PT95256B - Processo para a preparacao de agentes quelantes para complexacao com isotopos radioactivos, dos respectivos complexos metalicos e de meios de diagnostico e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes quelantes para complexacao com isotopos radioactivos, dos respectivos complexos metalicos e de meios de diagnostico e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Descrição referente à patente de invenção de Ins titut fur Diagnostikforschung GmbH, alemã, indus trial e comercial, com sede em Klinikum Rudolf Virchow, Spandauer Damm 130, 1000 Berlin 19, República Federal da Alemanha, (inventores: Dr.
Reinhard Neumeier, Dr. Wolfgang Kramp e Dr. Helmut Robert Maecke, residentes na Republica Federal da Alemanha), para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES QUELANTES PARA COMPLEXACÃO COM ISOTOPOS RADIOACTIVOS, DOS RESPECTIVOS COMPLEXOS
METÁLICOS E DE MEIOS DE DIAGNÓSTICO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.
DESCRIÇÃO
Os iões metálicos radioactivos, geralmente ligados a um agente complexante, têm sido usados desde há muito para diagnóstico in-vivo. De entre estes, o radionuclido mais frequentemente usado em medicina nuclear clínica é o tecnécio 99 m (Tc - 99 m) , devido às suas propriedades físicas quase ideais para estes fins — isto é, uma boa absorção da radiação nos aparelhos de detecção adequados (câmaras gama, aparelhos SPECT) em contraste com a baixa absorção no organismo humano, e a sua fácil disponibilidade a partir de um gerador de molibdénio-tecnécio. O seu curto tem po de vida média de 6,02 h garante ao paciente estar pouco sujeito à radiação gama, essencialmente porque o nuclido filho tecnécio - 99 tem uma reactividade residual desprezável. A sua desvantagem, contudo, é a sua química de coordenação, que é complicada e ainda não completamente esclarecida. 0 l
tecnécio pode ocorrer em vários estados de oxidação (+7 a -1) , o que pode alterar grandemente as propriedades farmacológicas por alteração da carga do complexo. É por isso necessário sintetizar complexos que se liguem ao tecnécio num estado de oxidação definido e impedir reacções redox que podiam resultar na redistribuição da droga. Conhecem-se já alguns desses agentes complexantes de Tc - 99m e usam-se em tratamento. Os complexos neutros são frequentemente sistemas nos quais o Tc - 99 m está ligado entre 2-4 átomos de azoto e 0-2 átomos de enxofre (N2S2-, N3S- e complexos de propileno amina oxima). É frequente, contudo, a inadequada estabilidade destes complexos de Tc - 99 m ser uma séria desvantagem (Hung, J.C. et al., J. Nucl. Med. 29 : 1568, 1988). Em utilização clínica, é necessário p. ex. empregar Η MPA O (hexametil propileno amina oxima) pouco depois da marcação com pertecnato, para impedir um aumento excessivo da proporção de produtos de decomposição que reduzem a preçi são do diagnóstico. Estes quelatos ou agentes quelantes não se podem acoplar a outras substâncias que se acumulam selectivamente no foco da doença. Consequentemente, a maior parte dos complexos acima mencionados são distribuídos de um mo do que depende da actividade circulatória e/ou metabólica de um orgão (p. ex. EPA 0 194 843) , de modo que as regiões necróticas ou isquémicas, p. ex. após um enfarte ou um ataque, podem ser reveladas num cintigrama.
Contudo, as substâncias que sofrem alterações moleculares no tecido doente são muito mais promissoras para um diagnóstico com sucesso de tumores, doenças neurológicas ou doenças cardíacas e circulatórias, uma vez que se ligam especificamente ao tecido doente ou são incorpo radas no metabolismo. Como resultado da investigação fundamental biológica e bioquímica, é possível seleccionar certas substâncias que se concentram selectivamente no foco da doen ça. Alguns tumores desenvolvem concentrações superficiais de receptores aumentadas ou reduzidas, p. ex. factores de crescimento ou hormonas esterõides (Sledge, G.W.; Adv.Câncer Res. 38: 61-75, [1983]). Em doenças neurológicas ocorre tam bém uma alteração da concentração dos receptores para neuro2 transmissores em certas regiões do cérebro (Frost, J.J.; Trends Pharmacol. Sei. 7 : 490-496 [1987]). Também,as células doentes ou lesionadas ou as células transformadas em células de tumor, apresentam frequentemente alterações conside ráveis no seu metabolismo e uma deficiência de oxigénio no tumor. Estas peculiaridades fisiológicas podem usar-se no diagnóstico in-vivo, p.ex. acoplamento hormonas, factores de crescimento, neurotransmissores ou certos produtos metabólicos tais como ãcidos gordos, sacãridos, péptidos ou aminoáci dos a agentes quelantes do Tc - 99 m. Substâncias tais como o misonidazole (um radiossensibilizador) ou outros compostos que se convertem em radicais na ausência de oxigénio, podem também utilizar-se para a concentração específica de isótopos radioactivos, resultando na representação em imagem de tumores ou de regiões isquémicas. Uma outra possibilidade é o acoplamento a anticorpos monoclonais que se tem tornado um instrumento muito promissor no diagnóstico de tumores devido à sua especificidade.
De modo a efectuarem-se diagnósticos do modo descrito é necessário acoplar agentes quelantes para iões metálicos radioactivos, mais em especial para Tc -99 m, a substâncias que se concentrem selectivamente no tecido doente.
Uma vez que os isótopos do rénio (Re-188 e Re-186) têm propriedades químicas semelhantes às do Tc - 99 m, podem também usar-se agentes quelantes para complexar esses isótopos. Os isótopos de Re acima referidos são emissores beta. Deste modo, pode também usar-se substân cias de concentração selectiva na terapia de tumores quando complexadas com rénio em vez de tecnécio.
As primeiras tentativas de acoplar agentes quelantes a substâncias de concentração selectiva não tiveram êxito por várias razões. Se os grupos funcionais dos agentes complexantes forem utilizados para ligar o agente quelante a uma tal molécula o resultado é frequentemente o enfraquecimento da estabilidade do complexo, isto é, a pro porção do isótopo libertado a partir do conjugado é maior do que o teor tolerado no diagnóstico (Brechbiel, M. W. et al.,
Inorg. Chem. 25 : 2772 [1986]). É assim necessário, preparar agentes complexantes bifuncionais, isto é, agentes complexan tes que contenham grupos funcionais para a ligação coordenante do ião metálico pretendido e contenham ainda um (outro) grupo funcional que se ligue à molécula de concentração selectiva. Estes ligandos bifuncionais podem utilizar-se pa ra a ligação específica quimicamente definida do tecnécio a uma grande variedade de materiais biológicos, mesmo quando se efectuar uma pré-marcação. Neste método, a marcação com Tc - 99m e o isolamento dos complexos efectuam-se antes de um segundo passo em que se liga o complexo a uma molécula de concentração selectiva, o que conduz à obtenção dos compostos marcados com um elevado grau de pureza.
Existem descrições de alguns agentes quelantes acoplados a anticorpos monoclonais (p. ex. EPA 0 247 866 e EPA 0 188 256) ou a ácidos gordos (EPA 0 200 492). Os agentes quelantes utilizados são, contudo, os sistemas N2S2 acima mencionados, que são inadequados devido à sua baixa estabilidade. Os quelatos N3S,um pouco mais estáveis, quando acoplados a anticorpos monoclonais, não perdem tanto Tc - 99m a partir dos conjugados (J. Lister - James; J. Nucl. Med. 30 : 793 e EPA 0 284 071).
Uma vez que há grandes diferenças tanto nas propriedades das substâncias de concentração selec tiva como nos mecanismos pelos quais elas se concentram, é também necessário variar os agentes quelantes capazes de aço piar e conseguir adaptar os requisitos fisiológicos do reagente acoplante no que respeita às propriedades lipofllas e hidrófilas e à permeabilidade ou impermeabilidade através de membranas, etc.
Por estas razões há a necessidade urgente de compostos complexos estáveis contendo um grupo funcional para acoplar a um composto de concentração selecti va ou contendo um composto de concentração selectiva acoplado através deste grupo funcional.
objectivo da invenção é assim o de conseguir agentes quelantes estáveis contendo um grupo funcional para acoplar a um composto de concentração selec4 *
tiva ou contendo um composto de concentração selectiva acoplado através desse grupo funcional.
De acordo com a invenção resolve-se este problema com compostos de fórmula geral I
R~ ί na qual ilO R i R , Rz e R° são iguais ou diferentes, e representam hidrogénio ou um grupo alquilo-C-^-Cg, substituido se necessário por um grupo hidroxilo, e R4 são iguais ou diferentes, e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C^Cg, aminoalquilo-Ci~C6, carboximetilo, alcoxi-C-^-Cg-carbonilmetilo ou alcooxi-C^-Cg-carbonilbenzilo, é um grupo alquileno-C^-Cg, e R são iguais ou diferentes, e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C^^-Cg, e ! B e B' são iguais ou diferentes, e representam um grupo fe nilo ou naftilo ou um grupo 2-mercaptofenilo, tienilo, { pirrolilo ou nitrosometilo, substituído por 1 a 3 gru! pos hidroxilo, tendo a fórmula
Rc
R^
RX - CH - NO em que
Rx é um grupo alquilo-C^-Cg, que se pode encontrar ciclizado com R ou R através de um grupo trimetileno ou tetrametileno para formar um anel de 5 ou 6 membros, e
A representa um grupo funcional C, sendo C um grupo amino, hidrazino, hidrazido, carboxilo, alcinilo-C2-C6, alcenilo-C2-C6, hidroxilo, aminofenilo, oxiranilo, fenoxicarbonilo fluorado,halogénio, formilo, nitrilo fenilisotiocianato, oxicarbonilo de succinimida, gue poderá ser substituído por sulfato de sódio, ou contém um composto T, ligado por meio do gru po funcional C, que se concentra selectivamente em lesões ou em certos tecidos, sendo T um anticorpo monoclonal ou um seu fragmento, ou uma hormona, um enzima um factor de crescimento, ou um ligando para receptor de membrana celular, ou um es teróide, um neurotransmissor, um lípido, um sacárido, um aminoácido, um oligopéptido, biotina, ou um radiossensibilizador tal com o misonidazole, por exemplo, e com os respectivos complexos com iões metálicos radioactivos adequados para o diagnóstico e terapia, de tumores e com os respectivos sais com ácidos inorgânicos e orgânicos.
De acordo com a invenção, preferem-se os compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais R , R , R e R são átomos de hidrogénio ou grupos metilo, ou os compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo funcional C, caso esteja presente em A, representa um grupo carboxilo ou amino ou alcenilo-C2-C6 ou alcinilo-C2-C6 ou nitrilo ou tetra-hidropiraniloxi ou nitrofenilo ou oxiranilo ou aminofenilo ou fenilisotiocianato, e o composto T de concentração selectiva, caso esteja presente em A, representa um anticorpo monoclonal, um seu fragmento, biotina ou misonidazole.
Surpreendentemente, muitos dos quelatos sintetizados marcados com Tc - 99 m têm uma estabilida de superior à dos quelatos análogos de N2S2, N2S- e propileno amina oxima. Por exemplo, no caso de uma das substâncias de acordo com a invenção (exemplo 12) acoplado à biotina através de um grupo aminofenilo, não se observaram produtos de decomposição após 5 horas, em contraste com o caso do HMPAO,uma substância semelhante conhecida da literatura (Hung,
J.C. et al.; J. Nucl. Med. 29, 1568, 1988). Verificou-se í também em testes de competição que os quelatos de Tc - 99m I descritos de acordo com a invenção formam complexos mais fa ' cilmente do que os quelatos análogos de NgSg-, N3S-, e propileno amina oxima. Os quelatos descritos de acordo com a i „ . . . . .
ι invenção sao por isso muito mais adequados para fins de dia| gnóstico e terapêuticos do que os quelatos anteriormente mencionados.
Para preparar os compostos de acor; do com a reivindicação 1, faz-se reagir uma 1,3-propanodiami
I ) na, de fórmula geral II
em que 5
R , R e A têm os significados acima mencionados, com um composto de fómrula geral III ou IV
B - R1 C - 0 B'- R2 C = 0 (III) (IV) !i nos quais i; r! = R2, Β = B' e R·*·, R2, B e B' têm os significados acima í' mencionados, ij num solvente polar, de preferência etanol,ou usando um í I ;i separador de ãgua num solvente não polar, de preferên! cia benzeno, a temperaturas de 25 a 180SC, durante 6 ; horas a 3 dias, ί reduz-se o grupo imino do modo conhecido, de preferência com o boro-hidreto de sódio num solvente polar, de preferência numa mistura de metanol - ãgua, a tempera7
turas de 25 a 1002C, durante 0,5 a 24 horas, de preferência 2 dias, ou faz-se reagir uma propanodiamina de fórmula geral II
(II) no qual 5
R e A têm os significados acima mencionados, com um composto de fórmula geral V ou VI
B - CO - X B'- CO - X (V) (VI) nos quais
Β = B' e B e B' têm os significados acima mencionados, os grupos hidroxilo, mercapto e amino em B estão numa forma protegida e
X representa um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro, ou fazem-se reagir halogenetos de ãcido malónico substituído, de preferência cloretos de ácido malónico, de fórmula geral VII c
x-oc / ^^XCO-X na qual
R e R têm os significados acima mencionados, (VII)
representa um ãtomo de halogénio e quaisquer grupos hi droxilo presentes em B se encontram numa forma protegi da, com uma amina de fórmula geral VIII ou IX
NH.
Rc (VIII)
R
B'_ C -NH2 (IX)
H nas quais i R1 = R2, R7 = R8, Β = B' e R1, R2, R7, R8, B e B' têm os i significados acima mencionados i num solvente aprõtico, de preferência diclorornetano, a temperaturas de 0 a 1802C,de preferência à temperatura : ambiente, durante 2 a 24 horas, de preferência 4 horas ! na presença de trietilamina, ί reduz-se o grupo amido de um modo conhecido, de modo a obter o grupo amino correspondente, de preferência com borano em THF ou hidreto de alumínio e litio, num solvente aprótico, de preferência éter dietílico, a tem! peraturas de 25 a 150QC, durante 0,5 a 24 horas, de ji preferência 8 horas.
H Se necessário, podem alquilar-se os grupos de amino por um processo conhecido, e removerem-se ϊ quaisquer grupos protectores presentes, e
N j os compostos preparados por estes processos equivalentes, se necessário antes de se formar o grupo funcional livre C nos grupos amino, protegem-se com i iões protectores, p. ex., na forma de um complexo de Cu e, ι se necessário, os compostos obtidos acoplam-se subsequente> mente, através do grupo funcional C presente em A, a compos • ί tos T de concentração selectiva e, se necessário, formam-se
os substituintes B e B' aromáticos nos complexos com o isóto po radioactivo pretendido, e removem-se quaisquer qrupos protectores anteriormente presentes no produto,de acordo com métodos bem conhecidos da literatura, e pode alterar-se a se quência dos passos de complexação com isótopos de tecnécio ou rénio e de acoplamento com T.
Os grupos protectores de hidroxilo podem ser p. ex., o grupo benzilo, 4-metoxibenzilo, 4-nitrobenzilo, tritilo, difenilrnetilo,trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou difenil-ter-butilsililo. No caso de poliois, os grupos hidroxilo podem também proteger-se por formação de acetais, p. ex. com acetona, acetaldeído, ciclohexanona ou benzaldeído.
Os grupos hidroxilo podem ainda ocorrer p. ex. na forma de éteres THP ou éteres «(.-alcoxi meti licos ou éteres MEM ou ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos ou alifáticos, p. ex. ácido acético ou ácido benzóico. Os grupos protectores de hidroxilo podem remover-se por méto dos conhecidos do especialista,p. ex. por hidrogenólise, cisão redutiva com lítio e amoníaco, tratamento de éteres e acetais com ácido e tratamento alcalino de ésteres (vide p. ex.Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981).
Os grupos amino-protectores podem ser p. ex. grupos trifluoroacetilo, ter-butoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, benzoxicarbonilo ou acetilo. Os grupos amino-protectores podem remover-se por processos bem conhecidos da literatura, p. ex. por hidrólise básica ou ácida, cisão redutiva com zinco em ácido acético, ou por hi drogenólise.
Os grupos protectores de rnercapto podem ser grupos alquilo-C-pC^ ou éteres benziltio. Os grupos protectores de rnercapto removem-se opcionalmente com alquiltiolatos de metais alcalinos, alcoolatos de metais alcalinos ou metais alcalinos, de preferência com metiltiolato de sódio num solvente polar, de preferência HMPT, DMF ou dimetilacetamida, ou por cisão redutiva com sódio e amoníaco.
Os compostos não sintéticos (B=B') podem preparar-se usando ésteres mistos de ácido malónico cg mercialmente disponíveis, que permitem converter selectivamente apenas um dos dois grupos ésteres, diferentes à amida do ácido carboxílico. Estas substâncias podem ser, em particular, ésteres metílicos, benzílicos ou ter-butílicos. que se podem saponificar selectivamente por processos conhecidos da literatura, juntarnente com outros ésteres de ácido carboxílico, p. ex. um éster etílico. 0 grupo ácido carboxílico livre obtido converte-se então, de modo conhecido, ao cloreto de ácido carboxílico correspondente e faz-se depois reagir com uma amina primária, substituída se necessário, para obter uma amida de ãcido carboxílico secundária. 0 grupo éster restante faz-se então reagir, como descrito, com amoníaco, para formar uma amida de ácido carboxílico primária, reduzindo-se depois os dois grupos amida diferentes, por um processo conhecido, para se obterem as aminas diferentemente substituídas.
Como já descrito, o grupo amino pri mãrio pode fazer-se reagir com um composto de fórmula III ou IV para formar a imina correspondente. 0 grupo amino secundário restante pode então fazer-se reagir com um composto de fórmula III ou IV, de modo conhecido, em condições de alquilação redutiva, sendo o grupo imino simultâneamente reduzido a amina.
grupo C é adequado para a formação de uma ligação estável a proteínas ou outras moléculas de concentração selectiva. Se o grupo funcional C por conve nientemente escolhido, o acoplamento pode ocorrer em condições reaccionais suaves que não afectam a função e/ou selectividade biológica.
acoplamento aos compostos pretendidos efectua-se também de acordo com métodos conhecidos (p. ex. Fitzberg et al.; J. Nucl. Med. 26, 7 (1987)], p. ex. fazendo reagir o grupo C com grupos nucleófilos da molécula de concentração selectiva ou, se o próprio grupo C for nucleófi lo, com grupos activados da molécula de concentração selecti va.
Ο grupo C representa qualquer substituinte que seja um grupo funcional capaz de efectuar o aco plamento a uma molécula de concentração selectiva em condições suaves (p. ex. por acilação ou amidação) ou qualquer grupo activado que possa reagir com grupos nucleófilos de proteínas, anticorpos, hormonas ou outras biomoléculas, p. ex. o grupo amino ou fenol ou sulfidrilos ou forrnilo ou imidazole. Por grupo activado entende-se um grupo capaz de formar um conjugado e de reagir com um substituinte nucleófilo de uma molécula de concentração selectiva ou do próprio ligante complexo, em solução aquosa, dentro de um período de tempo razoável e em condições reaccionais que não desnaturam ou destruam a actividade biológica. Exemplos de tais substân cias são imido-ésteres, alquilimido-esteres, amidoalquilimido-ésteres, succinimido-ésteres, alquilsuccinimidas, ésteres fenólicos, ésteres fenólicos substituídos, ésteres tetrafluo rofenólicos, anidridos, hidrazidas, halogenetos de alquilo e aceitadores de Michael. C é de preferência um mono-anidrido ou cloreto de ãcido ou hidrazida de ácido ou um anidrido mis to ou um ester activado (tal como um éster fenólico ou um imido-éster) ou um nitreno, ou um isotiocianato, mais em par ticular para acoplar com grupos nucleófilos de aminoácidos, ou uma amina primária alifática ou aromática para acoplar aos grupos hidrato de carbono de proteínas.
Se o grupo C fôr ele próprio nucleó filo, pode reagir com grupos activados de uma molécula de concentração selectiva, incluindo grupos da molécula que rea jam para formar ligações cruzadas, tais como imido-ésteres homobifuncionais, N-hidroxi-succinímido-ésteres homobifuncio nais (NHS) e reagentes de ligação cruzada heterobifuncionais contendo vários grupos funcionais tais como esteres NHS, di-sulfuretos de piridilo e halogenetos activados tais comoç<-ceto-halogenetos. Estes reagentes de ligação cruzada encontram-se disponíveis no mercado.
Os reagentes acoplantes ( = composto T) podem ser várias biomoléculas, tais como ligandos que se ligam a receptores específicos podendo assim reconhecer um tecido em que se tenha alterado a densidade do receptor.
*
Estas substâncias incluem péptidos e hormonas esterôides, factores de crescimento e neurotransmissores. Demonstrou-se que o diagnóstico do carcinoma da mama e da próstata se pode melhorar usando ligandos para receptores de hormonas esterói des (S.J.Brandes e J.A.Kastzenellenbogen, Nucl. Med. Biol. 15, 53, 1988). As células de tumores têm diferentes alterações na densidade de receptores para hormonas peptidicas ou factores de crescimento tais como o factor de crescimento epidermal (EGF). As diferenças de concentração podem usar-se para o enriquecimento selectivo de citostáticos em célu las de tumor (E. Aboud-Pirak etad., Proc. Natl. Acod. Sei. USA 86., 3778, 1989). Os ligandos para neuro-receptores mercados com isótopos emissores de positrão podem usar-se frequentemente para diagnóstico de várias doenças do cérebro (J. J. Forst, Trends in Pharmacol. Sei. 7, 490, 1987) . Con tudo, as bio-moléculas são metabolitos que se podem inserir no metabolismo das células alterando esse metabolismo. Estas substâncias incluem ãcidos gordos, sacãridos, péptidos e ami noácidos. Foram descritos ácidos gordos acoplados aos agentes quelantes N2S2 relativamente instáveis na EPA 0 200 492. Têm sido usados outros produtos metabólicos tais como sacarídos (desoxiglucose), lactato, piruvato e aminoácidos (leucina, metilmetionina e glicina) na técnica PET para representação em imagem de processos metabólicos alterados (R.Weinreich,Swiss Med.; 8. 10. 1986). Podem também usar-se substâncias não biológicas tais como o misonidazole e seus derivados, que se ligam irreversivelmente aos constituintes celulares em tecidos ou partes de tecidos com reduzida concentração de oxigénio, para a concentração específica de isó topos radioactivos e consequente representação em imagens de tumores ou regiões isquémicas (Μ. E. Shelton, J. Nucl. Med. 30, 352, 1989). Finalmente, podem também acoplar-se agentes quelantes bifuncionais a anticorpos monoclonais ou fragmentos destes. Os compostos contendo biotina, de acordo com a invenção,podem usar-se para ligar conjugados radioactivos a substâncias que contêm avidina ou estreptavidina. Tal pode utilizar-se para aumentar a concentração de conjugados anticorpo-avidina no tumor, antes de empregar o composto ra13
<=;
dioactivo contendo biotina, reduzindo assim a exposição do paciente à radiação (D.J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med. 28, 1294, 1987). Os conjugados podem complexar-se com isótopos de Tc - 99m de rénio para fins de diagnóstico e tratamento de tumores.
É indiferente que o agente quelante seja marcado com Tc - 99m ou com um isótopo de rénio antes ou depois do acoplamento à molécula de concentração selectiva. Contudo, se o acoplamento à molécula de concentração se lectiva se efectuar depois da formação do complexo,a reacção entre o complexo radioactivo e o composto que se concentra deve ocorrer rapidamente, em condições suaves e quase quanti tativamente, não sendo necessária qualquer purificação poste rior.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção preparam-se por um processo conhecido, dissolvendo num meio aquoso os agentes complexantes de acordo com a invenção, adicionando um agente redutor, de preferência sais de estanho (II) tais como o cloreto ou o tartara to, juntamente com aditivos galénicos convencionais,se neces sário, seguido por filtração estéril. Os aditivos podem ser, p. ex. tampões fisiológicamente compatíveis (p. ex. trometamina) ou pequenas quantidades de electrólitos (p.ex. cloreto de sódio) ou estabilizadores (p. ex. gluconato, fosfatos, ou fosfonatos). Uma composição farmacêutica de acordo com a in venção pode apresentar-se na forma de uma solução ou numa forma liofilizada e, pouco antes da administração, adiciona-se uma solução de pertecnetato de Tc - 99m eluído a partir de um gerador comercial ou uma solução de perrenato.
Quando utilizados in vivo em mediei na nuclear, os agentes de acordo com a invenção aplicam-se em quantidades de 1 x IO-5 a 5 χ 10-4 nmol/kg de peso corporal, de preferência em quantidades entre 1 x 10“3 e 5 χ 102 nmol/kg de peso corporal. Assumindo um peso corporal médio de 70 kg, a quantidade de radioactividade para aplicações de diagnóstico situa-se entre 0,05 e 50 mCi, de preferência 5 a 30 mCi por aplicação. A quantidade utilizada para aplicações terapêuticas situa-se entre 5 e 500 mCi, de preferência
J3&
Sièir*· a 350 mCi. A aplicação faz-se normalmente por injecção intravenosa, intra-arterial, peritoneal ou intra-tumoral de 0,1 a 2 ml de uma solução de um agente de acordo com a inven ção. Prefere-se a aplicação intravenosa.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar o âmbito da invenção em pormenor.
