UA74004C2 - Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, their synthesis and application - Google Patents
Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, their synthesis and application Download PDFInfo
- Publication number
- UA74004C2 UA74004C2 UA2003032068A UA2003032068A UA74004C2 UA 74004 C2 UA74004 C2 UA 74004C2 UA 2003032068 A UA2003032068 A UA 2003032068A UA 2003032068 A UA2003032068 A UA 2003032068A UA 74004 C2 UA74004 C2 UA 74004C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- residue
- general formula
- mmol
- groups
- acid
- Prior art date
Links
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 47
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 25
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 4
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 48
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 32
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 17
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 13
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 11
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 perfluoropropylene glycol diester Chemical class 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 8
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZGEGJCQJANILMG-UHFFFAOYSA-O pentanoic acid Chemical compound C[CH+]CCC(O)=O ZGEGJCQJANILMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOYNSTBGYRYFEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(phenylmethoxy)propoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(COCC(=O)O)COCC1=CC=CC=C1 NOYNSTBGYRYFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCC(O)=O DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SVQOGBYFWODJIH-UHFFFAOYSA-N [Nd+2] Chemical compound [Nd+2] SVQOGBYFWODJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZAMIARVDIHCY-UHFFFAOYSA-N [Pr+2] Chemical compound [Pr+2] BXZAMIARVDIHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIMUJNZAFJSLC-UHFFFAOYSA-N [Yb+] Chemical compound [Yb+] NVIMUJNZAFJSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical class FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-octadecafluorocyclononane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,5,5,6,6-nonafluoro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)piperazine Chemical compound FN1C(F)(F)C(F)(F)N(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,5,5,6,6,8,8,9,9,11,11,12,12,14,14,15,15-icosafluoro-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecane Chemical compound FC1(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC1(F)F CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDGHDWQYGJZQU-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(phenylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CO)COCC1=CC=CC=C1 FBDGHDWQYGJZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(carboxymethoxy)phenyl]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=C(CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 XZHFYBLCEUICGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBOHOMNJSETLY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(5-methyl-1h-indol-3-yl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C2NC=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 HNBOHOMNJSETLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- DSJBQNVKKGUEDX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O DSJBQNVKKGUEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJDUXMBBAOBHN-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-n-(2h-tetrazol-5-yl)pyrazine-2-carboxamide Chemical class CN(C)C1=CN=CC(C(=O)NC2=NNN=N2)=N1 GUJDUXMBBAOBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZOCLQYOASCDQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CN(CCC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CCC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C MCZOCLQYOASCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WZGNVVUXVXNNOX-UHFFFAOYSA-N [Fe+] Chemical compound [Fe+] WZGNVVUXVXNNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGHWKDJRMQEBP-UHFFFAOYSA-N [Gd+] Chemical compound [Gd+] YEGHWKDJRMQEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRNWGIBSRHPBF-UHFFFAOYSA-N [Ho+2] Chemical compound [Ho+2] SRRNWGIBSRHPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWOQSMOSNCMPSH-UHFFFAOYSA-N [Sm+2] Chemical compound [Sm+2] XWOQSMOSNCMPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIPLWRLAPENRX-UHFFFAOYSA-N [Tb+] Chemical compound [Tb+] ZWIPLWRLAPENRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYMHEVWJCRPNV-UHFFFAOYSA-N [Y+] Chemical compound [Y+] GSYMHEVWJCRPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000056 copulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N manganese 5,10,15,20-tetraphenyl-21,23-dihydroporphyrin Chemical compound [Mn].c1cc2nc1c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c(-c1ccccc1)c1ccc(n1)c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c2-c1ccccc1 IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується об'єктів, охарактеризованих у формулі винаходу, а саме, перфторалкілвмісних 2 металевих комплексів з полярними залишками загальної формули І, способу їх одержання і їх застосування в
ЯМР- і рентгенодіагностиці, радіонуклідній діагностиці і променевій терапії, у МРТ-лімфографії (МРТ - магнітно-резонансна томографія), а також як контрастних речовин для візуалізації пулів крові. Запропоновані у винаході сполуки найбільш придатні для застосування при внутрішньовенній лімфографії, для діагностики пухлин і для візуалізації інфарктів і некрозів.
У методах, заснованих на ядерному магнітному резонансі, другим за значенням елементом після водню є фтор, що зумовлено наступними факторами: 1) фтор має високу сприйнятливість, що становить 83905 від сприйнятливості водню, 2) фтор має лише один ЯМР-активний ізотоп,
З) фтор характеризується аналогічною до водню резонансною частотою, що дозволяє аналізувати обидва 75 елементи за допомогою однієї і тієї ж апаратури, 4) фтор біологічно інертний, 5) фтор не міститься в біологічному матеріалі (за винятком зубів) і тому може застосовуватися як зонд або контрастна речовина на фоні, що не створює паразитних сигналів.
Завдяки цим властивостям фтор знаходить найширше застосування в діагностиці, заснованій на методі ядерного магнітного резонансу, наприклад у "УЕ-томографії, функціональній діагностиці і спектроскопії, що відображено у відповідній патентній літературі.
Так, наприклад, у патенті О5 4639364 (на ім'я МаїЇїпсКгодІ) були запропоновані трифторметансульфонаміди для застосування як контрастні речовини в "УЕ-томографіїї: сч ре СЕЗ5ООМН» і
СЕЗ5ОМН-СНО-(СНОН))-СНоОН. о
Так само до ""Е-томографії належить і патент ОЕ 4203254 (на ім'я Мах-Ріапск-СевеїІзспатй, у якому запропоноване похідне аніліну наведеної нижче формули: ю що ді ски-У--0 У нноосн, І о
СЕ о 19г-томографія є об'єктом заявки УМО 93/07907 (на ім'я МаїйпскгодО, у якій також запропоновані похідні «І фенілу для застосування як контрастні речовини: но он і -
СЕ, СЕ, І о, Шк
І й но о сть у Й « нос У со, ; шо с ст, | се, й г і й з» . но ск - я п о - но он -І Для використання в ""Е-томографії були запропоновані також сполуки зі значно більш простою структурою.
Так, наприклад, у патенті 05 4586511 (на ім'я Спіідгеп'з Нозрійа! Медіса! Сепіег) описаний перфтороктилбромід ве формули о СЕа(Се2);-Вг, о 50 у патенті ЕР 307863 (на ім'я Аїг Ргодисів) заявлений перфтор-15-краун-5-ефір формули ї» Е Ї х Е вино о Є о а вия з ву
Е ч -е : Е 60 ЩЕ: в й а в патенті 05 4588279 (на ім'я МОпімегейу ої Сіпсіппаїї, СпПіідгеп' Нозріїаі Кезеагсп Еошпаайоп) описані перфторвуглецеві сполуки, такі як перфторциклононан або -октан, прості перфторовані ефіри, такі як тетрагідрофуран формули б5
ЕЕ Е
Е і Е ве» ДЕ
НИ: або прості діефіри, такі як діефір перфторпропіленгліколю формули
СЕ, се,
Е --9- СЕЕ вит о --к 70 ов с,
Аналогічно для застосування в ""Р-томографії призначені описані в заявці УМО 94/22368 (на ім'я Моіесцаг
Віозувіетв) сполуки, наприклад о-со-онден. т снусндусннсненакоо- о
Й "осот ка. г с-СЕ, х о СЕ» в с ' : з ув, с ще о які як фторвмісний залишок містять перфтор-1Н,1Н-неопентильну групу.
Структури іншого типу з більш широким спектром застосування в діагностиці представлені в патенті О5 5362478 (на ім'я МІМОКХ), у якому заявлена призначена для використання в томографії комбінація фторвуглець/полімерна оболонка. Відповідно до цього патенту пропонується застосовувати перфторнонан і « сироватковий альбумін людини. Подібна комбінація, як було встановлено, дозволяє, крім того, використовувати о атом фтору як зонд для локального вимірювання температури і для визначення парціального тиску кисню.
Перфторвуглеці, призначені для визначення вмісту кисню, описані також у патенті О5 4586511. | «в)
У патенті ОЕ 4008179 (на ім'я Зспегіпу) пропонується використовувати фторвмісні бензолсульфонаміди як « рН-зонди:
СЕ, м.
Е мнЗО;снн,со
Для застосування в ЯМР-діагностиці як речовини, які підвищують контрастність, призначені також сполуки, - с що містять атоми йоду і фтору й описані, наприклад, у заявках МО 94/05335 і МО 94/22368 (обидві на ім'я ц Моїіесшіаг Віозувіептв):
І» ' й сниснесо,н -І Е ме а о І
МНСОСЕ, о у й
І (У (СнаєСОор С(СЕ,);
Та» й ! ї | 6.
І . ї
Ї (5 (снесо (СЕ) о -к 7 Н.М І
Для застосування в ""Е-томографії призначена також комбінація фтор-парамагнітний іон металу, при цьому 60 мова йде про комплекси з відкритим ланцюгом, як приклад яких у заявці УМО 94/22368 (на ім'я МоЇІесшаг
Віозувіетв) названі сполуки формули б5 я ну--нюоют и зи З оомн-- сн,
У ; дя о со
С(СЕ.). 0 О(СЕз ве С(СЕ С(СЕз)а 7 В ї то а в ЕР 292306 (на ім'я ТЕКОМО Кабригпікі Каїзна) вказані сполуки формули ї дод из ооу 12 , А С . сазя о со,
БОЖЕ
СЕ, ЕЕ ; . -онсн--М се, й -сН; «У Го)
Са я-ж - й се « шк о а також про циклічні сполуки, описаних в ЕР 628316 (на ім'я ТЕКОМО Кабризгвнпікі Каїзна): т 2-5 й сл ши ах ою тм Мо; З що (С сх й ДІ й ва З ї- м . Мо Ме со; и Щ бо; : « ші с | ; ч Кк: ф но сту СЕ; де; | се, У - -сн--0 У ов , -сне- М. се, з се, («в) се, (ав) 20 Для ЯМР-спектроскопічних вимірювань температури в ОЕ 4317588 (на ім'я Зспегіпду) було запропоновано
ГТ» також використовувати наступну комбінацію з атома фтору і рідкісноземельного елемента: вд их и Тооу
М М. (С чих З ще
Ф) М Ж лишь о М. СЕ; со; бо Й де І п означає рідкісноземельний елемент іа, Рг, Оу або Єи.
Якщо в сполуках, що містять фтор і йод, між обома ядрами взаємодія не відбувається, то в сполуках, що містять фтор і парамагнітні центри (радикали, іони металів), відбувається досить інтенсивна взаємодія, яка проявляється в скороченні часу релаксації ядра фтору. Ступінь прояву такого ефекту залежить від числа 65 неспарених електронів іона металу (са » Мп? о» БеЗї » Си?) і від відстані між парамагнітним іоном і 19Е-атомом.
Чим більше число неспарених електронів іона металу і чим ближче вони розташовані до фтору, тим істотніше скорочується час релаксації ядра фтору.
Скорочення часу релаксації у функції віддаленості від парамагнітного іона спостерігається у всіх ядер з непарним спіновим числом, у тому числі й у протона, і тому гадолінієві сполуки знаходять широке застосування як контрастні речовини в ЯМР-томографії (Мадпемізід), Ргопапсе?б, ОтпізсапФ), Ооїагет).
При "Н-МР-томографії, однак, визначають час релаксації Ті або То протонів, тобто насамперед протонів води, а не час релаксації ядер фтору і використовують отримані дані для візуалізації. Кількісною мірою, яка характеризує скорочення часу релаксації Т., є релаксаційність, що виражається в л/ммоль-с. Для скорочення 70 часу релаксації з успіхом застосовують комплекси парамагнітних іонів. У нижченаведеній таблиці наводяться дані про релаксаційності деяких комерційно доступних препаратів:
Сет ре (л/ммоль-с, 392С, 0,47 Тл (л/ммоль-с, 392С, 0,47Тлі
І
У цих сполуках відбувається лише взаємодія між протонами й іоном гадолінію. Виявлена для вказаних контрастних речовин релаксаційність у воді становить приблизно 4л/ммоль-с.
Таким чином, при МР-томографії з успіхом можуть застосовуватися і фторвмісні сполуки, призначені для "УЕ-томографії, де використовується скорочений час релаксації ядра фтору, і сполуки, що не містять фтор, у яких визначають час релаксації протонів води. сч
Несподіваний ефект, пов'язаний із введенням перфторвуглецьвмісного залишку в парамагнітну контрастну речовину, тобто ефект, пов'язаний з наданням сполукам, які використовували в методах протонної візуалізації, (о) властивостей тих сполук, які дотепер розглядалися як придатні лише для застосування в методах візуалізації, заснованих на використанні фтору, виявляється також у швидкому зростанні релаксаційності протонів води. У результаті цей показник досягає значень, що становлять 10-5бл/ммоль-с, тоді як аналогічні значення в деяких « комерційно доступних продуктів становлять, як випливає з вищенаведеної таблиці, від 3,5 до З,вл/ммоль-с.
З заявки ОЕ 19603033.1 уже відомі перфторалкілвмісні комплекси металів. Однак можливості застосування («в») цих сполук обмежені, оскільки в багатьох випадках вони не дозволяють досягти задовільних результатів. З о урахуванням цього в даний час, як і колись, зберігається необхідність у контрастних речовинах, призначених для візуалізації злоякісних пухлин, лімфатичних вузлів і некротичних тканин. «
Злоякісні пухлини часто метастазують у регіонарні лімфатичні вузли, причому цей процес може також їч- охоплювати декілька рівнів лімфовузлів. Так, зокрема, метастази в лімфатичні вузли були виявлені приблизно в 50-69905 усіх пацієнтів зі злоякісними пухлинами |див. ЕїІКе, Гутрподгарніє, Кадіоіодізспе ОіадповіїкК іп Кіїпік цпа Ргахіз, за ред. ЕготтПоїІ9, З(епдег, Тйигп, том ІМ, вид-во Тпіете Мегіад, ЗішНдаг, 7-е вид., 1984, стор.434-496)|. Можливість діагностики метастазування в лімфатичні вузли має важливе значення для терапії « 20 онкологічних захворювань і прогнозування їх розвитку. Сучасні методи візуалізації (комп'ютерна томографія, ш-в ультразвукове дослідження і магнітно-резонансна томографія) не дозволяють з достатньою високою точністю і с надійністю розпізнавати лімфогенне метастазування злоякісних пухлин, оскільки в більшості подібних випадків :з» як критерії відповідного діагнозу можуть використовуватися тільки розміри лімфатичного вузла. У результаті такі методи просто не дозволяють відрізнити невеликі метастази в не збільшених лімфатичних вузлах («2см) від гіперплазії лімфовузлів, не уражених злоякісною пухлиною |див. З(еіпкатр і ін., боподгарпіе па - Кетгзріпіотодгарпіє: Оійегепііаідіадповік моп геакіїмег І утриКпоїепмегогойегпуд па ГутріКпоіїептег(авіазеп ат Наїв, Кадіої. аіадп. 33 (1992), стор. 1581. ве З урахуванням цього представляється доцільним забезпечити при застосуванні специфічних контрастних о речовин можливість диференціювати лімфатичні вузли, уражені метастазами, і гіперпластичні лімфатичні вузли.
Як приклад відомого інвазивного методу візуалізації можна назвати пряму лімфорентгенографію (ін'єкція («в масляної суспензії контрастної речовини в підготовлену відповідним чином лімфатичну судину), яка, однак, у
Т» даний час використовується лише в рідких випадках і яка дозволяє візуалізувати лише деякі шляхи відтоку лімфи.
В експериментах, проведених на тварин, використовують також декстрани з рлуоресцентною міткою з метою забезпечити після їх інтерстиціального введення можливість спостереження відтоку лімфи. Усі мітки, використовувані після їх інтерстиціального/внутрішньошкірного введення для візуалізації лімфатичних проток і (Ф) лімфатичних вузлів, являють собою речовини у вигляді твердих частинок ("макрочастинки", наприклад емульсії і
ГІ суспензії нанокристалів) або великі полімери (див. також МО 90/14846). Однак усі відомі в даний час з літератури композиції внаслідок їх недостатньої місцевої і системної переносимості, так само як і їх малої во рухливості в лімфі, що зумовлює незадовільну ефективність діагностики, усе ще залишаються не оптимальними для застосування в непрямій лімфографії.
Оскільки візуалізація лімфатичних вузлів має важливе значення для раннього виявлення метастазів в онкологічних хворих, існує необхідність у лімфоспецифічних композиціях контрастних речовин, які дозволяли б вчасно і надійно діагностувати відповідні зміни в лімфатичній системі. 65 Для досягнення необхідного ефекту при використанні контрастних речовин доцільно забезпечити не тільки їх гранично високу концентрацію в лімфі і високу стабільність, але і максимально рівномірне нагромадження в лімфі в декількох рівнях лімфатичної системи, що має важливе для постановки точного діагнозу значення. Разом з тим контрастна речовина повинна швидко і повністю виводитися з організму з метою мінімізувати її негативний вплив на весь організм у цілому. Дія контрастної речовини повинна починати виявлятися по можливості вже
Через декілька годин після її введення, що є важливою умовою в радіологічній практиці. Настільки ж важливою вимогою, яка пред'являється до контрастних речовин, є їх гарна переносимість.
Не менш актуальна і потреба в лімфоспецифічних контрастних речовинах, які дозволяли б за один сеанс діагностичного дослідження візуалізувати і первинну пухлину, і можливе її метастазування в лімфатичні вузли.
Ще однією з важливих задач медицини є виявлення, локалізація і спостереження за некрозами й інфарктами. 7/о Так, зокрема, інфаркт міокарда є не стаціонарним, а динамічним процесом, що відбувається протягом тривалого проміжку часу (від декількох тижнів до декількох місяців). Це серцево-судинне захворювання протікає приблизно в три стадії, які неможливо чітко розмежувати, оскільки вони накладаються одна на іншу, відповідно плавно переходять одна в іншу. Тривалість першої стадії, на якій відбувається розвиток інфаркту міокарда, становить приблизно перші 24 години після його початку, протягом яких руйнування тканини поширюється подібно до /5 Ударної хвилі (аналогічно до явища хвильового фронту) від субендокарда до міокарда. Друга стадія, на якій розвиток інфаркту як такого вже закінчився, включає стабілізацію ділянки, у якій у процесі загоєння ураженої інфарктом тканини відбувається утворення волокон (фіброз). Третя стадія, яка відповідає повному загоєнню ураженої інфарктом тканини, починається після заміни всієї зруйнованої тканини фіброзною рубцевою тканиною.
У цей період відбувається активна реструктуризація.
На сьогоднішній день не існує жодного методу, який дозволяв би з високою точністю і надійністю діагностувати поточну фазу інфаркту міокарда в живого пацієнта. Для оцінки ж інфаркту міокарда вирішальне значення має інформація про те, наскільки велика частка втраченої при інфаркті тканини й у якому саме місці, оскільки від цієї інформації залежить тип терапії.
Інфаркти, як відомо, уражають не лише міокард, але й інші тканини, насамперед головний мозок. сч
Якщо уражена інфарктом тканина до деякої міри піддається загоєнню, то при некрозі, тобто при локально обмеженому омертвінні тканини, можна лише запобігти або принаймні пом'якшити його шкідливі наслідки для (8) решти організму. Виникнення некрозів може бути зумовлено найрізноманітнішими причинами і, зокрема, травмами, впливом хімікаліїв, дефіцитом кисню або ж опроміненням. Аналогічно до інфаркту наявність інформації про ступінь і тип некрозу має важливе значення для вибору наступних лікарських заходів. «г зо З урахуванням цього вже досить давно здійснювалися спроби підвищити ефективність локалізації, тобто визначення місцезнаходження, інфарктів і некрозів за рахунок застосування контрастних речовин при о неінвазивних методах, таких як сцинтиграфія або ЯМР-томографія. При цьому велике число опублікованих робіт о присвячено експериментальним дослідженням з використання порфіринів для візуалізації некрозів. Однак отримані при подібних дослідженнях результати носять суперечливий характер. Так, зокрема, у роботі -
МУіпКеІтап і Ноуез, опублікованій в Маїшге, 200 (1967), стор.903, йдеться про селективне нагромадження ї- марганець-5,10,15,20-тетракіс(4-сульфонатофеніл)порфірину (ТФПС) у некротичній ділянці пухлини.
На відміну від цього в роботі І уоп і ін. (Мадп. Кез. Мед. 4 (1987), стор. 24) йдеться про той ефект, який спостерігався цими авторами, що марганець-ТФПС розподіляється по суті по всьому організмі, а саме, накопичується в нирках, печінці, пухлині і лише незначно в м'язових тканинах. Особливий інтерес при цьому « представляє той факт, що концентрація вказаної речовини в пухлині досягає максимуму тільки на 4-й день після з с введення, і то лише після підвищення дози з 0,12ммолів/кг до О0,2ммолів/кг. Тому авторами робиться також висновок про неспецифічне нагромадження ТФПС у пухлинній тканині. У роботі ВоскКпитгвзі і ін., опублікованій в ;» Асіа Мейгоспіг. 60 (1994, доповн.), стор.347, знову йдеться про селективне зв'язування Мп-ТФПС із пухлинними клітинами.
У свою чергу за результатами досліджень, що проводилися Еозіег і ін. (9). МисіІ. Мей. 26 (1985), стор.756), -І було встановлено, що 711Іп-5,10,15,20-тетракіс(4-М-метилпіридиній)порфірин (ТМПіП) накопичується не в некротичній ділянці, а в живих крайових шарах, які її оточують. На підставі цього можна було б зробити ть очевидний висновок про наявність взаємодії між порфірином і тканиною, що, однак, не обов'язково відповідає ав | дійсності.
У роботі Мі і ін., опублікованій в Сігсціаєцйоп, том. 90, Мо4, частина 2, стор.1468, Реферат Мо2512 (1994), о повідомлялося про можливість візуалізації уражених інфарктом ділянок за допомогою
Чл» марганець-тетрафенілпорфірину (Мп-ТФП) і гадоліній-мезопорфірину (54-МП). Відповідно до заявки У/О 95/31219 обидві цих речовини використовувалися для візуалізації інфарктів і некрозів. У цій заявці, авторами якої є Магеснаї! і Мі, йдеться (див. приклад 3), що при використанні сполуки за-МП вміст металу в ураженій інфарктом нирці знаходився на тому ж рівні, що й у неінфарцованому органі, тоді як у міокарді вміст металу в інфарцованій тканини (див. приклад 1) у дев'ять разів перевищував його вміст у неінфарцованій тканини.
Ф, Несподіваним є при цьому той факт, що при МРТ співвідношення між інтенсивністю сигналу, який формується ко інфарцованою тканиною, і інтенсивністю сигналу, який формується здоровою тканиною, в обох випадках знаходилося на порівняно високому рівні і становило 2,10 і 2,19 відповідно. Інші металопорфірини описані в 6о заявці ОЕ 19835082 (на ім'я 5спегіпуд АС).
Порфірини мають тенденцію накопичуватися в шкірі що приводить до її фотосенсибілізації. Подібна сенсибілізація може зберігатися протягом декількох днів, а іноді і протягом декількох тижнів. У цьому полягає небажаний побічний ефект, який виявляється при застосування порфіринів як діагностику мів. Крім цього порфірини мають лише винятково низький терапевтичний індекс, оскільки, наприклад, у випадку Мп- ТФПС його 65 дія виявляється тільки при його використанні в дозі О,2ммоля/кг, тоді як його летальна доза ЛД 5у становить вже
О,бммоля/кг.
Інші контрастні речовини, які не є похідними порфіринового каркаса і призначені для візуалізації некрозів і інфарктів, описані в заявках ОЕ 19744003 (на ім'я Зспегіпда АС), ОЕ 19744004 (на ім'я 5спегіпд АС) і МО 99/17809 (на ім'я ЕРІХ). Однак дотепер усе ще нема сполук, які можна було б досить ефективно застосовувати до Як контрастні речовини для візуалізації інфарктів і некрозів.
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати контрастні речовини, які були б придатні для застосування насамперед у МРТ-лімфографії, а також для діагностики пухлин і візуалізації некрозів і інфарктів.
Вказана задача вирішується відповідно до винаходу за допомогою перфторалкілвмісних комплексів з 7/0 полярними залишками загальної формули І (К-6-(2- вд
Ї йх (ФО у якій т Крозначає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СРорЕ, де
Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а п означає числа 4-30,
К означає металевий комплекс загальної формули ЇЇ у якій шк п
І ож-2 М М рої, с
КоОос і І о соов І. х Фу «
В" являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ав! або 57-83, за умови, що принаймні два радикали ЕВ! означають еквіваленти іонів металів, о
В2 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, С.-Салкіл, бензил, феніл, -СНоОН або -СНоОСН зі «
О являє собою -С. 5НА-О-СН»о-о-, -««ОН»)4.5-0-, феніленову групу, -«СНо-МНСО-СНО-СН(СНЬСООН)-СевНа-о-, чн -СенА(ОоСНоСНо)Юю. -М(СНЬСООН)-СНо-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -МНнСО-групами, 1-3 -СОМН-групами і/або заміщену 1-3 -«СНо)5СООН-групами С.-Сі»алкіленову або
С.-С12-СеН,-О-групу, при цьому о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ПІ « сов г | ші с и Шк боон г» лади пан кОоос С, р. ; М. - щи т "соор п
СО (ПП), їм (0) о у якій о 50 В має вищевказані значення,
ВЕ означає водень або вказаний для В еквівалент іона металу і їз» 7 означає -СеН.-О-СН»о-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМ
СсосоКУ : ( : о оси У во С і сов ах у якій В! і 22 мають вказані вище значення, або загальної формули МА або МВ б5 с к-соов в'єоС 7 кдд " Зно евов:
Сов (ХАХ ; ки обов о Є к-сООв 70 Й ся хи боов" у яких Е! має вказані вище значення, або загальної формули МІ т5 пос ут то00- З-сО0 0 ол, у якій КЕ! має вказані вище значення, або загальної формули МІЇ
В'єОС--. о ек М
Оо0- т ообт воо0А- - Я (МІ), с 29 у якій Ге)
ВЕ! має вказані вище значення, а
ШТ означає -СеНа-О-СНо-о-, де ю означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або «І неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, о означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Її): - (в) о и. все - (СНО сни З
МА. м. ї р з (Б) « шк | в - с 7 т к-со-В.(снугнннВ ;» і с з. -І щ» («в) о 50 с»
Ф) іме) 60 б5
(с) се
Фе
І х / ря -М МА й щи це ; «4. р » В;
С рдеоння | Мет
Си сч
В (о) (е ї У
Ї о
Со Га») ах «
Щі и ЩІ -
Для--4 Мем
Щ НН н , 83) « ! Но Н в що паж М -(СНддДИ-М-Со о-(снддуАР с й со і І. щі. І я МН . З ї 3 р , -І ї (9 о НМ М "МН
Т» « 7 В. де о означає місце приєднання С до комплексу К, р означає місце приєднання С до залишку К, а у означає місце приєднання о до залишку 2, о 4 означає групу ко ї-Мх. | УМО де у означає місце приєднання 7 до залишку 0, а є означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку
Кк,
К являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул ІІ-МІЇ, причому в цьому випадку
ВЕ! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або бо 57-83, а залишки К2, КЗ, Кк, ) їі 07! мають вказані вище значення, причому в тому випадку, коли С являє собою залишок формули (с) або (4), а К являє собою комплекс, вибраний з комплексів загальних формул П і М, К не може бути ідентичний до залишку К загальної формули І, якщо 7 являє собою 5-С(О)СНоО(СНо)»о-є, або являє собою залишок фолієвої кислоти або приєднану через -СО-, 505- або прямий зв'язок до залишку С вуглецевий ланцюг з 2-30 С-атомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -МНСО-групами, 1-5 -СОМН-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -МН-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 МН о-групами, 1-2 -СООН-групами або 1-2 -505Н-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 5О зН-групами, 1-5 70. МНо-групами, 1-5 С.-С.алкоксигрупами, і І, т, р незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2.
Якщо запропонована у винаході сполука призначена для її застосування при ЯМР-діагностиці, то іон металу групи, яка формує сигнал, повинний бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів з порядковими номерами 21-29, 42, 44 і 58-70. Як приклад придатних для застосування у вказаних цілях іонів можна назвати іони хромуцІї), заліза(іІї), кобальту(ІЇ), нікелю), 75 Міді(І), празеодимуї(Іїї), неодимуцІї), самаріюц(Ії) і ітербію(І). Найбільш кращі при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолінію(І), тербію(І), диспрозію(І), гольміюцІІї), ербіюйії), заліза!) і марганцю).
Для застосування запропонованих у винаході сполук у медичній радіології (радіоїзотопна діагностика і променева терапія) іон металу повинен бути радіоактивним. Для застосування в цих цілях придатні, наприклад, радіоїзотопи елементів з порядковими номерами 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 і 77. Кращі при цьому технецій, галій, індій, реній і ітрій.
Якщо запропонована у винаході сполука призначена для її застосування при рентгенодіагностиці, то як іон металу переважно використовувати елемент із більш високим порядковим номером з метою забезпечити досить високий ступінь поглинання рентгенівських променів. Було встановлено, що для цієї мети придатні діагностичні с
Засоби, які містять фізіологічно сумісну комплексну сіль з іонами металів порядкових номерів 25, 26 і 39, а також 57-83. Кращі при цьому іони марганцю), заліза(ії), заліза(І), празеодиму(ІІ), неодимуції|), о самаріюції), гадолініюції!), ітербію(і!ї) або вісмуту(Ії), насамперед іони диспрозіюції|) і ітрію(І).
Присутні за певних умов у БК" кислотні атоми водню, тобто атоми, які не заміщені центральним іоном, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на катіони неорганічних і/або органічних основ або ч;Е амінокислот або амідів амінокислот. Як приклад прийнятних неорганічних катіонів можна назвати іон літію, іон калію, іон кальцію і насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами органічних основ є, зокрема, такі о первинних, вторинних або третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін, ав
М,М-диметилглюкамін і насамперед М-метилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів амінокислот можна назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот. т
До найбільш кращих сполук загальної формули | належать сполуки, які містять макроцикл К загальної їч- формули ІІ, І, МВ або МІ.
Залишок І у металевому комплексі К переважно означає -СНо- або -СН/-О-СН»о-о-, де ою являє собою місце приєднання до -СО-. «
Вказані як значення К 2 і КЗ алкільні групи в макроциклі загальної формули Ії можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. При цьому як приклади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, т с 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропіл. "з Переважно 2 ії ВЗ незалежно один від одного означають водень або С.-С.алкіл. В одному з особливо " переважних варіантів 22 означає метил, а ВЗ означає водень.
Вказана як значення К 2 або КЗ бензильна група або фенільна група в макроциклі К загальної формули І! - 15 може бути також заміщена в кільці.
Полярний залишок К у загальній формулі І в одному з переважних варіантів являє собою комплекс К, яким ве переважно крім ба437- або Мп""-комплекси може також бути Са?"-комплекс. Найбільш кращі як полярні залишки о Е комплекси К загальних формул ІЇ, ПІ, МА і МІІ. Як КЕ" вони в особливо перважному варіанті містять еквівалент 5ор она металу з порядковим номером 20, 25 або 64. о Згідно із ще одним переважним варіантом полярний залишок К має наступні значення: -С(О)СН СНоЗОЗзН, ї» -фко)сноосСснснНоОосСНньсНноон, -фКОо)сн»Оосн.сноон, -Кко)сн»осн.сн(ОоншеНноон, -Ф«О)СнНо.МнН-С(ОСНЬСОоОН, -Кко)сн.снОненоон, -«(Оо)Ссн.ОосносСоОн, -802СнН.СсньсСоОоНн, -5(0)-СеНаз-(м-СООН)», -ФКО)СНоО(СНо)»-СеНаі(м-СООН)», -ФО)СнНь»Оо-СеНу-м-5ОЗН, вв Б(Оо)СНоМНеосн.Мне(осноосньсоон, -(Оо)Ссн.осСносноосноЬсСоон, -косносн.н(ОнсНноо-СНо.СНоОН, -ко)сн.осн.сн(оншесноосНно-СН(ОН)-СНоОН, -Ф«О)СНоЬЗОзЗН,
Ф) -«0сСнН.сСнНьсСОоОон, -«Оо)Ссн(ншеснОнеНнооНн, -ФК«О)СНоОСН2)»О.а-СН», -ФК«О)СНоОСН2)»ОІ.о-Н, ка -«О)СнНоОосн(СНоОН)», -«Оо)СсноОосн(СНоОСНоСООН)», -С(0)-СеНаз-(м-ОСНЬСООН)», -бє0-сньо-(снНІЬо(СНІ»О-(СНІ»ЯС(СНОІ»ОСсН», переважно -Ф(О)СНО(СН2І»О0-СНу. 60 В іншому кращому варіанті полярний залишок К являє собою залишок фолієвої кислоти.
Серед запропонованих у винаході сполук загальної формули | переважні далі сполуки, у яких К; означає -СаЕ2а444. п переважно означає числа від 4 до 15. Найбільш кращі залишки -С/Ре, -СеР4з, -СвЕ47, -С412Е ов і -045Его, а також залишки розглянутих у прикладах сполук.
Принаймні трикратно функціоналізований залишок З у загальній формулі І, який є "скелетом", в одному з 65 кращих варіантів здійснення винаходу означає залишок лізину (а) або (Б). 7 означає вказаний для загальної формули І лінкер, при цьому краща група
7-М. и М-5026
Спосіб одержання перфторалкілвмісних металевих комплексів з полярними залишками загальної формули
Ф-О-(2-Кд (У
ФО, у якій К, б, К, 7, К,, 1, т і р мають вказані вище значення, полягає в тому, що карбонову кислоту загальної
ІІ
70 формули Іа
М
СК
»овост " ти й свот (Па), у якій РЕ? означає еквівалент іона металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або карбоксизахисну групу, а 7, ВЗ і у мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ша сосв
ПА сч "з - о додам Я у ОН,
Шк що р ам КО 5 -
С « сов (Ша), о у якій В", ВУ 0 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули ма ав! сов З зв ЦЯ м
У, ве воля Мен коОос уй « жи й - Ц ни шщ с Че - сов ам) " у якій В? і 22 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма або Мр
ЩІ те В лек СОС, - с оов с М сов
Що --фї - о хан. -соор (Ма), онгевове (ув) о " де КЕ? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Міа с» коси у бо-оН вобс- З-бООЖ (ла, у якій Е? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма о в'ююс--к о о в ПРИ об2-7 7 Он во оо ч те я их . воо0- Супву у якій ВЗ Її 0! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули М б5
Н-О-(ЯКдв с.
І (МІВ); у якій б, К, 27, К,, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо В 9 являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню 70 заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.
Використовувані в описаних вище реакціях карбонові кислоти загальних формул Па-МІа або є відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методами. Так, зокрема, спосіб одержання карбонових кислот загальної формули Па відомий з ОЕ 19652386. Карбонові кислоти загальної формули Ша можна одержувати аналогічно до прикладу 4, наведеному нижче в даному описі. Спосіб одержання карбонових кислот 72 загальної формули Ма описаний у ОЕ 19728954.
Попередником сполук загальної формули МА є
МЗ-(2,6-діоксоморфоліноетил)-М 9У-(етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, яка описана в ЕР 263059.
Сполуки загальної формули МВ є похідними ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, що знаходиться біля центрального М-атома. Ця ДТПК описана в ОЕ 19507819 і 70 ОЕ 19508058.
Сполуки загальної формули МІ є похідними М-(карбоксиметил)-М-(2-(2,6-діоксо-4-морфолініл)етилігліцину, спосіб одержання якого описаний у -). Ат. ОЇЇ. Спет. ос, 59 (2) (1982), стор.104-107.
Сполуки загальної формули МІ! є похідними 1-(4-карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової кислоти, спосіб одержання якої описаний у ОЗ 4622420. сч 29 Одержання амінів загальної формули МІЇЇ докладно описано в прикладах, наведених нижче в даному описі, і Ге) тому вказані сполуки можна одержувати аналогічно до розглянутих у цих прикладах методів.
Запропоновані у винаході металеві комплекси придатні, як було встановлено, для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці, а також при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії. Об'єктом винаходу відповідно до цього є також застосування запропонованих перфторалкілвмісних металевих комплексів з ч полярними залишками для одержання контрастних речовин, призначених для використання при ЯМР- і (ав) рентгенодіагностиці, насамперед при лімфографії, для діагностики пухлин і візуалізації інфарктів і некрозів, а також при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії. Запропоновані у винаході сполуки найбільш о придатні для застосування при інтерстиціальній і насамперед при внутрішньовенній лімфографії. Поряд з цим «І вони можуть використовуватися також для візуалізації внутрішньосудинної порожнини (як контрастні речовини для візуалізації пулів крові). -
Об'єктом винаходу є також фармацевтичні засоби, які містять принаймні одну фізіологічно сумісну сполуку за винаходом, необов'язково в сполученні зі добавками, які звичайно використовують в галенових препаратах.
Запропоновані в даному винаході сполуки відрізняються винятково хорошою системною сумісністю і високим « дю ступенем нагромадження (концентрації) у лімфатичних вузлах трьох послідовно розташованих рівнів (що з особливо важливо при внутрішньовенній лімфографії). Завдяки цьому вони особливо придатні для використання с в МРТ-лімфографії. :з» Сполуки за винаходом придатні також для виявлення і локалізації захворювань судин, оскільки вони при їх введенні у внутрішньосудинну порожнину розподіляються лише в ній. Запропоновані у винаході сполуки дозволяють за допомогою ЯМР-томографії чітко диференціювати тканину з хорошим і поганим кровотоком і тим -1 75 самим діагностувати ішемію. Так само при застосуванні контрастних речовин за винаходом вдається також чітко розмежувати інфарцовану тканину внаслідок її анемії і здорову або ішемічну тканину, яка її оточує. Подібна т. можливість має особливе значення в тих випадках, коли, наприклад, необхідно точно встановити, чи має місце о інфаркт міокарда чи мова йде про ішемію.
У порівнянні з контрастними речовими, що використовувалися дотепер як контрастні речовини для (ав) 50 візуалізації пулів крові макромолекулярними сполуками, такими, наприклад, як са-ДТПК-полілізин, сполуки за
ГТ» винаходом мають також більш високою Т.-релаксаційністю і відповідно до цього для них характерний більш високий рівень інтенсивності сигналу при ЯМР-візуалізації. Оскільки, крім того, такі сполуки утримуються в крові протягом більш тривалого проміжку часу, їх можна вводити також у відносно малих дозах (наприклад « 5Омкмолів са на л циркулюючої в організмі крові). Однак не менш важлива перевага запропонованих у винаході 59 сполук полягає в тому, що вони швидко і практично повністю виводяться з організму.
ГФ) Крім цього було встановлено, що сполуки за винаходом накопичуються в ділянках з підвищеною проникністю 7 судин, зокрема в пухлинах, і відповідно до цього вони дозволяють одержувати інформацію про перфузію тканин, дають можливість визначати об'єм крові в тканинах, селективно скорочувати час релаксації, відповідно період загущення крові і візуалізувати проникність кровоносних судин. Одержувати такого роду фізіологічну інформацію 60 при застосуванні позаклітинних контрастних речовин, таких, наприклад, як Са-ДТПК (Мадпемізів), неможливо. З урахуванням цього з'являється також можливість використовувати сполуки за винаходом в таких сучасних методах візуалізації, як ЯМР-томографія і комп'ютерна томографія, зокрема для специфічного діагностування злоякісних пухлин, для раннього контролю за ходом лікування при цитостатичній, протизапальній або вазодилатаційній терапії, для раннього виявлення ділянок зі зниженим кровопостачанням (наприклад у міокарді), бо для ангіографії при захворюваннях судин, а також для виявлення і діагностики асептичних або інфекційних запалень.
Запропоновані у винаході фармацевтичні засоби одержують за відомою технологією суспендуванням або розчиненням комплексних сполук за винаходом, при необхідності в сполученні зі звичайно використовуваними в галенових препаратах добавками, у водному середовищі, після чого отриману суспензію або отриманий розчин необов'язково піддають стерилізації. Як вказані добавки можуть використовуватися, наприклад, фізіологічно сумісні буфери (такі як трометамін), комплексоутворювачі (такі як діетилентриамінпентаоцтова кислота) або слабкі комплекси або відповідні до запропонованих у винаході металевих комплексів Са-комплекси або при необхідності електроліти, такі як хлорид натрію, або при необхідності антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота. 70 Якщо для ентерального, відповідно парентерального введення або для інших цілей передбачається застосовувати суспензії або розчини запропонованих у винаході засобів у воді або фізіологічному сольовому розчині, то їх змішують з одним або декількома звичайно використовуваними в галенових препаратах допоміжними речовинами (наприклад з метилцелюлозою, лактозою, манітом) і/або з одним або декількома поверхнево-активними речовинами (наприклад з лецитином, Гм'еепФ, Мугіє) і/або з одним або декількома 7/5 Коригентами (наприклад з ефірними оліями).
У принципі фармацевтичні засоби за винаходом можна також одержувати без виділення комплексів. Однак у будь-якому випадку в процесі утворення хелатних сполук слід особливо ретельно дотримувати умови, які практично повністю виключають можливість присутності в запропонованих у винаході комплексах іонів металу, які не утворили комплекс і які мають токсичну дію. У цих цілях процес одержання комплексних сполук можна
Контролювати шляхом титрування за допомогою, наприклад, кольорових індикаторів, таких як ксиленоловий жовтогарячий. Відповідно до цього даний винахід стосується також способу одержання комплексних сполук і їх солей. У крайньому випадку виділений комплекс можна піддавати очищенню.
При застосуванні запропонованих у винаході засобів іп мімо їх можна вводити разом із придатним для цієї мети носієм, таким, наприклад, як сироватка або фізіологічний розчин кухонної солі, і разом з іншим білком, сч об таким, наприклад, як сироватковий альбумін людини (САЛ).
Запропоновані у винаході засоби призначені переважно для парентерального, переважно і) внутрішньовенного, введення. Разом з тим залежно від досліджуваного об'єкта - судин або тканин - вони можуть також призначатися для внутрішньосудинного або інтерстиціального/внутрішньошкірного введення.
Фармацевтичні засоби за винаходом містять переважно від 0,1мкмоля до 2 молів комплексу на л і призначені «г
Ззор для введення в дозах, які становлять, як правило, від 0,0001 до 5ммолів/кг.
Запропоновані у винаході засоби відповідають найрізноманітнішим вимогам, якими визначається їх о придатність для застосування як контрастних речовин в ЯМР-томографії. Так, зокрема, такі засоби дозволяють о за рахунок збільшення інтенсивності сигналу після їх перорального або парентерального введення підвищити інформативність зображення, отриманого за допомогою ЯМР-томографа. Крім цього такі засоби мають високу « ефективність, яка необхідна для зниження концентрації чужорідних речовин, що вводяться в організм, до ї- мінімально можливого рівня, і разом з тим мають хорошу переносимість, яка необхідна для збереження неінвазивного характеру досліджень.
Завдяки високому ступеня розчинності запропонованих у винаході засобів у воді і їх малої осмолярності з'являється можливість одержувати на їх основі висококонцентровані розчини, що дозволяє підтримувати « об'ємне перевантаження системи кровообігу в припустимих межах і компенсувати розведення таких розчинів в с рідинами організму. Запропоновані у винаході засоби мають також не лише високу стабільність іп міо, але і виявляють несподівано високу стабільність іп мімо, завдяки чому вивільнення або обмін зв'язаних у комплексі ;» іонів, які у принципі є токсичними, відбувається лише вкрай повільно протягом того проміжку часу, за який нові контрастні речовини повністю виводяться з організму.
Звичайно запропоновані у винаході засоби при їх використанні як ЯМР-діагностикуми застосовують у дозах -І від 0,0001 до 5ммолів/кг, переважно від 0,005 до 0,5ммоля/кг.
Запропоновані у винаході комплексні сполуки можуть, крім того, ефективно застосовуватися як реагенти з ве магнітною сприйнятливістю і реагенти зсуву в ЯМР-спектроскопії іп мімо. о Засоби за винаходом завдяки їх оптимальним радіоактивним властивостям і високій стабільності Комплексних сполук, що містяться в них, придатні також для застосування як діагностикуми при радіонуклідній о діагностиці. Більш докладно застосування таких засобів і їх дозування описані, наприклад, у публікації ї» "Кадіоїігасегг Тог Меадіса! Арріїсайопег", вид-во СКС-Ргезв, Воса Кап, Ріогіда.
Запропоновані у винаході сполуки і засоби можуть застосовуватися також у позитронно-емісійній томографії, де використовують емітувальні протони ізотопи, такі, наприклад, як с, "Вс, Ее, Со, 98(за і 86У див. М.О. Неївв і М.Е. РІеїрв, Розйгоп Етіввіоп Тотодгарпу ої Вгаіїп, вид-во Зргіпдег Мепад, Вегійп, Неїдеїрегд, Мем могк (1983)).
Ф, Сполуки за винаходом можуть, як несподівано було встановлено, застосовуватися також для диференціації ко злоякісних і доброякісних пухлин без гематоенцефалічного бар'єра.
Сполуки за винаходом відрізняються також тим, що вони повністю виводяться з організму, виявляючи тим бо самим хорошу переносимість.
Оскільки запропоновані у винаході сполуки накопичуються в злоякісних пухлинах (відсутність дифузії в здорові тканини, але висока проникність пухлинних судин), їх можна також застосовувати на додаток до променевої терапії злоякісних пухлин. Відмінність променевої терапії від відповідної діагностики полягає лише в кількості і типі використовуваного ізотопу. Метою при цьому є руйнування пухлинних клітин під впливом 65 потужного короткохвильового випромінювання з гранично малим радіусом дії. При цьому використовується взаємодія металів, що містяться в комплексних сполуках, (таких, наприклад, як залізо або гадоліній) з іонізуючим випромінюванням (наприклад з рентгенівськими променями) або з нейтронним випромінюванням.
Завдяки цьому ефекту вдається значно підвищити локальну дозу опромінення в тому місці, де знаходиться металевий комплекс (наприклад у пухлинах). Для забезпечення такої ж дози опромінення в злоякісній тканині
Застосування подібних металевих комплексів дозволяє істотно знизити дозу опромінення здорових тканин і запобігти тим самим небажаним для пацієнтів побічним діям. Тому запропоновані у винаході кон'югати металевих комплексів придатні також для застосування як радіосенсибілізуючі речовини при променевій терапії злоякісних пухлин (наприклад за рахунок використання ефектів Мессбауера або при нейтронозахоплювальній терапії). Як приклад прийнятних іонів, що випромінюють В-проміння, можна 70 назвати 465с, 4756с, 85с, "7(За, "За і Оу, Як прийнятні іони, що випромінюють о-проміння з малим періодом напіврозпаду, можна назвати, наприклад, Ві, 212Ві, 213Ві і 214Ві, кращий з який 272Ві. Таким іоном, що випромінює протони й електрони, є "са, якому можна одержувати з "273а шляхом захоплення нейтронів.
Якщо запропонований у винаході засіб призначений для застосування при променевій терапії відповідно до методики, запропонованої К.Ї. Міїїв і ін. див. Майте, том 336 (1988), стор.787)|), то центральний іон 719 повинний бути похідним мессбауеровского ізотопу, такого, наприклад, як "Ре або "у,
При застосуванні запропонованих у винаході засобів іп мімо їх можна вводити разом із придатним для цієї мети носієм, таким, наприклад, як сироватка або фізіологічний розчин кухонної солі, і разом з іншим білком, таким, наприклад, як сироватковий альбумін людини. Дозування при цьому залежить від типу целюлярного порушення, використовуваного іона металу і типу методу візуалізації.
Запропоновані у винаході засоби призначені переважно для парентерального, переважно внутрішньовенного, введення. Разом з тим, як зазначалося вище, залежно від досліджуваного об'єкта - судин або тканин - вони можуть також призначатися для внутрішньосудинного або інтерстиціального/внутрішньошкірного введення.
Запропоновані у винаході засоби придатні також для застосування як рентгеноконтрастні речовини, при сч цьому особливо слід зазначити, що при їх застосуванні в біохімічно-фармакологічних дослідженнях не о спостерігається ніяких ознак анафілактичних реакцій, відомих для йодвмісних контрастних речовин. Ці засоби завдяки їх оптимальним властивостям поглинати випромінювання в діапазоні більш високих напруг на трубці найбільш придатні для застосування в цифровій субтракційній техніці.
Як правило, запропоновані у винаході засоби при їх використанні як рентгеноконтрастні речовини З застосовують аналогічно до, наприклад, діатризоату меглуміну в дозах від 0,1 до бммолів/кг, переважно від «(3 0,25 до ТІммоля/кг.
При застосуванні запропонованих у винаході сполук вдається насамперед досягти їх більш високої о концентрації в крові в порівнянні з позаклітинними контрастними речовинами. Після внутрішньовенного введення «І вони розподіляються тільки у внутрішньосудинній порожнині, у чому полягає їх основна перевага перед позаклітинними контрастними речовинами. ге
Приклади здійснення винаходу
Приклад Та 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніллізин « дю 100г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніллізину розчиняють у суміші з 1О00О0мл етилового ефіру з трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього с упарюють досуха і залишок кристалізують з діззопропілового ефіру. :з» Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.. С 51,07 Н 5,09 Р 15,14 М 7,44 7 виявл.: С 51,25 Н 5,18 ЕР 15,03 М 7,58 щ»
Приклад 16 о (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід. 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніллізину о 20 До 125г (332мМммМоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу та, і 188,/7г (332ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 800мл тетрагідрофурану при 0гС ї» додають 164,2г (0,66б4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). 52 Вихід: 286г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
ГФ) Елементний аналіз: де розр.. С 36,30 Н 2,83 Р 41,01 М 6,05 8 3,46 виявл.: С 36,18 Н 2,94 Р 40,87 М 5,98 З 3,40 60
Приклад 1в (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніллізину
Розчин 280г (302,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 16, у 2000мл етанолу при 09 барботують протягом години газоподібним аміаком. Потім суміш перемішують протягом 4год при 02С. Після цього упарюють б5 досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5025).
Вихід: 243,5г (9790 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.. С 37,60 Н 3,28 Р 38,89 М 6,75 8 3,86 виявл.: С 37,15 Н 3,33 є 38,78 М 6,68 З 3,81
Приклад 1г (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)лізину то До 50г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу в, і 7,10г (/Оммолів) триетиламіну в ЗбОмл дихлорметану при 0 по краплях додають розчин 19,93г (7Оммолів) хлорангідриду 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти в 5ХОмл дихлорметану і перемішують протягом Згод при 090. Далі додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі. Органічну 75 фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1)
Вихід: 53,7г (93905 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. С 33,83 Н 4,94 Р 3,34 М 5,84 8 33,69 виявл.: С 33,75 Н 5,05 Р 3,29 М 5,78 З 33,75
Приклад тд (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід | 2-М-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)лізину 5Ог (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1г, розчиняють у 50 мл етанолу і додають бг с паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/с). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор ге) відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: « розр.. С 27,68 Н 5,01 Е 39,17 М 6,79 5 3,89 о виявл.: С 27,60 Н 5,13 Е 39,09 М 6,68 З 3,81 «в)
Приклад Те (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід З 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М ї- -(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)лізину, са-комплекс 20г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Ід, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, 2,12г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу « 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|пентанова кислота|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. - с Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при ч кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що -» випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,21г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини. - і Вміст води: 11,095. ї» Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): ав) розр.. С 31,78 Н 4,84 Е 22,49 М 8,78 5 2,23 ба 10,95 о 50 виявл.: С 31,74 Н 4,98 г 22,39 М 8,69 З 2,15 ба 10,87
Т» Приклад 2а (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий дво ефір)-6-карбонілметил)-2-М-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)лізину
До розчину 20г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу д, 14,88г (24,08ммоля) (Ф, біс(трет-бутилового ефіру) 3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонової кислоти ка і 2,77г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 09С додають 8,25г (4Оммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом З год при 0 2С, а потім протягом ночі при 60 кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 31,61г (9195 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: 65 розр.. С 40,80 Н 6,71 Р 22,39 М 6,80 8 2,22 виявл.: С 40,72 Н 6,82 Е 22,30 М 6,75 З 214
Приклад 26 (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(б-карбонілметил-3,9-біс(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекандикарбонова кислота-1-карбокси-11-карбоксилато|-2-М-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)лізину, са-комплекс, натрієва сіль
Зог (20,8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 2а, розчиняють у ЗОбмл трифтороцтової кислоти і протягом бгод перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха, залишок розчиняють у
ЗООмл води і значення рН установлюють на 2,5 за допомогою 10906-ного водного Маон. Далі додають 3З,77г (10,4ммоля) оксиди гадолінію і перемішують протягом Згод при 60 ес. Після цього суміші дають охолонути до то кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію. Потім упарюють досуха і залишок очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/ацетонітрилу).
Вихід: 19,18г (6790 від теорії) безбарвної, аморфної твердої речовини.
Вміст води 9,895. 75 Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С28,80 НА,25 Р23,АТ М7,12 82,33 ба11,48 Ма1,67 виявл.: С28,67 НА,34 г23,38 М7,03 52,27 411,37. Ма1,74
Приклад За (1-«4-перфтороктилсульфонілпіперазиніамід лізину 20г (24,0в8ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу їв, розчиняють у ЗООмл етанолу і додають 4г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 16,77г (кількісний) безбарвної твердої речовини. с
Елементний аналіз: о розр.. С 31,04 Н 3,04 Р 46,38 М 8,04 8 4,60 виявл.: С 30,97 Н 3,15 Р 46,31 М 7,98 8 4,51 «
Приклад 36 (1-«4-перфтороктилсульфонілпіперазиніамід о 2,6-М,М'-бісі1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5- (ав) іл)лізину, са-комплекс 10г (14,3бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, З3,34г (29ммолів) М-гідроксисукциніміду, 2,54г З (ммоля) хлориду літію і 18,26г (29ммолів) сСа-комплексу ї- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 20О0мл диметилсульфоксиду. Далі при 109С додають 12,38г (бОммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у «
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). - с Вихід: 19,02г (6995 від теорії) безбарвної твердої речовини. и Вміст води: 11,395. -» Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 35,03 Н 4,04 Р 16,82 М 10,21 5 1,67 са 16,38 -І виявл.: С 34,96 Н 4,13 Р 16,74 М 10,16 5 1,61 са 16,33 ве Приклад 4а о Метиловий ефір 2-І4-(3-оксаетилпропіонат))фенілоцтової кислоти
До 200г (1,204моля) метилового ефіру 4-гідроксифенілоцтової кислоти і 212г (2моля) карбонату натрію в о 2000мл ацетону додають 233,8г (1,4моля) етилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і протягом 5год кип'ятять зі
Т» зворотним холодильником. Тверду речовину відфільтровують і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: н-гексан/етиловий ефір оцтової кислоти в співвідношенні 15:1).
Вихід: 288,5г (9596 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: (Ф) розр.: С 61,90 Н 6,39 ка виявл.: С 61,75 Н 6,51
Приклад 46 бо Метиловий ефір 2-І4-(З3-оксаетилпропіонат)|феніл-2-бромоцтової кислоти
До 285г (1,1Змоля) вказаної в заголовку прикладу 4а сполуки, розчиненої в 2000мл чотирихлористого вуглецю, додають 201г (1,1З3моля) М-бромсукциніміду і 100мг дибензилпероксиду і протягом 8год кип'ятять зі зворотним холодильником. Далі охолоджують на льодяній бані, сукцинімід, що випав в осад, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. Залишок очищають на силікагелі (елюент: н-гексан/ацетон у співвідношенні 65 157).
Вихід: 359,2г (9695 від теорії) безбарвної в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. С 47,28 Н 4,57 Вг 24,16 виявл.: С 47,19 Н 4,71 Вг 24,05
Приклад 4в
Метиловий ефір 2-І4-(3-оксаетилпропіонат)|феніл-2-(1-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-7-іл| оцтової кислоти
До бОЗг (3З,5моля) 1,4,7,10-тетраазациклододекану в бббОмл хлороформу додають З50г (1,057моля) сполуки, 70 вказаної в заголовку прикладу 4б, і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Далі тричі екстрагують З00Омл води, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок без додаткового очищення використовують у наступній реакції (приклад 4Гг).
Вихід: 448г (кількісний) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр. С 59,70 Н 8,11 М 13,26 виявл.: С 59,58 Н 8,20 М 13,18
Приклад 4г 2-І(4-(3-оксапропіонова кислота)|феніл-2-(1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл)|оцтова кислота 4457 (1,05З3моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4в, і 496бг (5,27моля) хлороцтової кислоти розчиняють у 4000мл води. Потім значення рН установлюють на 10 за допомогою З09б0о-ного водного їдкого натрію. Далі суміш нагрівають до 702С і значення рН додаванням 3095-ного водного їдкого натрію підтримуютьна СМ рівні 10. Суміш перемішують протягом 8год при 702С. Після цього значення рН установлюють на 13 і протягом о
ЗОхв кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім розчин охолоджують на льодяній бані і додаванням концентрованої соляної кислоти значення рН установлюють на 1. Після цього досуха упарюють у вакуумі.
Залишок розчиняють у 4000 мл метанолу і перемішують протягом години при кімнатній температурі. Кухонну сіль, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат упарюють досуха і залишок очищають на силікагелі КР-18 в (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). о
Вихід: 40Зг (6995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,295. о
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): « розр.. С 51,98 Н 6,18 М 10,10 - виявл.: С 51,80 Н 6,31 М 10,01
Приклад 4д « 2-І4-(З-оксапропіонова кислота) феніл-2-/1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл|оцтова кислота, Са-комплекс - с До 400г (721,3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4г, у 2000мл води додають 130,7Зг а (360,65ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом бгод при 80 2С. Розчин фільтрують і фільтрат -» ліофілізують.
Вихід: 511г (кількісний) аморфної твердої речовини.
Вміст води: 11,095. -і Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): е розр. С 40,67 Н 4,41 са 22,19 М 7,98 «в виявл.: С 40,51 Н 4,52 ба 22,05 М 8,03 о 29 Приклад де
Т» І4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2,6-М,М'-біс(2-І(4-(З-оксапропіоніл)феніл)-2-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-іл оцтова кислота/лізину, дигадолінієвий комплекс, динатрієва сіль 10г (14,3бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, 3,45г (ЗОммолів) М-гідроксисукциніміду, 2,54г (боОммолів) хлориду літію і 21,26бг (ЗОммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 4д, розчиняють при (Ф, помірному нагріванні в 250мл диметилсульфоксиду. Далі при 109С додають 16,51г (8Оммолів) ко М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2000мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім бо очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Цю речовину розчиняють у невеликій кількості води, значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію і ліофілізують.
Вихід: 21,02г (6995 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,295. 65 Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину):
розр.. С37,36 НЗ,6б Р15,22 414,82 М7,92 Ма?,17 81,51 виявл.: С37,28 НЗ,74 Е15,14 ба14,75 М8,03 Ма2,23 81,46
Приклад 5а (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2,6-М,М'-бісІіб-карбонілметил-3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір)|лізину
До розчину 10г (14,3бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, 18,53г (ЗОммолів) /0 біс(трет-бутилового ефіру) 3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-6-карбоксиметил-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонової кислоти і 3,45г (ЗОмолів) М-гідроксисукциніміду в 15О0мл диметилформаміду при 09Сб додають 10,32г (5Оммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0 9С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 19,60Ог (72905 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. С 49,41 Н 6,75 Б 17,03 М 7,39 8 1,69 виявл.: С 49,35 Н 6,82 Р 16,92 М 7,32 З 1,62
Приклад 56 2,6-М,М-біс|Іб-карбонілметил-3,9-біс(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекандикарбонова кислота-1-карбокси-11-карбоксилатолізин-|(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|іамід, Са-комплекс, натрієва сч сіль) 29 15г (7,91моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 5а, розчиняють у 5О0мл хлороформу і додають 200мл Ге) трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 1Охв при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води. Далі додають 2,87г (7,9ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 802С. Потім суміші дають охолонути до кімнатної температури і значення рн установлюють на 7,4 за допомогою 2н. їдкого натрію. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на КР-18 З 3о (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). (ав)
Вихід: 8,11г (5795 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини.
Вміст води: 9,695. о
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): «І розр.. С 30,70 Н 3,08 Са 17,48 М 7,78 Ма 2,56 5 1,78 - виявл.: С 30,58 Н 3,19 ба 17,42 М 7,71 Ма 2,68 8 1,72
Приклад ба « (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-Іб-карбокси|метил-3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-д о) с икарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір)|лізину "» До розчину 20г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, 14,88г (24,08ммоля) " біс(трет-бутилового ефіру) 3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-6-карбоксиметил-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонової кислоти і 2,88г (25ммолів) М-гідроксисукциніміду в 7О0О0мл диметилформаміду при 09С додають 8,25г (4Омолів) - М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 0 9С, а потім протягом ночі при «» кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). о Вихід: 27,21г (7995 від теорії) в'язкого масла. ав! 250 Елементний аналіз: їз» розр.. С 47,03 Н 5,64 Р 22,58 М 6,85 8 2,24 виявл.: С 46,94 Н 5,58 Р 22,65 М 6,84 З 2,31
Приклад 66 о (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-Ікарбонілметил-3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонова ко кислота-біс(трет-бутиловий ефір)|)лізину 25г (17,48ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ба, розчиняють у З5О0мл етанолу і додають 5г бо паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 22,66г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: 65 розр.. С 44,48 Н 5,75 ЕР 24,92 М 7,56 8 247 виявл.: С 44,59 Н 5,81 Р 25,03 М 7,46 З 2,52
Приклад бв (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М -І(б-карбонілметил-3,9-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекан-1,11-дикарбонова кислота-біс(трет-бутиловий ефір)|лізину, вСа-комплекс 20г (154Зммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 66, 1,78г (15,4Зммоля) М-гідроксисукциніміду, 1,48г (ЗбБммолів) хлориду літію і 9,72г (154Зммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота-1,4,7,10-тетраазациклододекану то розчиняють при помірному нагріванні в 150мл диметилсульфоксиду. Далі при 1022 додають 5,16г (25ммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 2500мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 22,94г (7895 від теорії) безбарвної твердої речовини. й
Вміст води: 7,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 42,22 Н 5,29 Е 16,95 Са 8,25 М 8,82 З 1,68 виявл.: С 42,15 Н 5,41 Е 16,87 са 8,13 М 8,70 8 1,60
Приклад бг (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл))|-2-М-
І(б-карбонілметил-3,9-біс(карбоксилатометил)-3,6,9-триазаундекан-дикарбонова с 29 кислота-карбокси-11-карбоксилато-2|лізину, дигадолінієвий комплекс, натрієва сіль ге) 20г (10,49ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу бв, розчиняють у 200мл трифтороцтової кислоти.
Суміш перемішують протягом боОхв при кімнатній температурі. Далі досуха упарюють у вакуумі і залишок розчиняють у 150мл води. Потім додають 1,90г (5,25ммоля) оксиду гадолінію і перемішують протягом 5год при 8020. Суміші дають охолонути до кімнатної температури і значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого в натрію. Розчин досуха упарюють у вакуумі й очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт «є води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 11,89г (6195 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини. о
Вміст води: 10,295. «І
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): і - розр.. С 32,97 Н 3,47 Е 17,39 С4 16,93 М 9,05 Ма 1,24 З 1,73 виявл.: С 32,90 Н 3,53 Є 17,31 ба 16,87 М 8,92 Ма 1,33 5 1,67
Приклад 7а ч а) трет-Бутиловий ефір 5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексанової кислоти - с 100г (376,2ммоля) 1,2-ди-О-бензилглицерину (отриманого згідно із Спет. РПуз. ІГірідв, 43(2) (1987), ч стор.113-127)| і 5г гідросульфату тетрабутиламонію розчиняють у суміші з 400мл толуолу і 200мл 50965-ного я водного їдкого натрію. Далі при 09С протягом ЗО0хв по краплях додають 78г (400ммолів) трет-бутилового ефіру 2-бромоцтової кислоти і потім перемішують протягом Згод при 02. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: - М-гексан/ацетон у співвідношенні 20:1). їх Вихід: 133,4г (9496 від теорії) безбарвного масла.
Елементний аналіз: («в) о 50 розр.: С 71,48 Н 7,82 виявл.: С 71,61 Н 7,92 с»
Приклад 76 5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексанова кислота 130г (336,4ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7а, розчиняють у 200мл дихлорметану і при 02 додають 100мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 4год при кімнатній температурі і потім о упарюють досуха. Залишок кристалізують з пентану/діетилового ефіру. ко Вихід: 102,2г (9295 від теорії) воскоподібної твердої речовини.
Елементний аналіз: 60 розр: С 69,07 Нб,1 виявл.: С 69,19 Н 6,82
Приклад 7в 65 (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклодо декан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|)лізину, са-комплекс 5Ог (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, 6,93г (60,20ммоля) М-гідроксисукциніміду, 5,09г (120ммолів) хлориду літію і 37,91г (60,20ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілу розчиняють при помірному нагріванні в 400мл диметилсульфоксиду. Далі при 102 додають 20,63г (10О0ммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у
З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 75,53г (8795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,195.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 37,48 Н 3,84 Е 22,39 ба 10,90 М 8,74 5 2,22 виявл.: С 37,39 Н 4,02 Р 22,29 ба 10,75 М 8,70 5 2,22
Приклад 7г (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М4-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5метил-5-іл|лізин у, ва-комплекс 7Ог (48,53ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7в, розчиняють у суміші з 50Омл води і 100мл етанолу і додають 5г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі.
Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 63,5г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 9,895. сч - й
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): (о) розр.. С 37,48 Н 3,84 Е 22,39 ба 10,90 М 8,74 5 2,22 виявл.: С 37,39 Н 4,03 г 22,31 ба 10,78 М 8,65 5 2,20 «
Приклад 7д о (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-(5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексаноїл1|-2-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10- о (пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)лізину, са-комплекс «г 10г (7,64ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7г, З,30г (ЛОммолів) сполуки, вказаної в заголовку
Зо прикладу 76, 0,85г (20ммолів) хлориду літію і 1,15г (1Оммолів) М-гідроксисукциніміду розчиняють при помірному - нагріванні в 150мл диметилсульфоксиду. Далі при 1096 додають З10г (15ммолів)
М,М'-дициклогексилкарбодііміду і перемішують протягом 8год при кімнатній температурі. Реакційний розчин зливають у 2000мл ацетону і виділяють осад, що випав. Вказану в заголовку сполуку очищають на силікагелі «
КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 11,14г (9095 від теорії) безбарвної аморфної твердої речовини. но) с Вміст води: 4,395. з» Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 41,51 Н 4,29 Е 19,93 М 7,78 Са 9,70 З 1,98 виявл.: С 41,45 Н 4,38 Р 19,84 М 7,70 са 9,58 8 1,90 -І 1» Приклад 7е (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід (ав) 6-М-(5,6,-дигідрокси-3-оксагексаноїл)-2-ІМ-І(1,4,7-трискарбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-пент аноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)лізину, са-комплекс 10г (6б,17ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 7д, розчиняють у 200мл етанолу і додають Зг чз» паладієвого каталізатору (1090о-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 8,89г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 3,195. о Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): ко розр.. С 35,03 Н 3,99 Е 22,42 ба 10,92 М 8,75 5 2,23 виявл.: С 34,95 Н 4,12 Е 22,30 ба 10,78 М 8,71 5 2,18 60
Приклад ва 1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-ІМ-(5,6-біс(бензилокси)-3-оксагексаноїл|лізину
До розчину з 20г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1в, 9,91г (ЗОммолів) сполуки, 65 вказаної в заголовку прикладу 76, і 3,45г (ЗОммолів) М-гідроксисукциніміду в ТЇ00мл диметилформаміду при 09С додають 9,28г (45ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 24,50г (8995 від теорії) в'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. С 47,29 Н 4,14 Е 28,26 М 4,90 5 2,81 виявл.: С 47,14 Н 4,26 г 28,17 М 4,91 З 2,69
Приклад 86 70 (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід 2-М-(5,6-дигідрокси-3-оксагексаноїл)лізину 20г (17,5ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ва, розчиняють у ЗООмл етанолу і додають 5г паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 17,65г (кількісний) безбарвної твердої речовини. т Елементний аналіз: розр.. С 44,05 Н 4,10 Р 32,02 М 5,55 8 3,18 виявл.: С 43,96 Н 4,21 Е 31,94 М 5,48 З 3,24
Приклад 8в (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|лізи ну, ва-комплекс 15г (14,87ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 86, 1,73г (15ммолів) М-гідроксисукциніміду, 1,27г с (ЗОммолів) хлориду літію і 9,48г (15ммолів) сСа-комплексу о 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в ТЇ00мл диметилсульфоксиду. Далі при 1092С додають 5,16г (25мМоля)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у 1500мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім « очищають хроматографією (силікагель ЕР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). о
Вихід: 19,28г (8095 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 10,395. о
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): «г розр. С 41,51 Н 4,29 Р 19,93 са 9,70 М 7,78 5 1,98 - виявл.: С 41,37 Н 4,40 є 19,88 Са 9,58 М 7,67 8 1,85
Приклад 9а « (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(2,6-М,М'-біс(бензилоксикарбоніл)лізил|лізину - с 20г (24,0вммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу в, і 2,53г (25ммолів) триетиламіну розчиняють у ч 200мл тетрагідрофурану (ТГФ) і додають 14,46г (27ммолів) паранітрофенолового ефіру ди-М,М'-2-лізину. Суміш ни перемішують протягом бгод при 5020. Після цього досуха упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,07г (9595 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Ш- Елементний аналіз: щ» розр.. С 46,99 Н 4,19 Р 26,32 М 6,85 5 2,61 («в) виявл.: С 47,08 Н 4,32 Б 26,21 М 6,75 З 2,54 о Приклад 96 «з» (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 2-М-І-(лізил)лізину, тригідробромід
До 25г (20,37ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу За, додають 100мл бромистоводневої кислоти в льодяній оцтовій кислоті (4895-ній) і перемішують протягом 2год при 402С. Далі охолоджують до 02С, по краплях додають 1500мл діетилового ефіру і тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують. Після сушіння у о вакуумі (6023) одержують 21,52г (9995 від теорії) кристалічної твердої речовини ясно-жовтого кольору.
Елементний аналіз: іме) розр.. С 27,01 Н 3,40 Вг 22,46 Е 30,26 М 7,87 5 3,00 60 виявл.: С 26,92 Н 3,53 Вг 22,15 Р 30,14 М 7,69 8 2,87
Приклад Ов (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М бБ 72,6-М,М -бісі1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл) |лізи лілізину, тригадолінієвий комплекс 31,49г (5Оммолів) а-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил)-5-іл)упентанової кислоти, 6,91г (бОммолів) М-гідроксисукциніміду і 4,24г (10Оммолів) хлориду літію розчиняють при помірному нагріванні в З5Омл диметилсульфоксиду. Далі при 1096 додають 16,51г (вВОммолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і перемішують протягом бгод при 102С. До цієї суміші додають 10г (9,37ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 96, і 3,03г (ЗОммолів) триетиламіну і перемішують протягом 12год при 602С. Далі суміші дають охолонути до кімнатної температури і після цього її зливають у ЗО0Омл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують і очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 16,7г (6795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 7,995.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 36,58 Н 4,43 Р 12,14 са 17,74 М 11,06 8 114 виявл.: С 36,47 Н 4,54 Р 12,03 ба 17,65 М 10,95 5 1,21
Приклад 10а а) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До 18,13г (68,1ммоля) 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти і ЗОг (68,1ммоля) 1,7-ди-2-циклену, 2о отриманого згідно із 7. Комасв і А.О. Зпету, У. Спет. Зос. спет. Соттип., 2 (1995), стор.185, у З0Омл тетрагідрофурану при 0 додають 24,73г (1О0Оммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). с 25 Вихід: 19,13г (4295 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: о розр.. С 61,03 Н 7,61 М 8.13 виявл.: С 60,92 Н 7,75 М 8,04 «І 30 Приклад 106 (ав) 1,7-біс(бензилоксикарбоніл)-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-10-(-2Н,2Н 4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортриде о каноїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
До 18г (26,9'їммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ба, і 14,05г (26,91ммоля) «І 2Н.2нН.4Н,4Н,5Н,5Н-З-оксаперфтортридеканової кислоти, отриманої згідно із ЮОЕ 19603033, у ЗООмл м 35 тетрагідрофурану при 0 додають 12,36г (5БОммолів) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). «
Вихід: 21,51г (6795 від теорії) безбарвної твердої речовини. -о
Елементний аналіз: с "з розр.. С 47,32 Н 4,82 Р 27,07 М 4,70 виявл.: С 47,26 Н 5,01 Р 26,94 М 4,59
Приклад 10в ш- 1-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-7-(2Н,2Н,4Н4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл)-1,4,7,10-тетраазац їз иклододекан 20г (16,7/ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1г, розчиняють у 200мл етанолу і додають 2,5г о паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор о 20 відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 15,5г (кількісний) безбарвної твердої речовини. т» Елементний аналіз: розр.. С 40,27 Н 4,90 Е 34,93 М 6,06 виявл.: С 40,15 Н 4,99 Е 34,87 М 5,94 о Приклад 10г іме) 1,7-біс(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-і л)-4-(3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл)-10-(2Н,2Н,4Н.4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл)-1,4,7,10-тетрааза 60 циклододекан, Са-комплекс 15г (16,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1Ов, 4,б0г (40ммолів) М-гідроксисукциніміду,
З,39г (вВОммолів) хлориду літію і 25719г (4Оммолів) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанової кислоти розчиняють при помірному нагріванні в ЗОбмл диметилсульфоксиду. Далі при 1023 додають 24,73Зг (10Оммолів) ЕЕДХ і потім перемішують 65 протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у ЗО0Омл ацетону і перемішують протягом 10хв.
Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18,
елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 19,86г (5795 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,395.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 38,58 Н 4,74 Е 15,04 са 14,64 М 913 виявл.: С 38,47 Н 4,91 Р 14,95 ба 14,57 М 9,04
Приклад 1т1а то 1-К4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід З,5-динітробензойної кислоти
До 20г (35,2ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину і 8,1г (8Оммолів) триетиламіну, розчинених у 200мл дихлорметану, при 09С по краплях додають розчин 8,7бг (Звммолів) 3,5-динітробензоїлхлориду в 5бмл дихлорметану і перемішують протягом Згод при 029С. Далі додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і 75 перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 24,96г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.. С 29,35 Н 1,45 Р 42,37 М 7,35 5 4,21 виявл.: С 29,28 Н 1,61 г 42,15 М 7,25 8 415
Приклад 116 (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід З,5-диамінобензойної кислоти с 29 20г (26,2З3ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1182, розчиняють у 400мл етанолу і додають бг ге) паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 18,43г (кількісний) твердої речовини кремового кольору.
Елементний аналіз: в о розр.. С 32,49 Н 2,15 Р 45,98 М 7,98 8 4,57 виявл.: С 32,29 Н 2,35 Р 45,69 М 7,81 З 4,40 о
Приклад 11в ч (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІіамід 3,5-М,М'-біс| ї- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|бензойн ої кислоти, за-комплекс 10г (14,24ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 116, 3,45г (ЗОммолів) М-гідроксисукциніміду, « 2,54Г (бОомолів) хлориду літію і 18,89г (ЗОммолів) сСа-комплексу 40. 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанової кислоти розчиняють при помірному - с нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 1096 додають 10,32г (5БОммолів) ч М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у -» 2000мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 19,74г (7295 від теорії) безбарвної твердої речовини. - і Вміст води: 11,895. ї» Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): ав) розр.. С 35,55 Н 3,72 Е 16,77 са 16,33 М 10,18 5 1,67 о 50 виявл.: С 35,48 Н 3,84 Р 16,58 ба 16,24 М 10,07 8 1,58
Т» Приклад 12 а) трет-Бутиловий ефір 3З-окса-2Н,2Н4Н.4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонової кислоти 25,0г (53,8ммоля) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-1-деканолу |постачається фірмою І апсавіег| розчиняють у 250мл ов абсолютного толуолу і при кімнатній температурі змішують з каталітичною кількістю (приблизно 0,75г) гідросульфату тетра-н-бутиламонію. Далі при 09С додають у цілому 7,55г (134,бммоля, 2,5 еквіваленти в
Ф, перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) високодисперсного порошкового гідроксиду ко калію, а потім 15,73г (80,7ммоля, 1,5 еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного спиртового компонента) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти і залишають на 2год для перемішування при 0 2с. 60 Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім перемішують протягом 12год при кімнатній температурі і для переробки змішують з етиловим ефіром оцтової кислоти загальною кількістю 50Омл і 250мл води. Органічну фазу відділяють і двічі промивають водою. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію сіль відділяють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/гексану (у співвідношенні 1:10) ак елюенту. 65 Вихід: 26,3г (84,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр. С 33,23 Н 2,61 Е 55,85 виявл.: С 33,29 Н 2,61 Р 55,90 б) 3З-окса-2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканкарбонова кислота 20,0г (34,58ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 12а, при перемішуванні суспендують при кімнатній температурі в 200Омл суміші, що складається з метанолу і 0,5-молярного їдкого натрію в співвідношенні 2:1, і потім нагрівають до 6б02С. Після проведення реакції протягом 12год при 60 С прозору то реакційну суміш для переробки нейтралізують змішуванням з катіонообмінною смолою Атрегійе? ІК 120 (Н"-форма), іоніт видаляють вакуум-фільтрацією й отриманий таким шляхом метанольно-водний фільтрат переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку. Отриманий аморфно-маслянистий залишок очищають на силікагелі з використанням етилового ефіру оцтової кислоти/н-гексану (у співвідношенні 1:3) як елюенту. 15 Вихід: 16,0г (88,695 від теорії) вказаної вище в заголовку сполуки у вигляді безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр. С 27,60 Н 1,35 ЕР 61,85 20 виявл.: С 27,58 Н 1,36 г 61,90 в) 1,7-біс(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан) діетилентриамін, дигадолінієвий комплекс 2,А8г (З,б9а4ммоля, 2,05 молярних еквіваленти в перерахунку на кількість використовуваного с 25 діетилентриаміну) описаного в заявці ОЄЕ 19728954 Сі у прикладі З1й 0/0 Са-комплексу Ге) 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триоцтової кислоти і 167мг безводного хлориду літію (3,94ммоля) при 40 С розчиняють при перемішуванні в 40мл абсолютного диметилсульфоксиду і при цій температурі змішують з М-гідроксисукцинімідом загальною кількістю 453мг (3,р94ммоля). Після охолодження до кімнатної температури отриманий таким шляхом реакційний розчин т 30 змішують з 814мг (3,94бммоля) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду і протягом 2год перемішують при кімнатній ав! температурі. Отриману суспензію активованого ефіру потім змішують з 198,Змг (1,р92ммоля) діетилентриаміну, розчиненого в 5мл абсолютного диметилсульфоксиду, і перемішують протягом 12год при кімнатній температурі. о
Для переробки реакційну суміш змішують з достатньою кількістю ацетону до повного осадження вказаноївищеу «ф заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді, відфільтровують
Зо дициклогексилсечовину, що не розчинилась, і фільтрат для знесолювання і для очищення від - низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМФ УМ-3 (гранична проникність З000 Да) Ретентат (речовина, яка не пройшла через фільтраційну мембрану) на завершення ліофілізують. «
Вихід: 1,85г (72,790о від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 3,89905. н- с Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): ;» розр. С 38,03 Н 5,24 М 13,73 ба 23,71 виявл.: С 37,98 Н 5,20 М 13,69 са 23,78 - і г) їз 1,7-біс(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-ілпентаноїл)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан) -4-(3-окса-2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридеканоїл)діетилентриамін, дигадолінієвий комплекс («в До розчину 3,23г (2,444ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 12в, у суміші з ЗОмл о 20 диметилсульфоксиду і Змл тетрагідрофурану при 5023 в атмосфері азоту по краплях додають 1,27г (2,44ммоля) вказаної в заголовку прикладу 126 сполуки, розчиненої в суміші з 1Ббмл тетрагідрофурану і 15мл ї» диметилсульфоксиду. Після цього при 0 9С порціями додають у цілому 1,80г (3,бммоля) ЕЕДХ (2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін| і залишають на ніч для перемішування при кімнатній температурі. Отриманий реакційний розчин потім змішують з достатньою кількістю ацетону до повного 252 осадження вказаної вище в заголовку сполуки, осад відділяють вакуум-фільтрацією, сушать, розчиняють у воді,
ГФ) відфільтровують компоненти, що не розчинилися, і фільтрат піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМЕУЕ ММ-3 (гранична проникність: 3000 Да), що забезпечує повне о знесолювання вказаної в заголовку сполуки й одночасно її очищення від низькомолекулярних компонентів.
Ретентат у завершення ліофілізують. 60 Вихід: 3,54г (79,490 від теорії) у вигляді безбарвного ліофілізату.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 5,87905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр. С 35,43 Н 4,07 МО9,95 Е 17,64 са 17,18 65 виявл.: С 35,42 Н 4,01 МО,89 Е 17,67 са 17,18
Приклад 13 а) 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-їі -лізин 100,0г (356,7ммоля) 6-М-бензилоксикарбоніл-І -лізину розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і протягом 24год перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діззопропілового ефіру.
Вихід: 128,9г (9695 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Температура плавлення: 98,520.
Елементний аналіз: розр.. С 51,07 Н 5,09 М 7,44 Е 1514 виявл.: С 51,25 Н 5,18 М 7,58 Е 15,03 б) (1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІіамід 2-М-трифторацетил-6-М-бензилоксикарбоніл-і -лізину
До 125,00г (332,Оммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу Ла, і 188,7г (332,Оммоля) їз 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 750мл тетрагідрофурану при 0гС додають 164,2г (0,66б4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 286,0г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Температура плавлення: 9296.
Елементний аналіз: розр.. С 36,30 Н 2,83 М 6,05 Е 41,01 8 346 виявл.: С 36,18 Н 2,94 М 5,98 Р 40,87 З 3,40 см о в) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІамід 6-М-бензилоксикарбоніл-і! -лізину
Розчин 280,0г (302,2моля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 16, у 2000мл етанолу при 092С барботують протягом години газоподібним аміаком. Після цього суміш перемішують протягом 4год при 0 С. Далі упарюють зо досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі ч при 5026. (ав)
Вихід: 243,5г (97,090 від теорії) аморфної твердої речовини. о
Елементний аналіз: « розр.. С 37,60 Н 3,28 М 6,75 Е 38,89 5 3,86 виявл.: С 37,55 Н 3,33 М 6,68 Е 38,78 З 3,81 - г) 1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід І -лізину 200,0г (240, вммоля) отриманої в прикладі 13в сполуки розчиняють у 100О0мл етанолу, змішують з 5,0г « каталізатора Перлмана (2095-ний Ра/с) і гідрують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм) доти, поки не припиниться поглинання водню. Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, ретельно не) с промивають етанолом (тричі порціями приблизно по 10Омл) і досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом "з одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді високов'язкого масла жовтого кольору. " Вихід: 162,5г (96,990 від теорії).
Елементний аналіз: - розр.. С 31,04 Н 3,04 М 8,05 Е 46,38 8 4,60 їз виявл.: С 31,11 Н 3,09 М 8,08 є 46,33 З 4,62 («в) д) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід о 50. 5М-2М-бісі4-(2,3-біс(М,М-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)аміно)пропіл|феніл)-3-окса-пропіоніл-! -лізину 5,25г (7,72ммоля) 4-(2,3-біс-(М,М-біс(трет-бутилоксикарбонілметил)аміно)пропіл|феніл)-З-оксапропіонової
Я» кислоти і 781,0мг (7,72ммоля) триетиламіну розчиняють у 5Омл метиленхлориду. Далі при -15 «С по краплях протягом Ббхв додають розчин 1,1бг (8,5ммоля) ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти в 1Омл метилхлориду і перемішують ще протягом 20хв при -1520. Далі розчин охолоджують до -252С, протягом З0хв по 2о Краплях додають розчин з 2,68г (3,8бммоля) вказаної в заголовку прикладу 13г сполуки і 2,12г (21,0ммоль) о триетиламіну в 7Омл тетрагідрофурану, після чого перемішують ще протягом ЗОхв при -152С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки розчинник відганяють у вакуумі й отриманий маслянистий о залишок розчиняють у 250мл хлороформу. Хлороформну фазу двічі екстрагують 1096-ним водним розчином хлориду амонію порціями по 100мл, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. 60 Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: метиленхлорид/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 5,37г (68,895 від теорії) безбарвного і високов'язкого масла.
Елементний аналіз: розр.. С 52,27 Н б.АЗ М 5,БА Б 15,97 8 1,59 65 виявл.: С 52,22 Н 6,51 М 5,49 Р 15,99 З 1,63 е) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6М-2М-біс/т4-(2,3-біс(М,М-біс(карбоксилатометил)аміно)пропіл|феніл)-З-оксапропіоніл-і -лізину, октанатрієва сіль 5,0г (2,47ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1Зд, розчиняють у бОмл абсолютного дихлорметану.
Після цього отриманий розчин при 02С по краплях змішують із трифтороцтовою кислотою загальною кількістю 75мл. Після проведення реакції протягом 12год при кімнатній температурі суміш досуха концентрують у вакуумі.
Отриманий залишок змішують з 100мл води і знову переганяють у вакуумі до одержання сухого залишку.
Отриманий таким шляхом залишок розчиняють у 200мл дистильованої води і водний розчин вказаної вище в заголовку сполуки, який містить продукт, двічі екстрагують діетиловим ефіром порціями по бОмл. Загальний 70 об'єм отриманого водного розчину, що містить продукт, доводять змішуванням з водою до ЗбОмл, відфільтровують компоненти, що не розчинилися, і фільтрат піддають ультрафільтрації через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМЕУЕ ММ-3 (гранична проникність: 3000 Да), що забезпечує повне знесолювання вказаної в заголовку сполуки й одночасно її очищення від низькомолекулярних компонентів.
Загальний об'єм ретентату змішуванням з водою доводять до 200мл і потім значення рН цього розчину 75 Встановлюють на 10,0 за допомогою 1595-ного їдкого натрію. Лужний водний розчин, який містить продукт, на завершення ліофілізують.
Таким шляхом одержують 4,0г (92,89о від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді октанатрієвої солі у формі аморфного ліофілізату.
Вміст води: 5,37905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 38,46 Н 3,28 М 6,41 Е 18,47 З 1,83 Ма 10,52 виявл.: С 38,42 Н 3,31 М 6,39 Р 18,51 З 1,87 Ма 10,38 ж) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6М-2М-біс/т4-(2,3-біс(М,М-біс(карбоксиметил)аміно)пропіл|феніл)-3-оксапропіоніл-! -лізину, димарганцевий Го) комплекс, тетранатрієва сіль 1,94г (1,11ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1Зе, розчиняють у 100мл дистильованої води і значення рН отриманого розчину встановлюють на 4,0 змішуванням з 1-молярною водною соляною кислотою. « зо Далі при 8092С порціями змішують з 0,25г (2,22ммоля) карбонату марганцю(І). Отриманий таким шляхом реакційний розчин потім протягом 5год кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної | «в) температури значення рН водного розчину, що містить продукт, встановлюють при інтенсивному перемішуванні о на 7,2 змішуванням з Ін. їдким натрієм і для знесолювання і для очищення від низькомолекулярних компонентів пропускають через ультрафільтраційну мембрану АМІСОМФ УМ-3 (гранична проникність: 3000 Да). Ретентату Ж завершення ліофілізують. М
Вихід: 1,8Ог (92,095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного ліофілізату.
Н2О-вміст (при використанні реактиву Карла Фішера): 7,28905.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): « розр.. С 38,07 Н 3,25 Е 18,28 Мп 6,22 М 6,34 Ма 5,20 8 1,81 З 70 виявл.: С 38,01 Н 3,29 Р 18,29 Мп 6,21 М 6,36 Ма 5,28 5 1,78 с "» Приклад 14 " а) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(бензилоксикарбоніл)-2-М-(М-птероїл)-І -глутамініл)лізину 20г (45,3їммоля) фолієвої кислоти розчиняють у ЗООбмл диметилсульфоксиду і при 10 «С додають 9,49г (4бммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Далі до і цієї суміші додають 29,1г (Зб5ммолів) сполуки, вказаної в заголовку прикладу в, і 20мл піридину і перемішують «г» протягом Згод при 5020. Потім охолоджують до кімнатної температури і додають суміш з 1500мл діетилового ефіру і 1500мл ацетону. Осад, що випав, відфільтровують і очищають на силікагелі КР-18 (елюент: градієнт о води/етанолу/гтетрагідрофурану). (ав) 50 Вихід: 21,59г (3895 від теорії) жовтої твердої речовини.
Т» Вміст води: 2,195.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 43,10 Н 3,54 Е 25,76 М 11,29 8 2,56 29 виявл.: С 43,02 Н 3,62 Е 25,68 М 11,21 5 2,48 б) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-((М-птероїл)-І -глутамініл|лізину де До 20г (15,р95ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 14а, додають 200мл бромистоводневої кислоти в льодяній оцтовій кислоті (4895-ній) і перемішують протягом 2год при 402С. Далі охолоджують до 02С, по краплях 60 додають 2000мл діетилового ефіру і тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують. Після сушіння у вакуумі (6023) одержують 18,96г (9995 від теорії) кристалічної твердої речовини жовтого кольору.
Елементний аналіз: розр.. С 37,01 Н 3,27 Вг 6,65 Р 26,90 М 12,83 З 2,67 бо виявл.: С 36,91 Н 3,42 Вг 6,31 Р 29,75 М 12,72 5 2,56 в) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл|-2-М-
КМ-птероїл)-І -глутамініл|лізину, а-комплекс 0,92г (8ммолів) М-гідроксисукциніміду, 0,б8г (1бмолів) хлориду літію і 5,04г (8ммолів) ба-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)-1,4,7-10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 8ЗОмл диметилсульфоксиду. Далі при 109Сб додають 2,0бг (1Омолів)
М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом Згод при кімнатній температурі. До цього реакційного розчину додають 5г (4,16бммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 146, і 10мл піридину. Суміш 7/0 перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім розчин зливають у 1000мл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і після цього очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). Продукт розчиняють у невеликій кількості води, значення рН установлюють на 7,4 за допомогою їдкого натрію і ліофілізують.
Вихід: 3,87г (53905 від теорії) жовтої твердої речовини.
Вміст води: 5,895.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С38,36 НЗ,74 Р18,42 Сав,7 М12,78 Ма1,31 81,83 виявл.: С38,28 НЗ,85 18,33 са8,85 М12,69 Ма1,42 81,75
Приклад 15 а) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-бензилоксикарбоніл-2-ІМ-(3,6,9,12-тетраоксатридеканоїл)лізину
До 50г (60,20ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1в сполуки і 7,10г (/Оммолів) триетиламіну, розчинених у ЗБОмл дихлорметану, при 09Сб по краплях додають розчин 16,85г (7/Оммолів) хлорангідриду сч 3,6,9,12-тетраоксатридеканової кислоти в 50мл дихлорметану і перемішують протягом Згод при 020. Далі (о) додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом 5хв при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1) « зо Вихід: 30,94г (9295 від теорії) безбарвної, в'язкого масла.
Елементний аналіз: о «в) розр.. С 40,63 Н 4,19 Р 31,21 М 541 8 310 виявл.: С 40,75 Н 4,08 Е 31,29 М 5,58 З 3,25 «І б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(3,6,9,12-тетраоксатридеканоїл)лізину - 53,96г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 15а, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. «
Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини. З т0 Елементний аналіз: с "» розр.. С 36,01 Н 4,14 Р 35,86 М 6,22 8 3,56 " виявл.: С 27,60 Н 5,13 Е 39,09 М 6,68 З 3,81 в) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазин|амід -і 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М ї» -(3,6,9,12-тетраоксатридеканоїл)лізину, а-комплекс 21,84 (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 156, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, (ав) 2,12г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) са-комплексу о 50 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-((3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду.
Я» Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт 5о води/етанолу/ацетонітрилу).
ГФ! Вихід: 28,21г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095. ю Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): бо розр.. С 36,53 Н 4,33 Е 21,36 М 8,34 5 212 ба 1040 виявл.: С 37,74 Н 4,98 г 22,39 М 8,69 З 2,15 ба 10,87
Приклад 16 а) 1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 65 /85-М-бензилоксикарбоніл-2-М-(пропіл-3-сульфоновакислота)лізину
До 5Ог (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, і 7,10г (7Оммолів) триетиламіну,
розчинених у 25Омл сухого тетрагідрофурану, при 5092С по краплях додають розчин 7,3Зг (бОмолів) пропансультону в 50мл тетрагідрофурану і перемішують протягом Згод при 602С. Далі додають 200мл 595-ної водної соляної кислоти і перемішують протягом бхв при кімнатній температурі. Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1).
Вихід: 45,16г (79905 від теорії) безбарвного в'язкого масла.
Елементний аналіз: 70 розр.. С 36,56 Н 3,49 Р 33,90 М 5,88 8 6,73 виявл.: С 36,72 Н 3,35 Р 33,79 М 5,78 З 6,75 б) (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М-(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину 49,68г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 1ба, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 42,69г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.. С 30,81 Н 3,32 Р 39,46 М 6,84 8 7,83 виявл.: С 30,64 Н 4,1 г 39,29 М 6,68 З 7,89 в) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М -(пропіл-3-сульфоновакислота)лізину, са-комплекс с 29 19,85г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 166, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, ге) 2,12г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота!|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду.
Далі при 1023 додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при в кімнатній температурі. Розчин зливають у ЗОб0Омл ацетону і перемішують протягом 1О0хв. Тверду речовину, що («з випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу). о
Вихід: 28,13г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини. «Її
Вміст води: 11,095.
Зо Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину) - розр.. С 33,27 Н 3,70 Е 22,36 М 8,73 З 4,44 ба 10,89 виявл.: С 32,41 Н 3,88 Р 22,49 М 8,69 З 4,35 ба 10,97 «
Приклад 17 - с а) 1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід ч 6-М-бензилоксикарбоніл-2-М,М-біс(пропіл-3-сульфоновакислота)лізину -» До 50г (60,20ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу ів, і 12,14г (120ммолів) триетиламіну, розчинених у 250мл сухого тетрагідрофурану, при 509С по краплях додають розчин 14,65г (120ммолів) 1,3-пропансультону в 100мл тетрагідрофурану і перемішують протягом Згод при 602С. Далі додають 400мл
Ш- Боб-ної водної соляної кислоти, перемішують протягом бхв при кімнатній температурі, змішують із хлоридом ї5» натрію, органічну фазу відділяють, сушать її над сульфатом магнію і досуха упарюють у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/ацетон у співвідношенні 15:1). о Вихід: 52,24г (8196 від теорії) безбарвного в'язкого масла. с ШІ Елементний аналіз:
Я» розр.. С 35,76 Н 3,66 Р 30,05 М 5,21 8 8,95 виявл.: С 35,75 Н 3,55 Р 30,19 М 5,08 З 9,04 б) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 2-М,М-біс(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину 53,74г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 17а, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг
ІФ) паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор ко відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 49,06г (кількісний) безбарвної твердої речовини. 60 Елементний аналіз: розр.. С 30,64 Н 3,54 Е 34,33 М 5,96 З 10,23 виявл.: С 30,69 Н 3,71 Є 34,19 М 6,08 8 10,38 65 в) П1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 6-М-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-2-М
«М-біс(пропіл-3-сульфонова кислота)лізину, Са-комплекс, динатрієва сіль 38,76г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 176, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, 2,12г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота|-1,4,7,10--етраазацикло до декану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. Далі при 109С додають 8,25г (4Оммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 10хв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 31,63г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 32,07 Н 3,57 Р 20,06 М 7,83 5 5,97 Са 9,76 Ма 2,86 виявл.: С 31,94 Н 3,48 Р 20,19 М 7,69 5 5,85 Са 9,87 Ма 2,99
Приклад 18 а) 5-бензиловий ефір Т-трифторацетил-ї -глутамінової кислоти 100г (421,5ммоля) 5-бензилового ефіру І-глутамінової кислоти розчиняють у суміші з 1000мл етилового ефіру трифтороцтової кислоти і 500мл етанолу і перемішують протягом 24год при кімнатній температурі. Після цього упарюють досуха і залишок кристалізують з діззопропілового ефіру.
Вихід: 140,47г (96905 від теорії) безбарвного кристалічного порошку.
Елементний аналіз: розр.. С 50,46 Н 4,23 Р 17,10 М 4,20 с виявл.: С 51,35 Н 4,18 Е 17,03 М 4,28 Ге) б) М-біс(2-гідроксіетил)амід 5-бензилового ефіру 2-М-трифторацетил-і -глутамінової кислоти
До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, 2,53г (24,08ммоля) діетаноламіну і 2,77г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 092С додають 8,25г « (4Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 02С, а потім протягом ночі о при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). о
Вихід: 9,11г (9095 від теорії) в'язкого масла. «І
Елементний аналіз: і - розр.. С 51,43 Н 5,51 Р 13,56 М 6,66 виявл.: С 51,22 Н 5,41 Е 13,40 М 6,75 в) М-біс(2-гідроксіетил)моноамід М-трифторацетил-ї -глутамінової кислоти ч 21,92г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 186, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг - с паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор ч відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. -» Вихід: 43,Ог (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: -І розр.. С 40,01 Н 5,19 Р 17,26 М 848 ї» виявл.: С 39,84 Н 5,13 Е 17,09 М 8,68 о г) Трифторацетил-і -глутамінова бор /Кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(/1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід о До 10,96бг (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, і 18,87г (33,2ммоля)
Т» 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 8Омл тетрагідрофурану при 09С додають 16,42г (бб4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і
Хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 30,93г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Ф, Елементний аналіз: іме) розр.. С 39,61 Н 2,89 Р 35,66 М 6,19 8 3,54 во виявл.: С 39,68 Н 2,74 Р 35,81 М 6,13 З 3,40 д) І-глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід
Розчин 30,24г (30,22ммоля) вказаної в заголовку прикладу 186 у 200мл етанолу при 02С протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 02. Після цього упарюють 65 досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (5025).
Вихід: 26,55г (9790 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.. С 41,12 Н 2,89 Р 35,66 М 6,19 8 3,54 виявл.: С 41,15 Н 2,83 Е 35,78 М 6,28 8 3,71 е)
ІЧ-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І-глу тамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, са-комплекс 211,96г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18д, 2,79г (24,25ммоля)
М-гідроксисукциніміду, 2,12г (5Оммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) Са-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду.
Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при т5 кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 27,43г (8195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 ба 11,26 виявл.: С 34,34 Н 3,98 г 23,29 М 9,19 З 2,15 ба 11,07 с
Приклад 19 о а) М-диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)амід 5-бензилового ефіру М-трифторацетил-їі -глутамінової кислоти
До розчину 8,03г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, 3,98г (24,08ммоля) диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)аміну і 2,77г (24, 0в8ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 02С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 02С, а « потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха о упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 110,53г (9195 від теорії) в'язкого масла. о
Елементний аналіз: « розр.. С 50,00 Н 5,66 Е 11,86 М 7,18 - виявл.: С 50,17 Н 5,82 Е 11,80 М 7,15 б) (1-4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамідо-бензилового ефіру М-трифторацетил-їі -глутамінової кислоти « 25,05г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 192, розчиняють у 500мл етанолу і додають бг паладієвого каталізатора (1096-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор - с відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. а Вихід: 20,36г (кількісний) безбарвної твердої речовини. ,» Елементний аналіз: розр.. С 40,00 Н 5,42 Е 14,60 М 7,18 -І виявл.: С 40,10 Н 5,53 Е 14,69 М 7,28 ве в) М-трифторацетил-і -глутамінова о кислота-М-диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазині|амід
До 12,96г (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 196, і 18,87г (33,2ммоля) о 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 800мл тетрагідрофурану при 0гС
Т» додають 16,42г (бб4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1).
Вихід: 28,42г (9195 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз:
Ф) г) розр.. С 31,93 Н 3,00 РЕ 40,40 М 5,96 5 341 виявл.: С 32,08 Н 2,94 Е 40,57 М 5,88 З 3,31 бо г) -глутамінова кислота-М-|диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)|амід-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід
Розчин 28,41г (30,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19в, у 200мл етанолу при 02С протягом години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 02. Після цього де упарюють досуха і залишок виділлють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (502).
Вихід: 24,74г (9790 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.. С 32,71 Н 3,46 Р 38,24 М 6,63 8 3,80 виявл.: С 32,75 Н 3,33 Р 38,38 М 6,68 З 3,81 д) 2-М-(11,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І -Гг лутамінова кислота-М-І|диметилбіс(1,1-дигідроксиметил)амід)-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, 70 ба-комплекс 20,48г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 19г, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, 2,12г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. т Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етаноли/ацетонітрилу).
Вихід: 29,05г (8395 від теорії) безбарвної твердої речовини. й
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.. С 34,12 Н 3,91 Е 22,38 М 8,73 5 2,22 ба 10,90 виявл.: С 34,24 Н 3,98 г 22,39 М 8,69 З 2,15 ба 10,87 с (8)
Приклад 20 а). (1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІіамід 5-бензилового ефіру М-трифторметилацетил-ї -глутамінової кислоти
До 11,0бг (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, і 18,87г (33,2ммоля) « 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 8вОмл тетрагідрофурану при 0С о додають 16,42г (бб4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і о хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). «
Вихід: 27,28г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини. 325 Елементний аналіз: - розр.. С 35,35 Н 2,40 Р 43,01 М 4,76 8 3,63 виявл.: С 35,48 Н 2,51 Р 42,87 М 4,73 З 3,50 « б) 5-1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІіамід М-трифторацетил-їі -глутамінової кислоти - с 21,92г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, розчиняють у 500мл етанолу і додають Зг и паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор "» відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 41,37г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: -І розр.. С 28,76 Н 1,91 Р 47,89 М 5,30 8 4,04 е виявл.: С 28,84 Н 2,03 Р 47,79 М 5,28 З 419 («в) в) М-трифторацетил-і -глутамінова о кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(1--4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід
Т» До розчину 24,9г (24,08ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, 2,53г (24,08ммоля) діетаноламіну і 2,77г (24, 08ммоля) М-гідроксисукциніміду в 150мл диметилформаміду при 092С додають 8,25г (4Оммолів). М,М-дициклогексилкарбодіїміду. Суміш перемішують протягом Згод при 02С, а потім протягом ночі при кімнатній температурі. Сечовину, що випала в осад, відфільтровують, фільтрат досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). іФ) Вихід: 9,11г (9095 від теорії) в'язкого масла. ко Елементний аналіз: во розр.. С 31,37 Н 2,75 Р 43,15 М 6,36 8 3,64 виявл.: С 31,22 Н 2,61 Р 43,30 М 6,25 З 3,81 г) І-глутамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід
Розчин 26,61г (30,22ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18в, у 200мл етанолу при 02С протягом де Години барботують газоподібним аміаком. Суміш потім перемішують протягом 4год при 02. Після цього упарюють досуха і залишок виділяють з води шляхом перемішування. Тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (502).
Вихід: 23,93г (9790 від теорії) аморфної твердої речовини.
Елементний аналіз: розр.. С 30,89 Н 3,09 Р 39,56 М 6,86 8 3,93 виявл.: С 30,75 Н 3,13 Р 39,78 М 6,75 З 3,81 д)
ІЧ-(1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)|-І-глу то тамінова кислота-М-біс(2-гідроксіетил)амід-5-(1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід, са-комплекс 16,43г (24,25ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 20г, 2,79г (24,25ммоля) М-гідроксисукциніміду, 2,12г (5БОммолів) хлориду літію і 15,27г (24,25ммоля) сСа-комплексу 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)упентанова кислота)|-1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють при помірному нагріванні в 200мл диметилсульфоксиду. т5 Далі при 102С додають 8,25г (40ммолів) М,М-дициклогексилкарбодіїміду і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин зливають у З00Омл ацетону і перемішують протягом 1Охв. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують і потім очищають хроматографією (силікагель КР-18, елюент: градієнт води/етанолу/ацетонітрилу).
Вихід: 28,10 г (8395 від теорії) безбарвної твердої речовини.
Вміст води: 11,095.
Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину) розр.. С 34,41 Н 3,83 Е 23,13 М 9,03 5 2,30 ба 11,26 виявл.: С 34,44 Н 4,98 є 23,19 М 8,89 5 2,15 ба 11,17 с о
Приклад 21 а) (1-«4-перфтороктилсульфоніл)піперазиніамід 5-бензилового ефіру М-трифторацетилглутамінової кислоти
До 11,0бг (33,2ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 18а, і 18,87г (33,2ммоля) 1-перфтороктилсульфонілпіперазину (отриманого згідно із ОЕ 19603033) у 8Омл тетрагідрофурану при 09С в додають 16,42г (бб4ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 2-етокси-1,2-дигідрохінолін-1-карбонової кислоти) і ав! перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього досуха упарюють у вакуумі і хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 20:1). о
Вихід: 27,28г (9395 від теорії) безбарвної твердої речовини. «Її
Елементний аналіз: і - розр.. С 35,35 Н 2,40 Р 43,01 М 4,76 8 3,63 виявл.: С 35,48 Н 2,54 Р 42,87 М 4,73 З 3,40 б) 5-1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазинІіамід М-трифторацетил-їі -глутамінової кислоти ч 21,92г (52,15ммоля) сполуки, вказаної в заголовку прикладу 21а, розчиняють у 500мл етанолу і додають З г - с паладієвого каталізатора (1095-ний Ра/С). Після цього гідрують при кімнатній температурі. Потім каталізатор ч відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі. -» Вихід: 41,37г (кількісний) безбарвної твердої речовини.
Елементний аналіз: -І розр.. С 28,76 Н 1,91 Р 47,89 М 5,30 8 4,04 ї» виявл.: С 28,84 Н 1,81 Р 47,79 М 5,28 5 416 о Приклад 22: Розподіл запропонованої у винаході контрастної речовини з прикладу З в органах (включаючи 5р нагромадження в пухлині і лімфатичних вузлах) після її внутрішньовенного введення щурам з раком - передміхурової залози
Т» Після внутрішньовенного введення щурам (копулятивний інбридинг, за 12 днів до проведення дослідів тваринам внутрішньом'язово імплантували клітини раку пердміхурової залози лінії Оиппіпд К3327 МАТ-Ги) сполуки з прикладу З з розрахунку 100мкмолів загального гадолінію на кг ваги тіла через 1Охв, год і 24год
Після введення (п.в.) визначали вміст металу в різних органах, у пухлині, а також у лімфатичних вузлах (дані яких згруповані у вигляді даних для брижових і периферичних лімфатичних вузлів) (у таблиці вказані середні
Ф) значення 4 середньоквадратичне відхилення, п-3). іме) ї тканину вв
Нирка 35988 39441 292318 1,70-0,39 2,00-0,21 1,38-0,07 й
Раса 00100001 овяю ів пис: и шшешии нин св Но По ВЕ пт: НИМ НИМИ ПЕНЯ Ос: НИ ПОЛОН ОН НАСЕ
НИ и зви вия во С
Примітка: "58мл крові на кг ваги тіла; "«тільки аліквотна проба тканини з м'яза правої гомілки; ж«хсума за всіма органами через 10 і бОхв п.в. без урахування решти організму. с
Claims (21)
1. Перфторалкілвмісні комплекси з полярними залишками загальної формули (Юа (І) « | о (в), о у якій К; означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -СаРопЕ, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а « п означає числа 4-30, Й чн К означає металевий комплекс загальної формули ІІ я ; (1) : « ше Шо ій Її 2 с И-аК Кеш спін, і» 0 Об» Км Ще. Беу ке В - у якій ьч ВЕ" являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, о за умови, що принаймні два радикали ЕВ! означають еквіваленти іонів металів, («в») 20 22 ї ЕЗ незалежно один від одного означають водень, С.-Салкіл, бензил, феніл, -СНООН або -СНоОСН» і Їх» М являє собою -СеН./-О-СН»о-о-, «(Р На) 4-5-о-, теніленову групу, -«СН-АМНСО-СНО-СН(ІСНЬСООН)-С оНа-о-, -СенНА-(ОоСНоСНо)Ю -М(СНЬСООН)-СНо-о- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 МНОСО-групами, 1-3 СОМН-групами і/або заміщену 1-3 (СН) 5СООН-групами С.-С.оалкіленову або Ст-С12-СеН-О-групу, при цьому о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ЇЇ о побРи ,(ї) совок, ООН 60 га 7 і Мк ОА ло Я 01 Ця юс я м -й 65 К. дл.
у якій В має вищевказані значення, В" означає водень або вказаний для В! еквівалент іона металу, і ШТ означає -СеН.-О-СН»о-о-, де о означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули ІМ и м н Су; Б ло СО НК лю х 4. Ме пери БОС Жов Щ овен. у якій В" і 2? мають вказані вище значення, або загальної формули МА або МВ --ШОКеА , (МА з Шия У «Тр сля ов. ж ди УЮНІ! бо бор сч --«ох 225, (МВ сих жави Її (В) о зорове ДМ й «й й о ВОД. « лх І дідо си ее ДВО: о у яких В! має вказані вище значення, о або загальної формули МІ Пт 7 ТЕ я З Й те м вдови т» роїв, у якій КЕ! має вказані вище значення, або загальної формули МІЇ « ташосе-. ОО (М) с вве прнь і» 00 ВИбОб ей вовк -І 75 у якій ВЕ! має вказані вище значення, а пи и означає -СеНі-О-СНо-о-, бе о означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в о залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або 5р неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, З означає принаймні трикратно о функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-Її): Т» (а) Н , з мкМНА- (СНак- те-то їй ще . Е во (в) лк-со-- ан В т ц і-й
(с) То 1 те, вк-орь К-т 10 ай 15 (в) 20 и й: нки че В; М-"ж т 25 | о ЕЗ (є) | «Її зо що ; о о са « 35 й | ї- зе не х 40 о) с пн ин ння яю МА ЯСНА - МИ Со стА-(Спаю Метр, че : - ЕЗ ЕЕ ь (о) о я ! ! Ам М «М. Її» | і (Ф) ТО Сни СН Сс ар,
ю |. 60 І я () 65
Вис СОЕНя СНО мит, ів Е де 7 означає місце приєднання С до комплексу К, в означає місце приєднання С до залишку К, а 7 означає місце приєднання о до залишку 2, 27 означає групу : - 85 с.-лядя80 5. - то ЖЕНЕ НЕ де 7 означає місце приєднання 7 до залишку С, а Е означає місце приєднання 7 до перфторованого залишку Кь К являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул ІІ-МІЇ, причому в цьому випадку ВЕ! означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, а залишки В2, 23, 27, ) ї 1 мають вказані вище значення, причому в тому випадку, коли С являє собою залишок формули (с) або (4), а К являє собою комплекс, вибраний з комплексів загальних формул ЇЇ і М, К не може бути ідентичний до залишку К загальної формули І, якщо 7 являє собою вс (ОУсТ сн, або являє собою залишок фолієвої кислоти, або приєднаний через -СО-, 5О.- або прямий зв'язок до залишку С вуглецевий ланцюг з 2-30 С-атомами, с 29 якийє прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами Ге) кисню, 1-5 МНСО-групами, 1-5 СОМН-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 МН-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 МН о-групами, 1-2 СООН-групами або 1-2 ЗОзЗН-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5-БСООН-групами, 1-2 5О зН-групами, 1-5 МН»-групами, 1-5 С.-С;алкоксигрупами, і І, т, р незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2. З 3о
2. Комплекси металів за п. 1, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу Б" у залишку К являє собою (ав) елемент із порядковим номером 21-29, 39, 42, 44 або 57-83. о
3. Комплекси металів за п. 1, які відрізняються тим, що еквівалент іона металу ЕК! у залишку К являє собою елемент із порядковим номером 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 або 77. «
4. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що К являє собою комплекс металу їч- загальної формули ІЇ, І, МВ або МІ.
5. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що полярний залишок К має вказані для комплексу К значення.
6. Комплекси металів за п. 5, які відрізняються тим, що як полярні залишки К присутні комплекси К загальних « 20 формул ІІ, ІП, МА або МІ. -о с
7. Комплекси металів за п. 5 або 6, які відрізняються тим, що В являє собою еквівалент іона металу з . порядковим номером 20, 25 або 64. и?»
8. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що полярний залишок К має наступні значення: --І((3СН 2СсНоЗОзЗН, -Кко)сн»оСснН.снНосСносСНоон, -ФфкОо)сн»Оосньсноон, "Ф(0)СНоОосСнНоСнН(ОНІСНоОН, -Ф(0)СНоМнНА-С(О)СНЬСОоОнН, -К(0)СнНосСн(ОонНІСнНоОонН, -К(Оо)снооснЬсооНн, -І -5025СНоСНоСООН, /-С(0)-СеНа-(м-СООН)», /-С(О)СНоО(СНО)»-СеНа-(м-СООН)», 0 -Ф(0)СНьО-СеНу-м-5ОЗН, -косн.Мнессн.Мне(сно.осньсСоонН, -«О0)СснНооснсноосн.сСооН, о -Фсноосн.сн(онСНноо-СН.СНоОНн, -ко)осн.осн.сн(оншесноосНноО-СнН(ОН)-СНоОН, -Ф«О)СНоЬЗОзЗН, о -«0сСнН.сСнНьсСОоОон, -«Оо)Ссн(ншеснОнеНнооНн, -ФК«О)СНоОСН2)»О.а-СН», -ФК«О)СНоОСН2)»ОІ.о-Н, 5о Ф(Ф)СНоОоСсНн(СНООН)», -«Оо)СсноОосн(СНоОСНоСООН)», -С(0)-СеНаз-(м-ОСНЬСООН)», о -бє0-сньо-(снНІЬо(СНІ»О-(СНІ»ЯС(СНОІ»ОСсН», переважно -Ф(О)СНО(СН2І»О0-СНу. ї»
9. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що полярний залишок К являє собою залишок фолієвої кислоти.
10. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-9, які відрізняються тим, що С у загальній формулі | являє собою ов Залишок лізину (а) або (б).
11. Комплекси металів за будь-яким з пп. 1-10, які відрізняються тим, що у у металевому комплексі К являє Ф) собою групу -СНо- або -СН.-О-СН»-о-, бе ою означає місце приєднання до -СО-. км
12. Фармацевтичний засіб, який містить принаймні одну фізіологічно прийнятну сполуку за будь-яким з пп. 1-11, необов'язково в сполученні з добавками, які зазвичай використовують в галенових препаратах. во
13. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при ЯМР- і рентгенодіагностиці, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
14. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації інфарктів і некрозів, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
15. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для б5 застосування при радіонуклідній діагностиці і променевій терапії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 3.
16. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при лімфографії для діагностики змін у лімфатичній системі, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
17. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при непрямій лімфографії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
18. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для застосування при внутрішньовенній лімфографії, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
19. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для 7/о Візуалізації внутрішньосудинної порожнини, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
20. Фармацевтичний засіб за п. 12, який відрізняється тим, що являє собою контрастну речовину для візуалізації пухлин, який містить як активну речовину сполуку за пунктом 2.
21. Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів з полярними залишками загальної формули (Кр Оад () (к, у якій К, б, К, 7, К,, І, т і р мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється тим, що карбонову кислоту загальної формули Іа пАКАЕЙ ; (Па) хо т вне й 2 Ї є 25 БВОВКЯ й. що ПЕ ло: т ж. (о) ооене у якій В? означає еквівалент іона металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83 або З 3о карбоксизахисну групу, а 7, ВЗ ї у мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ша (ав) рен , (На) о чи КИЙ нан В; -ф- 5 1 4. МИ сто ЯМ . г ї «2 що ща ха що 40 Б евови т с у якій КУ, В5 Її Ш! мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма ї» . рос (Маг) 45 ит ЕЗ ї . шо ке Л. (ав) І р 7: - й Що Жито о ервав 2» 7 де В? і 22 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Ма або МЬ й-ОВН, (Ма) ПАМ ох щі с -а мое, Ф) й ві злі їх) во С. що я й ОО пл: ДВОВЕ. бо пи ЗббОве (ув) олущо ве М т, им 55 лев ове де ВЕ? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Міа Ед полив оса вве а) у якій Е? має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули МІТа пестити 8 , (Мпа) ке що Й сій ОВ НИ ну ну то 0 вод у Шо у якій Во Її 0! мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули М 75 реє пр "(Му Фу; у якій б, К, 7, К,, т і р мають вказані вище значення, і потім при необхідності віддщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули І або, якщо В ? являє собою захисну групу, після відщеплення таких захисних груп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 або 57-83, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. с щі 6) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « «в) «в)
«
м. -
с . и? -І щ» («в) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040858A DE10040858C2 (de) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| PCT/EP2001/008500 WO2002013875A2 (de) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Perfluoralkylhaltige komplexe mit polaren resten, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74004C2 true UA74004C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=7653176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032068A UA74004C2 (en) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, their synthesis and application |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307237B9 (uk) |
| JP (1) | JP2004506026A (uk) |
| KR (2) | KR20030022381A (uk) |
| CN (1) | CN1468113A (uk) |
| AR (1) | AR035342A1 (uk) |
| AT (1) | ATE359093T1 (uk) |
| AU (2) | AU7977701A (uk) |
| BG (1) | BG107541A (uk) |
| BR (1) | BR0113187A (uk) |
| CA (1) | CA2419259A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003341A3 (uk) |
| DE (2) | DE10040858C2 (uk) |
| DK (1) | DK1307237T3 (uk) |
| EE (1) | EE200300060A (uk) |
| ES (1) | ES2284671T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20030171A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0300769A3 (uk) |
| IL (1) | IL154329A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03001286A (uk) |
| NO (1) | NO20030649L (uk) |
| NZ (1) | NZ524080A (uk) |
| PL (1) | PL365367A1 (uk) |
| PT (1) | PT1307237E (uk) |
| RU (1) | RU2289579C2 (uk) |
| SK (1) | SK286239B6 (uk) |
| UA (1) | UA74004C2 (uk) |
| UY (1) | UY26873A1 (uk) |
| WO (1) | WO2002013875A2 (uk) |
| YU (1) | YU10503A (uk) |
| ZA (1) | ZA200301947B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| UY29663A1 (es) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Schering Ag | Complejos metalicos con contenido de perfluoroalquilo, procedimientos para su preparacion, así como su uso |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102006049821A1 (de) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| DE102007015598A1 (de) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| RU2755181C2 (ru) | 2016-11-28 | 2021-09-14 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Новые хелатные соединения гадолиния с высокой релаксивностью для применения в магнитно-резонансной визуализации |
| RU2681319C1 (ru) * | 2017-10-27 | 2019-03-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский экономический университет имени Г.В. Плеханова" (ФГБОУ ВО "РЭУ им. Г.В. Плеханова") | Ультраволокнистый биополимерный материал с бактерицидным эффектом |
| MX2021006024A (es) | 2018-11-23 | 2021-07-06 | Bayer Ag | Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19608278A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
-
2000
- 2000-08-11 DE DE10040858A patent/DE10040858C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-23 EE EEP200300060A patent/EE200300060A/xx unknown
- 2001-07-23 RU RU2003105813/04A patent/RU2289579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 CZ CZ2003341A patent/CZ2003341A3/cs unknown
- 2001-07-23 MX MXPA03001286A patent/MXPA03001286A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 YU YU10503A patent/YU10503A/sh unknown
- 2001-07-23 DK DK01958005T patent/DK1307237T3/da active
- 2001-07-23 AU AU7977701A patent/AU7977701A/xx active Pending
- 2001-07-23 SK SK155-2003A patent/SK286239B6/sk unknown
- 2001-07-23 HU HU0300769A patent/HUP0300769A3/hu unknown
- 2001-07-23 CN CNA018170765A patent/CN1468113A/zh active Pending
- 2001-07-23 AU AU2001279777A patent/AU2001279777B2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 KR KR10-2003-7001937A patent/KR20030022381A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 CA CA002419259A patent/CA2419259A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 PL PL01365367A patent/PL365367A1/xx unknown
- 2001-07-23 BR BR0113187-7A patent/BR0113187A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 WO PCT/EP2001/008500 patent/WO2002013875A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-23 PT PT01958005T patent/PT1307237E/pt unknown
- 2001-07-23 DE DE50112336T patent/DE50112336D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 AT AT01958005T patent/ATE359093T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 ES ES01958005T patent/ES2284671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 NZ NZ524080A patent/NZ524080A/en unknown
- 2001-07-23 KR KR1020087003857A patent/KR20080027397A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 JP JP2002519013A patent/JP2004506026A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-23 IL IL15432901A patent/IL154329A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 UA UA2003032068A patent/UA74004C2/uk unknown
- 2001-07-23 EP EP01958005A patent/EP1307237B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-07 UY UY26873A patent/UY26873A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 AR ARP010103832A patent/AR035342A1/es unknown
-
2003
- 2003-02-07 BG BG107541A patent/BG107541A/bg unknown
- 2003-02-10 NO NO20030649A patent/NO20030649L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 ZA ZA200301947A patent/ZA200301947B/en unknown
- 2003-03-10 HR HR20030171A patent/HRP20030171A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5417959A (en) | Functionalized aza-crytand ligands for diagnostic imaging applications | |
| RU2739834C2 (ru) | Димерные контрастные средства | |
| US20070020183A1 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes, process for their production as well as their use | |
| KR19990022575A (ko) | 의학적 영상화용 조영제로서의 킬레이트 중합체 | |
| UA65533C2 (en) | Perfluorine alkyl-containing metallic complexes, methods for the preparation thereof and a prarmaceutical agent based thereon | |
| JPH10509946A (ja) | Ｍｒｉおよびｃｔ診断画像形成剤として有用なカリックスアレーン複合体 | |
| CN109963838B (zh) | 二聚造影剂 | |
| UA74004C2 (en) | Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, their synthesis and application | |
| UA75364C2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof | |
| US20090297454A1 (en) | Perfluoroalkyl-Containing Complexes, Process For Their Production As Well As Their Use | |
| JP2006514664A (ja) | 三量体である大環状で置換されたベンゼン誘導体 | |
| JP2009501174A (ja) | ペルフルオロアルキル含有錯体、製造方法およびその使用 | |
| PL187835B1 (pl) | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórcze | |
| US6641797B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| US6676928B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use | |
| DE102005033903B4 (de) | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |