合物细丝中、与聚合物细丝静电结合或者与聚合物基质化学结合。
在另一种实施方式中，预聚合物溶液可包含(i)一种或多种大分子单体和(ii)一种或多种药剂。在另一种实施方式中，预聚合物溶液可包含(i)一种或多种单体、一种或多种大分子单体、和/或一种或多种交联剂，以及(ii)一种或多种药剂。在另一种实施方式中，预聚合物溶液可包含(i)一种或多种交联剂和(ii)一种或多种药剂。
预聚合物溶液可任选地包含(iii)一种或多种显像剂。单体/大分子单体/交联剂的不同组合可为所产生的聚合物提供不同的物理性质。不同的聚合物物理性质可包括但不限于抗张强度、弹性、和/或穿过微导管或导管的递送。所产生的聚合物和/或聚合物细丝可包含一种或多种药剂，所述药剂被物理地包埋在聚合物细丝中、与聚合物细丝静电结合或者与至少一种单体化学结合。
所产生的聚合物细丝可被制备用于移植。聚合物细丝形成后，可将其装载到支撑件上。支撑件可以由金属形成。在其它实施方式中，支撑件不是由金属形成的，而是由例如塑料或其它聚合物的材料形成的。在其它实施方式中，聚合物细丝不需要任何支撑件便可被递送。
例如，为了制备聚合物例如形状或形式为细丝或其它细长结构的聚合物，用预聚合物溶液填充管状挤出物(extrusion)。挤出物是细丝的模具。在一些实施方式中，如果组分之一是固体，则在制备细丝时将利用溶剂。如果利用液体组分，则溶剂可能不是必需的，但可以是期望的。可以利用能够充分溶解期望的单体/大分子单体/交联剂、可溶性显像剂、药剂的任何水性溶剂或有机溶剂，且可以使用聚合引发剂。溶剂可包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、醚、二甲基甲酰胺诸如此类。溶剂浓度可以为约10％重量/重量、约20％重量/重量、约30％重量/重量、约40％重量/重量、约50％重量/重量、约60％重量/重量、约70％重量/重量、约80％重量/重量、约20％重量/重量至约80％重量/重量、约20％重量/重量至约50％重量/重量、或约40％重量/重量至约80％重量/重量。在一种实施方式中，溶剂是二甲基甲酰胺。
可通过还原氧化、辐射、热或已知的任何其它方法来使预聚合物溶液聚合。可使用合适的引发剂用紫外光或可见光，或者使用电离辐射(例如电子束或γ射线)但不用引发剂，来实现对预聚合物溶液的辐射交联。可通过使用热源(例如加热井)来常规加热溶液，或通过对单体或预聚合物溶液应用红外光的方式应用热来实现交联。
在一些实施方式中，预聚合物溶液的自由基聚合是优选的，其需要引发剂来开始反应。在一个优选的实施方式中，交联方法利用偶氮二异丁腈(AIBN)或另外的水溶性AIBN衍生物(2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐)。其它有用的引发剂可包括N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、过硫酸铵、过氧化苯甲酰及其组合，包括偶氮二异丁腈。引发剂浓度可以为约1％重量/重量、约2％重量/重量、约3％重量/重量、约4％重量/重量、约5％重量/重量、约0.5％重量/重量至约5％重量/重量、约1％重量/重量至约3％重量/重量、或约2％重量/重量至约3％重量/重量。在一种实施方式中，使用偶氮二异丁腈作为引发剂。
在一些实施方式中，通过将单体/大分子单体/交联剂、显像剂、药剂和引发剂置于溶剂中来制备预聚合物溶液。这些组分溶解后，可将不溶性显像剂(例如，硫酸钡或超顺磁铁氧化物颗粒)悬浮在预聚合物溶液中。在其它实施方式中，不使用这种不溶性显像剂。利用均化器混合含不溶性显像剂的预聚合物溶液可帮助不溶性显像剂悬浮。
然后可将预聚合物溶液注射到内径为0.015cm-0.19cm的管中并在高温下或沸水(即100℃)中孵育几小时，随后在80℃下过夜以完成聚合。浸在沸水中允许热从水快速传递给包含在管中的预聚合物溶液。
管的选择赋予微导管或导管相容性。对于通过微导管递送，可以使用约0.006in至约0.025in的管直径。在一种实施方式中，管由(DuPont,Wilmington,DE)制造。管可溶解在溶剂中，从而方便了将聚合物细丝从管中移除。
如果在预聚合物溶液聚合之前围着芯轴缠绕管，则所产生的水凝胶细丝维持缠绕管的形状。通过使用这种缠绕技术，可以赋予最终细丝螺旋形、旋风形状和复杂形状。当围着芯轴缠绕管时，使用椭圆管可以是优选的。围着芯轴缠绕管之后，管的椭圆形成为圆形且所产生的水凝胶细丝的盘绕构型为圆形。
如果利用管，则可通过以下方式回收水凝胶细丝：在氯仿中的20重量/重量％苯酚溶液中孵育管，随后在氯仿和乙醇中洗涤。洗涤细丝后，对其进行干燥。
使用本发明的方法形成的细丝或其它细长结构的长度可因使用的方法参数而异。然而，一般而言，细丝长度可以在约0.5cm至约100cm、约1cm至约50cm、约10cm至约100cm、或约0.5cm至约25cm之间变化。同样地，直径也可以变化。例如，直径可以为约0.010cm至约0.50cm、约0.015cm至约0.19cm、或约0.010cm至约0.20cm。
回收和洗涤细丝后，将其制造成适合医师、外科医生或其它执业医师使用的设备。如果期望的是可复位设备，则将一定长度的细丝插入略微大于细丝直径的管中。这矫直了细丝的第二形状并允许粘合聚(醚-醚-酮)偶联剂到细丝的一端。随后，使偶联剂与推进器相连，然后进行包装并灭菌。
收到后，医师将细丝引入微导管或导管中，然后穿过微导管或导管推动细丝至栓塞位点或其它医学相关位点。可向前移动和回撤细丝，直到医师对细丝位置满意。然后可将细丝从推进器中卸下。
如果期望的是可推动的设备，则将干燥的水凝胶细丝装载到导引器中，然后包装在合适的袋中并灭菌。收到后，医师使用引导线或探针(stylet)将水凝胶从导引器转移到微导管或导管中。然后使用引导线穿过微导管或导管推动干燥的细丝到栓塞位点或其它医学相关位点。
实施例1
制备具有包埋的药剂的水凝胶细丝
为了制备具有包埋活性药剂的水凝胶细丝，向2.5g水中加入2.25g三羟甲基丙烷三丙烯酰胺、1.25g硫酸钡和0.2g盐酸吉西他滨。用氩气喷射溶液10分钟。为了引发聚合，加入20μL四甲基乙二胺和12μL 20％的过硫酸铵水溶液，然后立刻使用1cc注射器注射到0.045英寸ID聚乙烯管中。对管两端进行热密封并使管在室温下过夜聚合。
聚合之后，将管切成15cm的部分并放置在真空烘箱中以除去任何残留水。干燥后，利用芯轴将水凝胶细丝从其管中拉出。在乙醇中洗涤含吉西他滨的水凝胶细丝2小时以除去任何未反应的组分，然后在真空烘箱中干燥过夜。
实施例2
制备可降解的不透辐射的单体
向400mL甲醇中加入104g(170mmol)泛影酸，随后加入28g碳酸铯(65mmol)。搅拌45分钟之后，在真空中除去甲醇并将固体悬浮在500mL二乙醚中。然后在布氏漏斗上收集固体并干燥，接着在真空中进一步干燥从而产生120g(95％)(泛影酸铯,1)。
在4-10℃下，在氩气中，向24mL在1000mL干醚中的HEMA(200mmol)中加入16.8mL(213mmol)吡啶。经0.5小时向该溶液中逐滴加入21.3mL(200mmol)1-氯乙基氯碳酸酯并搅拌。在4-10℃下搅拌0.5小时后，通过过滤除去重沉淀物并在真空中浓缩滤液，从而产生44g(100％)(HEMA-1-氯乙基碳酸酯,2)。
在100℃下，在氩气中，向在400mL无水DMF中的44g(200mmol)(2)中加入30g(40mmol)(1)并充分搅拌。15分钟后，在100℃下，在氩气中，加入另外40g(54mmol)(1)并充分搅拌，随后在相同条件下加入最后30g(40mmol)，达到总计110g(1)(134mmol)。在100℃下加热红棕色反应混合物另外1小时并在真空中除去溶剂。将红棕色固体残余物悬浮在1000mL干醚中并在布氏漏斗上收集固体。在真空中干燥固体之后，以2000rpm将其悬浮在500mL蒸馏水中并利用碳酸铯将混合物的pH调节至8-9。搅拌10分钟后，过滤悬浮液并利用100mL蒸馏水洗涤固体3次，然后在真空中干燥过夜并压碎成细粉。再次将固体残余物悬浮在1000mL干醚中并在布氏漏斗上收集固体。将固体再次在真空中干燥并再次压碎成细粉之后，使用1.5Kg柱和在二氯甲烷中的0-10％梯度的甲醇通过硅胶色谱纯化1小时。这产生26g(18％)极浅黄色的结晶固体(1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰氧基)乙基-3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸盐/酯,3)。
实施例3
制备不可降解的不透辐射的单体
泛影酰基(diatrizoyl)乙酸酯(A)：向悬浮在100mL乙酸酐中的30.8g泛影酸中加入2g浓硫酸，并在90℃下搅拌所产生的悬浮液1小时，然后将反应混合物冷却至室温，接着倒在500g冰上。搅拌冰15分钟后，利用100mL半饱和碳酸氢钠处理油质团块同时搅拌。在布氏漏斗上收集已形成的固体并在真空中干燥过夜，从而产生了9g浅棕色泛影酰基乙酸酯固体。
泛影酰氯(B)：利用顶置式搅拌将9g泛影酰基乙酸酯悬浮在100mL亚硫酰氯中。使反应混合物在油浴中回流并持续回流1小时。在40℃下在真空中除去大部分亚硫酰氯，此时将固体重新悬浮在100mL乙酸乙酯中，乙酸乙酯在真空中被除去。再重复该过程两次，此时将固体置于真空中过夜。
乙二胺单-泛影酰基酰胺(C)：在4-10℃下，在氩气中，经1小时将在300mL亚甲基氯中的6.3g酰基氯(10mmol)加入6.7g乙二胺(100mmol)中并进行搅拌。在布氏漏斗上收集形成的固体并用100mL亚甲基氯洗涤，然后在真空中干燥过夜。将现在基本不含乙二胺的经干燥固体溶解在600mL水中，然后通过烧结盘漏斗过滤并在真空中除去水。利用乙腈磨碎残余物，然后在真空中蒸发乙腈以除去痕量水。LC-MS示出640(其为(M+Na)+)和656.9(其为(M+K)+)。
乙二胺-1-泛影酰基酰胺-2-甲基丙烯酰胺(D)：在氩气中，向悬浮在100mL THF/CHCl3/乙醇(1/3/1)中的650mg(C)(1mmol)中加入0.18mL(1.04mmol)二异丙基乙胺，随后加入0.12mL(1.26mmol)甲基丙烯酰基(methacryoyl)氯并进行搅拌。搅拌反应混合物1小时，此时利用烧结布氏漏斗过滤反应混合物。
在亚甲基氯中的10％甲醇的TLC显示出在固体和滤液中的潜在产物。在真空中除去溶剂后合并的滤液和固体的LC-MS显示出在725.0的(M+H)+、在747.0的(M+Na)+以及在723.0的(M-H)-和在744.9的(M+Na-2H)-，所有这些均在15分钟运行中8.9分时的HPLC峰上。
实施例4
制备可降解的不透辐射的单体
四丁基泛影酸铵：向搅动的在甲醇(552mL)中的泛影酸(50g,81.4mmol)悬浮液中缓慢加入四丁基氢氧化铵(40％水溶液，52.8mL)。四丁基氢氧化铵添加结束后，浑浊的悬浮液变清澈。利用旋转蒸发仪除去溶剂从而获得了米色的粘性残余物。向该残余物中加入适当量的甲苯，然后使用旋转蒸发仪除去甲苯。将甲苯再次加入残余物中并再次除去。在40℃下将获得的固体在真空烘箱中干燥过夜，从而产生了白色固体(64.1g,92％产率)。
泛影酰基HEMA：在氩气中，向搅动的在无水DMF(122.6mL)中的KI(796.8mg,4.38mmol)和2-氯乙基甲基丙烯酸酯(4.32mL,32.1mmol)的溶液中加入四丁基泛影酸铵(25g,29.2mmol)。将烧瓶置于60℃油浴中。在反应时间为13小时、38小时和41小时时，向反应中加入另外的KI(199mg)和2-氯乙基甲基丙烯酸酯(1mL)。在44小时时将反应从油浴中取出并在室温下冷却。将反应倒在饱和NaHCO3水溶液(120mL)上，从而形成了白色沉淀物。利用乙酸乙酯(280mL)和甲醇(50mL)的混合物提取水相一次。利用饱和的氯化钠水溶液(300mL x 1)洗涤有机相。使有机相经受旋转蒸发，从而获得了米色的潮湿固体。将固体悬浮在甲基叔丁基醚和氯仿(7:3,体积/体积)的混合物中，然后将产生的悬浮液过滤，从而获得了白色固体。在减压下干燥固体，从而获得了白色固体形式的第一批产物。过滤以前的NaHCO3相并收集白色固体。利用甲基叔丁基醚和氯仿(7:3,体积/体积)的混合物洗涤固体并在减压下干燥，从而获得了第二批产物(3.071g)。合并第一批产物和第二批产物，从而获得了白色固体形式的终产物(14.969g,70.6％产率)。
实施例5
制备可生物降解的交联剂
向10g(67.6 1mnol)2,2'-乙二氧基-双-乙胺中加入10g(70.4mmol)甲基丙烯酸缩水甘油酯和3.0g硅胶(Aldrich 645524,60埃200-425网目)并充分搅拌。搅拌1小时后，加入另外9g(63.4mmol)甲基丙烯酸缩水甘油酯并搅拌悬浮液另外1.5小时。利用200mL试剂级别氯仿稀释反应混合物并通过中等孔隙度的600mL烧结玻璃布氏漏斗过滤，以除去硅胶。所产生氯仿溶液的LC-MS分析显示：在(M+H)+433.2处几乎没有单-缩水甘油基氨基醇且大部分是双-缩水甘油基氨基醇，然后在真空中浓缩至约50g。利用乙腈将所产生的重浆体稀释至100mL并储存在-80℃。
实施例6
制备可生物降解的交联剂
TMP-氯乙酰胺(E)：在4-1℃下，在氩气中，向在250mL干THF中的13.2g TMP胺中加入6.32g(80mmol)吡啶并将该溶液加入在250mLTHF中的6.44g氯乙酰氯中，同时进行充分搅拌。搅拌15分钟后，将反应混合物加热至室温，然后在真空中除去THF和其它挥发性物质。将产生的固体溶解在200mL氯仿中，用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。
TMP-NH-Gly-甲基丙烯酸酯(F)：将约15g(E)溶解在75mL无水DMF中并加入18g甲基丙烯酸铯。将产生的悬浮液在40-50℃下加热2小时。
利用500mL氯仿沉淀后，通过过滤收集无机盐并在真空中浓缩滤液，从而产生了18g红棕色油。在80℃下，在异丙醇中，利用AIBN使这种油聚合成精细(nice)的硬小球(pellet)。利用1200mL在氯仿中的2-20％甲醇通过二氧化硅塞对6g这种小球进行色谱分析，从而产生了6g浅红色物质。这种物质可用于制备聚合物细丝。
所述物质可具有以下结构：
其中d、e、f和g各自独立地为1-20。
实施例7
制备可生物降解的交联剂
制备四甲磺酰基季戊四醇(b)：向配备有迪安-斯达克分水器的3L三颈圆底烧瓶中顺序加入季戊四醇(a,MW～797g/mol,99.9g,125mmol)和甲苯(1.5L)。使溶液经受共沸蒸馏并从迪安-斯达克分水器除去水。将烧瓶冷却至室温，然后加入三乙胺(94.6mL,530mmol)。接着将烧瓶置于0℃冰浴中。将250mL加料漏斗连接到烧瓶上。向加料漏斗中顺序加入无水甲苯(80mL)和甲磺酰氯(40mL,530mmol)。将甲磺酰氯溶液逐滴加入冷却的溶液中。在室温下搅拌反应过夜，从而导致形成了白色沉淀物。在反应结束时，通过烧结玻璃漏斗过滤溶液以除去沉淀物。使用旋转蒸发仪浓缩滤液，从而产生了浅黄色油形式的粗物质(86.37g)。
制备四氨基季戊四醇(c)：向氢氧化铵溶液(30％,1250mL,22.02mol)中逐滴加入在无水乙腈(500mL)中的四甲磺酰基季戊四醇(b,86.37g,77.8mmol)。在室温下搅拌反应3天。完成后，利用气泵对反应进行脱气持续2天。然后使用0.1M NaOH水溶液将残余物的pH调节至14。利用二氯甲烷(500mL×1,和1L×1)提取水相。然后将有机相通过硫酸钠干燥并使用旋转蒸发仪浓缩，从而产生了浅黄色油形式的产物(56.31g)。
制备NHS-活化的(4-羟苯基甲基丙烯酰胺)(e)：向在无水乙腈(78.8mL)中的(4-羟苯基甲基丙烯酰胺)(d,20g,113mmol)溶液中顺序加入无水吡啶(9.12mL,113mmol)和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(72.4g,283mmol)。在室温下搅拌溶液18小时。然后将反应倒在二氯甲烷(80mL)上并通过布氏漏斗过滤。将滤液用2.5％的硫酸铜水溶液(100mL×1)、然后用饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤。将其通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。使残余物通过短硅胶塞，然后使用二氯甲烷和乙酸乙酯梯度通过快速色谱进行分离。产物为米色固体(3.71g,产率:10.3％)。
制备可生物降解的交联剂(f)：在氩气中，向在二氯甲烷(67mL)中的四氨基季戊四醇(c,10.0g,12.6mmol)和三甲胺(7.0mL,50.4mmol)的溶液中加入NHS-活化的(4-羟苯基甲基丙烯酰胺)(e,16.0g,50.4mmol)。搅拌溶液3小时15分钟。完成后，使其通过硅胶塞。使用旋转蒸发仪进行洗脱，并使用快速色谱分离残余物以提供产物。
实施例8
制备可生物降解的交联剂
在氩气中，在室温下，向在5mL干DMF中的653mg(1mmol)四肽丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-亮氨酸(APGL)中加入190mg(1.1mmol)APMA-HCl，随后加入174μL(1mmol)DIPEA，并充分搅拌。2小时后，利用20mg BHT处理反应混合物并使其短暂暴露于空气。LC-MS分析显示了在680的(M+H)+和在702的(M+Na)+。然后，将5mL反应混合物逐滴加入200mL醚中并充分搅拌，通过离心收集形成的固体。将产生的小球溶解在20mL 90/5/5的(CHC13/MeOH/MeOH+5％氨水)中，然后施加到在5×20cm柱(Aldrich 645524,60埃200-425网目)中的50g硅胶上。利用500mL90/5/5的(CHC13/MeOH/MeOH+5％氨水)发展(develop)硅胶柱。在真空中浓缩含肽的洗脱液(TLC,相同溶剂)，从而产生了110mg浅黄色油。LC-MS如上所述。将浅黄色油溶解在10mL甲醇中并储存在-80℃。
实施例9
制备装载有药剂的水凝胶细丝
为了制备装载有药剂的细丝，将1.34g甲基丙烯酸乙磺酸酯、0.66g实施例4中所描述的物质、0.1g季戊四醇乙氧基化物四丙烯酸酯(pentaerythritol ethoxylatetetraacrylate)和0.025g偶氮二异丁腈溶解在3.4g二甲基甲酰胺中。利用氩气喷射溶液10分钟，然后使用1cc注射器注射到0.045英寸ID管中。对管两端进行热密封并将管放置在100℃水浴中1小时，然后在80℃烘箱中过夜以使溶液聚合。
通过使管溶解于在氯仿中的20％苯酚溶液中来除去水凝胶。管溶解后，利用氯仿置换苯酚溶液并洗涤1小时。1小时后，更换氯仿并洗涤水凝胶另外1小时。除去氯仿并在25℃下在真空烘箱中干燥水凝胶2小时。为了除去任何未反应的单体，将水凝胶置于乙醇中12小时。12小时后，更换乙醇并洗涤水凝胶另外2小时。除去乙醇并在真空中干燥水凝胶12小时。将水凝胶细丝放置在使用氢氧化铵调节至pH＝4.5的10mg/mL吉西他滨水溶液中以进行装载。45分钟后，将细丝放置在乙醇中2小时以进行干燥。然后，将细丝放置在室温真空烘箱中过夜以除去乙醇。
实施例10
制备可聚合的药剂
3'-O-(叔丁氧羰基)吉西他滨：在氩气中，向在200mL二恶烷中的3.0g(10mmol)吉西他滨中加入2.2g(10mmol)二叔丁基二碳酸酯，随后加入5.5g碳酸钠，最后加入50mL水，并充分搅拌。搅拌48小时后，在真空中除去溶剂并使残余物分配在400mL水和1000mL乙酸乙酯之间。利用另外500mL乙酸乙酯洗涤含水层，接着利用硫酸铵进行干燥，然后在真空中除去溶剂，从而产生了无色泡沫，对于TLC(50,40,10:CH2Cl2/丙酮/乙醇)来说，所述无色泡沫通常为Rf是约0.4的一个点。LC-MS显示(m+1)+为393.9。利用1:1:0.02-1:1:0.04的CH2Cl2/丙酮/乙醇在4×30cm柱上的硅胶色谱分析给出2.1g物质。这种化合物的NMR与之前报道的相同(丙酮-d6/D2O)。
4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨：向在200mL二恶烷中的2.1g(6mmol)3'-O-(叔丁氧羰基)吉西他滨中加入13.2g二叔丁基二碳酸酯并将反应混合物放置在37℃烘箱中72小时。在该时间结束时，在真空中除去溶剂并将残余物放置在10微米的真空管上0.5小时。将形成的固体溶解在40mL CHCl3中并利用CHCl3至在CHCl3中的10％丙酮的梯度对其进行硅胶色谱，从而产生了2.5g 4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨这种物质，其NMR(丙酮-d6/D2O)与提出的结构一致。
5'-O-氯酰基-4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨：在-8.0℃下，在氩气中，向在15mL干THF中的926mg(2.01mmol)4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨中加入0.4mL(2.5mmol)二异丙基乙胺，随后加入0.2mL(2.5mmol)氯乙酰氯，并进行搅拌。0.5小时后，TLC(在CHCl3中的10％丙酮)指示反应完全，在40分钟时利用20滴异丙醇淬灭反应混合物并将其加热至室温。在真空中除去THF，然后将残余物溶解在40mL CHCl3中并用10mL水洗涤，接着利用硫酸钠进行干燥并在真空中除去，从而产生了泡沫半固体。
甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨(Methacryoyl-5'-O-glycolyl-4-N-3'-O-Bis(tert-butoxycarbonyl)Gemcitabine)：在50-80℃下，将5'-O-氯酰基-4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨泡沫半固体(视为2mmol)溶解在30mL干DMF中并用955mg(4.3mmol)甲基丙烯酸铯处理4小时。在真空中除去溶剂，然后将棕色残油溶解在150mL乙酸乙酯中并用几份饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，接着通过硫酸钠进行干燥。除去溶剂后，利用己烷/乙酸乙酯＝2:1至己烷/乙酸乙酯＝3:2的梯度对残余物进行硅胶色谱，从而产生了棕色半固体，其NMR(丙酮-d6/D2O)与提出的结构一致。
2"-甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-吉西他滨：在氩气中，在0℃下，向在1.5mL干亚甲基氯中的45mg甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-4-N-3'-O-双(叔丁氧羰基)吉西他滨中逐滴加入0.5mL三氟乙酸并进行搅拌。将反应混合物放置在-4℃冰箱中过夜并于早上在真空中除去溶剂。然后重复蒸发5mL份的亚甲基氯。利用几毫升三乙胺处理并蒸发掉过量三乙胺之后，利用亚甲基氯/丙酮＝9/1至亚甲基氯/丙酮/乙醇＝5/4/1的梯度硅胶色谱分析给出35mg物质，其NMR(丙酮-d6/D2O)与提出的2"-甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-吉西他滨结构一致。
实施例11
制备可聚合的药剂
制备3’,5’-O-双-(叔丁基二甲基硅基)-吉西他滨：向搅动的在无水二甲基甲酰胺(240mL)中的盐酸吉西他滨(12g,40mmol)溶液中顺序加入咪唑(8.17g,120mmol)和叔丁基二甲基硅基氯化物(21.1g,140mmol)。向产生的溶液中逐滴加入三甲胺(6.13mL,44mmol)。在室温下搅拌溶液15小时。然后通过烧结玻璃漏斗过滤反应，接着使用旋转蒸发仪浓缩滤液。将残余物悬浮在乙酸乙酯(200mL)中。利用饱和碳酸氢钠溶液(200mL×1)、然后利用饱和氯化钠溶液(200mL×1)洗涤有机相，然后通过硫酸钠进行干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，从而产生了黄色浆体形式的产物(22.56g)。
制备3’,5’-O-双-(叔丁基二甲基硅基)-4-N-Boc-吉西他滨：向在二恶烷(24mL)中的3’,5’-O-双-(叔丁基二甲基硅基)-吉西他滨(3.04g,6.18mmol)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(105mg,0.86mmol)、三乙胺(5.2mL,37.1mmol)和二叔丁基二碳酸酯(2.13mL,9.27mmol)。搅拌反应24小时。完成后，将其倒在60mL乙酸乙酯上并用75mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机部分。利用快速色谱分离粗产物(3.87g)，从而产生了透明固体形式的产物(1.67g,45.6％)。
制备4-N-Boc-吉西他滨：向搅动的在THF(477mL)中的3’,5’-O-双-(叔丁基二甲基硅基)-4-N-Boc-吉西他滨(7.67g)中加入四丁基氟化铵(在THF中1M,28.6mL)。搅拌反应30分钟。完成后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。根据公开的程序对反应进行后处理。使用丙酮和DCM的梯度在柱上分离粗产物，从而产生了透明晶体形式的产物。
制备甲氧甲酰基甲基甲基丙烯酸酯：在0℃下，向在THF(95mL)中的2-溴乙酸甲酯(12.4mL,132.4mmol)溶液中加入甲基丙烯酸(9.3mL,110.4mmol)和三乙胺(26.5mL,189.9mmol)。然后将反应从冰浴中取出并搅拌3小时。完成后，滤出白色沉淀物。保留滤液并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物重新悬浮在100mL H2O中，然后利用乙酸乙酯(100mL×2)提取水相。利用饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤合并的有机部分，然后通过Na2SO4进行干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，然后使残余物经受蒸馏以获得具有宜人芳香的透明液体形式的产物(13.97g,87.8％)。
制备羧甲基甲基丙烯酸酯：混合在THF(276.9mL)中的甲氧甲酰基甲基甲基丙烯酸酯(10.85g,75.3mmol)溶液和在H2O(276.9mL)中的四甲基氢氧化铵(2.38％,276.9mL)溶液并搅拌3小时。然后，使溶液经受旋转蒸发以除去THF。向水相中加入HCl水溶液(25％,29mL)以将pH调节至约3。利用乙酸乙酯(200mL×2)提取水相。利用H2O(200mL×1)和饱和NaCl溶液(200mL×1)相继洗涤乙酸乙酯部分。通过Na2SO4对其进行干燥，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。利用石油醚洗涤晶体，从而产生了透明晶体形式的终产物。
制备2"-甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-4-N-Boc-吉西他滨和2”-甲基丙烯酰基-3’-O-乙醇酰基-4-N-Boc-吉西他滨：向在DCM(10mL)中的羧甲基甲基丙烯酸酯(0.25g,1.73mmol)溶液中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(178.5mg,0.865mmol)。搅拌2小时后，通过硅藻土垫除去白色沉淀物。滤液被直接用于下一步。向在DCM(10.6mL)中的4-N-Boc吉西他滨(261.6mg,0.72mmol)溶液中加入DMAP(8.8mg,0.072mmol)和滤液。搅拌反应18小时。完成后，利用5mL饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。通过Na2SO4干燥有机部分并使用旋转蒸发仪除去溶剂。利用快速色谱分离粗产物从而获得了终产物，其是3’-异构体和5’-异构体的混合物(87.6mg,24.8％)。
制备2"-甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-吉西他滨和2”-甲基丙烯酰基-3’-O-乙醇酰基-吉西他滨：在0℃下，向在DCM(0.89mL)中的2"-甲基丙烯酰基-5'-O-乙醇酰基-4-N-Boc-吉西他滨(87mg,0.178mmol)中加入三氟乙酸。搅拌溶液3.5小时。完成后，利用旋转蒸发仪除去溶剂。将残余物重新悬浮在5mL乙酸乙酯中。利用5％NaHCO3溶液(2.5mL×2)和饱和NaCl溶液(2.5mL×1)相继洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机部分并利用旋转蒸发仪除去溶剂。利用快速色谱分离粗产物，从而获得了透明固体形式的产物(32.9mg,47.5％)。
实施例12
制备可聚合的活性药剂
在0℃下，经0.5小时向在500mL干THF中的3.9g(10mmol)SN-38中逐滴加入1.74mL(10mmol)二异丙基乙胺，随后逐滴加入在100mLTHF中的2.96g(10mmol)三光气(Aldrich)。在0℃下1小时后，将反应混合物转移到含1.8g在干THF中的N,N'-二甲基乙二胺(50mmol)的快速搅动的烧瓶中。在室温下1小时后，在真空中从反应混合物中除去溶剂，随后在真空中蒸发100mL DMF以除去过量胺。将残余物置于真空管上过夜
第二天，将来自真空管的残余物溶解在500mL THF中并加入1.74mL(10mmol)二异丙基乙胺。将反应混合物冷却至0℃后，经0.5小时加入在100mL干THF中的1.1mL(1.15mmol)甲基丙烯酰氯。在0℃下搅拌1小时后，从反应混合物中除去溶剂并利用在亚甲基氯中的0-5％异丙醇清洗残余物，从而产生了期望的MA-双-氨基甲酸酯-SN-38产物。
实施例13
制备可聚合的活性药剂
在50℃下搅拌2.5g奥沙利铂a(6.30mmol)的50mL水悬浮液10分钟，然后缓慢加入125mL 30％H2O2(1.22mol)并继续在50℃下搅拌。反应混合物变均匀后，使反应继续进行另外1小时。加入木炭以使残余H2O2失活并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤除去木炭并在真空中除去水，从而获得了二羟基奥沙利铂b，其为白色固体。向800mg二羟基奥沙利铂b的100mL无水DMSO悬浮液(1.856mmol)中逐滴加入20mL的288mg甲基丙烯酸酐在无水DMSO中的溶液(1.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，其变得均匀。在真空中，在55℃下浓缩DMSO直至留下约5mL溶液。通过向粗溶液中加入200mL醚并搅拌过夜来使产物沉淀。然后通过过滤收集固体并在真空中干燥8小时。以定量产率获得了共1.06g单羟基单甲基丙烯酸酯奥沙利铂c。
实施例14
制备具有掺入的活性剂的水凝胶细丝
为了制备具有掺入的活性剂的水凝胶细丝，将0.71g在实施例8中制备的可聚合活性剂、0.3g实施例4中所描述的物质、0.2g TMP lac/gly和0.02g偶氮二异丁腈溶解在1.25g二甲基甲酰胺中。利用氩气喷射溶液10分钟，然后使用1cc注射器注射到0.045英寸ID管中。对管两端进行热密封并将管放置在100℃水浴中1小时，然后在80℃烘箱中过夜以使溶液聚合。
通过使管在氯仿中溶胀来除去水凝胶，从而允许细丝从管剥落。将水凝胶在异丙醇中洗涤1小时以除去任何未反应的组分，然后在室温下真空干燥72小时以除去任何残余的醇。
实施例15
制备具有掺入的活性剂的水凝胶细丝
将如实施例1、实施例7和实施例10中所述制备的装载吉西他滨的细丝样品置于5mL盐水中并在37℃下孵育。在多个时间点，对盐水进行取样并用新鲜盐水置换。通过高效液相色谱法测定盐水样品中吉西他滨的量并阐释于下表和图1中。
结果阐释了通过将药物包埋或装载在细丝中的快速、短期释放和通过将药物掺入水凝胶细丝中的缓慢、长期释放之间的潜在差异。
前述公开内容是示例性实施方式。本领域技术人员应该理解：本文公开的设备、技术和方法阐明了在本公开的实践中运行良好的代表性实施方式。然而，本领域技术人员根据本说明书应该意识到：在公开的具体实施方式中可进行许多改变并仍然获得类似或相似的结果而不脱离本发明的精神和范围。
除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量以及诸如分子量、反应条件等性质的所有数字都应当被理解为：在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反含义的说明，本说明书和所附权利要求书中所述的数值参数为近似值，其可以因本发明试图得到的期望性质而异。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数值参数至少应按照所报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。尽管阐述了本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中阐述的数值范围和参数则是尽可能精确地报导的。然而，任何数值固有地包含一定的误差，这是从它们各自的检测测量中发现的标准差必然地产生的。
在描述本发明的上下文中(特别是权利要求书的上下文中)不使用数量词限定的情形应被解释为同时包括单数和复数，除非在本文中另有说明或上下文明显地否定。本文中数值范围的列举仅意欲作为分别指每个落入所述范围内的单独数值的简略表达方法。除非本文另有说明，每个单独的数值均如其在本文中被单独地引用一样纳入本说明书。本文描述的所有方法可以任意合适的顺序进行，除非本文另有说明或上下文明确地否定。本文提供的任意和所有实施例或示例性用语(例如，“诸如”)的使用仅意欲更好地说明本发明并且不限制本发明原本要求保护的范围。本说明书中的用语不应被解释为指示实施本发明所必需的任何未要求保护的元素。
除非明确指出仅指某种替代方式或者替代方式之间互相排斥，否则权利要求中所用术语“或”用来表示“和/或”，但是说明书支持仅指某种替代方式和“和/或”的限定。
本文公开的本发明的替代要素或实施方式的组不应被理解为限制。每个组成员可被个别提到和要求保护，或以与该组其它成员或本文中找到的其它要素的任何组合被提到和要求保护。可以预见到，为了方便和/或可专利性的理由，组中的一个或多个成员可被包括进一组或从中删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书在此被看作为含有经过改动的组，因此满足对所附权利要求书中所用的全部马库什组的书面描述。
本文中描述了本发明的优选实施方式，其包括发明人已知用来实施本发明的最佳方式。当然，在阅读前述说明书的基础上，对这些优选实施方式的改动对于本领域普通技术人员来说将是明显的。本发明的发明人预见了本领域技术人员合适地采用此类改动，发明人预期本发明可以以除了本文具体描述的方式之外的方式被实现。因此，只要适用法律允许，本发明包括对所附权利要求中提到的主题进行的所有改动和等同物。此外，所有可能的变化中，上面提到的要素的任何组合都被包括进本发明，除非本文另有指明，或与上下文明显矛盾。
权利要求书中可使用语言“由…组成”或“基本上由…组成”进一步限制本文公开的具体实施方式。当用于权利要求书时，无论书写或修改时增加的情形，“由……组成”这一过渡术语不包含权利要求书中没有明确的任何元素、步骤或成分。“基本上由…组成”这一过渡术语把权利要求书的范围限定到具体的材料或步骤以及那些不会实质上影响基本特性和新颖性特性的材料和步骤。本文中固有地或明确地描述和允许所要求保护的本发明的实施方式。
另外，在本说明书全文中，引用了大量专利和印刷出版物作为参考文献。上文引用的参考文献和印刷出版物中的每一种各自通过引用整体并入本文。
另外，应该理解：本文公开的本发明的实施方式说明了本发明的原理。可应用的其它修改也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导采用本发明的替代形式。因此，本发明并非被限制为如精确地所示和所述的。