Exemplo 1:
Éster dimetilico do ácido 2-metil-2-(4-nitrobenzil)malónico [Al
Colocou-se 11,5 g (0,5 mol) de sódio, sob corrente de azoto, num balão de três tubuladuras de 1000 ml com um condensador de refluxo, um tubo de secagem e uma ampola de carga com regularizador de pressão. A seguir, adicionou-se cuidadosamente gota a gota 350 ml de metanol e agitou-se até ao sódio se dissolver completamente. Adicionou -se uma solução metanólica de 87 g (0,5 mol) de éster dietílico do ácido metilmalónico, lentamente e gota a gota, à solução de metóxido de sódio ainda quente. Terminada a adição, agitou-se a mistura durante mais 30 minutos, após o que se adicionou brometo de 4-nitrobenzilo, em porções, por meio de um funil de sólidos. Após dissolução de todos os componentes, aqueceu-se primeiro a mistura a refluxo durante duas horas e agitou-se depois à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente num evaporador rotativo e adicionou-se água ao resíduo, que se extraiu repetidamente com acetato de etilo (com porções de 250 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução saturada de clore to de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente obtiveram-se cristais amarelo pálido.
Recristalizou-se de dimetilformamida (DMF) e água.
Ponto de fusão; 94,5 - 95,020
Rendimento: 74%
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,4 ppm (s,3H,Me); 3,5 ppm (s,2H,CH2Ar);
3,8 ppm (s,6H,MeOOC) ; 7,2 ppm (d,2H,ArH);
8,2 ppm (d,2H,ArH)
Diamida do ácido 2-metil-2-(4-nitrobenzil)malónico [21
Colocou-se 5,0 g do éster [1] num balão de fundo redondo de 500 ml e dissolveu-se em 200 ml de metanol. Introduziu-se amoníaco na solução metanólica até à saturação, adicionando-se depois uma quantidade catalítica de sódio e, terminada a libertação de gás, fechou-se o balão sob vácuo e deixou-se à temperatura ambiente durante pelo menos uma semana. Formou-se um precipitado branco ao fim de alguns dias. Após ter reagido o aducto completo (teste DC) filtrou-se o precipitado à trompa e arrefeceu-se a solução filtrada a -202C no congelador e filtrou-se de novo. Concentraram-se de novo as águas mães num evaporador rotativo e filtrou-se novamente o precipitado à trompa. Combinaram-se as fracçôes cristalinas e recristalizou-se de acetonitrilo. Secou-se o produto cristalino branco num excicador de vácuo. Ponto de fusão: 179sc
Rendimento: 91%
Dados de -^H-NMR em DMSO/TMS
1,22 ppm (s,3H,Me); 3,3 ppm (s,2H,CH2Ar);
7.1 ppm (s,largo,4H,CONH2); 7,3 ppm (d,2H,ArH);
8.1 ppm (d,2H,ArH)
2-Metil-2-(4-nitrobenzil)-1,3-propanodiamina Γ31
Suspendeu-se a diamida [2] (5,0 g), ao abrigo da humidade atmosférica, em 25 ml de tetra-hidrofu rano absoluto num balão de 2 tubuladuras de 250 ml com um condensador de refluxo, um tubo de secagem e um septo de bor racha. Arrefeceu-se o balão num banho de gelo, após o que se adicionou uma solução de borano em THF através do septo por meio de uma seringa de 20 ou 50 ml. Após se ter adicionado a quantidade de borano necessária (80 ml de uma solução 1 M em THF,) aqueceu-se a mistura até ã temperatura ambiente. Após 30 minutos aqueceu-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente hidrolizou-se cuidadosamente o excesso de borano com água (um total de 16 ml de água). Terminada a libertação de gás, transferiu-se quantitativamente a mistura reaccional para um balão de fundo redondo de 500 ml e removeu-se cuidadosamente o solvente num evaporador rotativo, obtendo-se um precipitado branco. Adicionou-se 125 ml de HC1 6N ao precipitado e
refluxou-se durante 3 horas. Em seguida, removeu-se lentamente o ácido clorídrico num evaporador rotativo. Tomou-se o resíduo na quantidade mínima de água (cerca de 50 a 70 ml), colocou-se numa coluna de permuta iónica preparada (for temente básica) e eluiu-se a amina pura com água destilada. Recolheu-se a amina pura (teste de pH) e concentraram-se as fracções reunidas num evaporador rotativo. 0 resíduo era um óleo levemente amarelado.
Ponto de fusão: (cloridrato) : 2702C
Rendimento: 80%
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me); 2,9 ppm (s,4H,CH2NH2);
3,0 ppm (s,2H,CH2Ar); 7,5 ppm (d,2H,ArH);
8,2 ppm (d,2H,ArH); 8,5 ppm (s,largo,4H,NH2)
2-Metil-2-(4'-nitrobenzil)-Ν,Ν'-propileno-bis(salicilideno-imina) Γ41
Adicionou-se gota a gota com agitação uma solução de 5,5 g de aldeído salicílico em 75 ml de etanol absoluto e uma solução de 5,6 g da diamina [3] em 75 ml de etanol absoluto. A côr da solução resultante tornou-se lentamente amarelo intenso. Agitou-se durante mais 3 horas à temperatura ambiente, tempo durante o qual se formou um precipitado amarelo que se filtrou depois a -202C. Obteve-se um total de 7,5 g de diimina.
Ponto de fusão: 103sc
Rendimento: 77%
Dados de XH-NMR em CDClg/ TMS
1,1 ppm (s,3H,Me); 3,0 ppm (s,2H,CH2Ar);
3,5 ppm (m,4H,CH2N=C); 6,9 ppm (m,4H,ArH);
7,3-7,4 ppm (m,8H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH);
8,4 ppm (S,2H,CH=N)
2-Metil-2-(4'-nitrobenzil)-Ν,Ν'-propileno-bis(salicilideno-amina) Γ5]
Adicionou-se 300 mg de boro-hidreto de sódio, com agitação, a uma solução de 2 g da diimina [4] em 50 ml de etanol e agitou-se a 0^c durante 2 horas. A seguir, adicionou-se 20 ml de água, gota a gota, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que se removeu o solvente num evaporador rotativo e dissolveu-se o residuo em água. Levou-se a mistura a pH 11 com uma solução saturada de carbonato de potássio e dissolveu-se o precipitado em cio rofórmio. Após secagem sobre sulfato de sódio e remoção do solvente obteve-se um resíduo cristalino. Recristalizaram-se os cristais brancos, de acetonitrilo.
Ponto de fusão: 151SC
Rendimento: 81%
Dados de 1H-NMR em CDC13/ TMS
0,9 ppm
2,8 ppm
6,8 ppm
8,2 ppm
(s,3H,Me); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH);
(s,2H,CH2Ar); 3,9 ppm (m,4H,ArCH2NH);
(m,4H,ArH); 7,0-7,3 ppm (m,6H,ArH);
(d,2H,ArH)
2-Metil-2-(4'-aminobenzil)-Ν,Ν'-propileno-bis(salicilideno-amina) Γ61
Suspendeu-se 20 mg de Pd/C a 10% em 25 ml de MeOH num balão de 2 tubuladuras de 50 ml e saturou-se com hidrogénio. A seguir adicionou-se uma solução de 218 mg de [5] (0,5 mmol) em 4 ml de metanol e 833 μΐ do ácido clorídrico 6N através de um septo usando uma seringa de 5 ml. Após a absorção do hidrogénio separou-se o catalisador e removeu-se o solvente em vácuo,obtendo-se cristais brancos que se recristalizaram de metanol.
Rendimento: 7 3 %
Dados de ^H-NMR em DMSO/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH) ;
2,8 ppm (s,2H,CH2Ar); 4,1 ppm (m,4H,ArCH2NH);
6,8-7,5 ppm (m,12H,ArH)
2-Metil-2-(4-isotiocianatobenzil)-Ν,Ν'-propileno-bis(salicilideno-amina) Γ71
Adicionou-se uma solução a 85% de tiofosgénio em tetracloreto de carbono (0,2 ml; 2,23 mmol) a uma solução do composto [6] (0,16 mmol) em 4 ml de ácido clorídrico (3M). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas e concentrou-se depois em vácuo até à secura.
Rendimento: 87%
Dados de ^H-NMR em DMSO/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me); 2,8 ppm (m,4H,CH2NH);
3,0 ppm (s,2H,CH2Ar); 4,1 ppm (m,4H,ArCH2NH);
6,8-7,4 ppm (m,12H,ArH)
Exemplo 2:
Éster dietílico do ácido 2-(4-nitrobenzil)malónico [81
Adicionou-se 21,4 g de diisopropila mideto de lítio a 210 ml de tetrahidrofurano anidro, sob corrente de azoto, num balão de 3 tubuladuras seco, com um tubo de secagem e uma amostra de carga com compensador de pressão. A seguir, adicionou-se 58,0 g de éster dietílico do ácido malónico em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, gota a gota, à temperatura ambiente, durante 40 minutos. Após 30 minutos arrefeceu-se a solução reaccional a -622C e adiei onou-se lentamente gota a gota, sob vigorosa agitação, 39,lg de brometo de 4-nitrobenzilo em tetra-hidrofurano, seguido de agitação durante mais uma hora a -62 ec, após o que se filtrou o precipitado a frio. Concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo e dissolveu-se o resíduo em 300 ml de etanol a 65^C e separou-se do resíduo insolúvel. Obtiveram-se 34,7 g de cristais levemente amarelados após arrefecimen to.
Ponto de fusão: 57-58ac
Rendimento: 65%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,2 ppm (t, 6H,CH2ÇH3) ; 3,3 ppm (d, 2H, CH2Ar) ;
3,6 ppm (t,lH,CH); 4,1 ppm (q,4H,ÇH2CH3);
7,4 ppm (d,2H,ArH); 8,1 ppm (d,2H,ArH)
Diamida do ácido 2-(4-nitrobenzil)malónico Γ91
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [2]
Ponto de fusão: 225-2282C
Rendimento: 98%
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
3.1 ppm (d,2H,CH2Ar); 3,4 ppm (t,lH,CH);
7.1 ppm (s,4H,NH2); 7,4 ppm (d,2H,ArH);
8.2 ppm (d,2H,ArH)
2-(4-nitrobenzil)-1,3-propanodiamina Γ101
-j* Z · •|>,«,’’.T.V*,:<»jK»r,Vpw _
Ltu^j .ííAÍLiiSeunxTCj.njSTÍín''
+ ys
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [3].
Ponto de fusão: (cloridrato) 273-275SC Dados de 1H-NMR em D20
1.3 ppm (t,lH,CH); 3,1 ppm (d,4H,CH2NH2);
3.2 ppm (d,2H,CH2Ar); 7,5 ppm (d,2H,ArH);
8.2 ppm (d,2H,ArH)
2-(4z-Nitrobenzil)-N,NZ-propileno-bis(Salicilideno-imina) .[111
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
Ponto de fusão: 75sc Rendimento: 68%
Dados de ^H-NMR em CDC13/TMS
1.5 ppm (m,lH,CH); 3,2 ppm (d,2H,CH2Ar);
3.5 ppm (m,4H,CH2N=C); 7,1 ppm (m,4H,ArH);
7,3-7,4 ppm (m,8H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH);
8.4 ppm (s,2H,CH=N)
- (4z-Nitrobenzil)-N,Nz-propileno-bis(Salicilideno-amina)
Γ121
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5].
Rend imento: 9 0 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,6 ppm
2,8 ppm
6,9 PP®
8,1 PPm
(m,lH,CH); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH); (d,2H,CH2Ar); 3,9 ppm (m,4H,ArCH2NH);
(m,4H,ArH); 7,1-7,3 ppm (m,6H,ArH);
(d,2H,ArH)
2-(4z-Aminobenzil)-N,NZ-propileno-bis(Salicilideno-amina)
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [6] .
Rendimento: 84%
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,5 ppm (m,lH,CH); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH2);
2,7 ppm (t,2H,CH2Ar) ; 4,1 ppm (m,4H,ArCH2NH);
6,8-7,5 ppm (m,12H,ArH)
Exemplo 3:
,r%, ^{F «** 1,7-Bis(2,3-di-hidroxifenil)-4-(4'-nitrobenzil)-2,6-diaza-hepta-1,6-dieno Γ141
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4]
Rendimento: 76%
Ή-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (m,lH,CH); 3,1 ppm (d,2H,CH2Ar);
3,5 ppm (m,4H,CH2N=C); 6,8-7,0 ppm (m,8H,ArH)
7,4 ppm (m,2H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH);
8,4 PPm (s,2H,CH=N)
1.7- Bis(2,3-di-hidroxifenil)-4-(4'-nitrobenzil)-2,6-diaza-heptano [15]
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5]
Rendimento: 3 8 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1.6 ppm (m,lH,CH); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH);
2,9 ppm (s,2H,CH2Ar) ; 4,0 ppm (m, 4H, ArCH2NH)
6.5- 7,3 ppm (m,8H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH)
1.7- Bis(2,3-di-hidroxifenil)-4-(4'-aminobenzil)-2,6-diaza-heptano Γ16]
Dissolveu-se 250 mg do nitro-compos to [15] em 30 ml de metanol a 50% (pHll) e hidrogenou-se à temperatura ambiente com 25 mg de Pd/Alox. Após separação do catalisador e concentração, obteve-se 60 mg de um sólido cristalino.
