PT87802B - Processo para a preparacao de complexos de rodio com quelantes de poliamina funcionalizada - Google Patents
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Description
Os complexos de ródio preparados de acor do com o invento apresentam a fórmula (II):
/RhChP1P2_7A (II) em que Rh representa um átomo de ródio, Ch representa um composto de fórmula (I).
em que R representa, por exemplo, alquileno com 2 a 10 átomos de carbono; R1 representa H ou alquileno com 1 a 10 átomos de carbono; X e X1 representam, por exemplo, Η; n é 0 ou 1; y é 1 a 3; L é um grupo de fórmula
R2
ch2—
I
-3em que séOoul; téOa 20; RZ é uma porção electrofílica ou nucleofílica que permite a ligação a um anticorpo ou fragmento de anticorpo;
representa, por exemplo, uma porção cíclica alifática; e P2 representam, por exemplo, ligandos monodentados; e A representa um ou mais aniões.
O processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir
RhA.nH^O com ChP-^P2
ί.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de quelantes de poliamina funcionalizados e seus complexos de ródio.
Sabe-se que quelantes funcionalizados, ou coordenadores bifuncionais, podem ser ligados covalentemente a um anticorpo com especificidade para cancro ou epítopos de célula de tumor ou antigénèos. Complexos radionuclídeos desses conjugados anticorpo/quelante são utilizáveis em aplicações de diagnóstico e/ou terapêuticas como meio para deslocar o radionuclídeo para uma célula de cancro ou tumor. Cf., por exemplo. Meares et al. , Anal. Biochem., 142, pp 68-78, (1984); e Krejcarek et al., Biochem. and Biophys. Res.
Comm., 77, pp. 581-585 (1977).
A metodologia corrente entre os técnicos para a preparação desses complexos compreende o tratamento de um conjugado anticorpo/quelante com um excesso de radionuclídeo para formar um complexo, seguido por purificação do complexo. Um inconveniente importante dessa metodologia é que o radionuclídeo (lantanídeo ou metal de transição) tem de ser cinéticamente instável para ser rápidamente sequestrado pelo conjugado anticorpo/quelante. Esta característica é inconveniente, porque a instabilidade cinética (ou instabilidade de substituição) origina problemas associados com a estabilidade de sorodo complexo. Quer dizer, o radionuclídeo dissocia-se fácilmente do complexo na presença de soro.
A fraca estabilidade de soro desses complexos provoca menor eficácia terapêutica e/ou de diagnóstico (representação) e cria maior potêncial para estragos de radiação geral causados ao tecido normal /_Cole et al., J. Nucl. Med., 28, pp. 83-90 (1987)-7- Mais específicamente, observou-se que a esta6 7 bilidade de soro é um problema com complexos que contêm Cu, 90 57 111
Y, Co e In (Brechbeil et al., Inorg. Chem. 25, pp. 2772-2781 (1986)).
Outro inconveniente associado com a utilização de radionuclídeos instáveis para marcação anticorpo
-5é que metais marcadores substitucionalmente instáveis (que não são radioactivos) são frequentemente incorporados no quelato.
A concorrência desses metais marcadores não activos diminui a eficácia biológica do complexo anticorpo/quelato, visto que se fornece menor quantidade de radionuclídeo ao local alvo.
A maior parte dos coordenadores bifuncionais ou quelantes funcionalizados que são conhecidos pelos técnicos para sequestrar radionuclídeos são derivados de amina carboximetilada, por exemplo formas funcionalizadas de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) (Patente E.U. 4.622.420) ou ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA) (Patentes E.U. 4.479.930 e 4.454.106). Na Patente E.U. 4.622.420 indica-se de maneira geral que os derivados EDTA podem também sequestrar espécies iónicas de ródio. No entanto, o ródio, especialmente ródio (III), como se sabe, é um metal de transição inerte de substituição, sendo necessárias, conforme se sabe também, condições de temperatura e duração extremas para formar o seu complexo EDTA (Dwyer et al., J. Amer. Chem. Soc. , , pp. 4823-4826 (1960)). Além disso, foi indicado que o ácido etilenodiaminadisuccínico não forma complexos com ródio (III) com qualquer pH abaixo de temperaturas de 100°C (J.A. Neal e N.J. Rose, Inorg. Chem., 12, 1226-1232 (1972)).
Utilizaram-se tetraaza quelantes /~Troutner et al., J. Nucl. Med., 21, pp. 443-448 (1980) 7 e alquileno amina oximas (Patente E.U. 4.615.876) para sequestrar
99rnm . x, . , . . . ,
Tc, um isotopo com propriedades nucleares apropriado apenas para trabalho de diagnóstico.
O ródio-105 é um emissor gama (apropriado para trabalho de diagnóstico) e um emissor beta de meia-vida curta (apropriado para trabalho terapêutico). Visto que o ródio-105 pode ser utilizado tanto para diagnóstico como para terapêutica, e visto que o ródio é inerte na substituição, seria muito desejável ter quelantes funcionalizados capazes de formar complexos com ródio radioactivo que pode ser
-6ligado a um anticorpo. Os complexos tetraaza de ródio (III) existente na natureza são descritos na literatura em relação com aminas lineares (p.e., Bosnich et al., J. Chem. Soc . Sec. A_, pp. 1331-1339 (1966) e macrocíclicas / E.J. Bounsall e S.R. Koprich, Canadian Journal of Chemistry, 48 (10), pp. 1481-1491 (1970)_7; no entanto, os quelatos poliaza funcionalizados apropriados para complexar ródio radioactivo e ligação subsequente a um anticorpo foram desconhecidos até agora.
A presente invenção tem como objecto quelantes bifuncionais que formam complexos com ródio. Os quelantes bifuncionais são utilizados preferivelmente para complexar ródio radioactivo, por exemplo ródio-105 (^^Rh) e ródio-101m (101mRh ) . Estes quelantes bifuncionais também seriam utilizáveis para complexar tecnécio e rénio. Os complexos assim formados podem ser ligados (unidos covalentemente) a um anticorpo ou fragmento deste e utilizados para fins terapêuticos ou de diagnóstico. Mais especificamente, a presente invenção tem como objecto um composto com a fórmula:
I)
X
na qual:
cada R representa independenternente um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono inclusive (preferivelmente com 2 ou 3 átomos de carbono), com a condição de para quaisquer dois azotos contíguos ligados por um grupo R, o grupo R ter de proporcionar pelo menos três ligações simples entre os azotos que são ligados por eles;
cada R·*· representa independenternente hidrogénio ou um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono inclusive (preferivelmente um hidrogénio ou metilo);
X e X1 representam hidrogénio, ou X e X^ tomados conjuntamente completem uma ponte de grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono inclusive ou uma ponte de grupo aralquileno no qual o alquileno é um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono inclusive (preferivelmente X e X^ representam hidrogénio, ou, quando tomados conjuntamente, um grupo benzilo ou alquileno com 2 ou 3 átomos de carbono), com a condição de quando X e X^ são tomados conjuntamente, o grupo que representam ter de proporcionar pelo menos três ligações simples entre os azotos contíguos por ele ligados;
n é um número inteiro 0 ou 1, desde que quando o grupo L está ligado ao mesmo na qual:
-8átomo de azoto, n ter de ser 0, nos outros casos ter de ser 1;
y é um número inteiro de 1 a 3 inclusive (preferivelmente o número inteiro 1); e
L é um grupo ligador/espaçador que está ligado covalentemente a um átomo de hidrogénio e substitui qualquer dos átomos de azoto ou carbono, sendo o referido grupo ligador/espaçador representado pela fórmula
R
t s representa um número inteiro 0 ou 1;
t representa um número inteiro de 0 a 20 inclusive (preferivelmente 0 a 6 inclusive );
R representa uma porção electrófila ou nucleófila que proporciona ligação covalente a um anticorpo ou fragmento deste, ou um ligador sintético que pode ser ligado a um anticorpo ou fragmento deste; e ©representa uma porção alifática cíclica, porção aromática (preferivelmente fenilo)
I
ί
-9porção heterocíclica alifática, ou porção heterocíclica aromática, cada uma das referidas porções opcionalmente substituída por um ou mais grupos que não interferem com ligação a um anticorpo ou fragmento de anticorpo;
desde que o composto com a fórmula I não seja 3-(4-aminobutil)-l,5,8,12-tetraazaciclotetradecano.
A presente invenção tem também como objecto complexos ródio e conjugados quelato/anticorpo de ródio formados com os quelantes com a fórmula I; no entanto, para esses complexos ródio e conjugados quelato/anticorpo de ródio não há limitação relativamente a 3-(4-aminobutil)-1,5,8,12-tetraazaciclotetradecano. Além disso, a presente invenção inclui composições quelato/anticorpo de ródio constituídas pelos conjugados quelato/anticorpo de ródio de acordo com a invenção e por um portador farmacêuticamente aceitável, e tipicamente nestas composições o portador farmacêuticamente aceitável está em forma líquida. A invenção inclui também um método para o diagnóstico ou tratamento de um estado de doença num mamífero por meio da administração da(s) composição(ões) quelato/anticorpo de ródio e é particularmente apropriado para o diagnóstico e tratamento de cancro.
na presente, por uma questa
será frequentemente designado 3e facilidade de referência, simplesmente por Cic . Das porções Cic, preferem-se fenilo e fenilo substituído, sendo fenilo a porção Cic mais preferida .
Na presente descrição, os termos indicados a seguir têm os significados seguintes.
Relativamente à definição de R , porções electrófilas incluem, mas não lhes estão limitadas, isotio-
-10cianato, bromoacetamida, maleimida, imidoéster, tioftalimida, éster N-hidroxisuccinimílico, dissulfureto de piridilo, e fenil azida; as porções nucleófilas apropriadas incluem, mas não lhes estão limitadas, carboxilo, amino, acil hidrazida, semicarbazida e tiosemicarbazida; ligadores sintéticos incluem quaisquer ligadores orgânicos ou inorgânicos sintéticos capazes de serem ligados covalentemente a um anticorpo ou fragmento de anticorpo, e ligadores sintéticos preferidos são ligadores sintéticos biodegradáveis que são estáveis no soro de um paciente mas têm um potêncial de cisão enzimática no interior de um orgão de separação para o radiosótopo, por exemplo peptídeos ou grupos que contêm peptídeos biodegradáveis. Das porções electrófilas, prefere-se isotiocianato, e das porções nucleófilas, preferem-se carboxilo, semicarbazida e tiosemicarbazida. É desejável que a natureza e/ou posi2 ção de R permita que não interfira de maneira apreciável na reacção de quelação.
O termo alquileno representa um grupo
-(CH„) - em que n é um número inteiro de 1 a 10 inclusivé. O ζ n grupo pode também ser de cadeia ramificada, mas sem exceder um total de 10 átomos de carbono.
O termo aralquileno representa um grupo
-(CH) - em que n é um número inteiro de 2 a 10 inclusivé, n
I
R
R é uma porção arilo, por exemplo benzilo, fenilo, ou fenilo substituido por um ou mais grupos hidroxi, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, ou halo (preferivelmente cloro ou bromo).
O termo mamífero significa animais que alimentam os filhos com leite segregado por glândulas mamárias, preferivelmente mamíferos de sangue quente, mais preferivelmente seres humanos.
Anticorpo diz respeito a qualquer anti-
-11corpo policlonal, monoclonal, quimérico ou heteroanticorpo, preferivelmente um anticorpo monoclonal, fragmento de anticorpo inclui fragmentos Fab e fragmentos F(ab')^, e qualquer porção de um anticorpo que tem especificidade para com um epítopo ou epítopos desejados. Quando se emprega o termo conjugado quelato/anticorpo de ródio, anticorpo abrange todos os anticorpos e/ou fragmentos de anticorpos, incluindo as suas variantes semisintéticas ou construídas geneticamente .
Complexo ródio indica um complexo do composto com a fórmula I no qual pelo menos um átomo de ródio é quelado ou sequestrado; conjugado quelato/anticorpo de ródio indica um complexo ródio que está ligado covalentemente a um anticorpo ou fragmento de anticorpo; existente na natureza, quando utilizado conjuntamente com ródio, indica o elemento numa forma que se obtém quando o elemento é purificado a partir de fontes naturais utilizando processos geralmente aceites, isto é, numa forma que contém vários isótopos, que na sua maior parte não são radioactivos; radioactivo, quando usado conjuntamente com ródio, indica um ou mais isótopos do elemento que emite partículas alfa, beta e/ou gama,
105 por exemplo Rh; ródio significa rodio radioactivo ou ródio existente na natureza ou suas misturas.
Os termos coordenador bifuncional e quelante funcionalizado são utilizados permutávelmente e indicam compostos que têm uma porção quelante capaz de quelar ródio e uma porção ligador/espaçador ligada covalentemente à porção quelante que pode servir como meio para ligar covalentemente a um anticorpo ou fragmento de anticorpo.
Utilizado na presente descrição, BA-ciclam designa o composto 3-/ 4-(aminofeni1)metil-l,5,8,12-tetraazaciclotetradecano; BA-2,32-tet designa o composto 6-/~4-(aminofenil)metil7-1,4,8,11-tetraazaundecano; PA-2,3,2-tet designa o composto 6-(3-aminopropil)-1,4,8,11-tetraazaundeca-
-12<
no; e BA-N-ciclen designa o composto 1,4,7,10-tetraaza-l-/ (4-aminofenil)metil7ciclododecano. BA-ciclem, BA-2,3,2-tet, BA-N-ciclen e PA-2,3,2-tet são representados pelas fórmulas seguintes:
h2n
-13,-^ea»sse*cr3
Compostos com a fórmula I preferidos são BA-ciclam, BA-2,3,2-tet, PA-2,3,2-tet e BA-N-ciclen e os seus complexos Rh(III) respectivos.
Os complexos ródio preferidos de acordo com a presente invenção são sais que são representados pela fórmula / RhChP1P2_7A na qual:
Ch representa um composto com a fórmula I;
Ρχ e P2 apresentem ligandos monodentados, e, se forem tomados conjuntamente, um ligando bidentado (PpP2), P1 Po<^e ser igual ou diferente de P2, com a condição, contudo, de que:
(a) P2 esteja ausente se y na fórmula I for 2; e (b) P1 e P2 estejam ausentes se y na fórmula I for 3; e
A representa um ou mais aniões com carga suficiente para tornar neutral todo o complexo. Exemplos de P^ e P2 são F , Cl Br-, I-, CN-, NCO-, SCN-, N3~, OH-, e H20;
exemplos de P^P2 são C2°4^- e etiieno<I:*-amina · Elementos de A incluem F-, Cl-, Br-, I-, CN-, NCO-, SCN-, N3_, C104_,
BF4 -, BPh4-, N03, e PF6 -.
Em geral, estes complexos de ródio com a fórmula II são preparados por meio de refluxo, em solução aquosa, de um material de partida ródio simples RhQ.nH2O (Q é halogeneto (em quantidade suficiente para compensar o Rh), e nH^O é o hidrato (quando necessário), p.e., hidratos halogeneto de ródio) com o coordenador bifuncional. O pH pode ser titulado até cerca de pH = 7 ou controlado em aproximadamente pH = 7 com o emprego de um tampão. Geralmente, os ligandos P^ e P2 serão o halogeneto utilizado no material de partida ródio ou H20. 0(s) contraião(ões) A serão o halogeneto utilizado no material de partida ródio. Outros ligandos, Pi e P2 ' ou contraiões A, podem ser substituídos quer adicionando-os à mistura de reacção inicial quer numa fase de
-14refluxo subsequente. Os complexos são purificados por meio de cromatografia de coluna.
A poliamina funcionalizada descrita na presente (quer dizer, os compostos com a fórmula I), pode ser utilizada para quelar ou sequestrar ródio para formar quelatos de ródio (também designados na presente por complexos ródio). Os complexos ródio, devido à presença da porção funcionalizante (representada por L na fórmula I), podem ser ligados a suportes funcionalizados, por exemplo suportes poliméricos funcionalizados, ou preferivelmente ligados covalentemente a anticorpos ou fragmentos de anticorpos. Os anticorpos ou fragmentos de anticorpos que podem ser utilizados nos conjugados quelato/anticorpo de ródio descritos na presente podem ser preparados por meio de técnicas conhecidas pelos técnicos da especialidade. Podem produzir-se anticorpos monoclonais muito específicos, utilizando técnicas de hibridização conhecidas pelos técnicos da especialidade, cf., por exemplo, Kohler e Milstein (Nature, 256, pp. 495-497 (1975); e Eur. J. Immunol., 6, pp. 511-519 (1976) 7· Esses anticorpos têm normalmente uma reactividade muito específica. Nos conjugados quelato/anticorpo de ródio com anticorpos marcados podem empregar-se anticorpos dirigidos contra qualquer antigénio ou hapteno desejados. Preferivelmente, os anticorpos que são utilizados nos conjugados quelato/anticorpo de ródio são anticorpos monoclonais, ou fragmentos dos mesmos que têm uma grande especificidade para um ou mais epítopos, desejados. Os anticorpos utilizados na presente invenção podem ser dirigidos contra, por exemplo, tumores, bactérias, fungos, vírus, parasitas, micoplasma, diferenòiação e outros antigénios de membranas de célula, antigénios de superfície patogénicos, toxinas, enzimas, alergéneos, medicamentos e quaisquer moléculas biologicamente activas. Para uma lista de antigéneos mais completa cf. Patente E.U. 4.193.983. Os conjugados quelato/anticorpo de ródio são particularmente preferidos para o diagnóstico e/ou tratamento de diversos cancros. Os complexos ródio e os conjugados quelato/anticorpo
de ródio descritos na presente têm excelente estabilidade de soro e/ou excelente biolocalização in vivo. Os conjugados guelato/anticorpo de ródio descritos na presente podem ser administrados de acordo com processos conhecidos pelos técnicos da especialidade.