Claims (27)

1.聚合物细丝，其包含：
预聚合物溶液的反应产物，所述预聚合物溶液包含至少一种大分子单体、可聚合药剂和至少一种含碘分子；
其中所述可聚合药剂通过可降解键与所述聚合物细丝化学结合；并且
其中所述可聚合药剂具有以下结构：
其中R1具有如下结构：
其中每个R2和R3均为H、CH3、C2-C6烷基、用卤素或其它C1-C6烷基取代的C2-C6、NH2、CO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、CCl3、OH或CH2OH；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4各自为N或CH；
X5为O、CH2或NH；并且
p为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其还包含至少一种单体，所述单体选自叔丁基丙烯酰胺、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯或其组合。
3.根据权利要求2所述的聚合物细丝，其中所述至少一种单体的浓度为所述预聚合物溶液的5％w/w至40％w/w。
4.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其中所述至少一种大分子单体为聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、乙氧基化的季戊四醇、乙氧基化的三羟甲基丙烷、聚乙烯醇或其组合。
5.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其中所述至少一种大分子单体的浓度为所述预聚合物溶液的15％w/w至25％w/w。
6.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其中所述至少一种大分子单体的分子量为100g/mol至5000g/mol。
7.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其还包含至少一种交联剂，所述交联剂包括酯、碳酸酯、硫酯或其组合。
8.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其中所述药剂被包埋在所述聚合物细丝内。
9.根据权利要求2所述的聚合物细丝，其中所述药剂被化学修饰为与所述至少一种单体化学结合。
10.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其中所述聚合物细丝不含金属支撑件。
11.根据权利要求1所述的聚合物细丝，其中所述聚合物细丝被配置为穿过导管递送。
12.形成治疗性聚合物细丝的方法，所述方法包括：
使预聚合物溶液反应以形成所述治疗性聚合物细丝；
其中所述预聚合物溶液包含至少一种大分子单体、至少一种显像剂、和可聚合药剂；
其中所述可聚合药剂通过可降解键与所述聚合物细丝化学结合；并且
其中所述可聚合药剂具有以下结构：
其中R1具有如下结构：
其中每个R2和R3均为H、CH3、C2-C6烷基、用卤素或其它C1-C6烷基取代的C2-C6、NH2、CO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、CCl3、OH或CH2OH；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4各自为N或CH；
X5为O、CH2或NH；并且
p为0、1、2、3或4。
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括：向所述预聚合物溶液中加入至少一种单体，其中所述至少一种单体为叔丁基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯或其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种单体的浓度为所述预聚合物溶液的5％w/w至40％w/w。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种大分子单体为聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、乙氧基化的季戊四醇、乙氧基化的三羟甲基丙烷、聚乙烯醇或其组合。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种大分子单体的浓度为所述预聚合物溶液的15％w/w至25％w/w且其分子量为100g/mol至5000g/mol。
17.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括：向所述预聚合物溶液中加入至少一种交联剂，其中所述至少一种交联剂包括酯、碳酸酯、硫酯或其组合。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种显像剂为钡、铋、钽、铂、金、含碘分子、硫酸钡或其组合。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述药剂被包埋在所述聚合物细丝内或被装载在所述聚合物细丝中。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述药剂与所述至少一种单体化学结合。
21.可聚合药剂，其具有以下结构：
其中R1具有如下结构：
其中每个R2和R3均为H、CH3、C2-C6烷基、用卤素或其它C1-C6烷基取代的C2-C6、NH2、CO2、CN、CF3、F、Cl、Br、I、CCl3、OH或CH2OH；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
X1、X2、X3和X4各自为N或CH；
X5为O、CH2或NH；并且
p为0、1、2、3或4。
22.根据权利要求21所述的可聚合药剂，其中R1是
23.根据权利要求21所述的可聚合药剂，其中R1是
24.根据权利要求21所述的可聚合药剂，其中R1是
25.根据权利要求21所述的可聚合药剂，其具有以下结构：
26.根据权利要求21所述的可聚合药剂，其具有以下结构：
27.根据权利要求21所述的可聚合药剂，其具有以下结构：
CN201580023074.XA 2014-04-29 2015-04-03 包含活性剂的聚合物 Active CN106456836B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910681896.7A CN110433326A (zh) 2014-04-29 2015-04-03 包含活性剂的聚合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461986015P 2014-04-29 2014-04-29
US61/986,015 2014-04-29
PCT/US2015/024289 WO2015167752A1 (en) 2014-04-29 2015-04-03 Polymers including active agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910681896.7A Division CN110433326A (zh) 2014-04-29 2015-04-03 包含活性剂的聚合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106456836A CN106456836A (zh) 2017-02-22
CN106456836B true CN106456836B (zh) 2019-12-06