Rendimento: 2 7 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,5 ppm (rn,lH,CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH2) ;
2.7 ppm (t,2H,CH2Ar) ; 4,1 ppm (m,4H,ArCH2NH) ;
6.6- 7,5 ppm (m,12H,ArH)
Exemplo 4:
Éster dimetilico do ácido 2-r4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi) butilImalónico Γ171
Colocou-se 7,9 g (0,3 mol) de sódio, sob corrente de azoto,num balão de 3 tubuladuras de 500 ml com um condensador de refluxo, um tubo de secagem e uma ampola de carga com igualizador de pressão. A seguir, adi21
cionou-se cuidadosamente gota a gota 250 ml de metanol anidro e agitou-se até o sódio se dissolver completamente. Adi cionou-se uma solução metalónica de 95,4 g (0,58 mol) de éster dietílico de ácido malónico, lentamente gota a gota, à solução de metóxido de sódio ainda quente. Terminado o processo de adição, aqueceu-se a mistura a refluxo durante mais uma hora, após o que se adicionou lentamente gota a gota 0,5 mol de l-cloro-4-tetra-hidropiramiloxibutano. Refluxou-se então a mistura durante a noite. Removeu-se o solvente num evaporador rotativo e adicionou-se água ao resíduo, que se extraiu repetidamente com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução saturada de cio reto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, obteve-se um óleo incolor. Após destilação em vácuo obteve-se 66,4 g de éster malónico substituído.
Ponto de ebulição1 miTI : 148ec
Rendimento: 70%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,6-2 ppm (m, 1,12H,CH2); 3,5-3,7 ppm (m,5H,CH+O THP); 3,7 ppm (s,6H,C00Me); 4,6 ppm (t,lH,OTHP)
Diamida do ácido 2-r4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi)butill-malónico Γ181
Colocou-se 40 g do éster malónico substituído [17] num botão de fundo redondo de 1000 ml e adi cionou-se 700 ml de metanol. Arrefeceu-se a solução a -40ec e adicionou-se amoníaco gasoso até à saturação, seguido de uma quantidade catalítica de sódio, agitando-se à mesma temperatura durante 4 horas. Após aquecer até à temperatura ambiente filtrou-se o precipitado à trompa e arrefeceu-se a solução filtrada a -202c num congelador e filtrou-se de novo a trompa. Combinaram-se as fracções cristalinas e recristalizou-se de acetonitrilo.
Rendimento: 82%
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,3-2,1 ppm (m,12H,CH2); 3,1-4,0 ppm (m,5H,CH,OTHP); 4,5 ppm (t,lH,OTHP); 7,2 ppm (s,largo,4H,CONH2) li
2-Γ 4(Tetra-hidro-2-piraniloxi)butill-1,3-propanodiamina
1191
Adicionou-se 6,8 g (0,18 mol) de hi dreto de alumínio e Lítio,ao abrigo da humidade, a 400 ml de THF abvoluto num balão de fundo redondo de 1000 ml com um condensador de refluxo e uma ampola de carga. A seguir, adi cionou-se lentamente gota a gota 15,5 g (0,06 mol) da amida do ácido malónico substituído [18] em 100 ml de THF absoluto, e refluxou-se durante 4 horas, arrefecendo-se depois a 02C. Adicionou-se cuidadosamente 8 ml de água seguido de 6 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 20% e mais 3 0 ml de água. Filtrou-se a mistura e extraiu-se duas vezes o pre cipitado com THF à ebulição. Lavaram-se os filtrados reunidos com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Removeu-se o solvente num evaporador rotativo e destilou-se o resíduo em vácuo.
Rendimento: 70%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1.2- 1,8 ppm (m,13H,CH,CH2); 2,7-3,1 ppm (m,4H,CH2NH2); 3,4-3,6 ppm (m,4H,OTHP); 4,5 ppm (t,lH,OTHP)
4-(4(Tetra-hidropiraniloxibutil)-N,N'-propileno-bis(salicilideno-imina Γ201
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4]
Rend iment o: 7 0 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1.2- 1,9 ppm (m,13H,CH,CH2,OTHP); 3,2-3,7 ppm (m,8H,CH2N=C,OTHP); 4,5 ppm (t,lH,OTHP); 6,8-7,1 ppm (m,8H,ArH); 8,4 ppm (s,2H,CH=N)
4-(4'-(Tetra-hidropiraniloxibutil)-N,NZ-propileno-bis(salicilideno-amina) F211
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5]
Rendimento: 61%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,2-1,9 ppm (m,13H,CH,CH2,OTHP); 2,7 ppm (m,4H,CH2NH); 3,4-3,6 ppm (m,4H,OTHP,CH2OR) ;
J -i
Ιι
4.5 ppm (t,lH,OTHP); 6,5-7,3 ppm (m,8H,ArH)
Exemplo 5:
Éster dimetílico do ácido 2-metil-2-r4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi)butil]malónico Γ22]
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [17].
Rendimento: 7 8 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1.4 ppm (s,3H,Me); 1,2-2,0 (m, 12H, CH2);
3,5-3,8 ppm (m,4H,OTHP); 3,7 ppm (s,6H,COOMe);
4.6 ppm (t,lH,OTHP)
Diamida do ácido 2-metil-2-r4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi)butillmalónico [231
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [18]
Rendimento: 8 6 %
Dados de ^-NMR em DMSO/TMS
1,3 ppm (s,3H,Me); 1,2-2,0 ppm (m,12H,CH2) ; 3,1-4,0 ppm (m,4H,OTHP); 4,5 ppm (t,ΙΗ,ΟΤΗΡ); 7,1 ppm (s,largo), 4H,CONH2)
2-Metil-2-Γ 4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi)butil1-1,3-propanodiamina Γ241
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [19].
Rendimento: 64%
Dados de ^H-NMR em CDC13/TMS
0,9 ppm (s,3H,Me); 1,2-1,9 ppm (m,12H,CH2);
2.7 ppm (m,4H,CH2NH2); 3,3-3,8 ppm (m,4H,OTHP); 4,5 ppm (t,lH,OTHP)
2-Metil-2-(4-(tetra-hidropiraniloxibutil)-N,N'-propileno-bis(Salicilideno-imina) [25]
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
Rendimento: 7 7 %
Dados de ^H-NMR em CDC13/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me); 1,2-1,9 ppm (m,12H,OTHP+CH2); 3,2-3,7 ppm (m,8H,OTHP=CH2N=C);
4.5 ppm (t,lH,OTHP); 7,0 ppm (m,4H,ArH);
i 7,3-7,5 ppm (m,4H,ArH); 8,3 ppm (s,2H,CH=N)
2-Metil-2-(4Z-(tetra-hidropiraniloxibutil)-N,Nz-propileno-bis(Salicilideno-amina) Γ261 ! Preparou-se este composto de modo |i 'í análogo ao do composto [5].
i l· Rendimento: 89%
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS ií 1,0 ppm (s,3H,Me); 1,2-1,8 ppm (m,12H,0THP+CH2); 2,8-3,1 ppm (m,4H,CH2NH2); 3,3-3,9 ppm (m,8H,OTHP+ArCH2NH); 4,5 ppm (t,IH,OTHP); 7,0 ppm (m,4H,ArH); 7,3-7,5 ppm (m,4H,ArH) i! Cu-2-metil-2-(4-tetra-hidropiraniloxibutil) -N,NZ -propileno’ -bis(Salicilideno-amina) Γ271
Adicionou-se 400 mg de acetato de M cobre (2 mmol) em 20 ml de metanol, gota a gota, a uma susí, pensão de 913 mg do composto [26] (2 mmol) em 50 ml de meta!' nol e agitou-se à temperatura ambiente. Após remoção do sol ! vente no evaporador rotativo e secagem com uma bomba de vái cuo obteve-se um resíduo oleoso. Após recristalização de piridina/clorofórmio obteve-se um residuo cristalino. Rendimento: 76% , Cu-2-metil-2-(4-hidroxibutil)-N,Nz-propileno-bis(SalicilideI no-amina) Γ28] i
Adicionou-se gota a gota uma solução de 877 mg do composto [27] (1,7 mmol) em 5 ml de metanol
I a uma solução de 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado em 5 í ml de metanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 I horas. Após arrefecimento a 02C, neutralizou-se cuidadosaij mente a mistura com carboneto de sódio, com agitação e arre• fecimento. Após remoção do solvente, extraiu-se o resíduo l· com éter, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de ί sódio e secou-se sobre sulfato de sódio.
i Rendimento: 68% i
: Cu-2-metil-2-(4-formilbutil)-N,Nz-propileno-bis(Salicilideno-amina) Γ291
Adicionou-se de uma vez só 4,32 g do composto [28] (10 mmol) dissolvido em 20 ml de dicloromeI , tano a uma suspensão agitada de 3,23 g de PCC em 20 ml de di
clorometano anidro e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 50 ml de éter anidro, de
I cantou-se a mistura, lavou-se o resíduo negro três vezes com 50 ml de éter de cada vez e filtraram-se as soluções etéreas i combinadas através de sílica gel. Obteve-se um resíduo oleo ι so após remoção do solvente.
! Rendimento: 59%
II j Exemplo 6:
Éster Dimetílico do ácido 2-butil-2-r4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi)butillmalónico Γ30Ί 1 Preparou-se este composto de modo
I i ) análogo ao do composto [17].
Rendimento: 69%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
0,9 ppm (t,3H,Me); 1,2-2 ppm (m,18H,CH2);
3,3-3,9 ppm (m,4H,OTHP); 3,7 ppm (s,6H,H COOMe); 4,6 ppm (t,lH,OTHP)
Diamida do ácido 2-butil-2-Γ4'-(tetra-hidro-2-piraniloxi)buij | tillmalónico [311 ij Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [ 18 ] .
j Rendimento: 86%
I i ι Dados de XH-NMR em DMSO/TMS í 0,9 ppm (t,3H,Me); 1,3-2,2 ppm (m,18H,CH2);
j, 3,1-3,9 ppm (m,4H,OTHP); 4,5 ppm (t,lH,OTHP) ji 2-Butil-2- Γ 4' - (tetra-hidro-2-piraniloxi) butil 1 -1,3-propanoi' ii diamina Γ321 j; Preparou-se este composto de modo
Íí análogo ao do composto [19].
1'
Rendimento: 70%
I 1 ; Dados de ·*Ή-ΝΜΡ em CDC13/TMS i 0,9 ppm (t,3H,Me); 1,2-1,9 ppm (m,18H,CH2);
j 2,5-2,9 ppm (m,4H,CH2,NH2); 3,3-4,1 ppm (m,j 4H,OTHP); 4,6 ppm (t,lH,OTHP) ' 1,7-Bis-(2·-pirrolil)-2-butil-2-Γ 4Λ — ftetra-hidro-2-piranil• oxi)butill-2,6-diaza-hepta-l,6-dieno [331
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
Rendimento: 74%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
0,9 ppm (t,3H,Me); 1,2-1,9 ppm (m,18H,CH2);
3,3-4,1 ppm (m,8H,OTHP+CH2,N=C); 4,6 ppm (t,ΙΗ,ΟΤΗΡ); 6,2 ppm (m,2H,ArH); 6,4 ppm (m,2H,
ArH); 6,8 ppm (m,2H,ArH); 8,0 ppm (s,2H,CH=N)
1,7-Bis-(2'-pirrolil)-2-butil-2-Γ4' - (tetra-hidro-2-piraniloxi)butil]-2,6-diaza-heptano Γ341
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5].
Rendimento: 71%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
0,9 ppm (t,3H,Me); 1,2-1,9 ppm (m,18H,CH2);
2,4 ppm (m,4H,CH2NH); 3,3-4,1 ppm (m,8H,0THP + ArCH2NH); 4,6 ppm (t,lH,OTHP); 6,1-6,6 ppm (m,6H,ArH)
Exemplo 7:
Diamida do ácido 2-alilmalónico Γ351
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [2],
Ponto de fusão: 168,5-1692C
Rend imento: 9 4 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
2,4 ppm (m,2H,ÇH2CH=CH2) ; 3,0 ppm (t,lH,CH);
5,0 ppm (m,2H,CH=ÇH2) ; 5,7 ppm (m,lH,CH2ÇH= =CH2);
7,0 ppm (s,largo,2H,CONH2); 7,3 ppm (s,largo, 2H,CONH2)
2-Alil-l,3-propanodiamina Γ36Ί
Adicionou-se lentamente, sob arrefe cimento em gelo, uma suspensão de 3,12 g de diamida [35] em 50 mol de tetra-hidrofurano anidro a uma suspensão de 1,62 g de hidreto de alumínio e litio em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefeceu-se ligeiramente a mistura até à temperatura ambiente e aqueceu-se depois a refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota 10 ml de água seguido por 10 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 10% e mais 20 ml de água.
Filtrou-se o hidróxido de alumínio precipitado e extraiu-se rapidamente por duas vezes com 50 ml de tetra-hidrofurano â ebulição de cada vez. Lavaram-se os filtrados reunidos com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio e destilou-se o resíduo em vácuo após evaporação do solvente.
Rendimento: 65%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,9 ppm (m,lH,CH); 2,1 ppm (d,2H,ÇH2CH=CH2);
2,7 ppm (d,4H,CH2NH); 5,1 ppm (m,2H,CH2CH=ÇH2);
5,8 ppm (m,ÍH,CH2ÇH=CH2)
2-Alil-N,N'-propileno-bis(Salicilideno-imina) Γ 371 ( Preparou-se este composto de modo ' análogo ao do composto [4].
Rendimento: 83%
Dados de ^-NMR em CDC13/TMS íi 1,5 ppm (m,lH,CH); 2,2-2,4 ppm (m,2H,CH2! CH=CH2); 3,5 ppm (m,4H,CH2N=C); 4,9 ppm i (m,2H,CH=ÇH2); 5,6 ppm (m,1H,ÇH=CH2); 6,8-7,1 ΐ ppm (m,8H,ArH); 8,4 ppm (s,2H,CH=N) ΐ 2—(3-Bromo-2-hidroxipropil)-Ν,N'-propileno-bis(Salicilideno-imina) Γ381 ; Adicionou-se 1,78 g (10 mmol) de
I ; NBS a uma solução de 3,22 g do composto [37] (10 mmol) em 50 ml de uma mistura de THF/água 6:1 e agitou-se durante dois |! dias à temperatura ambiente, ao abrigo da luz. Deitou-se a t mistura em 250 ml de água e extraiu-se repetidamente com 50 [ ml de ácido acético de cada vez,secou-se, concentrou-se e re ι |j cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo.
1; Rend imento: 3 2 %
Í! i
I: Dados de -4Í-NMR em CDC1?/TMS
H J ) 1,5 ppm (m,3H,ÇH+ÇH2CHOH) ; 3,5 ppm (m,4H,CH2’> N=C) ; 3,8 ppm (d.2H,CHn.largo) ; 4,1 ppm (m,|| 1H,CHOH); 6,9 ppm (m,4H,ArH); 7,3 ppm (m,4IU
J ArH); 8,4 ppm (s,2H,CH=N)
I ! 2— (2,3-Epoxipropil)-Ν,Ν'-propileno-bis(Salicilideno-imina)
- Uâl • 28
Adicionou-se uma solução de 7,6 g ' do composto [38] (18 mmol) em 100 ml de metanol a uma solução de 5,4 g de carbonato de potássio em 15 ml de água e agi tou-se durante uma hora à temperatura ambiente. Filtrou-se l a mistura e concentrou-se e diluiu-se o resíduo com 30 ml de j ãgua, extraiu-se com clorofórmio, secou-se sobre sulfato de ji sódio e concentrou-se.
ί Rendimento: 76% , Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS ! 1,5 ppm (m,3H,CH+CHoCHOR); 2,6 ppm (m,2H,epó' xido) ; 3,1 ppm (m, ÍH, epóxido) ; 3,5 ppm (m,p 4H,CH2N=C); 6,9 ppm (m,4H,ArH); 7,3 ppm (m,i' 4H,ArH) 8,4 ppm (s,2H,CH=N) ϋ 2-Γ 2-Hidroxi-3- (2-nitroimidazolil) propil1-N,N'-propiieno“
I- -bis(Salicilideno-imina) Γ401
Aqueceu-se uma mistura de 250 mg de ί 2-nitroimidazole (2,2 mmol), 475 g de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (2,2 mmol) e 920 mg (2,2 mmol) do composto [39] í
! em 5 ml de DMSO, a 80^0 com agitação durante 24 horas, num i! balão de fundo redondo de 10 ml. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura com 50 ml de água, extraiu-se repetidamente com acetato de estilo, lavou-se depois com ácido clorídri co diluído e com água, secou-se sobre sulfato de sódio e con centrou-se. Recristalizou-se a mistura de metanol/ãgua. ρ Rendimento: 28% ί Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,4-1,5 ppm fm,3H,CH+CHnCHOH); 2,9 ppm (m,2H,CHOH-CH2-NR2); 3,5 ppm (m,4H,CH2N=C); 4,0 í ppm (m,lH,ÇHOH); 6,9-7,4 ppm (m,10H,ArH); 8,4 ’ ppm (s,2H,CH=N) • 2-Γ 2-Hidroxi-3-(2-nitroimidazolil)propill-N,N'-propileno’ -bis(Salicilideno-amina) [41]
Ij p Preparou-se este composto de modo i análogo ao do composto [4]. i Rendimento: 63% í Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS > . 1,4-1,5 ppm (m,3H,CH+CHnCHOH) ; 2,5 ppm (m,4Hj.
CH2NH); 2,8 ppm (m,2H,CHOH-ÇH2-NR2); 3,9-4,1
ppm (m,5H,CHOH+ArCHgNH); 6,9-7,4 ppm (m,10H,ArH)
Exemplo 8:
Éster dimetílico do ácido 2-alil-2-metilmalónico (42)
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [1].
Rendimento: 7 6 %
Ponto de ebulição: 25 nbar l°6-l07sc
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,3 ppm (t,6H,COOCH2CH3); 1,4 ppm (s,3H,Me);
2.6 ppm (d,2H,CH2CH=CH2); 4,2 ppm (q,4H,COOCH2CH3); 5,0 ppm (d,largo,ÍH,CH2.CH=CH2); 5,1 ppm (d,largo,lH,CH2CH=ÇH2); 5,7 ppm (m,lH,CH2çh=ch2)
Diamida do ácido 2-alil-2-metilmalónico Γ431
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [2].
Rend imento: 8 9 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,3 ppm (m,3H,Me); 2,2 ppm (d, 2HJ_ÇH2CH=CH2) ;
4,9 ppm í d. largo. ÍH. ΟΗ2ΟΗ=ΟΗ21 : 5,0 ppm (d,largo,lH,CH2CH=ÇH2) ; 5,8 ppm (m,ÍH,CH2ÇH=CH2)
2-Alil-2-metil-l,3-propanodiamina Γ441
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [36].
Rend iment o: 6 2 %
Dados de 1H-NMR em CDCl3/TMS
1,0 ppm (m,3H,Me); 2,2 ppm (D,2H,ÇH2CH=CH2) ;
2,5 ppm (m,4H,CH2NH) ; 4,9 ppm (d, largo, ÍH,CH2CH=ÇH2); 5,0 ppm (d,largo,ÍH,CH2CH=ÇH2);
5,8 ppm (m,ÍH,CH2ÇH=CH2)
2-Alil-2-metil-N,N'-propileno-bis(Salicilideno-imina) Γ451
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
Rendimento: 76%
Dados de ’'Η-NMR em CDCl3/TMS
1,0 ppm (m,3H,Me); 2,2 ppm (d, 2H,ÇH2CH=CH2) ;
3.7 ppm (m,4H,CH2N); 5,1 ppm (m, 2H, CH2CH=30 il ι
ί :Ι
I;
=ÇH2); 5,8 ppm (m,lH,CH2ÇH=CH2); 6,9-7,4 ppm (8H,ArH; 8,4 ppm (s,2H,CH=N); 13,5 ppm (s,2H,ArOH)
2-Alil-2-metil-N,Nz-propileno-bis(Salicilideno-amina) Γ 4 61
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5].
Rendimento: 73%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1.1 ppm (m,3H,Me); 2,3 ppm (d,2H,ÇH2CH=CH2);
2,8 ppm (m,4H,CH2NH) ; 4,1 ppm (m,4H,ArCH2NH) ;
5.1 ppm (m, 2H,CH2CH=ÇH2) ; 5,8 ppm (m,lH,CH2ÇH=CH2; 6,8-7,4 ppm (8H,ArH); 13,5 ppm (s,2H,ArOH)
Exemplo 9:
1,7-Bis-(2-hidroxinaftil)-4-metil-4-(4-nitrobenzil)-2,6-diaza-hepta-1,6-dieno Γ471
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
Rendimento: 80%
H-NMR em CDC13/TMS
1,2 ppm (s,3H,Me) ; 3,0 ppm (s,2H,CH2Ar); 3,8
ppm (m,4H,CH2N=C) ? 7,0 ppm (d,2H,ArH); 7,3-7,4
ppm (m,6H,ArH); 7,6-7,9 ppm (m,6H,ArH); 8,3
ppm (d,2H,ArH); 8,9 ppm (s,2H,CH=N)
1.7- Bis-(2-hidroxinaftil)-4-metil-4-(4-nitrobenzil)-2,6-diaza-heptano Γ481
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5].
Rend iment o: 5 2 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me); 2,6 ppm (m,4H,CH2NH) ; 2,9 ppm (s,2H,CH2Ar); 4,0 ppm (m,4H,ArCH2NH); 6,9-7,4 ppm (m,8H,ArH); 7,6-7,9 ppm (m,6H,ArH);
8,3 ppm (d,2H,ArH)
1.7- Bis-(2-hidroxinaftil)-4-metil-4-(4-aminobenzil)-2,6-diaza-heptano [491
Preparou-se este composto de modo análogo ao do coniposto [6].
,·4&'
Rend iment ο: 7 2 % ί Dados de 1H-NMR em CDCU/TMS
I
I 1,1 ppm (s,3H,Me); 2,6 ppm (m,4H,CH2NH); 2,9 i! ppm (s,2H,CH7Ar) ; 3,9 ppm (m,4H,ArCHoNH) ; 6,9i! Z Z
-7,4 ppm (m,8H,ArH); 7,6-7,9 ppm (m,6H,ArH);
í 8,3 ppm (d,2H,ArH) h Exemplo 10:
íj 1,7-Bis-(2'-tienil) -4-(4'-nitrobenzil) -2,6-diaza-hepta-l,6jj -dieno Γ501
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
í Rendimento; 91%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,4 ppm (m,lH,CH); 3,2 ppm (d,2H,CH2Ar); 3,5 ppm (m,4H,CH2N=C); 6,9 ppm (m,4H,ArH); 7,2-7,4 í
ppm (m,4H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH); 8,3 ppm ί (s,2H,CH=N) 1 1,7-Bis-(2'-tienil)-4-(4'-nitrobenzil)-2,6-diaza-heptano
ÍI £511 , Preparou-se este composto de modo j análogo ao do composto [5]. j Rendimento: 7 6 ;| Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS il 1,4 ppm (m,lH,CH); 2,5 ppm (m, 4H,CH2NH) ; 2,8 jj ppm (d,2H,CH2Ar); 3,8 ppm (m,4H,ArCH2NH) ; 6,7 jl ppm (m,2H,ArH); 6,8 ppm (m,4H,ArH); 7,4 ppm (m,2H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH) , 1,7-Bis-f 2'-tienil)-4-(4'-aminobenzil)-2,6-diaza-heptano ΐ Γ 52]
J1 Preparou-se este composto de modo !' análogo ao do composto [6].
I
Rendimento: 8 8 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS ί
: 1,2 ppm (m,lH,CH); 2,4-2,5 ppm (m,6H,CH2NH++CH2Ar); 3,8 (m,4H,ArCH2NH); 6,5-6,6 ppm (m,j 4H,ArH); 6,8-6,9 ppm (m,6H,ArH) ., Exemplo 11;
•i
U ί
Éster dimetílico do ácido 2-metil-2-(2-propinil)malónico
153J.
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [1].
Rendimento: 66%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 2,0 ppm (t,lH,CCH); 2,8 ppm (m,2H,CH2); 3,8 ppm (s,6H,COOMe)
Diamida do ácido 2-metil-2-(2-propinil)malónico Γ541
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [2],
Rend iment o: 7 2 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 1,9 ppm (m,lH,CCH); 2,6 ppm (m,2H,CH2)
2-Metil-2-(2-propinil)-1,3-propanodiamina Γ551
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [36].
Rendimento: 57%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 1,9 ppm (t,lH,CCH); 2,5 ppm (m,6H,CH2C+CH2N)
2-Metil-2-(2-propinil)-Ν,Ν'-propileno-bis(Salicilideno-imina) [56]
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [4].
Rendimento: 77%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 2,0 ppm (t,lH,CCH); 2,6 ppm (m,2H,CH2); 3,7 ppm (m,4H,CH2N); 6,9-7,4 ppm (m,8H,ArH); 8,3 ppm (s,2H,CH=N)
2-Metil-2-(2-propinil)-Ν,Ν'-propileno-bis(Salicilideno-amina) Γ57]
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [5].
Rend imento: 7 8 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 2,0 ppm (t,lH,CCH); 2,633
2,8 ppm (m,6H,CH2CC+CH2NH); 4,0 ppm (m,4H,ArCH2NH); 6,9-7,4 (m,8H,ArH) j Exemplo 11a;
í Ácido 2-metil-2-(2-propinil)malõnico Γ58~| í Dissolveu-se 23,7 g do composto [53] (127 mmol) em 200 ml de metanol e adicionou-se lenta, mente gota a gota uma solução de 28,3 g (708 mmol) de NaOH | em 50 ml de ãgua. Aqueceu-se a mistura a 502C em banho-maria ί durante 2 horas, removeu-se o solvente num evaporador rotati ! vo e dissolveu-se o resíduo em água. Acidificou-se a mistura , com ãcido clorídrico semi-concentrado e extraiu-se o ácido ; carboxílico livre com clorofórmio, lavou-se e secou-se.
! Rendimento: 84% ' Dados de ^H-NMR em DMSO/TMS
1,4 ppm (s,3H,Me); 2,6 ppm (d,2H,CH2); 2,9 ppm (t,lH,CCH)
Dicloreto do ácido 2-metil-2-(2-propinil)malõnico Γ581
Aqueceu-se uma mistura de 3,40 g do h composto [58] e 8,9 g de cloreto de tionilo e uma gota de :i DMF, até à ebulição, com agitação e na ausência de humidade, j Quando todo o gás se libertou, removeu-se o excesso de cloreto de tionilo em vácuo à temperatura ambiente e destilou-se o resíduo em vácuo.
[ Rendimento: 91%
Ponto de ebulição: 1252C/14
Diamida do ácido N,N'-bis(2-metoxibenzil)-2-(propinil)malóh nico [601 i Adicionou-se cuidadosamente gota a gota 4,69 g do composto [59] (24,3 mmol) em 100 ml de diclorometano a uma mistura de 6,67 g de 2-metoxibenzilamina i
(48,6 mmol) e 5,06 g de trietilamina (50 mmol) em 100 ml de diclorometano, ao abrigo da humidade. Agitou-se a mistura â ! temperatura ambiente durante mais três horas, extraindo-se
I ' depois repetidamente com cloróformio após adição de água. La vou-se a fase orgânica sucessivamente com HCI lN,uma solução ) saturada de carbonato de potássio e água, e secou-se sobre sulfato de sódio.
í Rendimento: 64% ι
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 2,0 ppm (t,lH,CCH); 2,8 ppm (d,2H,CH2CC); 3,8 ppm (s,6H,OMe); 4,4 ppm
Í (d,4H,CH2NH); 6,9-7,3 ppm (m,8H,ArH)
N,N'-bis-(2-metoxibenzil)-2-metil-2-(propinil)-1,3-propanol diamina Γ611 }j Preparou-se este composto de modo :| análogo ao do composto [44].
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,5 ppm (s,3H,Me); 2,0 ppm (t,lH,CCH); 2,6! 2,8 ppm (m, 6H, CH2CC+CH2NH) ; 3,8 ppm (s,6H,OMe); 4,2 ppm (m,4H,ArCH2NH); 6,9-7,3 ppm ' (m,8H,ArH)
2-Metil-2-(propinil)-Ν,Ν'-propileno-bis-(Salicilideno-amina i’ [57,1, ί r
Arrefeceu-se a osc uma solução de
238 mg do composto [61] (1,0 mmol) em 15 ml de diclorometa!i 'i no, numa atmosfera de azoto ao abrigo da humidade. Adicionou ; -se gota a gota com agitação 1,75 g (70 mmol) de tribrometo de bromo em 20 ml de diclorometano, por meio de uma serinI | ga, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Hidrolisou-se a mistura com água, alcalinizou-se lili j| geiramente com uma solução saturada de carbonato de potãsj| sio, extraiu-se com diclorometano e lavaram-se os extractos j orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após ! remoção do solvente obteve-se um resíduo sólido.
’ Rendimento; 79% ; I jl Exemplo 12:
j Dioxima da 6-(4z-nitrobenzil)-3,3,9,9-tetrametil-4,8-diazaj:
J: -undecano-2,10-diona Γ621 [!
j Dissolveu-se 3,9 g da diamina [10] em 90 ml de metanol e i arrefeceu-se a osc, após o que se adi- cionou 6,5 g de 2cloro-2-metil-3-nitrosobutano, com agita-ção. Após |j aquecimento até à temperatura ambiente agitou-se a mistura durante duas horas, aqueceu-se a refluxo durante mais duas ; horas, removeu-se o solvente e dissolveu-se o sóli do
- residual em ãgua. Neutralizou-se a mistura com hidrogeno
carbonato de sódio, concentrou-se e recristalizou-se o preci pitado obtido de etanol.
Ponto de fusão: 197-198^0
Rendimento: 27%
Dados de
H-NMR em DMSO/TMS
1,3 ppm (s,12H,MeCNH); 1,8 ppm (s,6H,MeC=N);
2,3 ppm (m,lH,CH); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH); 2,8
PPm (d,2H,CH2Ar); 7,4 ppm (d,2H,ArH); 8,2
PPm (d,2H,ArH); 10,8 ppm (s,2H,HON=C)
Dioxima da 6-(4'-aminobenzil)-3,3,9,9-tetrametil-4,8-diaza-undecano-2,10-diona Γ 631
J i lí
Dissolveu-se 250 mg do nitro-compos to [62] em 50 ml de metanol a 50% (pH 11) e hidrogenou-se â temperatura ambiente com 25 mg de Pd/Alex. Obteve-se 60 mg de um sólido cristalino após remoção do catalisador e concen tração.
Rendimento: 26%
Dados de ^H-NHR em D20
1,2 ppm (s,12H,MeCNH); 1,7 ppm (s,6H,MeC=N);
1,9 ppm (m,lH,CH); 2,5 ppm (m,4H,CH2NH); 2,4 ppm (d,2H,CH2Ar) 6,5 ppm (d,2H,ArH); 6,9 ppm (d,2H,ArH)
Cu-6-(4'-aminobenzil)-3,3,9,9-tetrametil-4,8-diaza-undecano-2,10-diona-dioxima [641
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [27].
Rendimento: 45%
Cu-6-14'-biotínocarbamoil)benzíll-3,3,9,9-tetrametil-4,8-diaza-undecano-2,10-diona-dioxima [651
Adicionou-se 680 mg de NHS biotina (2 mmol) , com agitação, a uma solução de 439 mg do composto [64] (1 mmol) em 10 ml de DMSO e aqueceu-se a 50^C durante 3 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, agitou-se a mistura durante mais 15 horas. Removeu-se então o solvente em vácuo e purificou-se o resíduo por MPLC (sílica gel, diclorometano/etanol/amoníaco concentrado 20:20:3).
Rendimento: 75%
6-(Biotino-carbamoil)benzil]-3,3,9,9-tetrametil-4,8-diaza-undecano-2,10-diona-dioxima Γ661 ! Adicionou-se 500 g de cianeto de po t
! tássio a uma solução de 600 mg do composto [65] em 75 ml de ãgua, a 402C, e agitou-se durante duas horas. Concentrou-se então a mistura até cerca de 10 ml e purificou-se o resíduo por MPLC (sílica gel, acetonitrilo/amoníaco concentrado § 40:3).
;j Rendimento: 41%
Ί Complexo de Tc-99m do composto Γ661 '! , , —q
Adicionaram-se 5,6 x 10 mol de tar tarato de potássio em 1 ml de H20, 4,8 x 10_5mol de cloreto ,j de estanho em 1 ml de H20 e 5 m C; de pertecnetato de Tc 99m a uma solução de 1,86 x 10-5mol do composto [62] em 1 ml :! de EtOH/H2O 4:6 e incubou-se durante 10 minutos. O com;ΐ plexo de tecnécio correspondente obteve-se com mais de 90% í de pureza.
' Exemplo 13:
Dioxima da 6-(4'-isotiocianatobenzil)-3,3,9,9-tetrametilI
-4,8-diaza-undecano-2,10-diona [671
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [7].
Dados de ^H-NMR em D20 ' 1,2 ppm (s,12H,MeCNH); 1,7 ppm (s,6H,MeC=N);
i 1,9 ppm (m,lH,CH); 2,6 ppm (m,4H,CH2NH); 2,4 j ppm (d,2H,CH2Ar) 6,7 ppm (d,2H,ArH); 7,2 ppm jí (d,2H,ArH) ί Exemplo 14:
! 2-Metil-2-Γ44-(biotinocarbamoil)benzill-Ν,Ν'-propileno-bis) ' -(Salicilideno-amina) Γ681
Dissolveu-se 100 mg do cloridrato : da anilina [6] (0,194 mmol) em 10 ml de água num balão de p
P fundo redondo de 50 ml, a temperatura ambiente, e adicionou li -se uma solução recentemente preparada de 66,3 mg de biotina ! -NHS (0,194 mmol) em 1 ml de dimetilformamida, seguido por
I μΐ de trietilamina, com agitação. Passado 15 horas con•' centrou-se a mistura reaccional em vácuo e dissolveu-se o re . siduo em dimetoxietano. Efectuou-se a purificação por HPLC:
I coluna: M&W 250 x 4,6 mm, nucleosil 100 C-18,5 μια; eluente; í (cacetonitrilo/[0,05M KH2PO4, pH 4,8]) 50:50 (v/v); fluxo:
1,0 ml/min, detecção UV a 280 nm.
Dados de ^-NMR em DMSO ι
1,1 ppm (s,3H,Me); 1,5-1,6 ppm (m,6H,CH9);
I ’ 2,5-2,8 ppm (m,8H,CH2S,CH2NH,CH2CO); 2,9 ppm (s,| 2H,CH2Ar); 3,1 ppm (M,1H,CHS) 4,0-4,3 ppm (m,! 6H,ArCH2NH,H-de biotina); 6,4 ppm (s,2H,NH);
6,8-7,8 ppm (m,12H,ArH)
Complexo de Tc-99m do composto [681 ji i| Adicionou-se 10 μΐ de uma solução i|
Ί saturada de tartarato de estanho a 25 μg do composto [68] em 50 μΐ de uma solução de NaCl a pH 9, e adicionou-se 1 m Ci ; de pertecnetato Tc- 99m de um gerador de Mo99/Tc 99m. Deixou -se a mistura resultante em repouso à temperatura ambiente ;j durante 5 minutos. Testou-se a mistura reaccional por croma ΐ tografia em camada fina, observando-se a redução completa do í pertecnetato e a complexação do tecnécio reduzido pelo lii gando.
! Análise do complexo de Tc - 99m por HPLC
P Usaram-se para a análise colunas ; para HPLC PRP-1 da firma Messrs. Hamilton, 150 x 4,1 mm,5^m, j de poli(estireno-divinil(benzeno)copolimerizado.
Eluente: (acetonitrilo/[KH2P04, pH7 0,01M) + 1% de metanol]) μ ζ
50:50 (v/v), fluxo 1,5 ml/min. Detectou-se a raadioactivii dade usando um monitor de radioactividade para HPLC LB 506 í' lí C-l da firma Messers. Berthold. A pureza radioquímica final |: do complexo de Tc - 99m era superior a 92%.
j; Exemplo 15:
! N,N'-bis-(2-(benziltio)benzoill-2-metil-2-f 4-nitrobenzil)p -1,3-propanodiamina Γ691 l;
h Adicionou-se lentamente gota a goII ' ta, durante uma hora, 6,0 g de cloreto do ácido S-benziltiosalicílico (22,8 mmol) numa solução de 100 ml de benzeno e 60 ml de diclorometano, a uma solução de 49 ml de NaOH 1N(49 mmol) e uma solução de 2,59 g do composto [31] (11,6 mmol) 1 em 100 ml de benzeno. Arrefeceu-se então a solução a O^C,
J adicionou-se água e extraiu-se repetidamente a fase aquosa :ϊ· Φ*
com diclorometano e secou-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente obteve-se um óleo amarelo.
Rend imento: 7 7 %
Dados de ^H-NMR em CDCl^/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me); 3,0 ppm (s,2H,CH2Ar); 3,5 ppm (m,4H,NHCH2); 4,1 ppm (s,4H,SCH2Ar); 6,7 ppm (t,2H,CONH) 7,1-7,6 ppm (m,20H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH)
N,N'-bis-(2-(benziltio)benzil]-2-metil-2-(4-nitrobenzil)-1,3-propanodiamina Γ701
Adicionou-se gota a gota 26,7 ml de uma solução 1 M de borano em THF a uma solução de 2,98 g do composto [69] (4,6 mmol) em 10 ml de THF, a osc, refluxou-se durante duas horas, arrefeceu-se e adicionou-se 10 ml de uma mistura 1:1 de HCl e água, e removeu-se o solvente num evaporador rotativo. Após neutralização com NaOH IN extraiu-se a mistura com diclorometano, secou-se sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente, obtendo-se um óleo levemente amarelado.
Rendimento: 58%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,0 ppm (s,3H,Me) ; 2,9 ppm (s,2H,CH2Ar); 3,1
ppm (m,4H,NHCH2); 3,3 ppm (m,4H,ArCH2NH); 4,1
ppm (m,4H,SCH2Ar) 7,1-7,6 ppm (m,20H,ArH); 8,2
!;
;l ppm (d,2H,ArH)
N,Nz-bis-(2-(mercaptobenzil)-2-metil-2-(4-nitrobenzil)-1,3-propanodiamina Γ711
Adicionou-se sódio a uma solução de
1,24 g do composto [70] (2,0 mmol) em 30 ml de amoníaco líquido até adquirir côr azul permanente. Após 30 minutos, destruiu-se o excesso de sódio por adição de cloreto de amónio. Depois de evaporado o amoníaco, dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com clorofórmio. Após secagem e remoção do solvente, obteve-se um resíduo branco.
Rendimento: 6 9 %
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,1 ppm (s,3H,Me); 2,9 ppm (s,2H,CH2Ar); 3,0 ppm (m,4H,NHCH2); 3,3 ppm (m,4H,ArCH2NH); 6,939
-ss^^iCKnrxnM»
ii
-7,4 ppm (m,10H,ArH); 8,2 ppm (d,2H,ArH)
Exemplo 16:
N,Nz-bis-Γ2-(benziltio)benzoill-2-Γ4z-f fenoxi)butil1-1,3-propanodiamina Γ 721
Adicionou-se 6,0 g do cloreto do ácido S-benziltiosalicílico (22,8 mmol) numa solução de 100 ml de benzeno e 60 ml de diclorornetano, lentamente gota a go ta, durante uma hora, a uma solução de 49 ml de NaOH IN (49 mmol) e uma solução de 2,34 g de 2-(4'-fenoxi)butil-l,3-pro panodiamina (11,6 mol) em 100 ml de benzeno. Arrefeceu-se então a solução a 02C, adicionou-se água, extraiu-se repetidas vezes a fase aquosa com diclorornetano e secou-se sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente obteve-se um óleo amarelo.
Rendimento: 68%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,2-1,8 ppm (m,7H,CH,CH2); 3,5 ppm (m,4H,HNCH2); 4,1 ppm (s,4H,SCH2Ar); 4,3 ppm (t,2H,CH2OAr); 6,7 ppm (t,2H,CONH); 7,1-7,8 ppm (m,23H,ArH)
N,NZ-bis-r2-(benziltio)benzil1-2-Γ4z-ffenoxi)butil1-1,3-propanodiamina Γ731
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [70].
Rendimento: 58%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS
1,2-1,8 ppm (m,7H,CH,CH2); 3,3 ppm (m,4H,ArCH2NH); 3,5 ppm (m,4H,NHCH2); 4,1 ppm (s,4H,SCH2Ar); 4,3 ppm (t,2H,CH2OAr); 7,1-7,8 ppm (m,23H,ArH)
N,Nz-bis-r2-(benziltio)benzil]-2-r4-bromobutil]-1,3-propanodiamina Γ741
Aqueceu-se uma solução de 1,29 g do composto [73] (2 mmol) em 50 ml de ácido acético glacial/48% de HBr (80 : 20 v/v) a 95^0 sob atmosfera de argon durante 4 dias. Após remoção do solvente, obteve-se um resíduo sólido.
Rendimento: 6 9 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,2-1,8 ppm (m,7H,CH,CH2); 3,3 ppm (m,4H,ArCH2NH); 3,4-3,6 ppm (m,6H,CH2OBr,NHCH2)
4,1 ppm (s,4H,SCH2Ar); 7,1-7,8 ppm (m,23H,ArH)
Acido_Ν,Ν'-bis-Γ2-(benziltio)benzil]-4-Γ (5'-aminometil) (6'a-mino)hexanoxi]benzoico Γ751
Adicionou-se lentamente gota a gota uma solução de 8,31 g de éster etílico do ácido 4-hidroxibenzóico (50 mmol) em 25 ml de DMF a uma suspensão de 1,2 g de hidreto de sódio (50 mmol) em 25 ml de DMF e agitou-se durante mais trinta minutos. A seguir, adicionou-se cuidadosamente gota a gota uma solução de 31,6 g do composto [74] em 75 ml de DMF e aqueceu-se a 802c durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente,diluiu-se a mistura com água gelada, acidificou-se ligeiramente a solução alcalina e extraiu-se repetidamente com diclorometano. Após secagem removeu-se o solvente, obtendo-se um resíduo sólido. Rend iment o: 6 4 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,2-1,8 ppm (m,7H,CH,CH2); 3,3 ppm (m,4H,ArCH2NH); 3,5 ppm (m,4H,NHCH2); 4,1 ppm (s,4H,SCH2Ar); 4,3 ppm (t,2H,CH2OAr); 7,1-8,2 ppm (m,22H,ArH)
Acido N,N'-bis-r2-(mercaptobenzill-4-r(5'-aminoetil)-(6'amino) hexanoxil benzoico [76]
Preparou-se este composto de modo análogo ao do composto [73].
Rendimento: 7 3 %
Dados de 1H-NMR em DMSO/TMS
1,2-1,8 ppm (m,7H,CH,CH2); 3,3 ppm (m,4H,ArCH2NH); 3,5 ppm (m,4H,NCH2); 4,3 ppm (t,2H,CH2OAr) 7,1-8,3 ppm (m,12H,ArH)
Éster 2,3,5,6-tetrafluorofenílico do ácido N,N'-bis-[2-(mercaptobenzill-4-Γ(5'-aminoetil)-(6'-amino)hexanoxil-benzoico
1771
Adicionou-se gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de 1,04 g de 1-(3-dimetilaminopropil)I
-3-etilcarbodiimida (5,5 mol) em 20 ml de acetonitrilo a uma ; solução, arrefecida a 02c, de 2,47 g do ácido carboxilico [76] (5 mmol) e 830 mg de 2,3,5,6-tetrafluorofenol (5 mmol) em 20 ml de acetonitrilo, e aqueceu-se a 60sc durante 4 horas. Adicionou-se 25 μΐ de ácido acético seguido de agitação durante mais uma hora, filtração e extracção do resíduo duas
L vezes com acetonitrilo quente. Concentraram-se os filtrados ií ] reunidos até à secura e recristalizou-se o resíduo.
Ί
Rendimento: 55%
Dados de 1H-NMR em CDC13/TMS í’i 1,1-1,9 ppm (m,7H,CH,CH2) ,' 3,2 ppm (m,4H,ArCH2NH); 3,5 ppm (m,4H,NHCH2); 4,1 ppm (t,2H,CH20Ar); 7,1-8,3 ppm (m,13H,ArH)
Exemplo 17:
ΐ Complexo de Tc - 99m do composto Γ71 í Levou-se a pH ll com NaOH O,1N uma !
I solução de 5,0 mg do composto [7] em agua, apos o que se adi cionou 1 ml de etanol e completou-se o volume da solução a 10 ml com água. Adicionou-se 400 μΐ de uma solução com 80 ί μΐ de uma solução saturada de tartarato de estanho e 8 m Ci de pertecnetato de Tc - 99m de um gerador de Mo99/Tc99m e deixou-se em repouso durante 5 minutos. Lavou-se então a í
ί solução três vezes, com 2 ml de clorofórmio de cada vez, seS1 cou-se a fase orgânica através de uma pequena coluna de suli h fato de sódio,adicionou-se 50 μΐ de tiofosgénio e incubou-se ! a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicioί nou-se então 100 μΐ de isopropanol, evaporou-se o cloro! fórmio com árgon e adicionou-se 900 μΐ de uma solução de PVP ΐ a 1% em água ao resíduo.0 ' Exemplo 18:
i j Marcação de um agente quelante contendo isotiocianato e seu i
! acoplamento a proteínas processo do acoplamento de agenΊ tes quelantes de Tc contendo do isotiocianato [composto 7] a
I j proteínas será descrito usando fragmentos F(ab)2 do anti1 [ corpo monclonal 17-1A como exemplo. Pode usar-se qualquer •i outra proteína ou substância que contenha um grupo amino em •, .| vez de fragmentos de anticorpos.
anticorpo monoclonal 17-1A obteve-se por métodos conhecidos da literatura, após aplicação de 107 células de hibridoma correspondente à cavidade abdominal de um rato Balb/c e sucção do fluído ascites após 7-10 dias. A purificação efectuou-se também por métodos conhecidos da literatura, por precipitação com sulfato de amónio e cromatografia de afinidade sobre proteína A-Sepharose. O anticorpo purificado (10 mg/ml) tratou-se com 25 jug/ml de pe psina a pH 3,5 durante 2 horas e isolou-se depois por FPLC. Antes do acoplamento ao agente quelante,dialisaram-se os fra gmentos contra KH2 Po4 0,1 M/NaHCO3 0,1 M, a pH 8,5 a 42c durante 12-24 horas. Ajustou-se a concentração de proteína a 10 mg/ml). Dissolveu-se um excesso molar de 5 vezes do agente quelante contendo NCS .[Exemplo 1] numa quantidade mínima do mesmo tampão e adicionou-se à solução de proteína. Para se formar o conjugado,incubou-se a mistura a 37SC duran te 3 horas. A seguir, dialisou-se o conjugado durante 24-48 horas contra PBS (solução salina tamponizada com fosfato) com mudança repetida do tampão,e reajustou-se a concentração da proteína a 10 mg/ml quando necessário. Antes da marcação com Tc - 99m, guardou-se o conjugado em recipientes de vidro limpos com ácido, após filtração estéril a 42c.
Marcou-se 1 mg do fragmento de anticorpo acoplado ao agente quelante [7] em Tc - 99m adicionando 10 mCi de uma solução de pertecnetato (=1-2 ml) e 100 Rg de cloreto de estanho (II) numa solução de pirofosfato de sódio (1 mg/ml) desgaseifiçada com argon ou por permuta de ligando,p.ex. misturando a solução com um kit” de gluco-hep tonato comercial ao qual se adicionou pertecnetato.
Exemplo 19:
Acoplamento de um complexo de Tc - 99m contendo isotiocianato a proteínas
Em alternativa, o acoplamento aos fragmentos de anticorpos pode efectuar-se após complexar os agentes quelantes com Tc - 99m. 0 anticorpo monoclonal 17-1A obteve-se como descrito no Exemplo 17. Tal como no Exemplo 17, efectuou-se a purificação por precipitação com sulfato de amónio e cromatografia de afinidade sobre proteína A • I
- Sepharose. 0 anticorpo purificado (10 mg/ml) tratou-se com 25 Mg/ml de pepsina a pH 3,5 durante 2 horas e isolou-se | depois por FPLC. Antes do acoplamento com os agentes í quelantes, dialisaram-se os fragmentos cotra KH2PO4 O,1M, ' /NaHCO3 0,1 M,a pH 8,5 a 4^0 durante 12-24 horas. Ajustou-se a concentração de proteína a 10 mg/ml. 0 complexo de Tc - 99m, preparado como no Exemplo 16, adicionou-se numa razão ii molar de 1:10 (complexo : proteína) â solução de proteína. ;j Para formar o conjugado, incubou-se a mistura a 37 2C durante uma hora. A distribuição pelos órgãos em ratos pelados ] efectuou-se como no Exemplo 20 e deu resultados semelhantes.
.! Exemplo 20:
ί Bio-distribuicão de um complexo de Tc - 99m ligado a proteína
Descreve-se em seguida a bio-distri buição de quelatos ligados a proteína,usando um conjugado de : fragmentos F(ab)2 do anticorpo monoclonai 17-1A e do compos: to [7] preparado de acordo com o Exemplo 1, como modelo. O ; anticorpo a partir do qual se obtiveram os documentos reil !! conhece um antigeno expresso pela linha celular de carcii 1 íi noma humano ”HT-29. Uma limha celular de controle como a i; obtida a partir de um carcinoma humano (MX-1) não exprimir I este antigene. Administraram-se por via subcutânea células isoladas de ambas as linhas a ratos pelados imuno-deficientes. Depois de os tumores crescerem até um tamanho de 300
-800 mg, administrou-se aos ratos por via intravenosa 20 Mg do conjugado de quelato (Exemplo 17), marcado com 200 pcl.
' Os conjugados libertaram-se primeiro dos constituintes de ! baixo peso molecular por filtração de gel em colunas PD 10 í da firma Messrs. Bio-Rad. A reactividade imunológica dos con J jugados foi de 70-80% tal como o determinado por ligação a um excesso de antigene na célula. A bio-distribuição 24 horas após a administração do conjugado determinou-se, após a morte dos animais e remoção dos órgãos, medindo a radioactividade destes. A Tabela seguinte indica as quantidades de radioactividade medidas e mostra uma notável concentração do quelato no tumor positivo ao antigene.
I
TABELA
I i
li
Órgão % da dose aplicada
por grama do tecido
Spleen =baço 0,3
Liver =fígado 1,2
Kidneys =rins 2,8
Lung =pulmão 0,8
Muscle =músculo 0,1
Blood =sangue 0,6
MX-1 =MX-1 1,8
HT29 =HT29 12,1
!·
I
Exemplo 21:
ί Bio-distribuicão de um quelato contendo biotina i Administrou-se 20 μΐ de um gel de
Sepharose acoplado a estreptavidina comercial (correspondenp te a 20 yq de estreptavidina) ao músculo da pata traseira l· i esguerda de um rato de 200 g. Cerca de 30 minutos depois, ,1, administrou-se por via intravenosa 5 /xg do composto prepaϋ rado de acordo com o exemplo 12, marcado com 200 μοΐ de Tcíj -99m. Mediu-se a radioactividade dos vários orgãos do rato
I i após 4 horas. Um aumento de 14 vezes da radioactividade no í I l· músculo da pata traseira esquerda, em comparação com a do j! músculo da pata traseira direita, mostrou uma assinalável i I íj concentração específica do complexo de Tc através da ligação à sepharose da estreptavidina. Não se detectou uma actividade superior a 1% da dose aplicada por grama de tecido em i! gualquer outro órgão.
í| l| A concentração máxima, à parte do h músculo da pata traseira esguerda (1,4% da dose administrada por grama de tecido) ocorreu nos rins (0,6% da dose administrada por grama de tecido). Encontrou-se cerca de 93% da ra dioactividade administrada, na urina, após 4 horas.
] ij Exemplo 22:
| Ligação do complexo de Tc - 99m, preparado no Exemplo 7, a agregados de células hipôxicas
A ligação do derivado de misonidazo le marcado com Tc testou-se in vitro em células do Hepatoma j Morris 7777. Estas células têm a propriedade de crescer na h forma de esferóides ou grandes agregados celulares flutuaní| tes e são por isso mais semelhantes a um tumor do gue as células isoladas. Com o objectivo da incubação em várias concentrações de oxigénio, semearam-se as células em placas de cultura de 60 mm gue se colocaram num recipiente de vidro es tangue aguecido a 372C. Gaseificou-se vigorosamente o recipiente durante 30 minutos com uma mistura de N2, 5% de C02 e 0% a 10% de 02 · A seguir, adicionou-se 50 /imol/l do compos to do Exemplo 17 marcado com 50 /zci de Tc - 99m, através de •i uma membrana de silicone, usando uma cânula de injecção, e • | . ι misturou-se enérgicamente. Após uma hora abriu-se o reci46
piente, separou-se o agregado celular do meio nutriente por centrifugação e lavou-se uma vez com o meio nutriente e incu bou-se no meio nutriente durante mais uma hora sem adicionar o composto (do Exemplo 17) e numa atmosfera normal, com adiJ ção de 5% de C02, a 3 72c. Isolaram-se então as células e I determinou-se a radioactividade em relação à quantidade de !, proteína. Verificou-se que, para uma determinada quantidade il :| de proteína, a quantidade de radioactividade era cerca de 2,8 vezes maior nas células incubadas sem oxigénio. Isto 1 comprova a concentração do composto do Exemplo 17 em células i
hipóxicas.
i

Claims (1)

  1. - lã Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual (I)
    R1, R2 e R5, são iguais ou diferentes, e representam hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6, substituido se necessário por um grupo hidroxilo,
    R e R’ são iguais ou diferentes, e representam um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C-pCg, aminoalquilo-Ci-C6, carboximetilo, alcoxi-C-^-Cg-carbonilmetilo ou alcoxi-Cj^-Cg-carbonilbenzilo, r6 é um grupo alquileno-C^^-Cg,
    R7 e R8 são iguais ou diferentes, e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C^-Cg, e
    B e B' são iguais ou diferentes, e representam um grupo fe nilo ou naftilo ou um grupo 2-mercaptofenilo, fenilo, pirrolilo ou nitrosometilo, substituído por 1 a 3 grupos hidroxilo, tendo a fórmula
    Rx - CH - NO em que
    Rx é um grupo alquilo-C-^-Cg, que se pode encontrar ciclizado com R ou R através de um grupo tnmetileno ou tetrametileno para formar um anel de 5 ou 6 membros, e
    A representa um grupo funcional C, sendo C um grupo amino, hidrazino, hidrazido carboxilo, alcinilo-C2~Cg, alcenilo-C2“Cg, hidroxilo, aminofenilo, oxiranilo, fenoxicarbonilo fluorado,halogénio, formilo, nitrilo fenilisotiocianato, oxicarbonilo de succinimida, que poderá ser substituído por sulfato de sódio, ou contém um composto T, ligado por meio do gru po funcional C, que se concentra selectivamente em lesões ou em certos tecidos, sendo T um anticorpo monoclonal ou um seu fragmento, ou uma harmona, um enzima,um factor de crescimento, ou um ligando para receptor de membrana celular, ou um es teróide, um neurotransmissor, um lipido, um sacãrido, um aminoãcido, um oligopéptido, biotina, ou um radiossensibilizador tal com o misonidazole, por exemplo, e dos respectivos complexos com iões de metais radioactivos adequados para o diagnóstico e terapia de tumores, e com os respectivos sais com ácidos inorgâni cos e orgânicos, caracterizado por se fazer reagir uma 1,3-propanodiamina de fórmula geral II em que
    R5, R6 e A têm os significados mencionados acima, com um composto de fómrula geral III ou IV
    B - R1 C = 0 (III)
    Bz- R2 C = 0 (IV)
    H || em que
    R1 = R2, Β = B' e R1, R2, B e B' têm os significados mencionados acima, num solvente polar, de preferência etanol,ou usando um reparador de água num solvente não polar, de preferência benzeno, a temperaturas de 25 a 1802C, durante 6 horas a 3 dias, se reduzir o grupo imino,de modo conhecido,de preferên cia com o boro-hidreto de sódio num solvente polar, de preferência numa mistura de metanol - água, a temperaturas de 25 a 100QC, durante 0,5 a 24 horas, de preferência durante 2 dias, ou se fazer reagir uma propanodiamina de fórmula geral II (II) α
    en que
    R5, R6 e A têm os significados mencionados, acima com um composto de fórmula geral V ou VI
    B - CO - X (V)
    Bz- CO - X (VI) em que
    Β = B' e B e Bz têm os significados mencionados acima, os grupos hidroxilo, mercapto e amino em B estão numa forma protegida e
    X representa um átomo de halogénio, de preferência cloro, ou se fazerem reagir halogenetos de ãcido malónico substituídos, de preferência com a fórmula geral VII
    R~
    R6A
    C x-oc co-x (VII) em que
    R5 e R6 têm os significados mencionados acima,
    X representa um átomo de halogénio e os grupos hi droxilo existentes em B estão numa forma protegi da, com uma amina de fórmula geral VIII ou IX
    NH.
    Bz ._ C - NH2 (IX) em que (VIII)
    R1 =
    R2, R7 = R8, Β = B' e R1, R2, R7, R8, B e B' têm os significados mencionados acima, num solvente aprótico, de preferência diclorometano, a temperaturas de 0 a 1802C,de preferência à temperatura ambiente, durante 2 a 24 horas, de preferência a 4 horas na presença de trietilamina, se reduzir o grupo amida,de modo conhecido, ao respectivo grupo amina, de preferência com borano em THF ou hidreto de alumínio e lítio, num solvente aprótico, de preferência éter dietílico, a temperaturas de 25 a 1502C, durante 0,5 a 24 horas, de preferência 8 horas, se alquilarem, se necessário, os grupos amino, de modo conhecido, e se removerem os grupos protectores utilizados, e se protegerem os compostos obtidos por qualquer destas vias equivalentes, se necessário antes de se formar o grupo funcional C livre nos grupos amino, com iões pro tectores, p.ex. na forma de um complexo de Cu, e, se necessário, se acoplarem subsequentemente os compostos obtidos, através do grupo funcional C em A, a composto T selectivamente concentrados, e, se necessário, se transformarem os substituintes aromáticos B e B' em complexos com o isotopo radioactivo adequado, e se removerem os grupos protectores previamente introduzidos no produto, de acordo com processos conhecidos da literatura, podendo ser trocada a ordem dos passos de formação de complexo com isótopos de tecnécio ou ré nio e de acoplamento com T.
    - 2§ Processo para a preparação de um composto de fórmula I,de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar um composto de fórmula I em que
    R1,
    R
    R7 e R8 metilo.
    representam átomos de hidrogénio ou grupos _ 3a _ i Processo para a preparação de um ί composto de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou ί 2,caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que ! o grupo funcional C contido em A é um grupo carboxilo, amino, alcinilo-C2-C6, alcenilo-C2-C6, nitrilo, tetrahidropi raniloxi, oxiranilo, aminofenilo ou fenilisotiocianato, ou é um composto T, de preferência um anticorpo monoclonal,um seu í
    II fragmento, biotina ou misonidazole, ligado por meio de C.
    • - 4a _
    I ’ j Processo para a preparação de quela j tos metálicos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza? do por se ligarem por coordenação a compostos de fórmula I : iões radioactivos de Tc, Re, Cu, Co, Ga, Y e In, de preferên
    1' cia de Tc e Re.
    li ΐ
    ; - 5a _
    Processo para a preparação de um ; meio de diagnóstico ou de uma composição farmacêutica, para
    I o diagnóstico in-vivo e para a terapia de tumores, caracteri zado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos,um aquelato, quando preparado de acordo com qualquer das reivin dicações anteriores,com veículos e/ou aditivos farmacêuticos adequados.
    i:
    J
    A requerente reivindica a prioridaí de do pedido alemão apresentado em 11 de Setembro de 1989 ' sob ο η. P 39 30 674.7.
    r
    I, [
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES QUELANTES PARA COMPLE
    XAÇÃO COM ISOTOPOS RADIOACTIVOS, DOS RESPECTIVOS COMPLEXOS METÁLICOS E DE MEIOS DE DIAGNÓSTICO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM”
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I j: e dos respectivos complexos com iões de metais radioactivos ! adequados para o diagnóstico e terapia de tumores, e dos res pectivos sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, que compre ) ende fazer-se reagir uma 1,3-propanodiamina de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral III ou IV
    B - R1 C = 0 (III) Bz_ r2 c = 0 (IV)
    I ι num solvente polar, de preferência etanol, ou usando um reíj parador da ãgua num solvente não polar, de preferência ben!j zeno,a temperaturas de 25 a 2802C, durante 6 horas e 3 dias,
    Ί reduzir-se o grupo imino, de modo conhecido, de preferência ' numa mistura metanol-ãgua, a temperaturas de 25 a 2002C, duI rante 0,5 a 2 horas, de preferência durante 2 dias, ou ií ! fazer-se reagir uma propanodiamma, de fórmula geral II (II) com um composto de fórmula geral V ou VI
    B - CO - X B'- CO - X (V) (VI), ou fazerem-se reagir halogenetos de ácidos malónico substituídos, de preferência com a fórmula geral VII
    R5sss^ ^/R6A
    Xc\
    X-OC CO-X (VII) com uma amina de fórmula geral VIII ou IX | Βζ- C- ΝΗ2 (IX) num solvente aprótico, de preferência declorometano, a tempe
    I ί jj raturas de 0 a 1802C,de preferência à temperatura ambiente, ί I || durante 2 a 24 horas, de preferência 4 horas, na presença de ,| trietilamina, ! reduzir-se o grupo amida, de modo conhecido, ao respectivo í grupo amina, de preferência com borano THF ou com hidreto de alumínio e lítio, num solvente aprótico, de preferência éter jj dietílico, a temperaturas de 25 a 150QC, durante 0,5 a 24 i horas, de preferência 8 horas, :l alquilarem-se, se necessário, os grupos amino, de modo : conhecido, e se removerem os grupos protectores utilizados,e i protegerem-se os compostos obtidos por qualquer destas vias j equivalentes, se necessário antes de se formar o grupo fun| cional C livre nos grupos amino, com iões protectores, p.ex.
    na forma de um complexo de Cu, e, se necessário, se acoplaj rem-se subsequentemente os compostos obtidos, através do !; grupo funcional C em A, a composto T selectivamente conceni, trados, e se necessário, se transformarem os substituintes aromáticos B e Bz em complexos com o isotopo radioactivo adequado, e, removerem-se os grupos protectores previamente introduzidos no produto, de acordo cora processos conhecidos da literatura, podendo ser trocada a ordem dos passos de ii formação de complexo com isótopos de tecnécio ou rénio e de acoplamento com T.
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