Os compostos com a fórmula I podem ser preparados com a aplicação de processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. Por exemplo, podem preparar-se compostos abrangidos pela fórmula I mediante metodologia de síntese como os Esquemas de Síntese A-D que se seguem:
-16Esquema de Síntese A:
BA-2,3,2-tet
Esquema de Síntese B:
Esquema de Síntese C:
8
PA-2,3 » 2,-tet
Esquema de Síntese D:
chci3
->
25’C
Pd/C Cal
->
Η,ΛίεΟΗ
BA-N- ciclen
Os quatro sistemas ligandos bifuncionais que foram sintetizados no decurso deste trabalho (i.e.,
BA-2,3,2-tet , PA-2,3,2-tet, BA-ciclam e BA-N-ciclen) são exemplos específicos da estrutura bifuncional genérica representada pela fórmula I. Existem dois tipos principais de compostos poliaza (número de átomos quelantes azoto = 4-6) que são representativos da estrutura genérica: 1) Compostos poliaza lineares com um grupo espaçador/ligador unido covalentemente a esta porção (p.e., BA-2,3,2-tet ou PA-2,3,2-tet) ; e 2) Compostos poliaza macrocíclicos com um espaçador/ligador unido covalentemente (p.e., BA-ciclam ou BA-N-ciclen).
Ambos os tipos principais podem ser ulteriormente subdivididos relativamente a como o grupo espaçador /1 igador pode ser unido covalentemente à porção poliaza quelante. Conceitualmente, a união pode ser feita mediante
-19anelação a um átomo de carbono (p.e., BA-ciclem, BA-2,3,2-tet, PA-2,3,2-tet ) ou a um átomo de azoto (p.e., BA-N-ciclen ) .
O Esquema de Síntese D representa uma metodologia que é aplicável à síntese de qualquer grupo ligador/espaçador anelado de azoto. A generalidade desta via foi documentada recentemente na literatura /-E. Kimura et al.,
J. Chem. Soc., Chem. Comm. , pp. 1158-1159 (1986) 7 θ proporciona um método para a monoalquilação de qualquer poliazamacrociclo com um electrófilo apropriado (i.e., ligador/espaçador ) que possa conter uma funcionalidade latente que permite a conjugação anticorpo. Existem no mercado diversos macrociclos poliaza ou têm sido preparados com o emprego de técnicas de deslocamento/macrociclização de tosilado mencionadas na literatura (T.J. Atkins et al., Org. Synth. , Vol. 58;
Ed . W.A. Sheppard, Jonh Wiley and Sons, Nova York, 1978 pp. 86-97). Como é evidente, a via da N-alquilação proporciona a maior versatilidade atravésde uma via sintética convergente .
Pode chegar-se a ligandos lineares ou macrocíclicos que estão ligados ao ligador/espaçador mediante uma ligação de átomo de carbono, seguindo principalmente três metodologias estabelecidas. Produziram-se aminas macrocíclicas que contêm quatro a cinco átomos de azoto, a partir da condensação do éster malonato apropriadamente substituido com tetraaminas ou pentaaminas lineares (Tabushi et al., Tetrahedron Letters, 12, pp. 1049-1052 (1977) e Machida et al. , Inorg. Chem. , 2 5, pp. 3461-3466 (1986). O artigo de Tabushi et al. , mencionado acima descreve o composto 3-(4-aminobutil )-1,5,8,12-tetraazaciclotetradecano. Uma segunda via para macrociclos anelados carbono, por exemplo BA-ciclam, implica deslocamento de éster malonato com um grande excesso de diamina (Esquemas A e C) e fecho de anel com acrilato ou malonato (Esquema Β). A versatilidade deste processo foi mencionada na literatura (E. Kimura et al., Inorg. Chem., 23,
-20ρρ. 4181-4188 (1984)) e pode também ser utilizada para produzir compostos poliaza lineares com dimensão de aderência ligando/metal variável.
Ambas estas vias implicam ataque nucleófilo da amina ou composto aza sobre uma funcionalidade éster ou acilo. Desta maneira, é necessária uma fase de redução para transformar a amida na poliamina.
Um terceiro método potêncial para a síntese de macrociclos que contêm um grupo ligador/espaçador anelado carbono implicaria uma macrociclização por intermédio de Sn2 ou simples química de deslocamento alifático. Até agora, esta estratégia só foi aplicada para a síntese de mono-N-substituido tetraazamacrociclos (N. Alcook et al., J.
Chem. Soc. Dalton Trans,, pp. 2371-2376 (1984 )). No entanto, esta técnica poderia ser aplicada também na síntese de sistema anelados carbono:
Ts-N
Θ
Na© ch2ích2:
I / ,-CH 1 ι
N-Ts
Θ
Na© n = 0-3
Ts = fenilsulfonilo
TsO-CHp
I pCH2)
CH2) , á n'
CH2-OTs n' = 0-4 m = 2-4
Ts
DMF dimetil formamida
Ts-N N-Ts | DMF/Δ Z
CH2-(CH2)n-CH
Ts
Os grupos tosilato podem ser retirados fácilmente por diversos processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. Deve observar-se que a maior parte de qualquer coordenador bifuncional específico abrangido de maneira geral pela fórmula I poderia ser preparado utilizando uma das vias gerais descritas resumidamente na presente descrição. Surpreendentemente, na literatura não é documentado nenhum exemplo de um complexo ródio tetramina conjugável com anticorpo .
Os exemplos que se seguem são apresenta-
-22dos para descrever a invenção, mas não devem ser considerados limitações da invenção.
Condições Gerais da Experimentação
Obtiveram-se espectros de massa num espectrómetro de massa Finnigan TSQ (modo MA Q1) ou num espectrómetro de massa de grande resolução VG ZAB-MS (bombardea1 13 mento atómico rápido com Xenon ) . Obtiveram-se He C RMN utilizando um espectrómetro Varian VXR-300. Registaram-se espectros infravermelhos (IV) num instrumento Nicolet S5X FT/ /IV.
Todos os dissolventes utilizados foram materiais Fisher qualidade CLAP que foram utilizados sem purificação adicional. Toda a cromatografia preparatória de compostos orgânicos (esquemas A-D) foi efectuada com o emprego da técnica de cromatografia instântanea mencionada na literatura © (Qualidade Merck 60, gel de sílica malha 230-400, 6oS - Aldrich Chemical Company) empregando os seguintes sistemas dissolventes:
(1) Sistema dissolvente 1 -CHClg/MeOH/NH4OH-2/2/1;
(2) Sistema dissolvente 2 -CHC13/MeOH/NH4OH-12/4/1;
(3) Sistema dissolvente 3 -CHClg/MeOH/NH^OH-16/4/1 v/v.
Os valores Rf estão indicados com o emprego destes sistemas dissolvente e placas de sílica Analtech à venda no mercado (250 mícrons, Analtech Inc.).
(D
W.C. Still, M. Kahn e A. Mitra, J. Org. Chem., 43, pp. 2923 -2925 (1978)
Exemplo 1
Éster metílico de ácido 2-carbometoxi-3-(4-nitrofenil)propenóico (éster dimetílico de p-nitrobenzil malonato) , .1
Preparou-se éster dimetílico de ácido 2-carbometoxi-3-(4-nitrofenil)propenóico a partir da condensação
Knovenagle de dimetilmalonato e p-nitrobenzaldeído de acordo com 2 o método de Baker e Eccles ; Ponto de fusão observado (Pf^g) = = 133—134°C. Ponto de fusão mencionado na literatura (pf^) ~ = 136-137°C.2 Éster metílico de ácido 2-carbometoxi-3-(4-nitrofenil)propenóico (23,0 gramas (g), 86,7 milimoles (mmole)) dissolvido em 175 mililitros (ml) de metanol (MeOH) sob atmosfera de 3 azoto e cianoboroidreto de sódio (6,0 g, 95,5 mmol) foi adicionado cautelosamente à solução mantida em agitação com arrefecimento. Ajustou-se o pH para 4,0 com ácido clorídrico concentrado e manteve-se a solução em agitação a 25°C até ao dia seguinte. Durante as primeiras oito horas, o pH foi reajustado de 6 para 4 em diversas ocasiões. A solução de metanol amarela foi despejada em 700 ml de água e extraída com porções 3x200 ml de cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com 400 ml de bicarbonato de sódio saturado e 400 ml de água, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até restar um óleo amarelo pálido num evaporador rotativo. O óleo cristalizou (pfobs = = 82-83 °C; pf^^^. = 82,5-83,5°C) depois de repouso e deu éster metílico de ácido 2-carboximetoxi-3-(4-nitrofenil)propanóico (éster dimetílico de p-nitrobenzil malonato) com um rendimento de 93 por cento (21,3 g, 81 mmole).
J.W. Baker e A. Eccles, J. Chem. Soc. (1927), pp. 2125-2133.
R.O. Hutchins, D. Rotstein, N. Natale, J. Fanelli e D. Dimmel, sL. Org. Chem. . 41, p. 3328 (1976).
Exemplo 2
Éster metílico de ácido 3-(4-aminofenil)-2-carbometoxipropanóico (éster dimetílico de p-aminobenzil malonato), /
O composto éter metílico de ácido 2-carbometoxi-3-(4-nitrofenil)propanóico (éster dimetílico de p-nitrobenzil malonato) (2,00 g, 7,55 mmole) foi dissolvido em ml de acetato de etilo que continha 6 por cento de paládio sobre carbono (1,0 g - Aldrich Chemical Company) catalisador 2 e foi hidrogenado num sacudidor Parr utilizando 3,51 kg/cm de hidrogénio (50 psig) a 22°C. A evolução de hidrogénio foi rápida (15 minutos) e manteve-se a mistura sob pressão de hidrogénio durante mais três horas. 0 recipiente de pressão foi ventilado e lavado com azoto (^). Filtrou-se a suspensão através de um bloco de celite e separou-se o dissolvente in vacuo utilizando um evaporador rotativo para proporcionar éster metílico de ácido 3-(4-aminofenil)-2-carbometoxipropanóico (éster dimetílico de p-aminobenzilmalonato) (1,76 g, 7,41 mmole) na forma de óleo amarelo pálido com o rendimento de 98 por cento. confirmou-se a estrutura por ressonância magnética nuclear (RMP) e ressonância magnética nuclear (RMC) assim como espectroscopia de massa (SM) análise espectral.
Exemplo 3
6-(4-(Aminofenil)metil)-1,4,8,ll-tetraaza-5,7-dioxoundecano, /
O composto éster metílico de ácido 3-(4-aminofenil)-2-carbometoxipropanóico (éster dimetílico de p-aminobenzilmalonato) (30,0 g, 0,126 mmole) foi adicionado gota a gota a uma solução de etileno diamina (75 g, 1,25 mmole) em 150 ml de metanol sob uma atmosfera de azoto com agitação vigorosa (25°C). Deixou-se a solução em repouso durante 4 dias até a reacção ser considerada completa por meio de
-25cromatografia de camada delgada (CCD). Neste ponto foram separados o dissolvente e o excesso de amina in vacuo e secou-se o resíduo castanho-amarelado durante toda a noite (70°C/ /0,1 mm), o que proporcionou 36,3 g do composto desejado 6-(4-(aminofenil)metil)-l,4,8,ll-tetraaza-5,7-dioxoundecano na forma de um sólido castanho-amarelado com o rendimento de 98 por cento. Preparou-se uma amostra analítica por meio de recristalização a partir de clorofórmio/hexano, pf = 157-159°C, na forma de um pó cristalino branco. Confirmou-se a estrutura por RMP, RMC e SM.
Análise
Calculado para ci4H23°2N5: Encontrado:
C Η N
57,3 7,90 23,87
57,16 7,48 23,65
Exemplo 4
6-(4-Aminofenil)metil)-l,4,8,11-tetraazaundecano, (BA-2,3,2-Tet), 4
O composto 6-(4-(aminofenil)metil)-1,4,8,ll-tetraaza-5,7-dioxoundecano (7,0 g, 23,9 mmole) foi colocado num balão de fundo redondo com 3 tubuladuras com a capacidade de 250 ml, equipado com um agitador e condensador de refluxo sob atmosfera de azoto. Adicionou-se lentamente ao sólido, com agitação, complexo borano/tetraidrofurano (TIF) (150 ml, 150 mmole) (Aldrich Chem., Co.,), por meio de uma cânula sob pressão positiva de azoto. Observou-se exotermia de curta duração, e, depois de esta ter desaparecido, a solução mantida em agitação foi posta em refluxo durante 48 horas. Da solução límpida separou-se o dissolvente in vacuo, deixando um material vítreo, semi-sólido. Adicionou-se metanol (100 ml) cautelosamente e observou-se libertação de hidrogénio. A solução resultante foi seca in vacuo. Neste ponto, adicionaram-se 100 ml de metanol e saturou-se a solução com
-26cloreto de hidrogénio anidro. A solução foi posta em refluxo sob azoto durante 1 hora e o dissolvente foi separado com o emprego de um evaporador rotativo. Repetiu-se este ciclo e o sal cloridrato impuro resultante do composto foi dissolvido em 15 ml de água. Esta fracção foi extraída com porções 2x20 ml de clorofórmio (CHCl^) e a fase aguosa foi depois tornada básica (pH > 12) por meio da adição de hidróxido de sódio aguoso a 50 por cento com arrefecimento sob árgon. Extraíu-se a solução básica com porções 6 χ 75 ml de clorofórmio. Estas fracções foram combinadas (sem secagem) e separou-se o clorofórmio in vacuo para proporcionar 5,8 g de amina impura na forma de um óleo amarelo (91 por cento). O material impuro foi purificado por cromatografia instântanea utilizando um dissolvente 16:4:1 de clorofórmio:metanol:hidróxido de amónio concentrado e gel de sílica (Aldrich Chemical Co./qualidade Merck 60 malha 230-400), (R^ = 0,33 dissolvente 1). Confirmou-se a estrutura do produto purificado por meio de RMP, RMC e SM.
Análise
Calculado para ci4H27N5 * ^HCl Encontrado:
37,56
37.5
7,20 6 .42
15,64
15.83
Exemplo 5
3-(4-(Aminofenil)metil)-l,5,8,12-tetraaza-2,4,9-trioxociclotetradecano, (BA-ciclamtriamida), 5a
Dissolveram-se o composto 6-(4-(aminofenil)metil)-1,4,8,14-tetraaza-5,7-dioxotetradecano (15,0 g, 51,1 mmole) e metilacrilato (4,29 g, 51,1 mole) em 800 ml de metanol (MeOH) numa atmosfera de azoto com agitação. Decorridas 40 horas à temperatura ambiente (25°C), a solução foi posta em refluxo durante 13 dias. Depois de arrefecimento, formou-se um precipitado branco. Separou-se o dissolvente,
empregando um evaporador rotativo, e o sólido ceroso resultante foi cromatografado com o emprego de uma solução 350:35:5 de clorofórmio:metanol:hidróxido de amónio concentrado e da técnica de cromatografia instântanea. O composto desejado 3-/ 4-(aminofenil)metil7-l,5,8,12-tetraaza-2,4,9-trioxociclotetradecano foi obtido (7,5 g, 21,6 mmole) com o rendimento de 42 por cento na forma de um sólido branco. (R^ = 0,62/dissolvente;) pf = 250-252°C.
Análise
Calculado para ^2γΗ25Ν5θ3: Encontrado:
C Η N
58,77 7,25 20,16
58,03 7,26 19,81
Exemplo 6
3-(4-( Aminofenil)metil)-1,5,8,12-tetraazaciclotetradecano, (BA-Ciclam ) , 6
O composto 3-/ 4-(aminofenil)metil7-1,5,8,12-tetraaza-2,4,9-trioxociclotetradecano (2,5 g, 7,20 mmole) foi posto em refluxo em 200 ml de um complexo 1 M borano/TIF numa atmosfera de azoto durante 50 horas. Um tratamento análogo ao do Exemplo 4 proporcionou o sal cloridrato impuro. O sal foi dissolvido em 20 ml de água e extraído com porções 2 χ 100 ml de clorofórmio. Arrefeceu-se a camada aquosa para 0-5°C numa atmosfera de árgon, tratando-a a seguir com hidróxido de sódio a 50 por cento (pH = 11,5), após o que se formou um precipitado branco. Extraiu-se o material com porções 3 x 100 ml de clorofórmio que foram combinados, filtradas através de um tampão de lã de vidro e evaporadas até secagem (vácuo forte) para proporcionar 2,1 g (7,0 mmole) do . produto desejado 3-/ 4-(aminofenil)metil7-l,5,8,12-tetraazaciclotetradecano na forma de um sólido branco com rendimento de 97 por cento (pf = 156-158 C). Confirmou-se a estrutura por meio de RMP e RMC.
Análise
Calculado para cq7H3iN5 · H2°
C H
63,12 10,28
63,65 9,92
N
21,65
21,60
Exemplo 7
3-/ 4-(Aminofenil)metil7-l,5,8,12-tetraaza-2,4,9,11-tetraoxociclotetradecano, (BA-Ciclamtetraamida ) , 5b
O composto 6-/ 4-(aminofenil)metil7-1,4,8,ll-tetraaza-5,7-dioxoundecano (7,03 g, 24 mmole) e dimetilmalonato (3,17 g, 24 mmole) em 50 ml de metanol foram aguecidos em refluxo brando com agitação numa atmosfera de N2 durante 4 dias. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o precipitado incolor que se obteve. Este material foi depois cromatografado sobre gel de sílica por meio de cromatográfia instântanea eluição com uma mistura 85:10:2 v/v/v de clorofórmio : metanol : hidróxido de amónio concentrado. O material impuro foi recristalizado a partir de metanol e deu 3-/~4-(aminofenil)metil7-l,5,8,12-tetraaza-2,4,9,11-tetraoxociclotetradecano na forma de cristais incolores (2,01 g, 24 por cento) pf 288-290°C (dec) que foi caracterizado por meio de técnicas IV, RMP e RMC.
Exemplo 8
BA-ciclam, 6
O composto 3-/ 4-(aminofenil)metil7-l,5,8,12-tetraaza-2,4,9,ll-tetraoxociclotetradecano preparado no Exemplo 7 foi reduzido com diborano (refluxo, 18 horas) em tetraidrofurano (TIF) para dar 4-aminobenzil ciciam com o rendimento de 55,3 por cento. O material apresentou proprieI dades essêncialmente conforme descrito no Exemplo 6.
Exemplo 9 l,4,8,ll-Tetraaza-6-(2-cianoetil)-5,7-dioxoundecano , 8_
Adicionou-se 2-(2-cianoetil)malonato de dietilo T_ (5,0 g, 23,5 mmole - Aldrich Chemical Company) gota a gota ao longo de uma hora a uma porção mantida em agitação de etileno diamina acabada de destilar (15 g, 0,25 mole) que foi mantida numa atmosfera de azoto a 0°C. A solução mantida em agitação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente (25°C) e a agitação manteve-se durante um período de quatro dias. Neste ponto, separou-se o excesso de etileno diamina in vacuo com cuidado para evitar aquecimento acima de 40°C. O óleo límpido impuro resultante foi submetido a cromatografia instântanea utilizando Sistema Dissolvente 3 como eluente para dar 2,3 g (8,81 mmole) de 1,4,8 , ll-tetraaza-6-(2-cianoetil)-5,7-dioxoundecano na forma de um óleo viscoso límpido com o rendimento de 37 por cento (Rf = 0,39/Sistema Dissolvente 3); RMN (CDClg) £> 7,59 (t, 2H, J = 3,1 Hg, amida H), 3,29 (m, 5H, metina H e cg amido CH2 ) , 2,82 (dt, 4H, Jx = 4,0 Hg, J2 - 0,9 Hg), (S amido CH2) 2,48 (t, 2H, Jg = 7,1, nitrilo CH2 ) , 2,21 (q, 2H, Jg = = 7,1 Hg, p nitrilo CH2 ) , 1,39 (S, 4H, amino NH ) ; 13C RMN (CDClg) 169,6 (amida carbonilo), 118,9 (nitrilo), 52,9, 42,3, 41,2, 27,1, 15,4.
Exemplo 10
6-(3-Aminopropil )-1,4,8,11-tetraazaundecano,
PA-2,3,2-Tet,
O composto 1,4,8,ll-tetraaza-6-(2-cianoetil)-5,7-dioxoundecano (1,6 g, 6,14 mmole) do Exemplo 9 foi posto em refluxo numa atmosfera de azoto numa solução 1 M borano/TIF (200 ml) durante 40 horas. Refluxo de metanol/cloreto de hidrogénio conforme indicado no Exemplo 4 e tratamento adequado proporcionaram 1,5 g do sal cloreto de hidrogénio impuro de 6-(3-aminopropil)-1,4,8,11-tetraazaundecano. Este material foi dissolvido em 1,5 ml de água e adicionou-se hidróxido de sódio a 50 por cento. Observou-se (pH = 13) com libertação de gás. A base livre foi extraída com porções 3 x 7 ml de acetonitrilo utilizando um extractor Mixor (Liddex Corporation, Ltd. , Haifa, Israel). A fase orgânica combinada foi reduzida com a utilização de evaporador rotativo e o óleo límpido foi aplicado a um bloco curto de gel de sílica instântaneo como solução de clorofórmio. O produto 6-(3-aminopropil)-1,4,8,11-tetraazaundecano foi isolado na forma de óleo límpido utilizando Sistema Dissolvente 1 como eluente depois da separação de dissolvente (Rf = 0,04/Sistema Dissolvente 1). Dissolveu-se base livre em 5 ml de metanol que foi subsequentemente saturado com cloreto de hidrogénio anidro. Evaporação até secagem proporcionou 350 mg de 6-(3-aminopropil ) -1 , 4 , 8 , 11- tetraazaundecano na forma do sal cloridrato (rendimento 15 por cento): TMN , pH = 1,5) 6 3,47 (m, 8H), 3,34 (m, 4H), 3,06 amina distai), 2,41 (Ρ, 1H, 1,67 (m, 2H); 13C RMN (D2O, 28,1, 25,7.
(t, 2H, J = 3,8 metileno a
J = 3,8 , metina), 1,78 (m, 2H), pH = 1,5) é 51,5, 47,7, 37,9, 36,1,
-31Exemplo 11 l,4,7,10-Tetraaza-l-/-(4-nitrofenil)metil7ciclododecano,ll
Dissolveu-se 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, 10, (270 mg, 1,57 mmole) preparado pelo método de Richman i4) e Adkins^em 5 ml de cloroformio. Adicionou-se brometo de p- . -nitrobenzilo (113 mg, 0,52 mmole - Aldrich Chemical Company ) a esta solução e iniciou-se agitação que foi mantida durante 14 horas. Cromatografia de camada delgada revelou uma pinta de nihidrina fortemente positiva (R^ = 0,58/Sistema Dissolvente 3) diferente dos materiais de partida. A solução foi aplicada a uma coluna de 17 χ 1 centímetro (cm) de gel de sílica instantâneo e eluída com Sistema Dissolvente 3. Combinaram-se fracções sem materiais de partida e evaporaram-se, o que proporcionou 109 mg de cristais amarelo pálido analiticamente puros de 1,4,7,10-tetraaza-l-/Í4-nitrofenil)metil7ciclododecano com o rendimento de 68 por cento, pf = 128-129°C. A estrutura foi confirmada por RMN.
Análise
C
Calculado para cj5H25N5°2: 58,61
Encontrado: 58,4
H
8,20
8,30
N
22,78 22,80
J.E. Richman e T.J. Adkins, J. Amer. Chem. Soc., 96, 2268-2269 (1974).
32Exemplo 12
1,4,7,10-Tetraaza-l-/T4-aminofenil)metil7ciclododecano, (BA-N-Ciclen), 12
O composto 1,4,7,10-tetraaza-l-/ (4-nitrofenil )metil7-ciclododecano (170 mg, 0,55 mmole) foi dissolvido em 5 ml de metanol e adicionaram-se 100 mg de paládio sobre carbono a 10% (Lancaster Synthesis Ltd.) a esta solução, mantendo em agitação. Fizeram-se passar bolhas de gás hidrogénio em corrente estável através da mistura mantida em agitação. Decorridos trinta minutos, análise de cromatografia de camada delgada indicou a transformação completa de 1,4,7,10-tetraaza-1-/ (4-nitrofenil)metil7ciclododecano, (R^ = 0,28/ /Sistema Dissolvente 3). A solução foi purgada com azoto e filtrada através de um tampão curto de celite. A evaporação do dissolvente e cromatografia instantânea (Sistema Dissolvente 3) proporcionaram 103 mg de 1,4,7,10-tetraaza-l-/-(4-aminofenil)metil7ciclododecano com o rendimento de 67 por cento.
13
A estrutura foi confirmada por análise He C. A base livre foi transformada no sal tetracloridrato / pf = 255-260°C (dec) 7 - pó amarelo pálido.
Exemplo 13
Obteve-se ^^Rh utilizando um sistema no qual se interligaram cinco balões por intermédio de uniões de vidro fosco na seguinte ordem: um primeiro balão (um balão de captação utilizado como armadilha para gás), um segundo bãlao (o recipiente de reacção), um terceiro balão (armadilha No. 1), um quarto balão (armadilha No. 2),e um quinto balão (armadilha No. 3).
No recipiente de reacção colocaram-se 10 ml de NaOH 2 Μ. A armadilha No. 1 adicionaram-se 150 ml de
CC1 . , à armadilha No. 2 adicionaram-se 150 ml de NaOH 2 M e à
armadilha No. 3 adicionaram-se 150 ml de NaOH 2 M. Uma quantidade de metal ruténio (5,18 mg) que tinha sido irradiada durante 30 minutos na lã fila de tubo p no MURR (University of Missouri Research Reactor) (Reactor de Pesquisas da Universidade do Missouri) no dia anterior, foi adicionada ao recipiente de reacção. Colocaram-se rolhas de vidro nos cimos dos primeiros quatro balões. Fizeram-se passar bolhas de Cl^ através do aparelho durante aproximadamente 10 minutos, a solução que estava no recipiente de reacção virou a amarelo brilhante. Fez-se passar depois uma corrente de ar através do aparelho durante 20 minutos e aqueceu-se o recipiente de reacção a refluxo durante aproximadamente 5 minutos, utilizando uma camisa incandescente. Durante este processo, a solução que estava no recipiente de reacção tornou-se límpida e o CCl^ que estava na armadilha No. 1 virou amarelo brilhante. A solução foi retirada do recipiente de reacção e filtrada através de um filtro de 0,2 mm. Tomou-se uma quantidade de solução do recipiente de reacção (1,0 ml) e diluiu-se para 10 ml num frasquinho de cintilação para contagem. Uma quantidade de 10 ml de cada uma das soluções contidas nas armadilhas No. 1, No. 2 e No. 3 foram também tomadas para contagem. A solução que estava no recipiente de reacção continha o Rh.
Exemplo 14
O exemplo que se segue descreve a preparação de complexos quelados de ródio com o emprego de métodos análogos aos indicados por S.A. Jonhson e F. Basolo, Inorg. Chem. (1962), 1^, pp. 925-932.
-34A. Materiais e Técnicas
Obtiveram-se tricloreto de ródio hidrato e hidróxido de lítio (LiOH) (99,3 por cento, anidro, malha - 4 + 14) de Jonhnson Mattney e Alfa respectivamente. Os quelantes BA-2,3,2-tet . 5HC1 e BA-ciclam . 5HC1 foram preparados conforme descrito nos Exemplos 4 e 6.
cia Sephadex-SP
A resina permutadora de catiões PharmaC-25 foi adquirida a Aldrich. As colunas de vidro para cromatografia tinham aproximadamente 2,5 χ 70 cm e estavam equipados com uma junta de vidro fosco 29/42 no cimo e com uma torneira de passagem de fita de vidro grossa e teflão no fundo. A resina permutadora de catiões foi preparada por meio da adição de 40 g de gel seco a 300 ml de HC1 aquoso 0,3 N com agitação branda para formar uma pasta. A pasta foi depois transferida para um cilindro graduado grande e deixada dilatar-se durante um período de 1,5 horas. E m vários intervalos durante este período, uma porção do HC1 0,3 foi separada por decantação (num esforço para separar finos), adicionou-se mais HC1 0,3 N, e misturou-se lentamente a pasta. Despejou-se a coluna ligando um balão de Kugelrohr de 1 litro ao cimo da coluna e transferido a pasta de uma só vez.
O gel foi transformado na forma H+ e empilhado fazendo correr 2-3 litros de HC1 0,3 N através da coluna.
Cromatografaram-se amostras (0,1 a 1,0 g) por meio de dissolução em 5-10 ml de água destilada e aplicação da solução directamente ao cimo da coluna. Lavou-se a solução no gel com diversas porções pequenas de HC1 0,3 Ne eluiu-se de cima para baixo na coluna com o mesmo dissolvente. O débito de dissolvente através da coluna foi mantido com uma bomba peristáltica Gilson Miniplus 2 Γ 3-4 ml por minuto (min 1)_7 e detectaram-se picos de amostra eluída a 254 nanómetros (nm) com um monitor de absorvência Isco modelo UA-5 com um dilatador-multiplex modelo 1132 e unidade óptica tipo 6. Espécies neutras, carregadas negativamente e carre-
-35gadas mono-positivamente separaram-se por eluição da coluna rapidamente (0,5-1,5 horas), espécies carregadas di-positivamente separaram-se por eluição no fim de 5-8 horas, e espécies carregadas positivamente de maneira mais intensa ficaram no cimo da coluna.
B. / Rh(BA-2,3,2-tet)C12_7C1 . HCl
Com peguenas modificações, aplicou-se o método de Martins e Sheridan (Martins, E.; Sheridan, P.S., Inorg. Chem. (1978), 17 , pp. 2822-2826 ) para a preparação de cloreto de dicloro ( jS , , p -triaminotrietilamina )ródio (III)
Adicionou-se RhClg . 3H2O (0,308 g, 263,309 g mol\ 1,17 mmole) a uma solução de BA-2,3,2-tet . 5HC1 (0,524 g, 447,71 g mol 1, 1,17 mmole) em 30 ml de LiOH 0,1 N. A solução vermelha foi mantida em refluxo durante 5 minutos e em seguida foi titulada lentamente até pH = 6 durante um período de tempo de 45 minutos utilizando LiOH 0,1 N (utilizou-se um total de 64,1 ml ou 5,5 eguivalentes). 0 pH foi observado com o emprego de tiras de indicador colorpHasl^^ (adguiridas a Macalaster Bicknell Co.,). mente 1 hora de refluxo,
Depois de um total de aproximadaa mistura amarelo-acastanhado foi arrefecida, filtrada e o dissolvente separado num evaporador rotativo. Dissolveu-se o sólido em 10 ml de água destilada, (Èr) filtrou-se através de um bloco Celite^—' sobre um filtro de frita de vidro de porosidade fina e um filtro de ponta de seringa descartável Gelman Acrodisc® (adguirido a Fischer Scientific), e aplicado ao cimo de uma coluna Sephadex-SP''-^ (cf. acima ) . As espécies carregadas di-positivamente foram separadas por eluição da coluna numa faixa única com HCl 0,3 N e colheu-se uma fracção. Separou-se o dissolvente num evaporador rotativo e secou-se o sólido amarelo a 30°C numa estufa de vácuo com o rendimento de 0,205 mg de produto (34,3 por cento). O material foi caracterizado por He C RMN e espectroscopia de massa de bombardeamento atómico rápido. A espectroscopia RMN indicou gue o produto existia em três formas
-36isoméricas .
Análise
Calculado para ^NgClgRh . HC1.2^0:
Encontrado:
C Η N
30,73 5,90 12,8C
30,5 5,4 12,5
C. / Rh(BA-ciclam)C12_7C1 . HC1
O método foi igual ao descrito anteriormente, excepto que se empregaram 0,50 g RhClg . 3^0 (1,90 mmole), 0,93 g de BA-ciclam . 5HC1 (1,91 mmole),e 102,5 ml de LiOH 0,1 N (10,3 mmole, 5,39 equivalentes), obtendo-se o rendimento de 0,385 g de produto (36,8 por cento). O produto foi caracterizado conforme descrito anteriormente. A espectroscopia RMN indicou a presença de isómeros múltiplos.
Análise
| Calculado para C^^Hg^NgClgRh.HC1.2H2O: | C 34,77 | H 6,18 | N 11,93 |
| Encontrado: | 34,6 | 5,6 | 11,6 |
Exemplo 15 Preparação de / ^^^Rh(BA-2,3,2-tet)C12 7+
Obteve-se cloreto de ^^rodio (aproximadamente 5 mCi/ml em HC1 0,1 N) do reactor de pesquisa da Universidade do Missouri. Neutralizaram-se três mililitros desta solução de stock por meio da adição de 0,4 ml de NaHCOg 1,0 M. Adicionou-se BA-2,3,2-tet (0,2 ml de uma solução de 10 mg/ml) mantendo em agitação. Esta solução foi aquecida até 90°C num banho de água durante 1 hora. Efectuou-se a pu105 rificaçao dos complexos Rh a partir de qualquer metal não ligado e quelante, fazendo passar a solução através de uma 105
Unidade Chrompak Hamilton PRP-1. Os complexos Rh foram eluí-
-37ua a 30 por cento. A anança de partes iguais dos
-105, e / Rh (BA-2,3,2-tet )foi transformado no comple0,5 N em HC1 e aquecendo mais 30 minutos. O compleisolado e concentrado com dos com uma lavagem acetonitrilo/ág lise deste material indicou a prese complexos /~·*·θ^ΒΗ(ΒΑ-2,3,2-tet )01^7 (01)(^0)2+. o complexo aguocloro xo dicloro passando a solução para até 90°C num banho de água durante xo /_105Rh(BA-2,3,2-tet)C12_7+ foi a Chrompak Hamilton PRP-1. 0 complexo foi caracterizado por comparação com material padrão conhecido, utilizando cromatografia de permuta de catiões e cromatografia de camada delgada. Obtiveram-se rendimentos superiores a 85 por cento relativamente ao Rh.
Exemplo 16 Conjugação de / 105Rh(BA-2,3,2-tet)C12 7+ com Anticorpo
Conjugou-se o complexo / ^^Rh (BA-2,3,2-tet)Cl2_7+ com um anticorpo por intermédio das cadeias secundárias hidrato de carbono de acordo com o procedimento básico descrito por Murayama et al. (A. Murayama, K. Shimada e
T. Yamamoto, Immunochemistry, 15, pp. 523-528, (1978)). 0 anticorpo utilizado foi CC-49, uma murina monoclonal IgG, gue liga a um epítopo de TAG-72, um antigénio associado a tumor. Tratou-se 1 mg do CC-49 IgG purificado (10 mg/ml em acetato de sódio 0,05 M pH 5,2) com 1 mmole (0,010 ml de uma solução 0,100 M) de NalO^ durante 1 hora à temperatura ambiente na escuridão. Este anticorpo activado foi separado e recuperado a partir de um excesso de NalO^ por meio de filtração de gel centrífuga. Adicionaram-se ao anticorpo activado 0,100 ml do complexo / Rh(BA-2,3,2-tet )C1„ 7+ (aproximadamente 5 mCi/ml, -4 z x 10 M) e 0,010 ml de NaCNBH^ (0,10 M). Deixou-se prosseguir a união durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 an105 ticorpo marcado Rh foi isolado repetindo o processo de filtração de gel centrífuga. Verificou-se a integridade anticorpo por meio de processos bioquímicos e imunológicos estabele-
eidos .
Exemplo 17 Preparação de / (BITC-2,3,2-tet)C12 7+ í
Transformou-se / ( BA-2,3,2-tet 7+ no derivado /-105Rh(BITC-2,3,2-tet)C12_7+ reagente (BITC designa p-isotiocianatobenzilo) por meio da mistura de 2 ml do / ^O^Rh(BA-2,3,2-tet)C12 7 (aproximadamente 5 mCi/ml, 1 x 10
M ) com 0,002 ml de tiofosgénio. Deixou-se a reacção prosse- j i
guir durante 15 minutos à temperatura ambiente. O produto foi isolado fazendo passar solução através de uma Chrompak Hamilton PRP-1. O / (BITC-2,3,2-tet)C12 7+ eluiu com 2 ml de acetonitrilo. 0 produto foi caracterizado por comparação com padrões conhecidos utilizando cromatografia de permuta de catiões e cromatografia de fase inversa. Utilizando este processo, obtiveram-se rendimentos entre 50 e 85 por cento.
Exemplo 17a Conjugação de / ^^^Rh(BITC-2,3,2-tet)C12 7+ a anticorpos
O /_105Rh(BITC-2,3,2-tet)C12_7+ foi unido aos resíduos de lisina de anticorpos específicos de tumor (igG) pelo processo seguinte. Os anticorpos utilizados foram CC-49 e B72,3 (a linha de célula hibridoma B72,3 está depositada na Colecção de Culturas Tipo Americana, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland e tem o número de registo ATCC HB 8108), ambos anticorpos monoclonais murina que se ligam a epítopos de TAG-72, um antigénio associado a tumor, 1,5 χ 10^ mmole (0,5 mCi) do / (BITC-2,3,2-tet)C12 7+ foi evaporado até secagem numa atmosfera de azoto num tubo de bala Eppendorff de 1,5 ml. A este recipiente seco, adicionaram-se 0,10 ml do anticorpo apropriado (10 mg/ml em Na2CC>2 0,1 M pH 9,5).
-39Deixou-se a união prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente. Os anticorpos marcados ^^Rh foram isolados por meio de filtração de gel centrífuga. A integridade anticorpo foi verificada por meio de processos bioquímicos e imunológicos estabelecidos.
105
Exemplo 17b Localização In Vivo de Anticorpos Marcados Rh
A utilidade dos anticorpos marcados foi demonstrada medindo a tomada dos materiais por um xenoenxerto de tumor humano numa ratinha atímica. Inocularam-se ratinhas (Nu/Nu) subcutâneamente (S.C. )(0,1 ml/origem) com a linha de célula do carcinoma do cólon humano, LS-174T (aproximadamente 4 x 10^ células/animal). Aproximadamente duas semanas depois da inoculação, cada animal foi injectado através da veia da cauda com 3 uCi (15 ug ) de anticorpo marcado 105
Rh (CC-49 ou B72,3 ) . As ratinhas foram sacrificadas em vários momentos, extirparam-se e pesaram-se o tumor e tecidos escolhidos e mediu-se a radioactividade num contador gama. As 105 contagens por minuto por grama de Rh em cada tecido (cpm/g) foram determinadas e expressas como função da quantidade injectada. Os resultados estão indicados nos quadros que se seguem .
-40Biodistribuição de 10^Rh(BITC-2,3,2-tetJC]^CC-49 IgG em ratinhas nuas portadoras de tumores LS-174T
| Orgão | 105Rh | ||||||
| 17 hrs | 40 hrs | 66 hrs | |||||
| Sangue | 10,79 + | 0,99 | 8,62 | + | 2,46 | 10,46 + | 1,65 |
| Coração | 2,51 + | 0,30 | 2,16 | + | 0,45 | 1,96 + | 0,53 |
| Pulmão | 4,51 + | 0,99 | 4,30 | + | 1,14 | 3,91 + | 0,95 |
| Fígado | 10,52 + | 3,28 | 10,15 | + | 1,50 | 8,22 + | 1,30 |
| Baço | 5,40 + | 1,14 | 6,93 | + | 1,05 | 5,14 + | 0,73 |
| Rim | 3,43 + | 0,52 | 2 ,97 | + | 0,36 | 2,70 + | 0,73 |
| Músculo | 1,92 + | 0,23 | 1,14 | + | 0,30 | 1,15 + | 0,29 |
| Tumor | 35,94 + | 5 ,38 | 62,03 | + 18,6 | 85,89 +23,15 |
-41τ ns
Biodistribuição de Rh(BITC-2,3,2-tet)C12~B72,3 IgG em ratinhas nuas portadoras de tumores LS-174T
| Orgão | 105Rh | |||||||
| 5,5 | hrs | 24 | hrs | 48 | hrs | 72 | hrs | |
| Sangue | 23,44 | + 1,63 | 18,12 | + 1,14 | 13,46 | + 0,57 | 13,07 | + 1,55 |
| Coração | 3,98 | + 0,37 | 3,30 | + 0,19 | 2,70 | + 0,46 | 2,90 | + 1,34 |
| Pulmão | 7,11 | + 0,91 | 5,96 | + 0,73 | 4,95 | + 0,26 | 4,65 | + 0,76 |
| Fígado | 6,08 | + 0,85 | 4,81 | + 0,51 | 3,86 | + 0,26 | 3,77 | + 0,25 |
| Baço | 4,60 | + 0,64 | 3,95 | + 0,33 | 3,27 | + 0,32 | 3,38 | + 0,54 |
| Rim | 3,00 | + 0,24 | 3,18 | + 0,29 | 2,35 | + 0,36 | 2,20 | + 0,52 |
| Músculo | 1,21 | + 0,24 | 1,53 | + 0,06 | 1,77 | + 0,41 | 1,52+ 0,50 | |
| Tumor | 13,74 | + 2,02 | 28,07 | + 1,90 | 28,46 | + 4,28 | 34,70 | +10,78 |
| de | anticorpo CC | |
| 1,5 | x 10 5 | mmole |
| té | secagem | em at |
| 1,5 | ml. A | este |
Exemplo 18 Conjugação de / (BITC-2,3,2-tet)C12 7+ com fragmentos de anticorpo /_105Rh(BITC-2,3,2-tet)C12_7+ foi unida aos resíduos lisina do fragmento F(ab')g de anticorpo CC-49 pelo processo seguinte. Evaporaram-s (0,5 mCi do /_105Rh(BITC-2,3,2-tet)C12_74 mosfera N2 num tubo bala de Eppendorf cc recipiente seco adicionaram-se 0,10 ml de fragmentos CC-49
F (ab1 )2 (10 mg/ml em Na2CC>2 0,1 M, pH 9,5) preparados pelo método de digestão enzimática descrito por Lamoyl e Nisonoff (E. Lamoyl e A. Nisonoff, J. Immunol. Methods, 56, pp. 235-243, (1983). Deixou-se a reacção prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente. Os fragmentos anticorpo marcados 105
Rh foram isolados por meio de filtração de gel centrífuga A integridade de anticorpo foi verificada por meio de processos bioquímicos e imunológicos estabelecidos.
Exemplo 19
Localização In Vivo de CC-49 (Fab' Marcado ^^r^
105.
A utilidade dos fragmentos anticorpo marcados “Rh foi demonstrada medindo a tomada do material por um xenoenxerto de tumor humano numa ratinha atímica. Inocularam-se ratinhas atímicas (Nu/Nu) subcutâneamente (S.C.) (0,1 ml/origem) com a linha de célula de carcinoma de cólon θ humano, LS-174T (aproximadamente 4 x 10 células/animal). Aproximadamente duas semanas depois da inoculação, cada animal foi injectado através da veia da cauda com 3 uCi (15 ug ) de CC-49 105 (Fab1)2 marcado Rh em solução saturada de cloreto de sódio com tampão fosfato. As ratinhas foram sacrificadas em momentos diversos, extirparam-se e pesaram-se os tumores e tecidos escolhidos, e mediu-se a radioactividade num contador gama.
105
As contagens por minuto por grama de Rh em cada tecido (cpm/g) foram determinadas e expressas como função da quantidade injectada. Os resultados estão indicados no quadro que
-43se segue.
Biodistribuição de (BITC-2,3,2-tet )0^-CC-49 F(ab’)? em ratinhas nuas portadoras de tumores LS-174T
| Orgão | 105Rh | ||||||||
| 24 | hrs | 48 | hrs | 72 | hrs | ||||
| Sangue | 1,32 | + | 0,21 | 0,23 | + | 0,09 | 0,07 | + | 0,01 |
| Coração | 2,53 | + | 0,36 | 1,04 | + | 0,12 | 1,00 | + | 0,15 |
| Pulmão | 1,64 | + | 0,08 | 0,93 | + | 0,09 | 0,79 | + | 0,42 |
| Fígado | 5,43 | + | 0,65 | 3,53 | + | 0,76 | 2,00 | + | 0,43 |
| Baço | 2 , 79 | + | 0,41 | 2,03 | + | 0,29 | 1,00 | + | 0,23 |
| Rim | 37,23 | + | 3,27 | 17,19 | + | 2,09 | 8,12 | + | 1,85 |
| Músculo | 0,94 | + | 0,23 | 0,67 | + | 0,14 | 0,45 | + | 0,10 |
| Tumor | 26 ,45 | + | 4,53 | 22,82 | + | 3,00 | 12,76 | + | 2,04 |
Os dados da biodistribuição apresentados mostram de maneira clara a utilidade dos conjugados quelato/ /anticorpo de ródio na localização do tecido com tumor. Os conjugados quelato/anticorpo de ródio encontram rapidamente o tecido com tumor e o remanescente sai do corpo atravésdos rins. As proporções de tecido com tumor para tecido normal são grandes, indicando que é possível imunodetecção e/ou terapêutica .
Exemplo 20
De maneira análoga à descrita no Exemplo
19, injectaram-se ratinhas atímicas portadoras de tumores
LS-174T com conjugados quelato/anticorpo de ródio (marcados 105
Rh), ambos os fragmentos anticorpo (i.e., (F(ab')) θ anticorpos monoclonais IgG completos foram respectivamente experimentados. Em diversos momentos depois da injecção, obtiveram-se imagens de raios gama de todo o animal utilizando os raios gama Kev 319 e 306. As imagens mostraram desaparecimento rápido da radioactividade do sangue e a tomada no tumor de acordo com os resultados quantitativos obtidos no Exemplo 19.
No emprego dos conjugados quelato/anticorpo de ródio da presente invenção para o diagnóstico ou o tratamento de um estado de doença num mamífero, os conjugados quelato/anticorpo de ródio são administrados preferivelmente na forma de uma composição que compreende o conjugado quelato/anticorpo de ródio misturado com um portador farmacêuticamente aceitável (i.e., um portador que é inerte para com o material activo e que não tem efeitos secundários prejudiciais significativos ou toxicidade em condições de utilização). A composição quelato/anticorpo de ródio é administrada de maneira apropriada para cada aplicação em particular, em geral por via parentérica, por exemplo por meio de injecção intraperitoneal, subcutânea ou intravenosa. Nessas aplicações, uma quantidade efectiva (i.e. uma quantidade suficiente para proporcionar o efeito desejado) de um ou mais dos conjugados quelato/anticorpo de ródio é utilizada na composição. A escolha do conjugado ou conjugados quelato/anticorpo de ródio particulares a empregar numa composição particular é ditada por considerações como facilidade de administração, estabilidade, compatibilidade com portadores apropriados, etc. Em casos particulares, a quantidade a administrar pode ser determinada por processos conhecidos pelos técnicos
-45da especialidade. As composições que são administradas estão geralmente em forma líquida como suspensões ou soluções injectáveis esterilizadas. Os portadores farmacêuticamente aceitáveis a utilizar em qualquer situação particular podem ser determinados com facilidade e são conhecidos pelos técnicos da especialidade, e, além disso, podem conter opcionalmente outros materiais activos e/ou excipientes.
Claims (5)
- lã. - Processo para a preparação de um complexo de ródio com a fórmula /RhChP1P2_7A (II) na qualRh representa um átomo de ródio;Ch representa um composto com a fórmulaN(R )nN R (I) na qual:cada R representa independentemente um grupo alquileno linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono inclusive, com a condição de para quaisquer dois azotos adjacentes ligados por um grupo R, o grupo R ter de proporcionar pelo menos três ligações simples entre os azotos por ele ligados;cada r! representa independentemente hidrogénio ou um grupo alquileno linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono inclusive;X e X representam hidrogénio, ou X e X1 considerados conjuntamente completam um grupo alquileno em ponte linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono inclusive ou um grupo aralquileno em ponte no qual o alquileno é um grupo alquileno linear ou ramificado com 2 a 10 átomos de carbono inclusive, com a condição de quando X e X1 forem considerados conjuntamente, o grupo que representam ter de proporcionar pelo menos três ligações simples entre os azotos adjacentes por eles ligados;n é um número inteiro 0 ou 1, desde que quando o grupo L estiver ligado ao mesmo átomo de azoto, n seja 0, e nos casos restantes n ser 1;y é um número inteiro de 1 a 3 inclusive eL é um grupo ligador/espaçador ligado co valentemente e substitui um átomo de hidrogénio de qualquer dos átomos de azoto ou carbono, sendo o referido ligador/espaçador representado pela fórmula na qual representa representa um um número inteiro 0 ou 1; número inteiro de 0 a 20 inclusive;R representa uma parte electrofila ou nucleófila que permite ligarão covalente a um anticorpo ou fragmento deste, ou um ligador sintético que pode ser ligado-48a um anticorpo ou fragmento deste; e representa uma porção cíclica alifática, porção aromática, porção heterocíclica alifática, ou porção heterocíclica aromática, sendo cada uma das referidas porções opcionalmente substituída por um ou mais grupos que não interferem com a ligação a um anticorpo ou fragmento de anticorpo;P1 e P2 rePresentam cada um o mesmo ou diferentes ligandos monodentados, ou, quando tomados em conjunto, representam um ligando bidentado (P^ P2); com a condição, no entanto, de que:(a) P? esteja ausente se y for 2 no composto com a fórmula I como definida anteriormente; e (b) P^ e P2 estejam ausentes se y for 3 na fórmula I como definida anteriormente; eA representa um ou mais aniões com. carga suficiente para tornar o complexo neutro; caracterizado pelo facto de compreender a reacção deRhA .nH^O em que:A tem a significação anterior; n é um número inteiro desde 0 até ao número necessário para formar o hidrato; com ChP^P2 em que:Ch , Pj_ e P2 têm a significação anterior.
- 2θ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção ser realizada ao refluxo, numa solução aquosa., e a um pH de cerca de 7.
- 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o termo L do composto Ch com a fórmula I ser na qual:R e s são conforme definido na reivindicação 1; e t é um número inteiro de 0 a 6 inclusive.
- 4§. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por no composto Ch com a fórmula I R ser um grupo alquileno com 2 a 3 átomos de carbono; r! ser hidrogénio ou metilo; X e representarem hidrogénio, ou X e X1 considerados conjuntamente representarem um grupo benzilo ou alquileno com 2 ou 3 átomos de carbono.
- 5θ. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de no composto Ch com a fórmula I, R ser isotiocianato, semicarbazida, tio-semicarbazida, amino ou carboxilo.
64. - Processo de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizado pelo facto de no composto com a fór mula I, y ser o número inteiro 1. 74 . - Processo de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 3-/ 4-(amino- fenil)metil7-1,5,8,12-tetra-azaciclotetradecano.84. - Processo de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 6-/ 4-(aminofenil)metil 7-1,4,8,11-tetra-azaundecano.94. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 6-(3-aminopropil)-1,4,8,11-tetra-azaundecano.104. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 1,4,7,10-tetra-aza-1-/ (4-aminofenil )metil 7ciclododecano.114. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 3-/ 4-(aminofenil)metil 7-1,5,8,12-tetra-aza-2,4,9-trioxociclotetradecano.124. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 3-/ 4-(aminofenil)metil 7-l,5,8,12-tetra-aza-2,4,9,ll-tetraoxociclotetradecano.-5113ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ch ser 6-/ 4-(aminofenil) metil 7-1,4,8,ll-tetra-aza-5,7-dioxoundecano.
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