CN115068669A - 一种三重网络多孔栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三重网络多孔栓塞微球，微球由高分子聚合物‑蛋白质‑弹性体的互穿网络构成，并且内部及表面通过发泡得到微孔结构。该微球通过分步法制备，首先在低温下合成塑料性质的聚合物；其次，在高温状态下，使用发泡剂对高分子微球进行发泡制孔，同时通过硼氧交联反应在微球内部合成具有弹性体性质的硅氧烷类聚合物，形成强物理的互穿网络。本发明制备的多孔栓塞微球具有高强韧的特性，并且可通过静电吸附作用进行药物包埋。发泡形成的微孔结构，可提升药物的释放效果，还可提高微球在血管中的摩擦力，从而避免返流现象，提高栓塞效果。
Description
技术领域
本发明涉及三重网络多孔栓塞微球及其制备方法，特别涉及微孔且可载药栓塞微球及其制备方法。
背景技术
经导管血管栓塞术（TACE）是介入性血管内治疗技术的一种，TACE手术在肝癌治疗体系中颇具重要性，手术量也呈逐年递增趋势，其主要是经动脉或静脉内导管将栓塞剂注入到病变靶器官的供应血管内，使血管发生闭塞，中断血液供应，达到治疗的目的。
采用TACE技术治疗肿瘤时，除了物理阻塞作用以外，还可以向肿瘤内注入化疗药物，既能阻断肿瘤血供，使肿瘤缺少必要的养分，又能加强药物对肿瘤的定向杀伤力并降低药物的全身毒性。传统TACE常用的碘油-化疗药物混合液体栓塞剂，通常存在会产生局部沉淀、对肿瘤效用低、全身毒性高、易突释等缺陷。因此，近年来TACE技术的改进朝着高性能、高疗效的目标进行。目前栓塞材料种类繁多，可以适应不同部位、不同性质病变的需求，理想的栓塞材料应符合以下要求：①无毒、无抗原性，具有良好的生物相溶性；②迅速闭塞血管，能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管；③易经导管传送，不粘管，易取得，易消毒；④无致畸和致癌性。在众多栓塞材料中，高分子微球因其独特的球形外观和良好的栓塞性能，具有更加安全有效的治疗效果，既可以用和碘油化疗药物乳剂一样动脉内注射，同时可以负载着化疗药物在肿瘤细胞中达到较高的浓度并且延长药物与肿瘤细胞的作用时间。
目前，国内外市场上常见的高分子微球产品有DC bead、8Spheres等，主体均为聚乙烯醇或其衍生物，虽然能够引入负载药物的分子结构，但整体设计结构简单，力学可压缩性有限，分子链中含有亲水基团较多，容易黏连或因微球破裂而堵塞导管，缺乏100μm以下的小尺寸产品，载药性能单一。针对以上问题，国内公开的多个专利方案均在不同方面实现了改善，如202111208095.2公开了单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，通过微流控工艺方法，能够实现单分散微球的连续制备。202110195194.5公开了栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球，通过静电作用形成液滴并脱水成微球，能够精确调控微球的尺寸大小。在以往的公开专利中，201811161316.3提供了一种抗黏连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用，通过加入相反电荷的多糖物质，形成静电排斥解决粘连问题。
然而，尽管从多方面对聚乙烯醇基栓塞微球性能的改善进行了探索，但目前仍无法同时解决存在的各项问题。因此，制备各项性能优异的栓塞微球对提高应用范围和治疗效果具有显著意义。本发明中，通过三重互穿网络的构建，大幅提升了微球的力学压缩性、抗黏连性和多药物可负载性，通过共组装设计能实现均匀、小尺寸微球的稳定制备，发泡产生的微孔结构能有效包埋药物，减缓药物释放速率，减少突释情况，降低全身毒性。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种三重网络多孔栓塞微球，通过共组装设计能实现均匀、小尺寸微球的稳定制备，微球具有优异的力学压缩性、抗黏连性，能够高效负载多种油性/水性药物，实现可控缓释。
为了实现上述目的，本发明提供了一种三重网络多孔栓塞微球，该微球由高分子聚合物、蛋白质和弹性体网络构成，其中高分子聚合物为丙烯酸、丙烯酸酯类单体通过双键加成聚合后磺酸化而成，蛋白质分子通过强氢键作用与高分子聚合物结合，弹性体为改性聚硅氧烷类物质，通过硼氧交联反应和分子链缠结作用在微球中进一步形成网络，微球内部及表面具有微孔结构，可通过静电吸附作用预包埋栓塞药物。
进一步，所述微球的制备工艺如下：
S1：将丙烯酸、丙烯酸酯类单体加入去离子水中，搅拌均匀至单体浓度区间为10-25wt%的透明溶液，随后加入一定浓度为2-6wt%的N，N-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾和亚硫酸氢钠粉末，搅拌均匀得到预聚液A；将蛋白质加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为4-12wt%的均匀蛋白质溶液B；改性聚硅氧烷液体为预聚液C；将发泡剂加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为0.5-4wt%，得到预聚液D；将硼酸加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为3-8wt%，得到预聚液E；将栓塞药物加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为10-40mg/mL，得到药物溶液F；
S2：将一定比例的预聚液A和B混合搅拌均匀，A、B预聚液比例介于1-3：1之间，形成均一溶液后密封并置于60-70℃恒温度下温静置反应1-3小时，溶液中的化学单体通过双键加成聚合和物理氢键作用共组装形成高分子微球，将上述含有微球的溶液离心沉淀后得到高分子聚合物-蛋白质双网络微球A；
S3：将一定比例的预聚液C和D混合搅拌均匀，C、D预聚液比例介于0.5-5：1之间，调节混合溶液pH值介于6-6.5之间，将微球A倒入混合液中浸泡2-4小时使微球充分吸收预聚液，得到含有微球的混合液体G；
S4：将混合液体G倒入含有机械搅拌和冷凝回流的三口烧瓶玻璃反应装置中，通入氮气维持惰性气氛，在搅拌状态下升温至100-150℃，充分发泡1-2小时，得到含有双网络多孔微球B的混合液体H，机械搅拌速度介于200-350r/min之间；
S5：将一定比例的预聚液E加入S4所述玻璃反应装置中，加入比例为混合液体H体积的10-25%，在搅拌状态下升温至200-270℃，充分反应1-3小时，机械搅拌速度介于200-350 r/min之间；通过硼氧交联反应和大分子链缠结作用在微球B中进一步形成弹性体互穿网络，反应完毕后将反应混合液体冷却至室温，离心沉淀后得到三重互穿网络多孔微球C；
S6：将微球C置于去离子水中洗涤3-7次，除去未反应组分，得到三重网络多孔栓塞微球的最终产物，每次洗涤时间介于20-40min之间。
进一步，所述S6步骤中还可选择性加入药物负载步骤，即将S6得到的微球D置入药物溶液F中浸泡一定时间以实现药物在球体中的负载，形成载药栓塞微球F，微球与药物溶液加入比例介于2-4：8之间，加载时间介于12-24小时之间。
进一步，所述栓塞药物包括但不限于阿霉素、10-羟基喜树碱、氟脲嘧啶、表柔霉素。
进一步，所述S1步骤中的丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯中的一种或几种的任意质量比例混合。
进一步，所述S1步骤中的蛋白质包括但不限于牛血清白蛋白、卵清蛋白、麦谷蛋白。
进一步，所述S1步骤中的水溶性聚硅氧烷为聚醚改性硅油，分子式如下：
其中，n+m=25-100；R=H、CH3、CH2CH3、COCH3。
进一步，所述S1步骤中的发泡剂包括但不限于对甲苯磺酰肼、4,4’-氧化双苯磺酰肼、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠。
进一步，所述高分子聚合物中丙烯酸、丙烯酸酯类单体、磺酸盐的链段数比例为0.2-2：0.2-2：1。
进一步，所述弹性体的硼氧交联度为10-20%。
进一步，所述亚硫酸氢钠通过与双键加成反应形成共聚物磺酸盐。
进一步，所述高分子聚合物和蛋白质通过物理氢键作用共组装形成微球。
进一步，所述聚醚改性硅油弹性体通过硼氧键交联，交联度为10-20%。
进一步，所述多孔栓塞微球通过物理/化学发泡剂发泡形成微孔结构，孔径介于0.1-0.5μm之间，孔体积介于0.1-0.2cm3/g之间。
进一步，所述多孔栓塞微球的粒径介于0.1-800μm之间。
进一步，所述多孔栓塞微球的载药量介于0-35mg/mL之间。
进一步，所述多孔栓塞微球含有亲水及亲油基团，可对水性或油性药物进行负载。
进一步，所述多孔栓塞微球具有三重互穿网络，力学性能优异，压缩性可达90%而不发生破损。
进一步，所述多孔栓塞微球通过微导管时不发生黏连或堵塞，能顺利植入病灶部位，实现稳定栓塞。
与现有技术相比，本发明产生的有益效果是：
1、本发明提供了一种可通过共组装技术实现小尺寸稳定制备的栓塞微球；
2、本发明提供了一种具有优异力学压缩性的栓塞微球，压缩比可达90%；
3、本发明提供了一种具有抗黏连性的栓塞微球，不与各类塑料、玻璃等发生黏连；
4、本发明提供了一种具有微孔结构的多孔栓塞微球，能够高效负载多种油性/水性药物，实现可控缓释。
附图说明
图1是本发明实施例1中微球的光学显微镜照片；
图2是本发明实施例2中微球的微孔结构扫描电镜图；
图3是本发明实施例3中微球压缩变形前后过程的示意图；
图4是本发明实施例4中微球载药后的光学显微镜照片。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。
实施例1
一种三重网络多孔栓塞微球，其制备工艺如下：
S1：将12g丙烯酸、15g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯加入去离子水中，搅拌均匀至浓度分别为12wt%、15wt%的透明溶液，随后加入浓度均为3wt%的N，N-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾和亚硫酸氢钠粉末，搅拌均匀得到预聚液A；将10g牛血清白蛋白加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为10wt%的均匀蛋白质溶液B；聚醚改性硅油为预聚液C；将3g十二烷基硫酸钠加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为3wt%，得到预聚液D；将4g硼酸加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为4wt%，得到预聚液E；将2g阿霉素加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为20mg/mL，得到药物溶液F；
S2：将预聚液A和B按2：1的比例混合搅拌均匀，形成均一溶液后密封并置于65℃恒温温度下静置反应2小时，单体通过双键加成聚合和物理氢键作用共组装形成高分子微球，将上述含有微球的溶液离心沉淀后得到高分子聚合物-蛋白质双网络微球A；
S3：将预聚液C和D按3：1混合搅拌均匀，调节pH值至6，将微球A倒入混合液中浸泡4小时使微球充分吸收预聚液，得到含有微球的混合液体G；
S4：将混合液体G倒入含有机械搅拌和冷凝回流的三口烧瓶玻璃反应装置中，通入氮气维持惰性气氛，保持300r/min的搅拌速度下升温至120℃，充分发泡1.5小时，得到含有双网络多孔微球B的混合液体H；
S5：将混合液体H体积比例15%的预聚液E加入反应装置中，保持300r/min的搅拌速度下升温至240℃，充分反应2小时；通过硼氧交联反应和大分子链缠结作用在微球B中进一步形成弹性体互穿网络，反应完毕后将反应混合液体冷却至室温，离心沉淀后得到三重互穿网络多孔微球C；
S6：将微球C置于去离子水中洗涤6次，除去未反应组分，得到洁净的三重网络多孔微球D，每次洗涤时间为30min；将微球D置于药物溶液F中，二者比例为3：8，加载24小时后得到载药栓塞微球F。
所述聚醚改性硅油的分子式如下：
其中，n+m=50；R=CH3。
所述高分子聚合物中丙烯酸、丙烯酸酯类、磺酸盐的链段数比例为2：1：1。
所述聚醚改性硅油弹性体交联度为15%。
所述多孔栓塞微球的孔径介于0.3-0.5μm之间，孔体积介于0.15-0.2cm3/g之间。
所述多孔栓塞微球的粒径介于10-200μm之间。
所述多孔栓塞微球的压缩性可达75%而不发生破损。
所述多孔栓塞微球的载药量达到18mg/mL，载药后的微球在pH值为7.4的缓冲液中，37℃下释放60%的时间约为65小时。
实施例2
一种三重网络多孔栓塞微球，其制备工艺如下：
S1：将13g丙烯酸、10g甲基丙烯酸羟乙酯加入去离子水中，搅拌均匀至浓度分别为13wt%、10wt%的透明溶液，随后加入浓度均为5wt%的N,N-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾和浓度为6wt%亚硫酸氢钠粉末，搅拌均匀得到预聚液A；将6g牛血清白蛋白加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为6wt%的均匀蛋白质溶液B；聚醚改性硅油为预聚液C；将2g碳酸氢钠加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为2wt%，得到预聚液D；将4g硼酸加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为4wt%，得到预聚液E；将2g阿霉素加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为20mg/mL，得到药物溶液F；
S2：将预聚液A和B按1：1的比例混合搅拌均匀，形成均一溶液后密封并置于70℃恒温温度下静置反应1.5小时，单体通过双键加成聚合和物理氢键作用共组装形成高分子微球，将上述含有微球的溶液离心沉淀后得到高分子聚合物-蛋白质双网络微球A；
S3：将预聚液C和D按3：1混合搅拌均匀，调节pH值至6，将微球A倒入混合液中浸泡4小时使微球充分吸收预聚液，得到含有微球的混合液体G；
S4：将混合液体G倒入含有机械搅拌和冷凝回流的三口烧瓶玻璃反应装置中，通入氮气维持惰性气氛，保持300r/min的搅拌速度下升温至140℃，充分发泡1.5小时，得到含有双网络多孔微球B的混合液体H；
S5：将混合液体H体积比例15%的预聚液E加入反应装置中，保持300r/min的搅拌速度下升温至240℃，充分反应2小时；通过硼氧交联反应和大分子链缠结作用在微球B中进一步形成弹性体互穿网络，反应完毕后将反应混合液体冷却至室温，离心沉淀后得到三重互穿网络多孔微球C；
S6：将微球C置于去离子水中洗涤6次，除去未反应组分，得到洁净的三重网络多孔微球D，每次洗涤时间为30min；将微球D置于药物溶液F中，二者比例为3：8，加载24小时后得到载药栓塞微球F。
所述聚醚改性硅油的分子式如下：
其中，n+m=50；R=CH3。
所述高分子聚合物中丙烯酸、丙烯酸酯类单体、磺酸盐的链段数比例为1：1：1。
所述聚醚改性硅油弹性体交联度为15%。
所述多孔栓塞微球的孔径介于0.1-0.3μm之间，孔体积介于0.1-0.15cm3/g之间。
所述多孔栓塞微球的粒径介于0.1-40μm之间。
所述多孔栓塞微球的压缩性可达75%而不发生破损。
所述多孔栓塞微球的载药量达到16mg/mL，载药后的微球在pH值为7.4的缓冲液中，37℃下释放60%的时间约为60小时。
和实施例1的区别在于：实施例2能够实现更小粒径和微孔尺寸微球的稳定制备，达到粒径可控。
实施例3
一种三重网络多孔栓塞微球，其制备工艺如下：
S1：将18g丙烯酸、19g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯加入去离子水中，搅拌均匀至浓度分别为18wt%、19wt%的透明溶液，随后加入浓度均为2wt%的N,N-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾和浓度为6%的亚硫酸氢钠粉末，搅拌均匀得到预聚液A；将10g牛血清白蛋白加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为10wt%的均匀蛋白质溶液B；聚醚改性硅油为预聚液C；将3g十二烷基硫酸钠加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为3wt%，得到预聚液D；将6g硼酸加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为6wt%，得到预聚液E；将2g阿霉素加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为20mg/mL，得到药物溶液F；
S2：将预聚液A和B按2：1的比例混合搅拌均匀，形成均一溶液后密封并置于60℃恒温温度下静置反应2小时，单体通过双键加成聚合和物理氢键作用共组装形成高分子微球，将上述含有微球的溶液离心沉淀后得到高分子聚合物-蛋白质双网络微球A；
S3：将预聚液C和D按3：1混合搅拌均匀，调节pH值至6，将微球A倒入混合液中浸泡4小时使微球充分吸收预聚液，得到含有微球的混合液体G；
S4：将混合液体G倒入含有机械搅拌和冷凝回流的三口烧瓶玻璃反应装置中，通入氮气维持惰性气氛，保持300r/min的搅拌速度下升温至120℃，充分发泡1.5小时，得到含有双网络多孔微球B的混合液体H；
S5：将混合液体H体积比例20%的预聚液E加入反应装置中，保持300r/min的搅拌速度下升温至250℃，充分反应2小时；通过硼氧交联反应和大分子链缠结作用在微球B中进一步形成弹性体互穿网络，反应完毕后将反应混合液体冷却至室温，离心沉淀后得到三重互穿网络多孔微球C；
S6：将微球C置于去离子水中洗涤6次，除去未反应组分，得到洁净的三重网络多孔微球D，每次洗涤时间为30min；将微球D置于药物溶液F中，二者比例为3：8，加载24小时后得到载药栓塞微球F。
所述聚醚改性硅油的分子式如下：
其中，n+m=50；R=CH2CH3。
所述高分子聚合物中丙烯酸、丙烯酸酯类单体、磺酸盐的链段数比例为2：2：1。
所述聚醚改性硅油弹性体交联度为20%。
所述多孔栓塞微球的孔径介于0.1-0.4μm之间，孔体积介于0.1-0.15cm3/g之间。
所述多孔栓塞微球的粒径介于200-800μm之间。
所述多孔栓塞微球的压缩性可达90%而不发生破损。
所述多孔栓塞微球的载药量达到22mg/mL，载药后的微球在pH值为7.4的缓冲液中，37℃下释放60%的时间约为71小时。
和实施例1的区别在于：实施例3能够实现更佳的力学性能，更易通过导管而不发生破损，提升栓塞效果。
实施例4
一种三重网络多孔栓塞微球，其制备工艺如下：
S1：将16g丙烯酸、18g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯加入去离子水中，搅拌均匀至浓度分别为16wt%、18wt%的透明溶液，随后加入浓度均为4wt%的N,N-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾和亚硫酸氢钠粉末，搅拌均匀得到预聚液A；将10g牛血清白蛋白加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为10wt%的均匀蛋白质溶液B；聚醚改性硅油为预聚液C；将3g对甲苯磺酰肼加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为3wt%，得到预聚液D；将4g硼酸加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为4wt%，得到预聚液E；将4g阿霉素加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为40mg/mL，得到药物溶液F；
S2：将预聚液A和B按2：1的比例混合搅拌均匀，形成均一溶液后密封并置于60℃恒温温度下静置反应2小时，单体通过双键加成聚合和物理氢键作用共组装形成高分子微球，将上述含有微球的溶液离心沉淀后得到高分子聚合物-蛋白质双网络微球A；
S3：将预聚液C和D按2：1混合搅拌均匀，调节pH值至6，将微球A倒入混合液中浸泡4小时使微球充分吸收预聚液，得到含有微球的混合液体G；
S4：将混合液体G倒入含有机械搅拌和冷凝回流的三口烧瓶玻璃反应装置中，通入氮气维持惰性气氛，保持300r/min的搅拌速度下升温至150℃，充分发泡2小时，得到含有双网络多孔微球B的混合液体H；
S5：将混合液体H体积比例15%的预聚液E加入反应装置中，保持300r/min的搅拌速度下升温至240℃，充分反应2小时；通过硼氧交联反应和大分子链缠结作用在微球B中进一步形成弹性体互穿网络，反应完毕后将反应混合液体冷却至室温，离心沉淀后得到三重互穿网络多孔微球C；
S6：将微球C置于去离子水中洗涤6次，除去未反应组分，得到洁净的三重网络多孔微球D，每次洗涤时间为30min；将微球D置于药物溶液F中，二者比例为3：8，加载24小时后得到载药栓塞微球F。
所述聚醚改性硅油的分子式如下：
其中，n+m=50；R=CH3。
所述高分子聚合物中丙烯酸、丙烯酸酯类单体、磺酸盐的链段数比例为2：1：1。
所述聚醚改性硅油弹性体交联度为15%。
所述多孔栓塞微球的孔径介于0.1-0.5μm之间，孔体积介于0.1-0.2cm3/g之间。
所述多孔栓塞微球的粒径介于20-300μm之间。
所述多孔栓塞微球的压缩性可达85%而不发生破损。
所述多孔栓塞微球的载药量达到32mg/mL，载药后的微球在pH值为7.4的缓冲液中，37℃下释放60%的时间约为77小时。
和实施例1的区别在于：实施例4能够实现更佳的药物载释效果，达到载药可调可控，提高肿瘤的治疗效果。
Claims (12)
1.一种三重网络多孔栓塞微球，该微球由高分子聚合物、蛋白质和弹性体网络构成，其中高分子聚合物为丙烯酸、丙烯酸酯类单体通过双键加成聚合后磺酸化而成，蛋白质分子通过强氢键作用与高分子聚合物结合，弹性体为改性聚硅氧烷类物质，通过硼氧交联反应和分子链缠结作用在微球中进一步形成网络，微球内部及表面具有微孔结构，可通过静电吸附作用预包埋栓塞药物。
2.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述微球的制备工艺如下：
S1：将丙烯酸、丙烯酸酯类单体加入去离子水中，搅拌均匀至单体浓度区间为10-25wt%的透明溶液，随后加入一定浓度为2-6wt%的交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸钾和亚硫酸氢钠粉末，搅拌均匀得到预聚液A；将蛋白质加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为4-12wt%的均匀蛋白质溶液B；改性聚硅氧烷液体为预聚液C；将发泡剂加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为0.5-4wt%，得到预聚液D；将硼酸加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为3-8wt%，得到预聚液E；将栓塞药物加入去离子水中，搅拌均匀至浓度为10-40mg/mL，得到药物溶液F；
S2：将一定比例的预聚液A和B混合搅拌均匀，A、B预聚液比例介于1-3：1之间，形成均一溶液后密封并置于60-70℃恒温度下温静置反应1-3小时，溶液中的化学单体通过双键加成聚合和物理氢键作用共组装形成高分子微球，将上述含有微球的溶液离心沉淀后得到高分子聚合物-蛋白质双网络微球A；
S3：将一定比例的预聚液C和D混合搅拌均匀，C、D预聚液比例介于0.5-5：1之间，调节混合溶液pH值介于6-6.5之间，将微球A倒入混合液中浸泡2-4小时使微球充分吸收预聚液，得到含有微球的混合液体G；
S4：将混合液体G倒入含有机械搅拌和冷凝回流的三口烧瓶玻璃反应装置中，通入氮气维持惰性气氛，在搅拌状态下升温至100-150℃，充分发泡1-2小时，得到含有双网络多孔微球B的混合液体H，机械搅拌速度介于200-350r/min之间；
S5：将一定比例的预聚液E加入S4所述玻璃反应装置中，加入比例为混合液体H体积的10-25%，在搅拌状态下升温至200-270℃，充分反应1-3小时，机械搅拌速度介于200-350 r/min之间；通过硼氧交联反应和大分子链缠结作用在微球B中进一步形成弹性体互穿网络，反应完毕后将反应混合液体冷却至室温，离心沉淀后得到三重互穿网络多孔微球C；
S6：将微球C置于去离子水中洗涤3-7次，除去未反应组分，得到三重网络多孔栓塞微球的最终产物，每次洗涤时间介于20-40min之间。
3.一种如权利要求2所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述S6步骤中还可选择性加入药物负载步骤，即将S6得到的微球D置入药物溶液F中浸泡一定时间以实现药物在球体中的负载，形成载药栓塞微球，微球与药物溶液加入比例介于2-4：8之间，加载时间介于12-24小时之间。
4.一种如权利要求1、2、3所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述栓塞药物包括但不限于阿霉素、10-羟基喜树碱、氟脲嘧啶、表柔霉素。
5.一种如权利要求1、2所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述S1步骤中的丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯中的一种或几种的任意质量比例混合。
6.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述蛋白质包括但不限于牛血清白蛋白、卵清蛋白、麦谷蛋白。
7.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述改性聚硅氧烷为聚醚改性硅油，分子结构如下：
其中，n+m=25-100；R=H、CH3、CH2CH3、COCH3。
8.一种如权利要求2所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述S1步骤中的发泡剂包括但不限于对甲苯磺酰肼、4,4’-氧化双苯磺酰肼、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠。
9.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述高分子聚合物中丙烯酸、丙烯酸酯类单体、磺酸盐的链段数比例为0.2-2：0.2-2：1。
10.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述弹性体的硼氧交联度为10-20%。
11.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球的孔径介于0.1-0.5μm之间，孔体积介于0.1-0.2cm3/g之间，微球的粒径介于0.1-800μm之间。
12.一种如权利要求1所述的一种三重网络多孔栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球的压缩性能介于65-95%之间，载药量介于0-35mg/mL之间。
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| CN202210638346.9A CN115068669B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 一种三重网络多孔栓塞微球及其制备方法 |
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