Family

ID=54333783

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910681896.7A Pending CN110433326A (zh) 2014-04-29 2015-04-03 包含活性剂的聚合物
CN201580023074.XA Active CN106456836B (zh) 2014-04-29 2015-04-03 包含活性剂的聚合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910681896.7A Pending CN110433326A (zh) 2014-04-29 2015-04-03 包含活性剂的聚合物

Country Status (5)

Country Link
US (2) US10226533B2 (zh)
EP (1) EP3137124B1 (zh)
JP (1) JP6599361B2 (zh)
CN (2) CN110433326A (zh)
WO (1) WO2015167752A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007260653B2 (en) 2006-06-15 2013-01-24 Microvention, Inc. Embolization device constructed from expansible polymer
BRPI0821070B1 (pt) 2007-12-21 2018-10-23 Microvention Inc dispositivo para implantação e método para a preparação de um filamento de hidrogel para implantação em um animal
US10639396B2 (en) 2015-06-11 2020-05-05 Microvention, Inc. Polymers
WO2011053555A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Microvention, Inc. Embolization device constructed from expansile polymer
WO2012145431A2 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Microvention, Inc. Embolic devices
BR112016005770B1 (pt) 2013-09-19 2021-07-27 Terumo Corporation Partículas de polímero
KR102505172B1 (ko) 2013-09-19 2023-02-28 마이크로벤션, 인코포레이티드 중합체 필름
WO2015070094A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Microvention, Inc. Polymer particles
WO2015153996A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Micro Vention, Inc. Embolic devices
WO2015167751A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Microvention, Inc. Polymers
JP6599361B2 (ja) 2014-04-29 2019-10-30 マイクロベンション インコーポレイテッド 活性剤を含むポリマー
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
EP3518983A1 (en) 2016-09-28 2019-08-07 Terumo Corporation Polymer particles
US20210069118A1 (en) * 2017-10-06 2021-03-11 Université De Bordeaux New polymeric emulsifier and uses thereof for the encapsulation of hydrophobic or hydrophilic active compounds
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US20200368171A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Microvention, Inc. Particles
EP4244267A1 (en) * 2020-11-12 2023-09-20 3M Innovative Properties Company Free-radically polymerizable crosslinker, curable composition, and adhesive therefrom
US20230399463A1 (en) * 2020-11-12 2023-12-14 3M Innovative Properties Company Free-radically polymerizable crosslinker, curable composition, and adhesive therefrom

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0241252A2 (en) * 1986-04-07 1987-10-14 JOHNSON & JOHNSON ORTHOPAEDICS INC. Artificial, absorbable ligament prosthesis
EP0473867A2 (en) * 1990-02-09 1992-03-11 Ethicon, Inc. Bioabsorbable copolymers of polyalkylene carbonate/P-dioxanone for sutures and coatings
CN1792387A (zh) * 2005-10-13 2006-06-28 上海交通大学 载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法
CN101024729A (zh) * 2001-03-13 2007-08-29 微温森公司 响应周围环境变化发生体积膨胀的水凝胶及其生产方法和应用
CN101500623A (zh) * 2006-06-15 2009-08-05 微温森公司 一种由可膨胀聚合物构成的栓塞器械
CN102048602A (zh) * 2011-01-11 2011-05-11 同济大学 一种网状可降解血管支架及其制备方法
WO2013158781A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Microvention, Inc. Embolic devices

Family Cites Families (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3749085A (en) 1970-06-26 1973-07-31 J Willson Vascular tissue removing device
CS154391B1 (zh) 1970-09-10 1974-04-30
US3743686A (en) 1971-06-18 1973-07-03 Horizons Inc Unsaturated polyester resins which cure in the presence of water and which contain at least one dehydro monomer
US4020829A (en) 1975-10-23 1977-05-03 Willson James K V Spring guide wire with torque control for catheterization of blood vessels and method of using same
US4509504A (en) 1978-01-18 1985-04-09 Medline Ab Occlusion of body channels
US4301803A (en) 1978-10-06 1981-11-24 Kuraray Co., Ltd. Balloon catheter
US4304232A (en) 1979-03-14 1981-12-08 Alza Corporation Unit system having multiplicity of means for dispensing useful agent
US4346712A (en) 1979-04-06 1982-08-31 Kuraray Company, Ltd. Releasable balloon catheter
SE419597B (sv) 1979-05-04 1981-08-17 Medline Ab Anordning for temporer eller permanent tillslutning av kroppskanaler eller halrum hos menniskor och djur
HU184722B (en) 1980-02-18 1984-10-29 Laszlo Lazar Therapeutically suitable silicone rubber mixture and therapeuticaid
US4493329A (en) 1982-08-19 1985-01-15 Lynn Crawford Implantable electrode having different stiffening and curvature maintaining characteristics along its length
GB8305797D0 (en) 1983-03-02 1983-04-07 Graham N B Hydrogel-containing envelopes
US4529739A (en) 1984-07-24 1985-07-16 The Dow Chemical Company Foamed polymeric materials
JPH0678460B2 (ja) 1985-05-01 1994-10-05 株式会社バイオマテリアル・ユニバース 多孔質透明ポリビニルアルユールゲル
US4795741A (en) 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
US4819637A (en) 1987-09-01 1989-04-11 Interventional Therapeutics Corporation System for artificial vessel embolization and devices for use therewith
US5165421A (en) 1987-09-30 1992-11-24 Lake Region Manufacturing Co., Inc. Hollow lumen cable apparatus
US5154705A (en) 1987-09-30 1992-10-13 Lake Region Manufacturing Co., Inc. Hollow lumen cable apparatus
US4951677A (en) 1988-03-21 1990-08-28 Prutech Research And Development Partnership Ii Acoustic imaging catheter and the like
US4932419A (en) 1988-03-21 1990-06-12 Boston Scientific Corporation Multi-filar, cross-wound coil for medical devices
US4994069A (en) 1988-11-02 1991-02-19 Target Therapeutics Vaso-occlusion coil and method
US5354290A (en) 1989-05-31 1994-10-11 Kimberly-Clark Corporation Porous structure of an absorbent polymer
DK0494996T3 (da) 1989-10-03 1996-03-18 Advanced Polymer Systems Inc Eroderbare makroporøse hydrogelpartikler og fremstilling heraf
US6425893B1 (en) 1990-03-13 2002-07-30 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for fast electrolytic detachment of an implant
US5122136A (en) 1990-03-13 1992-06-16 The Regents Of The University Of California Endovascular electrolytically detachable guidewire tip for the electroformation of thrombus in arteries, veins, aneurysms, vascular malformations and arteriovenous fistulas
CA2080224A1 (en) 1990-04-18 1991-10-19 Jindrich Kopecek Colonic-targeted oral drug-dosage forms based on crosslinked hydrogels containing azobonds and exhibiting ph-dependent swelling
US5163952A (en) 1990-09-14 1992-11-17 Michael Froix Expandable polymeric stent with memory and delivery apparatus and method
US5133731A (en) 1990-11-09 1992-07-28 Catheter Research, Inc. Embolus supply system and method
US5120349A (en) 1990-12-07 1992-06-09 Landec Labs, Inc. Microcapsule having temperature-dependent permeability profile
US5129180A (en) 1990-12-07 1992-07-14 Landec Labs, Inc. Temperature sensitive seed germination control
US6524274B1 (en) 1990-12-28 2003-02-25 Scimed Life Systems, Inc. Triggered release hydrogel drug delivery system
DE4104702C2 (de) 1991-02-15 1996-01-18 Malte Neuss Implantate für Organwege in Wendelform
US5217484A (en) 1991-06-07 1993-06-08 Marks Michael P Retractable-wire catheter device and method
CA2117088A1 (en) 1991-09-05 1993-03-18 David R. Holmes Flexible tubular device for use in medical applications
US5304194A (en) 1991-10-02 1994-04-19 Target Therapeutics Vasoocclusion coil with attached fibrous element(s)
US5226911A (en) 1991-10-02 1993-07-13 Target Therapeutics Vasoocclusion coil with attached fibrous element(s)
JP3356447B2 (ja) 1991-10-16 2002-12-16 テルモ株式会社 乾燥高分子ゲルからなる血管病変塞栓材料
US5258042A (en) 1991-12-16 1993-11-02 Henry Ford Health System Intravascular hydrogel implant
EP0625070B1 (en) 1991-12-20 1998-07-08 AlliedSignal Inc. Low density materials having high surface areas and articles formed therefrom for use in the recovery of metals
ATE197125T1 (de) 1992-02-28 2000-11-15 Univ Texas Photopolymerinierbare, biologisch abbaubare hydrogele als gewebekontaktmaterialien und trägerstoffe für kontrollierte freisetzung
US5573934A (en) * 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
DE69317154T2 (de) 1992-05-29 1998-11-12 Rohm & Haas Verfahren zur Herstellung vernetzter Copolymere von Methacrylsäureanhydrid
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
US5469867A (en) 1992-09-02 1995-11-28 Landec Corporation Cast-in place thermoplastic channel occluder
US5443478A (en) 1992-09-02 1995-08-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Multi-element intravascular occlusion device
AU4926193A (en) 1992-09-21 1994-04-12 Vitaphore Corporation Embolization plugs for blood vessels
US5312415A (en) 1992-09-22 1994-05-17 Target Therapeutics, Inc. Assembly for placement of embolic coils using frictional placement
US5350397A (en) 1992-11-13 1994-09-27 Target Therapeutics, Inc. Axially detachable embolic coil assembly
US5447727A (en) 1992-10-14 1995-09-05 The Dow Chemical Company Water-absorbent polymer having improved properties
US5382259A (en) 1992-10-26 1995-01-17 Target Therapeutics, Inc. Vasoocclusion coil with attached tubular woven or braided fibrous covering
US5382260A (en) 1992-10-30 1995-01-17 Interventional Therapeutics Corp. Embolization device and apparatus including an introducer cartridge and method for delivering the same
US5690666A (en) 1992-11-18 1997-11-25 Target Therapeutics, Inc. Ultrasoft embolism coils and process for using them
CA2150707A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Mir A. Imram Vibratory element for crossing stenoses
US5538512A (en) 1993-02-25 1996-07-23 Zenzon; Wendy J. Lubricious flow directed catheter
EP0949084B1 (en) 1993-03-02 2003-08-20 Mitsubishi Paper Mills, Ltd. Ink jet recording sheet
ES2123135T3 (es) 1993-03-23 1999-01-01 Focal Inc Aparato y metodo para la aplicacion local de material polimerico a tejido.
US5508342A (en) 1994-02-01 1996-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Polymeric amorphous calcium phosphate compositions
US5554147A (en) 1994-02-01 1996-09-10 Caphco, Inc. Compositions and devices for controlled release of active ingredients
US5483022A (en) 1994-04-12 1996-01-09 Ventritex, Inc. Implantable conductor coil formed from cabled composite wire
US5883705A (en) 1994-04-12 1999-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford, Jr. University Atomic force microscope for high speed imaging including integral actuator and sensor
US5573994A (en) 1994-05-13 1996-11-12 University Of Cincinnati Superabsorbent foams, and method for producing the same
JP2535785B2 (ja) 1994-06-03 1996-09-18 工業技術院長 血管塞栓剤
US5549624A (en) 1994-06-24 1996-08-27 Target Therapeutics, Inc. Fibered vasooclusion coils
CA2194671A1 (en) 1994-07-08 1996-01-25 Ev3 Inc. Method of forming medical devices; intravascular occlusion devices
SE503559C2 (sv) 1994-09-08 1996-07-08 Inst Polymerutveckling Ab Strålningshärdbar hypergrenad polyester, förfarande för dess framställning samt dess användning
US5582610A (en) 1994-09-30 1996-12-10 Circon Corporation Grooved slider electrode for a resectoscope
US5690671A (en) 1994-12-13 1997-11-25 Micro Interventional Systems, Inc. Embolic elements and methods and apparatus for their delivery
US5814062A (en) 1994-12-22 1998-09-29 Target Therapeutics, Inc. Implant delivery assembly with expandable coupling/decoupling mechanism
US5578074A (en) 1994-12-22 1996-11-26 Target Therapeutics, Inc. Implant delivery method and assembly
WO1996022736A1 (en) 1995-01-27 1996-08-01 Scimed Life Systems, Inc. Embolizing system
US5634936A (en) 1995-02-06 1997-06-03 Scimed Life Systems, Inc. Device for closing a septal defect
US5651979A (en) 1995-03-30 1997-07-29 Gel Sciences, Inc. Apparatus and method for delivering a biologically active compound into a biological environment
US5750585A (en) 1995-04-04 1998-05-12 Purdue Research Foundation Super absorbent hydrogel foams
US5645558A (en) 1995-04-20 1997-07-08 Medical University Of South Carolina Anatomically shaped vasoocclusive device and method of making the same
US6171326B1 (en) 1998-08-27 2001-01-09 Micrus Corporation Three dimensional, low friction vasoocclusive coil, and method of manufacture
US5624461A (en) 1995-06-06 1997-04-29 Target Therapeutics, Inc. Three dimensional in-filling vaso-occlusive coils
US5766160A (en) 1995-06-06 1998-06-16 Target Therapeutics, Inc. Variable stiffness coils
US5609629A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US6705323B1 (en) 1995-06-07 2004-03-16 Conceptus, Inc. Contraceptive transcervical fallopian tube occlusion devices and methods
US5725568A (en) 1995-06-27 1998-03-10 Scimed Life Systems, Inc. Method and device for recanalizing and grafting arteries
US5853418A (en) 1995-06-30 1998-12-29 Target Therapeutics, Inc. Stretch resistant vaso-occlusive coils (II)
US5582619A (en) 1995-06-30 1996-12-10 Target Therapeutics, Inc. Stretch resistant vaso-occlusive coils
DE69630898T2 (de) 1995-06-30 2004-08-26 Boston Scientific Ltd., Saint Michael Ausdehnungswiderstandsfähige vaso-okklusive Spirale
US6013084A (en) 1995-06-30 2000-01-11 Target Therapeutics, Inc. Stretch resistant vaso-occlusive coils (II)
US5580568A (en) 1995-07-27 1996-12-03 Micro Therapeutics, Inc. Cellulose diacetate compositions for use in embolizing blood vessels
US5667767A (en) 1995-07-27 1997-09-16 Micro Therapeutics, Inc. Compositions for use in embolizing blood vessels
EP0842209B1 (en) 1995-07-28 2006-10-11 Genzyme Corporation Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs and tissue treatment agents
JP3432060B2 (ja) 1995-09-05 2003-07-28 テルモ株式会社 血管拡張器具
US5603991A (en) 1995-09-29 1997-02-18 Target Therapeutics, Inc. Method for coating catheter lumens
US5658308A (en) 1995-12-04 1997-08-19 Target Therapeutics, Inc. Bioactive occlusion coil
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
ATE223734T1 (de) 1995-12-19 2002-09-15 Bracco Research Sa Tricodobenzene-polymere enthaltende zusammensetzungen zur abbildung des gastrointestinaltraktes
US5749894A (en) 1996-01-18 1998-05-12 Target Therapeutics, Inc. Aneurysm closure method
US5702361A (en) 1996-01-31 1997-12-30 Micro Therapeutics, Inc. Method for embolizing blood vessels
US5792154A (en) 1996-04-10 1998-08-11 Target Therapeutics, Inc. Soft-ended fibered micro vaso-occlusive devices
CA2252718A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Richard J. Greff Compositions for use in embolizing blood vessels
WO1998001421A1 (en) 1996-07-10 1998-01-15 University Of Utah Research Foundation pH SENSITIVE HYDROGELS WITH ADJUSTABLE SWELLING KINETICS FOR COLON-SPECIFIC DELIVERY OF PEPTIDES AND PROTEINS
US5980514A (en) 1996-07-26 1999-11-09 Target Therapeutics, Inc. Aneurysm closure device assembly
US6096034A (en) 1996-07-26 2000-08-01 Target Therapeutics, Inc. Aneurysm closure device assembly
US5695480A (en) 1996-07-29 1997-12-09 Micro Therapeutics, Inc. Embolizing compositions
US5830178A (en) 1996-10-11 1998-11-03 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing vascular sites with an emboilizing composition comprising dimethylsulfoxide
US5823198A (en) 1996-07-31 1998-10-20 Micro Therapeutics, Inc. Method and apparatus for intravasculer embolization
US6706690B2 (en) 1999-06-10 2004-03-16 Baxter Healthcare Corporation Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
AU4648697A (en) 1996-09-23 1998-04-14 Chandrashekar Pathak Methods and devices for preparing protein concentrates
US5690667A (en) 1996-09-26 1997-11-25 Target Therapeutics Vasoocclusion coil having a polymer tip
US5863551A (en) 1996-10-16 1999-01-26 Organogel Canada Ltee Implantable polymer hydrogel for therapeutic uses
US5785642A (en) 1996-10-18 1998-07-28 Micro Therapeutics, Inc. Methods for treating urinary incontinence in mammals
US5672634A (en) 1996-12-23 1997-09-30 Isp Investments Inc. Crosslinked PVP-I2 foam product
US5853419A (en) 1997-03-17 1998-12-29 Surface Genesis, Inc. Stent
EP0975328A1 (en) 1997-04-02 2000-02-02 Purdue Research Foundation Method for oral delivery of proteins
US6224893B1 (en) 1997-04-11 2001-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating or interpenetrating polymer networks for drug delivery and tissue engineering
US6399886B1 (en) 1997-05-02 2002-06-04 General Science & Technology Corp. Multifilament drawn radiopaque high elastic cables and methods of making the same
DE19724796A1 (de) * 1997-06-06 1998-12-10 Max Delbrueck Centrum Mittel zur Antitumortherapie
WO1998056435A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Micro Therapeutics, Inc. Contoured syringe and novel luer hub and methods for embolizing blood vessels
US6860893B2 (en) 1997-08-29 2005-03-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Stable coil designs
US6066149A (en) 1997-09-30 2000-05-23 Target Therapeutics, Inc. Mechanical clot treatment device with distal filter
US6375880B1 (en) 1997-09-30 2002-04-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mold shape deposition manufacturing
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6146373A (en) 1997-10-17 2000-11-14 Micro Therapeutics, Inc. Catheter system and method for injection of a liquid embolic composition and a solidification agent
US6511468B1 (en) 1997-10-17 2003-01-28 Micro Therapeutics, Inc. Device and method for controlling injection of liquid embolic composition
EP1028658A1 (en) 1997-11-07 2000-08-23 Salviac Limited Implantable occluder devices for medical use
US6136015A (en) 1998-08-25 2000-10-24 Micrus Corporation Vasoocclusive coil
US6159165A (en) 1997-12-05 2000-12-12 Micrus Corporation Three dimensional spherical micro-coils manufactured from radiopaque nickel-titanium microstrand
US6168570B1 (en) 1997-12-05 2001-01-02 Micrus Corporation Micro-strand cable with enhanced radiopacity
US7070607B2 (en) 1998-01-27 2006-07-04 The Regents Of The University Of California Bioabsorbable polymeric implants and a method of using the same to create occlusions
AU2565099A (en) 1998-01-27 1999-09-20 Regents Of The University Of California, The Biodegradable polymer/protein based coils for intralumenal implants
US5935145A (en) 1998-02-13 1999-08-10 Target Therapeutics, Inc. Vaso-occlusive device with attached polymeric materials
US6063100A (en) 1998-03-10 2000-05-16 Cordis Corporation Embolic coil deployment system with improved embolic coil
US6015424A (en) 1998-04-28 2000-01-18 Microvention, Inc. Apparatus and method for vascular embolization
US6113629A (en) 1998-05-01 2000-09-05 Micrus Corporation Hydrogel for the therapeutic treatment of aneurysms
US5980550A (en) 1998-06-18 1999-11-09 Target Therapeutics, Inc. Water-soluble coating for bioactive vasoocclusive devices
US6051607A (en) 1998-07-02 2000-04-18 Micro Therapeutics, Inc. Vascular embolizing compositions comprising ethyl lactate and methods for their use
KR20000012970A (ko) 1998-08-03 2000-03-06 김효근 썰폰아마이드기를 포함하는 ph 민감성 고분자 및 그의 제조방법
US6093199A (en) 1998-08-05 2000-07-25 Endovascular Technologies, Inc. Intra-luminal device for treatment of body cavities and lumens and method of use
US6605294B2 (en) 1998-08-14 2003-08-12 Incept Llc Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels
US6299604B1 (en) 1998-08-20 2001-10-09 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US5952232A (en) 1998-09-17 1999-09-14 Rothman; James Edward Expandible microparticle intracellular delivery system
US6187024B1 (en) 1998-11-10 2001-02-13 Target Therapeutics, Inc. Bioactive coating for vaso-occlusive devices
US6245740B1 (en) 1998-12-23 2001-06-12 Amgen Inc. Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins
EP1031354A3 (en) 1999-01-19 2003-02-05 Rohm And Haas Company Polymeric MRI Contrast agents
US6179857B1 (en) 1999-02-22 2001-01-30 Cordis Corporation Stretch resistant embolic coil with variable stiffness
US6303100B1 (en) 1999-03-19 2001-10-16 Micro Therapeutics, Inc. Methods for inhibiting the formation of potential endoleaks associated with endovascular repair of abdominal aortic aneurysms
US6333020B1 (en) 1999-05-13 2001-12-25 Micro Therapeutics, Inc. Methods for treating AVM's using radio active compositions
JP5148030B2 (ja) 1999-05-21 2013-02-20 タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ 新規の高粘度塞栓形成組成物
EP1180051A4 (en) 1999-05-21 2004-06-30 Micro Therapeutics Inc METHODS FOR EMBOLIZING BLOOD VESSELS WITH AN EMBOLIZING CONNECTION
US7018365B2 (en) 1999-05-21 2006-03-28 Micro Therapeutics, Inc. Threaded syringe with quick stop
US6645167B1 (en) 1999-05-21 2003-11-11 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing vascular sites with an embolizing composition
CA2361129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Douglas R. Hayman Interface needle and method for creating a blunt interface between delivered liquids
US20020169473A1 (en) 1999-06-02 2002-11-14 Concentric Medical, Inc. Devices and methods for treating vascular malformations
US6280457B1 (en) 1999-06-04 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Polymer covered vaso-occlusive devices and methods of producing such devices
US6521431B1 (en) 1999-06-22 2003-02-18 Access Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments
US6312421B1 (en) 1999-07-23 2001-11-06 Neurovasx, Inc. Aneurysm embolization material and device
US6602261B2 (en) 1999-10-04 2003-08-05 Microvention, Inc. Filamentous embolic device with expansile elements
US6238403B1 (en) 1999-10-04 2001-05-29 Microvention, Inc. Filamentous embolic device with expansible elements
WO2001030411A1 (en) 1999-10-26 2001-05-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Vessel embolic material comprising hydrogel and therapy with the use thereof
US6342541B1 (en) 1999-12-08 2002-01-29 Advanced Ceramics Research, Inc. Machinable positive image model material for shape deposition manufacturing
US6623450B1 (en) 1999-12-17 2003-09-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. System for blocking the passage of emboli through a body vessel
DE60130544T2 (de) 2000-03-13 2008-06-26 Biocure, Inc. Embolische zusammensetzungen
US7338657B2 (en) 2001-03-15 2008-03-04 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for tissue construction
ES2391763T3 (es) 2000-04-07 2012-11-29 Collagen Matrix, Inc. Dispositivo de embolización
US6599448B1 (en) 2000-05-10 2003-07-29 Hydromer, Inc. Radio-opaque polymeric compositions
US7291673B2 (en) 2000-06-02 2007-11-06 Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
AU2001280618A1 (en) 2000-07-18 2002-01-30 George P. Teitelbaum Biocompatible, expansile material and stent
DE60115194T2 (de) 2000-07-19 2006-08-10 Tokuyama Corp., Shunan Photohärtbares material für zahnreparaturen
US6933327B2 (en) 2000-08-22 2005-08-23 Tokuyama Corporation Dental curable composition
US6723108B1 (en) 2000-09-18 2004-04-20 Cordis Neurovascular, Inc Foam matrix embolization device
US8313504B2 (en) 2000-09-18 2012-11-20 Cordis Corporation Foam matrix embolization device
US7033374B2 (en) 2000-09-26 2006-04-25 Microvention, Inc. Microcoil vaso-occlusive device with multi-axis secondary configuration
EP1399213A4 (en) 2000-10-11 2008-03-19 Micro Therapeutics Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF ANEURISMS
US7625580B1 (en) 2000-11-28 2009-12-01 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating or interpenetrating polymer networks for drug delivery and tissue engineering
US6537569B2 (en) 2001-02-14 2003-03-25 Microvention, Inc. Radiation cross-linked hydrogels
US6503244B2 (en) 2001-03-07 2003-01-07 Micro Therapeutics, Inc. High pressure injection system
CA2449055C (en) 2001-05-29 2010-03-02 Microvention, Inc. Method of manufacturing expansile filamentous embolization devices
US8101196B2 (en) 2001-06-26 2012-01-24 Biointeractions, Ltd. Polysaccharide biomaterials and methods of use thereof
EP1438097B1 (en) 2001-09-04 2018-09-05 Covidien LP Occlusion catheter having compliant balloon for use with complex vasculature
ITMI20012168A1 (it) 2001-10-18 2003-04-18 Enichem Spa Polimeri vinilaromatici espandibili e procedimento per la loro preparazione
EP1460982A4 (en) 2001-11-16 2010-04-14 Biocure Inc METHODS FOR INITIATING IN SITU FORMATION OF HYDROGELS
CA2469734A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Micro Therapeutics, Inc. Methods for embolizing aneurysmal sites with a high viscosity embolizing composition
ES2318115T3 (es) 2002-02-21 2009-05-01 Encelle, Inc. Matrices de hidrogel reticulado bioactivo.
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US7008979B2 (en) 2002-04-30 2006-03-07 Hydromer, Inc. Coating composition for multiple hydrophilic applications
US7459142B2 (en) 2002-06-06 2008-12-02 Micro Therapeutics, Inc. High viscosity embolizing compositions comprising prepolymers
US20040006534A1 (en) 2002-06-20 2004-01-08 Fung Ka Shun Kevin Method and system for managing credit-related and exchange rate-related risk
US7608058B2 (en) 2002-07-23 2009-10-27 Micrus Corporation Stretch resistant therapeutic device
US7067606B2 (en) 2002-07-30 2006-06-27 University Of Connecticut Nonionic telechelic polymers incorporating polyhedral oligosilsesquioxane (POSS) and uses thereof
US8273100B2 (en) 2002-07-31 2012-09-25 Microvention, Inc. Three element coaxial vaso-occlusive device
US20050171572A1 (en) 2002-07-31 2005-08-04 Microvention, Inc. Multi-layer coaxial vaso-occlusive device
CA2501147A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Micro Therapeutics, Inc. Wire braid-reinforced microcatheter
US7588825B2 (en) 2002-10-23 2009-09-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US20040097267A1 (en) 2002-11-18 2004-05-20 Pecen Mark E. Method and apparatus for virtual bearer
US20040115164A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Pierce Ryan K. Soft filament occlusive device delivery system
ATE400602T1 (de) 2002-12-31 2008-07-15 Nektar Therapeutics Al Corp Verfahren zur herstellung von hydrogelen aus thiosulfonat-zusammensetzungen und ihre verwendungen
EP1435248A1 (en) 2003-01-02 2004-07-07 Vesalius N.V. Composition for in vivo vessel repair
US20050043585A1 (en) 2003-01-03 2005-02-24 Arindam Datta Reticulated elastomeric matrices, their manufacture and use in implantable devices
WO2004075989A1 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Micro Therapeutics Inc. Fumed silica embolic compositions
ES2326648T3 (es) 2003-03-07 2009-10-16 Micro Therapeutics, Inc. Composiciones para uso en la embolizacion de vasos sanguineos que comprenden altos niveles de agente de contraste.
BRPI0408773A (pt) 2003-03-24 2006-03-28 Biosphere Medical Inc embolização temporária usando-se polìmeros termossensìveis inverso
JP2006521180A (ja) 2003-03-25 2006-09-21 バイオキュア・インコーポレーテッド ヒドロゲル糸による医療装置
GB0307834D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Ta Contrast Ab Composition
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
EP1620140B1 (en) 2003-05-05 2013-10-09 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Injectable cross-linked polymeric preparations and uses thereof
US20050119687A1 (en) 2003-09-08 2005-06-02 Dacey Ralph G.Jr. Methods of, and materials for, treating vascular defects with magnetically controllable hydrogels
JP5186109B2 (ja) 2003-09-25 2013-04-17 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ 塞栓治療のための本質的に放射線不透過性であるポリマー生産物
US7901770B2 (en) 2003-11-04 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US20050124721A1 (en) 2003-12-03 2005-06-09 Arthur Samuel D. Bulky monomers leading to resins exhibiting low polymerization shrinkage
US20050175709A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Baty Ace M.Iii Therapeutic microparticles
DK1722834T3 (da) 2003-12-22 2012-10-22 Regentis Biomaterials Ltd Matrix, som omfatter naturligt forekommende tværbundet proteinskelet
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
BRPI0510477B1 (pt) 2004-04-28 2023-01-17 Angiotech Biomaterials Corporation Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas
CA2578076C (en) 2004-08-25 2016-04-26 Microvention, Inc. Thermal detachment system for implantable devices
WO2006026325A2 (en) 2004-08-26 2006-03-09 Pathak Chandrashekhar P Implantable tissue compositions and method
US20060074370A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Medennium, Inc. Ocular occluder and method of insertion
AU2005290229A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Biosphere Medical, Inc. Microspheres capable of binding radioisotopes, optionally comprising metallic microparticles, and methods of use thereof
MX2007004130A (es) 2004-10-04 2007-09-11 Univ Sydney Proceso de polimerizacion superficial y producto polimerico, utilizando agente raft.
US8075906B2 (en) 2005-02-01 2011-12-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having polymeric regions with copolymers containing hydrocarbon and heteroatom-containing monomeric species
AT502110B1 (de) 2005-06-30 2008-09-15 Univ Wien Tech Mit strahlung härtbare, in organischen lösungsmitteln lösliche zusammensetzung und deren verwendung für rapid prototyping verfahren
US20070031499A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Huh Kang M Readily shapeable xerogels having controllably delayed swelling properties
US20070026039A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Drumheller Paul D Composite self-cohered web materials
US7295433B2 (en) 2005-10-28 2007-11-13 Delphi Technologies, Inc. Electronics assembly having multiple side cooling and method
CA2635374C (en) 2006-01-11 2015-12-08 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Crosslinked gels comprising polyalkyleneimines, and their uses as medical devices
US20080039890A1 (en) 2006-01-30 2008-02-14 Surgica Corporation Porous intravascular embolization particles and related methods
US7732539B2 (en) 2006-02-16 2010-06-08 National Science Foundation Modified acrylic block copolymers for hydrogels and pressure sensitive wet adhesives
US20070202046A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Vipul Dave Implantable device formed from polymer blends
US20070224234A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Mark Steckel Medical devices having biodegradable polymeric regions
US8795709B2 (en) 2006-03-29 2014-08-05 Incept Llc Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications
NZ571932A (en) 2006-04-03 2010-10-29 Univ Sydney Polymer product and interfacial polymerisation process using chain transfer agent (CTA)
JP5242551B2 (ja) 2006-04-06 2013-07-24 レヴァ メディカル、 インコーポレイテッド 血管性動脈瘤の治療用塞栓プロテーゼ
US8252339B2 (en) 2006-04-11 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Medical treatment applications of swellable and deformable microspheres
US7597882B2 (en) 2006-04-24 2009-10-06 Incept Llc Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof
US20070288084A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Medlogics Device Corporation Implantable Stent with Degradable Portions
EP2037977A2 (en) 2006-06-28 2009-03-25 SurModics, Inc. Active agent eluting matrices with particulates
US20080019921A1 (en) 2006-06-30 2008-01-24 Invitrogen Corporation Uniform fluorescent microsphere with hydrophobic surfaces
CA2686927A1 (en) 2006-07-06 2008-01-06 Abbott Respiratory Llc Superporous hydrogels for heavy-duty applications
KR100845515B1 (ko) 2006-08-31 2008-07-10 포항공과대학교 산학협력단 골 충진 복합체 및 그 제조 방법
WO2008034755A1 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Henkel Ag & Co. Kgaa Solid expandable compositions
CN101563369A (zh) 2006-10-20 2009-10-21 悉尼大学 小泡状聚合物颗粒
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
JP5850516B2 (ja) 2006-11-09 2016-02-03 ケーシーアイ ライセンシング インコーポレイテッド 創傷に快適なポーラス状生体再吸収性ドレッシング及びその製造方法
EP2099845B1 (en) 2006-11-27 2020-12-23 Actamax Surgical Materials LLC Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
EP2152779B1 (en) 2007-05-11 2018-10-24 Aeris Therapeutics, LLC Lung volume reduction therapy using crosslinked non-natural polymers
US20100241160A1 (en) 2007-06-11 2010-09-23 Kieran Murphy Method and kit for cyst aspiration and treatment
GB0711952D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 King S College London Microspheres
US7887846B2 (en) 2007-08-07 2011-02-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparation of swellable and degradable microspheres
WO2009021287A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Photoactivated crosslinking of a protein or peptide
US20090048659A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having sol-gel derived ceramic regions with molded submicron surface features
US8241609B2 (en) 2007-08-24 2012-08-14 E I Du Pont De Nemours And Company Method for embolization using liquid embolic materials
EP2185637B1 (en) 2007-09-19 2013-04-03 SurModics, Inc. Biocompatible foams, systems, and methods
US20090081275A1 (en) 2007-09-25 2009-03-26 Rolfes Emily R Durable swellable hydrogel matrix and methods
US20090098510A1 (en) 2007-10-16 2009-04-16 Kai Zhang Dental implant and prosthetic device preparation kit
US8246998B2 (en) 2007-11-01 2012-08-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles
JP2011505179A (ja) 2007-11-23 2011-02-24 テヒニーシェ ウニヴェルジテート ウィーン ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物
US20110027172A1 (en) * 2007-12-10 2011-02-03 Zhuang Wang Drug delivery system for pharmaceuticals and radiation
BRPI0821070B1 (pt) * 2007-12-21 2018-10-23 Microvention Inc dispositivo para implantação e método para a preparação de um filamento de hidrogel para implantação em um animal
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
US8324292B2 (en) 2008-02-29 2012-12-04 Ethicon, Inc. Medically acceptable formulation of a diisocyanate terminated macromer for use as an internal adhesive or sealant
EP2103313A1 (en) 2008-03-19 2009-09-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method for the synthesis of hollow spheres
US8128983B2 (en) 2008-04-11 2012-03-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising poly(ethylene glycol)-poly(lactide-glycolide-caprolactone) interpenetrating network
US8207264B2 (en) 2008-07-11 2012-06-26 Tyco Healthcare Group Lp Functionalized inclusion complexes as crosslinkers
DE102008040787A1 (de) 2008-07-28 2010-02-04 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend ein Hydrogel
US8133436B2 (en) 2008-08-05 2012-03-13 Howmedica Osteonics Corp. Polyethylene cross-linked with an anthocyanin
US8246876B2 (en) 2008-08-18 2012-08-21 Cook Medical Technologies Llc Embolization particles and method for making same
US8840951B2 (en) * 2008-09-18 2014-09-23 Cristal Delivery B.V. Method for preparation of a controlled release system
US20100092533A1 (en) 2008-10-15 2010-04-15 Joshua Stopek Bioabsorbable Surgical Composition
CA2741415A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Surmodics, Inc. Swellable biodegradable polymeric matrices and methods
EP2358770B1 (en) * 2008-12-12 2017-03-15 University of Massachusetts Zwitterionic polymers with therapeutic moieties
US8598242B2 (en) 2009-04-02 2013-12-03 Kaneka Corporation Expanded polypropylene copolymer resin particles
WO2010114633A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Biomerix Corporation At least partially resorbable reticulated elastomeric matrix elements and methods of making same
WO2010123947A2 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Allergan, Inc. Silk fibroin hydrogels and uses thereof
US10639396B2 (en) 2015-06-11 2020-05-05 Microvention, Inc. Polymers
ES2718084T3 (es) 2009-07-02 2019-06-27 Sloan Kettering Inst Cancer Res Nanopartículas fluorescentes basadas en sílice
WO2011003902A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Soenke Bartling Multimodal visible polymer embolization material
US20110202016A1 (en) 2009-08-24 2011-08-18 Arsenal Medical, Inc. Systems and methods relating to polymer foams
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
CN102665606A (zh) * 2009-09-24 2012-09-12 微排放器公司 用于生物医学用途的可注射水凝胶线丝
US20110093057A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Confluent Surgical, Inc. Mitigating Thrombus Formation On Medical Devices By Influencing pH Microenvironment Near The Surface
WO2011053555A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Microvention, Inc. Embolization device constructed from expansile polymer
CN107033368A (zh) 2009-11-09 2017-08-11 聚光灯技术合伙有限责任公司 碎裂水凝胶
WO2011057131A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Spotlight Technology Partners Llc Polysaccharide based hydrogels
CN102741363A (zh) 2009-12-01 2012-10-17 悉尼大学 水可溶胀聚合物材料
KR20120130166A (ko) 2009-12-04 2012-11-29 마글레 홀딩 아베 내생 하전 리간드를 가지는 가수 분해 전분의 미소구체
EP2351779B1 (en) 2010-01-27 2019-04-24 Biosphere Medical, Inc. Microspheres and method of making the microspheres
EP2365009A1 (en) 2010-03-10 2011-09-14 Universite Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) Radiopaque, non-biodegradable, water-insoluble iodinated benzyl ethers of poly(vinyl alcohol), preparation method thereof, injectable embolizing compositions containing thereof and use thereof
EP2575909B1 (en) 2010-06-03 2020-01-15 Technology Innovation Momentum Fund (Israel) Limited Partnership Malleable hydrogel hybrids made of self-assembled peptides and biocompatible polymers and uses thereof
CN102107025B (zh) 2010-08-27 2014-05-21 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种栓塞材料组合物及其制备方法
CA2811869A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Cristal Delivery B.V. Tunable, biodegradable linker molecules for transient conjugation of components in drug delivery systems, and drug delivery systems prepared therewith
US20120164100A1 (en) 2010-11-02 2012-06-28 Ren-Ke Li Temperature sensitive hydrogel and block copolymers
CN102060991B (zh) * 2010-11-26 2012-11-21 浙江大学 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法
GB201101429D0 (en) * 2011-01-27 2011-03-16 Biocompatibles Uk Ltd Drug delivery system
EP2683750B1 (en) * 2011-03-09 2017-04-19 Occlugel Implantable swellable bio-resorbable polymer
WO2012145431A2 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Microvention, Inc. Embolic devices
US9339781B2 (en) 2011-05-31 2016-05-17 The University Of Sydney Polymer particles
CN102266591A (zh) 2011-06-17 2011-12-07 微创医疗器械(上海)有限公司 一种基于胶原蛋白的新型液体栓塞材料及其制备方法
EP2744575A2 (en) 2011-08-19 2014-06-25 Pioneer Surgical Technology, Inc. Injectable fillers for aesthetic medical enhancement and for therapeutic applications
US9295761B2 (en) 2011-10-13 2016-03-29 Rowan University Self-assembling biomimetic hydrogels having bioadhesive properties
US9662119B2 (en) 2013-03-13 2017-05-30 Lawrence Livermore National Security, Llc Shape-memory polymer foam device for treating aneurysms
US10328095B2 (en) 2013-03-15 2019-06-25 Covidien Lp Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres
CN103251596A (zh) * 2013-05-06 2013-08-21 浙江大学 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒
WO2015153996A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Micro Vention, Inc. Embolic devices
JP6599361B2 (ja) 2014-04-29 2019-10-30 マイクロベンション インコーポレイテッド 活性剤を含むポリマー
WO2015167751A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Microvention, Inc. Polymers

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0241252A2 (en) * 1986-04-07 1987-10-14 JOHNSON & JOHNSON ORTHOPAEDICS INC. Artificial, absorbable ligament prosthesis
EP0473867A2 (en) * 1990-02-09 1992-03-11 Ethicon, Inc. Bioabsorbable copolymers of polyalkylene carbonate/P-dioxanone for sutures and coatings
CN101024729A (zh) * 2001-03-13 2007-08-29 微温森公司 响应周围环境变化发生体积膨胀的水凝胶及其生产方法和应用
CN1792387A (zh) * 2005-10-13 2006-06-28 上海交通大学 载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法
CN101500623A (zh) * 2006-06-15 2009-08-05 微温森公司 一种由可膨胀聚合物构成的栓塞器械
CN102048602A (zh) * 2011-01-11 2011-05-11 同济大学 一种网状可降解血管支架及其制备方法
WO2013158781A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Microvention, Inc. Embolic devices

Also Published As

Publication number Publication date
US10946100B2 (en) 2021-03-16
JP2017517303A (ja) 2017-06-29
JP6599361B2 (ja) 2019-10-30
US10226533B2 (en) 2019-03-12
EP3137124A4 (en) 2017-12-13
US20190151452A1 (en) 2019-05-23
US20150306227A1 (en) 2015-10-29
WO2015167752A1 (en) 2015-11-05
CN106456836A (zh) 2017-02-22
EP3137124B1 (en) 2019-01-09
CN110433326A (zh) 2019-11-12
EP3137124A1 (en) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106456836B (zh) 包含活性剂的聚合物
US10543295B2 (en) Particles
CN111200976B (zh) 放射性液体栓塞
KR102275634B1 (ko) 폴리머 치료 조성물
US11617814B2 (en) Methods of treatment comprising administering polymer particles configured for intravascular delivery of pharmaceutical agents
CN113348001A (zh) 一种聚合物及其组合物
CN113651906A (zh) 一种共聚物及其组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: American California

Applicant after: Micro cents America Limited

Address before: American California

Applicant before: Microvention, INC.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant