CN1792387A - 载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,属于医药和医疗器械技术领域。本发明包括以下步骤:(1)载药微球的制备,可分别采用以下四种方法制得:①加热固化法系,②加交联剂固化法,③挥发溶媒聚集法,④照射聚合法。(2)载药纳米球的制备,可以分别采用以下四种方法制得:①乳化聚合法,②天然高分子凝聚法,③液中干燥法,④自动乳化法。(3)微纳米球储藏层的制备;(4)制备背衬层;(5)制备保护膜层。本发明制备的支架用于治疗食道及其它消化道的良恶性狭窄,不仅具有机械性扩张作用,而且具有局部治疗作用,微/纳米球储库层将直接释放药物于肿瘤组织或其它病变组织,对消化道良恶性狭窄进行治疗,长久地解决道良恶性狭窄引起的梗阻。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医药和医疗器械技术领域的制备方法,具体地说,是一种载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法。
背景技术
消化道良、恶性狭窄是临床上常见的病症。其中,消化道恶性狭窄更是消化道癌患者的高发病症。除了外科手术切除、放疗和化疗方法外,常用的介入治疗手段主要有球囊扩张(主要对于良性狭窄)和支架置入。对于中晚期消化道癌患者,支架置入是相当重要的姑息治疗手段,能有效提高中晚期消化道癌患者的生命质量,延长生存时间。但传统金属支架及覆膜支架仍然至少存在以下两点不足:①不具备真正的局部治疗作用,只起到机械支撑—短期减症的姑息作用,对防止肿瘤生长所致的再狭窄的发生无能为力;覆膜支架虽可再一定程度上防止肿瘤的内生长,但仍不能防止肿瘤的纵向过度生长和压迫性再狭窄。②金属支架植入后仍需配合全身给药治疗,但全身给药后的癌组织血药浓度低,难以达到有效的治疗浓度;若想达到治疗效果,就必须大剂量的长期给药治疗,但多数抗癌药物毒副作用很大,对于多数已经出现器官病变或体质极度衰弱的中晚期癌症患者来说,是不可取的。为解决此问题,通过将药物以各种方式负载于支架上可达到局部给药治疗,减少毒副作用的目的。
经对现有技术的文献检索发现,中国专利公开号CN1159071C,公开日为2004年7月28日,专利名称:生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法,该专利自述为:“将高分子聚乳酸、聚己内酯和抗再狭窄药物溶于溶剂中;将制备的溶液倒入容器中,成膜,制成细丝;将细丝在由L-乳酸和乙交酯共聚物、溶剂及抗再狭窄药物制备的混合溶液中浸蘸晾干,或冷冻干燥;然后在抗凝血溶液中浸泡,晾干;将细丝缠绕于模具上,热固成型,即为高分子支架材料。所述溶剂为氯仿、1,4二氧六环及二甲基亚砜。所述抗再狭窄药物为紫杉醇、紫杉特尔、芳维甲酸乙酯、普罗布考、地塞米松、西罗莫司。所述抗凝血溶液由羧基化硫酸酯化壳聚糖水溶液或肝素钠水溶液与丙酮混溶配制。”该专利如果用于制备消化道管腔支架则主要存在以下不足:一是可降解的高分子材料力学性能欠缺,强度、弹性达不到消化道支架的要求。特别是消化道管腔有收缩和蠕动的特性。二是该制备方法所得药物支架并无保护层,且可降解高分子材料所限有的物理机械性能,这些难以使支架完整输送至在病变部位。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一种载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法。使其制备的载药缓释微/纳米球消化道支架用于治疗食道及其它消化道的良恶性狭窄,不仅具有机械性扩张作用,而且具有局部治疗作用,微/纳米球储库层将直接释放药物于肿瘤组织或其它病变组织,对消化道良恶性狭窄进行治疗,长久地解决道良恶性狭窄引起的梗阻。
本发明是通过以下技术方案实现的,本发明包括如下步骤:
(1)载药微球的制备:
载药微球可分别采用以下四种方法制备:
①加热固化法系:利用蛋白质遇热变性的性质制备微球。
所述的加热固化法系,具体如下:按质量比为10∶1取牛血清白蛋白和5-氟尿嘧啶,与100ml含10%Span的棉子油混合,以2500rpm的速度搅拌10min,超声乳化,另取棉子油100ml加热至180℃,在同样的搅拌速度下逐渐加入上述乳浊液,180℃保温10min,继续搅拌至室温,加乙醚或石油醚200ml脱脂,以3000rpm的速度离心,弃去油相,沉淀依次用乙醚、乙醇漂洗,制得5-氟尿嘧啶微球。
②加交联剂固化法:
本法又可具体分为两种方法。
方法一:将药物分散于载体材料的溶液中,加入交联剂(催化剂)固化成凝胶状,在分散成微粒分散系。
所述的加交联剂固化法中的方法一,具体步骤如下:制备丝裂霉素C微球,按1∶100质量比例取丝裂霉素C和褐藻胶,先将褐藻胶用蒸馏水于80℃溶解成均一粘稠液体,浓度为6%,再依次加入丝裂霉素C和0.1氯化钙溶液适量混匀,此混合液在酸、高价金属离子及其它双功能交联剂作用下形成交联网络结构生成凝胶,再加工撕碎成平均粒径为600um的微球。
方法二:将药物分散在载体材料溶液中,乳化成W/O型乳浊液(油包水型乳浊液),再加交联剂(催化剂)使微滴的油水界面交联成固体微粒,洗涤即得。
所述的加交联剂固化法中的方法二,具体步骤如下:将甲氨蝶呤/PVA以质量比1∶5分散到10ml水溶液中,加到在转速900rpm搅拌下含2.5%乳化剂油溶液中,其中水∶油=1∶3,继续搅拌,乳化得W/O型乳浊液,加交联剂使乳滴油水界面交联固化,分离,洗涤即得微球。
③挥发溶媒聚合法:将药物与基质分散于有机溶媒中,搅拌的同时,逐滴加到聚合物的水溶液中,得到O/W型乳浊液(水包油型乳浊液),挥去有机溶媒,洗涤,干燥得微球。
所述的挥发溶媒聚集法,其方法具体如下:将顺铂分散到聚L-丙酸酯的二氯甲烷溶液中,顺铂与聚L-丙酸酯的质量比为2∶7,与含0.05%甲基纤维素和4%聚乙烯醇混合水溶液混合,超声乳匀成O/W型乳浊液,蒸去二氯甲烷后即得。
④照射聚合法:将聚合物的单体溶液用r射线或紫外线照射诱发聚合反应,分散得微粒分散系,将甲基丙烯酸甲酯溶于5-氟尿嘧啶混悬液中,再用Co r-射线照射,得到甲基异丁烯酸酯聚合包埋药物的微球。
所述的照射聚合法,具体如下:将甲基丙烯酸甲酯溶于5-氟尿嘧啶混悬液中,所述的悬液,其甲基丙烯酸甲酯与5-氟尿嘧啶的质量比为6∶1,再用5×10-5Gy的Co r-射线照射。
(2)载药纳米球的制备
载药纳米球可以分别采用以下四种方法制备:
①乳化聚合法:按比例1∶15[W(mg)/V(ml)]称取5-氟尿嘧啶和0.1mol/l盐酸溶液溶解后,加入pluonicF68溶液与稳定剂,调节pH值后,在搅拌下滴加含氰基丙烯酸异丁酯单体的有机溶剂,搅拌3小时,加入无水硫酸钠,再继续搅拌1小时,用垂熔玻璃漏斗滤过,即得。
所述的稳定剂属表面活性剂,如吐温80。
②天然高分子凝聚法:按10∶1(W/W)称取阿霉素和明胶,在3ml芝麻油中乳化,将形成的乳浊液在冰浴中冷却,再用丙酮稀释,用50nm孔径的滤膜滤过,弃去大微球,用丙酮洗去纳米球上的油,加10%甲醛的丙酮溶液30ml,使纳米球固化10分钟,丙酮洗,空气干燥,即得。
③液中干燥法:将药物与聚合物溶于氯仿,在15℃、0.5%明胶水溶液中,用超声乳化45分钟可制得W/O型乳浊液,再加热至40℃,并继续在超声处理下使溶剂蒸发,离心,洗涤,冻干,得粒径500nm的纳米球。
④自动乳化法:将DL-丙交酯/乙交酯共聚物和药物(10∶1,W/W)混悬于0.2um滤膜过滤的水1.5ml中,加混合溶剂(丙酮∶二氯甲烷=30∶1),倒入50mlPVA水溶液(20g/L)中,丙酮迅速扩散进入水相,形成纳米尺寸的乳滴(自动乳化)。经过3-4小时,二氯甲烷从溶剂中挥发,乳滴在水中固化形成纳米球。
(3)微纳米球储藏层的制备:
将制备好的微/纳米球与具有粘性的高分子材料混合,微/纳米球储库层的厚度为10-1500um。
所述的具有粘性的高分子材料是指以下的一种或多种:聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸树脂、淀粉、糊精、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、明胶、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、白蛋白、琼脂、聚麦芽三糖、黄原胶、瓜尔豆胶及压敏胶。
所述的压敏胶成分包括:橡胶型压敏胶粘剂、热塑弹性体压敏胶粘剂、丙烯酸酯压敏胶粘剂、有机硅中的任意一种或几种。
(4)制备背衬层:
可直接将背衬层材料成膜于支架上,也可将已有的膜材作为背衬层粘合于支架上,背衬层可为单层或多层,背衬层本身可为生物相容性压敏胶,或含有生物相容性压敏胶,压敏胶含量为0-100%,制备的微/纳米球储库层可在各种具有粘结作用的高分子材料的协助下载于背衬层,也可通过热合或压合的物理方法及化学键和的方法,使得微/纳米球储库层与背衬层直接覆合,背衬层的厚度为2-1000um。
所述的具有粘结作用的高分子材料是指以下的任意一种或多种:聚乙烯基吡咯烷酮、、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸树脂、淀粉、糊精、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、明胶、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、白蛋白、琼脂、聚麦芽三糖、黄原胶、瓜尔豆胶及生物相容性压敏胶。
所述的压敏胶成分是以下的任意一种或多种:橡胶型压敏胶粘剂、热塑弹性体压敏胶粘剂、丙烯酸酯压敏胶粘剂、有机硅。
(5)制备保护膜层:
将微/纳米球储库层粘附于背衬层上后,在其上制备一层保护层。
所述的制备保护膜层,具体如下:将制备好的保护膜裹覆于储库层,或者将保护膜材料直接成膜于微/纳米球储库层表面上,所述的保护膜层的厚度为1um-1000um。保护膜层保护微纳米球药膜层避免遭到污染,保护微/纳米球储库层在输送过程中不受机械损伤,在体内溶解后使微/纳米球储库层暴露出来,与组织直接接触进行药物释放。
本发明的工作原理是:背衬层紧覆于支架上,具有生物相容性且耐一定的酸碱度,不让药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。体液浸入储库层后药物将以特有的方式进行释放。保护层位于微纳米球储藏层之上,该层具有足够的强度和韧性,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。保护层具有水溶性,放入体内后可自行溶解于粘液或组织渗出液,使得微/纳米球储库层直接与病变组织接触并进行药物的释放,从而起到局部、靶向、缓释给药的效果。保护膜层有轻微的损失和破损都不会影响药物的释放,因为它并不作为控释膜,不影响药物的释放,这是一般的控释膜、有机促渗层或者是药膜层本身作为保护膜所达不到的。
本发明所制得的载药缓释微/纳米球消化道支架,用于靶向治疗良恶性肿瘤和其它病变引起的消化道梗阻或狭窄。本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。微/纳米球能相对提高药物的溶出速度,提高药物的生物膜透性,并起到靶向作用,提高药物的生物利用度。微/纳米球附载于消化道支架上后,在肿瘤部位及附近的粘膜部位能够进行靶向、缓慢及长期释放,对消化道癌患者能够起到很好的治疗效果。保护膜层的溶解,微/纳米球储库层的减小,病变组织的恢复,将使支架的口径进一步得到扩张,增加了腔道的通畅性。
具体实施方式
实施例1
1、用加热固化法制备载药微球:
将取牛血清白蛋白250mg溶于1mL 1%的5-氟尿嘧啶溶液中,再与100ml含10%司盘的棉子油混合,在2500rpm转速下搅拌10min,再超声乳化。另取棉子油100ml加热至180℃,在2500rpm转速下搅拌下逐渐加入上述乳浊液,180℃保温10min,继续搅拌至室温,加乙醚或石油醚200ml脱脂,离心在3000rpm转速下,弃去油相,沉淀依次用乙醚、乙醇漂洗,制得5-氟尿嘧啶微球。
2、微球储藏层的制备:
将微球与粘性物质PVP混合制备微球储库层并粘附于背衬层之上,储库层厚度为200um。
3、背衬层的制备:
取10g硅橡胶,溶于20ml甲苯中。然后加入0.5g正硅酸乙酯,0.1g固化剂,搅拌10分钟使其均匀。然后将清洗干净的支架浸入其中,停留5min后取出。在旋转蒸发仪上安装并旋转支架,并加热加湿2小时,成均匀薄膜作为背衬层。厚度为1000um。
4、制备保护膜层:
称取HPMC500mg,加入100ml双蒸水溶解,并倒入于自制的匀速喷雾装置。将支架置于匀速旋转的蒸发仪上,进行定量喷吐。最后在储库层之上形成厚度为50um的HPMC保护层。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例2
1、采用加交联剂固化法制备载药微球:
制备丝裂霉素C微球,按1∶100(W/W)比例取丝裂霉素C10mg和褐藻胶1000mg。先将1g褐藻胶用蒸馏水于80℃溶解成均一粘稠液体,浓度为6%,再依次加入10mg丝裂霉素C和0.1%氯化钙溶液0.5ml,混匀。此混合液在酸、高价金属离子及其它双功能交联剂作用下形成交联网络结构生成凝胶,再加工撕碎成平均粒径为600um直径的微球。
2、微米球储藏层的制备:
将微球与粘性物质PVP混合制备微球储库层并粘附于背衬层之上,储库层厚度为1200um。
3、背衬层的制备:
背衬层为两层。取10g乙烯/醋酸乙烯酯共聚物,溶于80ml甲苯中。将清洗干净的支架浸入其中,停留5min后取出。在90℃下烘箱中放置5h挥发溶剂成膜,作为内层背衬层,厚度为10um。另取丙烯酸酯压敏胶膜作为外层背衬层,厚度为20um。
4、制备保护膜层:
称取低分子量PVA10mg,加入100ml双蒸水溶解,并倒入于自制的匀速喷雾装置。将支架置于匀速旋转的蒸发仪上,进行定量喷吐。最后在储库层之上形成厚度为1000um的PVA保护层。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例3
1、载药微球的制备:
将顺铂200mg分散到700mg聚L-丙酸酯的50ml的二氯甲烷溶液中,与含0.05%MC和4%PVA混合水溶液混合,超声乳匀成O/W型乳浊液,蒸去二氯甲烷后即得。
2、微纳米球储藏层的制备:
将制备好的微球与PLGA混合并添加糊精并与背衬层粘合。储库层厚度为200um。
3、背衬层的制备:
将2g聚氨酯溶解于20mlDMF溶液中。40℃搅拌下溶解6小时后均匀后加倾倒于玻璃上成膜。然后将该膜用硅酮胶粘合于支架上。厚度为20um。
4、制备保护膜层:
称取低分子量HPMC,加入100ml双蒸水溶解,并倒入自制的匀速喷雾装置。将支架置于匀速旋转的蒸发仪上,进行定量喷吐。最后在储库层之上形成厚度为1um的HPMC保护层。厚度为50um。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例4
1、采用照射聚合法制备载药微球:
将甲基丙烯酸甲酯600mg溶于100mg的5-氟尿嘧啶溶液中,再用5×10-5Gy的Co r-射线照射,得到甲基异丁烯酸酯聚合包埋药物的微球。
2、微球储藏层的制备:
将制备好的微球与粘性物质PVP混合,并热压于背衬层之上。
3、背衬层的制备:
将带周边的玻璃板铺平。加入甲基丙烯酸-2-羟乙酯、交联剂混合溶液(10∶0.5)。然后照射UV或者可见光一定时间,使之交联。如此反复,将已成膜的药膜做为衬底,在其上边继续成膜。作为背衬层,厚度为100um。
4、制备保护层:
在药物储库层之上,贴附不影响药物释放的大孔硅橡胶作为保护层。厚度为100um。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例5
1、采用乳化聚合法制备载药纳米球:
称取10mg量5-氟尿嘧啶,加100ml 0.1mol/l盐酸溶液溶解后,加入pluonicF68溶液与稳定剂,调节pH值后,在搅拌下滴加含氰基丙烯酸异丁酯单体的有机溶剂,搅拌3小时,加入无水硫酸钠,再继续搅拌1小时,用G3垂熔玻璃漏斗滤过,即得。
2、纳米球储藏层的制备:
将制备好的载药纳米球与粘性物质PVP混合并粘附于背衬层之上。纳米球储藏层厚度为10um。
3、背衬层的制备:
采用取10g硅橡胶,溶于20ml甲苯中。然后加入0.5g正硅酸乙酯,0.1g固化剂,搅拌10分钟使其均匀。然后将清洗干净的支架浸入其中,停留5min后取出。在旋转蒸发仪上安装并旋转支架,并加热加湿2小时,成均匀薄膜,作为背衬层。厚度为2um。
4、制备保护层:
喷涂明胶作为保护层,厚度为50um。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例6
1、采用天然高分子凝聚法制备载药纳米球:
称取50mg阿霉素加入明胶3ml,在3ml芝麻油中乳化。将形成的乳浊液在冰浴中冷却,再用丙酮稀释,用50nm孔径的滤膜滤过,弃去大微球。用丙酮洗去纳米球上的油,加10%甲醛的丙酮溶液30ml使纳米球固化10分钟,丙酮洗,空气干燥,即得。
2、微球储藏层的制备:
将纳米球与粘性淀粉混合并粘附于背衬层之上,该药物储库层厚度为1500um。
3、背衬层的制备:
采背衬层为PVA和硅橡胶的混合物。用取10g硅橡胶,溶于20ml甲苯中。然后加入0.5g正硅酸乙酯,0.1g固化剂,搅拌10分钟使其均匀。然后将清洗干净的支架浸入其中,停留5min后取出。在旋转蒸发仪上安装并旋转支架,并加热加湿2小时,成均匀薄膜。在其上再浸蘸PVA溶液,挥干,作为背衬层。厚度为20um。
4、制备保护膜层:
称取低分子量HPMC10mg,加入100ml双蒸水溶解,并倒入于自制的匀速喷雾装置。将支架置于匀速旋转的蒸发仪上,进行定量喷吐。最后在储库层之上形成厚度为50um的HPMC保护层。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例7
1、载药纳米球的制备:
液中干燥法。将紫杉醇100mg与聚己内酯1g溶于氯仿,在15℃,0.5%明胶水溶液中用超声乳化45分钟可制得
.O/W型乳浊液。再加热至40℃并继续在超声处理下使溶剂蒸发,离心,洗涤,冻干,得粒径500nm的纳米球。
2、纳米球储藏层的制备:
将纳米球与粘性淀粉混合并粘附于背衬层之上,该药物储库层厚度为250um。
3、背衬层的制备:
将10g聚氨酯溶于二甲基亚砜制成溶液,以100转/分的转速进行搅拌10分钟使其均匀。然后将清洗过的支架浸入并停留10分钟,然后将其取出后放置于特制的旋转蒸发仪中,进行加温加湿2小时,温度为40-80℃,湿度为80-100%,制得背衬层。厚度为80um。
4、制备保护膜层:
称取低分子量HPMC,加入100ml双蒸水溶解,并倒入于自制的匀速喷雾装置。将支架置于匀速旋转的蒸发仪上,进行定量喷吐。最后在储库层之上形成厚度为50um的HPMC保护层。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例8
1、采用自动乳化法制备载药纳米球:
将DL-丙交酯/乙交酯共聚物100mg和5-氟尿嘧啶10mg混合于0.2um滤膜过滤的水1.5ml中,加混合溶剂(15ml丙酮,0.5ml二氯甲烷),倒入50mlPVA水溶液(20g/L)中,丙酮迅速扩散进入水相,形成纳米尺寸的乳滴(自动乳化)。经过3-4小时,二氯甲烷从溶剂中挥发,乳滴在水中固化形成纳米球。
2、纳米球储藏层的制备:
将纳米球与粘性淀粉混合并热压于背衬层之上,该药物储库层厚度为250um。
3、背衬层的制备:
以橡胶型压敏胶粘剂为背衬层。厚度为40um。
4、制备保护层:
喷涂明胶作为保护层,厚度为1um。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例9
1、载药纳米球的制备:
液中干燥法。将紫杉醇200mg与聚己内酯2g溶于氯仿,在15℃,0.5%明胶水溶液中用超声乳化45分钟可制得O/W型乳浊液。再加热至40℃并继续在超声处理下使溶剂蒸发,离心,洗涤,冻干,得粒径500nm的纳米球。
2、纳米球储藏层的制备:
将纳米球与粘性淀粉混合并热压于背衬层之上,该药物储库层厚度为250um。
3、背衬层的制备:
热塑弹性体压敏胶粘剂作为背衬层。厚度为1000um。
4、制备保护膜层:
称取低分子量HPMC,加入100ml双蒸水溶解,并倒入于自制的匀速喷雾装置。将支架置于匀速旋转的蒸发仪上,进行定量喷吐。最后在储库层之上形成厚度为50um的HPMC保护层。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
实施例10
1、采用自动乳化法制备载药纳米球:
将DL-丙交酯/乙交酯共聚物200mg和5-氟尿嘧啶20mg混合于0.2um滤膜过滤的水3.0ml中,加混合溶剂(30ml丙酮,1ml二氯甲烷),倒入100mlPVA水溶液(20g/L)中,丙酮迅速扩散进入水相,形成纳米尺寸的乳滴(自动乳化)。经过3-4小时,二氯甲烷从溶剂中挥发,乳滴在水中固化形成纳米球。
2、微球储藏层的制备:
将纳米球与粘性淀粉混合并热压于背衬层之上,该药物储库层厚度为250um。
3、背衬层的制备:
以橡胶型压敏胶粘剂为背衬层。厚度为5um。
4、制备保护层:
喷涂明胶作为保护层,厚度为50um。
本发明所制得的微/纳米球具有良好的粒径及粒径分布、较高的包封率和载药率。背衬层紧覆于支架上,防止药物溶液渗出也不让消化道内的固液质从背衬层浸入。背衬层之上为微纳米球储藏层,药物以微纳米球形式储藏于该层内并受到保护,免遭消化道酸碱液和酶的破坏。保护层位于微纳米球储藏层之上,能够保护药膜免受污染,且保护载药缓释微/纳米球支架完整植入人体内。载微/纳米球支架植入人体内后,直接作用于病变组织或其附近,从而在局部进行缓慢、长期给药,达到对消化道狭窄进行治疗的目的。
Claims (10)
1.一种载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)采用以下四种方法中的一种制备载药微球:①加热固化法系;②加交联剂固化法;③挥发溶媒聚集法;④照射聚合法;
(2)采用以下四种方法中的一种制备载药纳米球:①乳化聚合法;②天然高分子凝聚法;③液中干燥法;④自动乳化法;
(3)微纳米球储藏层的制备:将制备好的微/纳米球与具有粘性的高分子材料混合;
(4)制备背衬层:直接将背衬层材料成膜于支架上,或者将已有的膜材作为背衬层粘合于支架上;
(5)制备保护膜层:将微/纳米球储库层粘附于背衬层上后,在微/纳米球储库层上制备一层保护层。
2.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的加交联剂固化法,具体是指:方法一:将药物分散于载体材料的溶液中,加入交联剂固化成凝胶状,在分散成微粒分散系;或者方法二:将药物分散在载体材料溶液中,乳化成W/O型乳浊液,再加交联剂使微滴的油水界面交联成固体微粒,洗涤即得。
3.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的挥发溶媒聚集法,其方法是:将药物与基质分散于有机溶媒中,搅拌的同时,逐滴加到聚合物的水溶液中,得到O/W型乳浊液,挥去有机溶媒,洗涤,干燥得微球。
4.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的照射聚合法,其方法是:将聚合物的单体溶液用r射线或紫外线照射诱发聚合反应,分散得微粒分散系,将甲基丙烯酸甲酯溶于5-氟尿嘧啶混悬液中,再用Cor-射线照射,得到甲基异丁烯酸酯聚合包埋药物的微球。
5.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的乳化聚合法,其方法是:称取5-氟尿嘧啶和盐酸溶液溶解后,加入pluonicF68溶液与稳定剂,调节pH值后,在搅拌下滴加含氰基丙烯酸异丁酯单体的有机溶剂,搅拌,加入无水硫酸钠,再继续搅拌,用垂熔玻璃漏斗滤过,即得。
6.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的天然高分子凝聚法,其方法是称取阿霉素和明胶,在芝麻油中乳化,将形成的乳浊液在冰浴中冷却,再用丙酮稀释,用滤膜滤过,弃去大微球,用丙酮洗去纳米球上的油,加甲醛的丙酮溶液,使纳米球固化,丙酮洗涤,空气干燥,即得。
7.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的液中干燥法,其方法是:将药物与聚合物溶于氯仿,在明胶水溶液中,用超声乳化制得W/O型乳浊液,加热,并继续在超声处理下使溶剂蒸发,离心,洗涤,冻干,得纳米球。
8.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的自动乳化法,其方法是:将DL-丙交酯/乙交酯共聚物和药物混悬于滤膜过滤的水中,加丙酮和二氯甲烷混合溶剂,倒入PVA水溶液中,丙酮迅速扩散进入水相,形成纳米尺寸的乳滴,静置,二氯甲烷从溶剂中挥发,乳滴在水中固化形成纳米球。
9.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的具有粘性的高分子材料是指以下的一种或多种:聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸树脂、淀粉、糊精、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、明胶、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、白蛋白、琼脂、聚麦芽三糖、黄原胶、瓜尔豆胶及压敏胶;所述的压敏胶成分包括:橡胶型压敏胶粘剂、热塑弹性体压敏胶粘剂、丙烯酸酯压敏胶粘剂、有机硅中的任意一种或几种。
10.根据权利要求1所述的载药缓释微/纳米球消化道支架的制备方法,其特征是,所述的背衬层为单层或多层,背衬层本身为生物相容性压敏胶,或者为含有生物相容性压敏胶的材料,或者为具有粘结作用的高分子材料;所述的具有粘结作用的高分子材料是指以下的任意一种或多种:聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸树脂、淀粉、糊精、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、明胶、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、白蛋白、琼脂、聚麦芽三糖、黄原胶、瓜尔豆胶及生物相容性压敏胶;所述的压敏胶成分是以下的任意一种或多种:橡胶型压敏胶粘剂、热塑弹性体压敏胶粘剂、丙烯酸酯压敏胶粘剂、有机硅。
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