NO173234B - Chelatdannere til kompleksdannelse av radioaktive isotoper, deres metallkomplekser, saavel som deres anvendelse i diagnostikk - Google Patents

Chelatdannere til kompleksdannelse av radioaktive isotoper, deres metallkomplekser, saavel som deres anvendelse i diagnostikk Download PDF

Info

Publication number
NO173234B
NO173234B NO903551A NO903551A NO173234B NO 173234 B NO173234 B NO 173234B NO 903551 A NO903551 A NO 903551A NO 903551 A NO903551 A NO 903551A NO 173234 B NO173234 B NO 173234B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
arh
yield
tms
nmr data
Prior art date
Application number
NO903551A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173234C (no
NO903551L (no
NO903551D0 (no
Inventor
Reinhard Neumeier
Wolfgang Kramp
Helmut R Make
Original Assignee
Diagnostikforschung Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Diagnostikforschung Inst filed Critical Diagnostikforschung Inst
Publication of NO903551D0 publication Critical patent/NO903551D0/no
Publication of NO903551L publication Critical patent/NO903551L/no
Publication of NO173234B publication Critical patent/NO173234B/no
Publication of NO173234C publication Critical patent/NO173234C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Abstract

Det beskrives forbindelser med den generelle formel I. hvor A eventuelt kan inneholde en funksjonell og/eller aktivert gruppe C for koblingen til forbindelser som anrikes selektivt eller en over gruppen C koblet forbindelse som anrikes selektivt. B og B' er funksjonelle grupper for den . koordinative bindingen av grupper som bærer metallioner. De nye forbindelsene tjener til kompleksdannelse av radioaktive metallioner, spesielt rhenium-og technetium-isotoper, og anvendes i den medisinske diagnostikk og terapi.

Description

I lang tid er radioaktive metallioner, for det meste bundet til en kompleksdanner, anvendt for in vivo-diagnostikk. Av disse er Technetium-99m (Tc-99m) det hyppigste radionucleid som anvendes i den kliniske nucleærmedisin, på grunn av dens nesten ideelle fysiske egenskaper for disse formål, god absorpsjon av strålingen i tilsvarende deteksjonsapparater (gamma-kamera, SPECT-apparater) og en liten absorpsjon i den menneske-lige organisme og lett tilgjengelighet via en molybden/ Technetium-generator. Dets korte halveringstid på 6,0 timer garanterer en ganske liten belastning av pasienten: med gamma-stråling, såvel som at datternucleidet Technetium-99 bare har en neglisjerbar reststråling. En ulempe med Technetium er imidlertid dets kompliserte og ikke fullstendig kjente kompleks-kjemi. Technetium kan foreligge i en rekke oxydasjonstrinn (+7 til -1), som kan forandre de farmakologiske egenskaper meget ved forandring av kompleksets ladning. Det er derfor nødvendig å syntetisere komplekser, som binder Technetium i et definert oxydasjonstrinn og forhindrer redox-reaksjoner, som kunne føre til en gjenfordeling av det farmasøytiske stoff.
En rekke slike Tc-99m-kompleksdannere er allerede kjent og anvendes klinisk. Når det gjelder nøytrale komplekser handler det mange ganger om systemer i hvilke Tc-99m blir bundet mellom 2-4 nitrogenatomer og 0-2 svovelatomer (N2S2-, N3^~ °9 propylen-aminoximkomplekser). Mange ganger er imidlertid den utilstrek-kelige stabilitet for disse Tc-99m-komplekser en vesentlig ulempé (Hung, J.C. et al., J. Nucl. Med. 29; 1568, 1988). I
den kliniske anvendelse må derfor for eksempel HMPAO (hexa-methyl-propylenaminoxim) appliseres kort etter dens markering med pertechnetat, for at andelen av spaltningsprodukter, som ville forminske den diagnostiske beviskraft, ikke blir for høy. En kobling av disse chelater hhv. chelatdannere til andre substanser som anrikes selektivt på sykdomsstedene, er ikke mulig. Derfor fordeler de fleste av de nevnte komplekser tilsvarende gjennomblødningen og/eller den metaboliske aktivitet i et organ (f.eks. EP-patentsøknad 0 194 843), slik at for eksempel nekrotiske eller ischemiske områder etter infarkt eller slagtilfeller kan påvises i et scintigram.
For en heldig diagnostikk av tumorer, neurologiske sykdommer eller hjertekretsløpsykdommer er imidlertid slike substanser meget lovende, som kan påvise molekylære forandringer i det syke vev, idet de binder seg spesifikt til disse syke vev, henholdvis innføres i deres stoffskifte. Erkjennelser i den biologiske og biokjemiske grunnforskning muliggjør et ut-valg av en rekke substanser som selektivt anrikes i sykdoms-områdene: Diverse tumorer utvikler forhøyede eller senkede overflatekonsentrasjoner av receptorer, f.eks. for vekstfaktorer eller stereoidhormoner [Sledge, G.W.; Adv. Cancer Res. 38;61-75
(1983)]. Også ved neurologiske sykdommer oppstår en forandring av konsentrasjonen av receptorer .for neurotransmittere i bestemte områder av hjernen [Frost, J.J.; Trends Pharmacol. Sei. 7: 490-496 (1987)]. Videre viser syke, skadede eller celler som er omdannet til tumorceller, ofte sterke forandringer av sin metabolisme og en oxygenmangel i det indre av tumoren. Utnyt-telsen av slike fysiologiske særegenheter kan tjene in vivo-diagnostikken, idet for eksempel hormoner, vekstfaktorer, neuro-transmitter eller bestemte stoffskifteprodukter som fettsyrer, saccharider, peptider eller aminosyrer, kobles til chelatdannere for Tc-99m. Også substanser som misonidazol (et radiosensibi-liseringsmiddel) hhv. andre forbindelser som omsettes til radikaler i fravær av oxygen, kan tiltrekkes for spesiell anrikning av radioaktive isotoper og således dannelse av tumorer eller ischemiske områder. Endelig er også koblingen til monoklonale antistoffer mulig, som på grunn av sin høye spesifisitet er blitt et meget lovende instrument i tumor-diagnostikken.
For fremstillingen av diagnostika ifølge det bekrevne prinsipp er det nødvendig at chelatdannere for radioaktive metallioner, spesielt Tc-99m, kan koble seg til substanser som anrikes selektivt i syke vev.
Da rheniumisotopene (Re-188 og Re-186) har lignende kjemiske egenskaper som Tc-99m, kan chelatdannere også anvendes for kompleksdannelse av disse isotoper. De nevnte Re-isotoper er p-strålere. Således kan substanser som anrikes selektivt, også anvendes i tumorterapien kompleksdannet med rhenium istedenfor med Technetium.
De hittil kjente tilsetninger for kobling av chelatdannere til substanser som anrikes selektivt, kan mange ganger ikke betraktes som tilfredsstillende. Dersom de funksjonelle grupper i kompleksdanneren benyttes for binding av chelatdanne-ren til et slikt molekyl, oppstår det ofte en svekking av kompleksstabiliteten, dvs. en diagnostisk ikke tolererbar andel av isotopen frigjøres fra konjugatet [Brechbiel, M. W. et. al., Inorg. Chem. 25:2772 (1986)]. Det er derfor nødvendig å fremstille bifunksjonelle kompleksdannere, dvs. kompleksdannere som har såvel funksjonelle grupper for koordinativ binding av det ønskede metallion som også en (annen) funksjonell gruppe for binding av det molekyl som anrikes selektivt. Slike bifunksjonelle ligander muliggjør en spesifikk, kjemisk definert binding av Technetium til de forskjelligste biologiske mate-rialer, også når det gjennomføres en såkalt formarkering. Da ifølge denne metode først markeringen med Tc-99m og isole-ringen av komplekset gjennomføres og først i et andre trinn tilknyttes dette kompleks til et molekyl som anrikes selektivt, oppnås de markerte forbindelser med en høy renhetsgrad.
Det er beskrevet noen chelatdannere som er koblet til monoklonale antistoffer (f.eks. EP-patentsøknader 0 247 866 og 0 188 256) eller fettsyrer (EP-patentsøknad 0 200 492). Som chelatdannere anvendes imidlertid de allerede nevnte ^$2" systemer, som på grunn av sin dårlige stabilitet er lite egnet. De noe mer stabile N^S-chelater viste koblet til de monoklonale antistoffer ikke så stort tap av Tc-99m fra konjugatene (J. Lister-James; J. Nucl. Med. 30; 793 og EP-patentsøknad 0 284 071).
Da substansene som anrikes selektivt er meget forskjellige såvel i sine egenskaper, som også i mekanismene, ifølge hvilke de anrikes, er det videre nødvendig å variere koblingsdyktige chelatdannere og kunne avpasse dem til de fysiologiske krav til koblingspartneren når det gjelder lipo-og hydrofili, membranpermeabilitet hhv. -impermeabilitet osv.
Det er av disse grunner et stort behov for stabile kompleksforbindelser, som er koblet til eller istand til kobling til forskjellige forbindelser som anrikes selektivt.
Oppgaven er således å stille til disposisjon stabile chelatdannere, som inneholder en funksjonell gruppe for kobling til en forbindelse som anrikes selektivt eller en ved hjelp av denne funksjonelle gruppe koblet forbindelse som anrikes selektivt.
Oppfinnelsen angår således forbindelser, hvilke er kjennetegnet ved at de har den generelle formel I
hvor R<1>, R<2> og R<5> er like eller forskjellige og står for hydrogen eller en C^-alkylrest,
R<6> står for en C1.6-alkylenrest,
R<7> og R<8> er like eller forskjellige og står for hydrogen eller en C^-alkylrest og
B og B' er like eller forskjellige og står for en fenyl-, nafthyl-, 2-mercaptofenyl-, thienyl-, pyrrolyl- eller en nitrosomethylrest med formelen
som er substituert med 1-3 hydroxylgrupper,
hvor Rx betyr en C^-alkylrest,
og A er en C2_6-alkynyl- eller -alkenyl-, en hydroxyl-, en aminofenyl-, en oxiranyloxy-, en carboxyfenoxy-, en fluorert fenoxycarbonylfenoxy-, en halogen-, en formyl-, en nitril-, en isothiocyanatofenyl-, en 2-nitroimidazolyl-, en biotin-carbamoylfenyl- eller en succinimidoxycarbonylrest som eventuelt er substituert med en natriumsulfatrest, samt deres komplekser med koordinativt bundne, radioaktive ioner av Tc, Re, Cu, Co, Ga, Y og In, fortrinnsvis Tc og Re.
Overraskende viste mange av de syntetiserte chelater som er markert med Tc-99m, en høyere stabilitet enn de sammenlignbare N2S2-/ N3S~°9 propylenaminoxim-chelater. Således kunne det for eksempel hos en substans ifølge oppfinnelsen (eksempel 12), som ble koblet til biotin over en aminofenylrest, ikke oppdages noen spaltningsprodukter etter 5 timer, mens dette var tilfelle hos den sammenlignbare HMPAO som er kjent fra litteraturen (Hung, J.C. et al., J.Nucl. Med. 29: 1568, 1988). Også ved konkurranseforsøk kunne det fastslås at chelatene Tc-99mm som er beskrevet i den foreliggende oppfin-nelse,, kompleksdanner bedre enn de sammenlignbare N2S2-/ N^S-og propylenaminoxim-chelatene. De chelater som er beskrevet i oppfinnelsen, er dermed entydig bedre egnet for diagnostiske og terapeutiske formål enn de hittil kjente chelater.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge krav 1 foregår ved at et 1,3-propandiamin med den generelle formel II
5 6
hvor R , R. og A har de ovenfor nevnte betydninger,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hhv.
IV
12 12 1 hvilke R = R , B = B' og R , R , B og B' har de ovenfor nevnte betydninger,
i et polart løsningsmiddel, fortrinnsvis ethanol, eller under anvendelse av en vannavskiller i et upolart løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, ved temperaturer fra 25 til 180° C i løpet av 6 timer til 3 dager,
iminofunksjonen reduseres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis med natriumborhydrid i et polart løsningsmiddel, fortrinnsvis en methanol/vann-blanding, ved temperaturer fra 25 til 100° C i løpet av fra 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis
2 timer eller
at et propandiamin med den generelle formel II
hvor R^, R^ og A har de ovenfor nevnte betydninger,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel V hhv. VI
i hvilke B = B' og B og B<1> har de ovenfor gitte betydninger, hydroxyl-, mercapto- og aminogrupper som inneholdes i B, foreligger i beskyttet form og X står for et halogenatom, fortrinnsvis for et kloratom, eller substituerte malonsyrehalogenider, fortrinnsvis malonsyre-klorid med den generelle formel VII,
hvor R 5 og R 6 har de ovenfor nevnte betydninger, X står for et halogenatom og hydroxylgrupper som eventuelt foreligger i B, foreligger i beskyttet form,
omsettes med et amin med den generelle formel VIII hhv. IX
i hvilke R<1> = R<2>, R<7> = R<8>, B = B' og R<1>, R<2>, R<7>, R<8>, B og B' har de ovenfor nevnte betydninger,
i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormethan, ved temperaturer fra 0 til 180° C, fortrinnsvis romtemperatur,
i løpet av 2 til 24 timer, fortrinnsvis 4 timer, under tilsetning av triethylamin,
amidfunksjonen reduseres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis med boran i THF eller med lithiumaluminiumhydrid i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diethylether, ved temperaturer fra 25 til 150° C i løpet av 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis 8 timer, til tilsvarende aminofunksjon, aminogrup-pene alkyleres eventuelt på i og for seg kjent måte og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes og de forbindelser som er oppnådd på disse likeverdige måter, beskyttes de tilstedeværende aminogrupper med beskyttelsesioner, for eksempel som Cu-kompleks, og de således oppnådde forbindelser kompleks-dannes til den ønskede radioaktive isotop, hvorved eventuelt tilstedeværende beskyttelsesioner i produktet på forhånd fjernes ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen, og rekkefølgen av trinnet kompleksdannelse med technetium- eller rhenium-isotoper kan ombyttes.
Som hydroxybeskyttelsesgrupper kommer for eksempel benzyl-, 4-methoxybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, trityl-, difenyl-methyl-,,trimethylsilyl-, dimethyl-t-butylsilyl- og difenyl-t-butylsilylgruppen på tale. Når det gjelder polyoler, kan hydroxygruppene også beskyttes i form av ketaler med for eksempel aceton, acetaldehyd, cyklohexanon eller benzaldehyd. Videre kan hydroxygruppene også foreligge for eksempel som THP-ether, a-alkoxyethylether, MEM-ether eller som ester med aro-matiske eller alifatiske carbonsyrer, som for eksempel eddiksyre eller benzoesyre. Hydroxy-beskyttelsesgruppene kan frigjøres ved hjelp av metoder som er kjent for fagmannen fra litteraturen, for eksempel ved hydrogenolyse, reduktiv spaltning med lithium/ ammoniakk, syrebehandling av ethrene og ketalene eller alkalibehandling av estrene (se for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Som aminobeskyttelsesgrupper kommer for eksempel trifluoracetyl-, t-butoxycarbonyl-, 2,2,2-triklorethoxycarbo-noyl-, benzoxycarbonyl- og acetylgrupper på tale. Amino-beskyttelsesgruppene kan avspaltes ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen, for eksempel med basisk eller sur hyrolyse, reduktiv spaltning med sink i eddiksyre eller hydrogenolyse.
Som mercaptobeskyttelsesgrupper kommer C^_g-alkyl-rester eller benzylthioethere på tale. Avspaltningen av mercaptobeskyttelsesgruppene foregår valgfritt med alkalialkyl-thiolater, alkalialkoholater eller alkalimetaller, fortrinnsvis med natriummethylthiolat i et polart løsningsmiddel, fortrinnsvis i HMPT, DMF eller dimethylacetamid eller ved reduktiv spaltning med natrium/ammoniakk.
Ikke symmetriske forbindelser (B ^ B<1>) kan fremstilles ved hjelp av kommersielt oppnåelige, blandede maleinsyre-estere, som tillater en selektiv omsetning til carboxylsyreamid fra først bare én av de to forskjellige esterfunksjoner. Spesielt er dette methyl-, benzyl- eller t-butylestere, som selektivt lar seg forsåpe ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen ved siden av andre carboxylsyreestere, for eksempel en ethylester. Den derfra resulterende, frie carboxylsyre-funksjon overføres på i og for seg kjent måte til det tilsvarende carboxylsyreklorid og omsettes deretter med et eventuelt substituert, primært amin til et sekundært carboxylsyreamid.
Den gjenværende esterfunksjon overføres deretter, som allerede beskrevet, med ammoniakk i et primært carboxylsyreamid og de to forskjellige syreamidfunksjoner reduseres deretter på i og for seg kjent måte til de forskjellige substituerte aminer.
Den primære aminogruppe lar seg, som allerede beskrevet, omsette med en forbindelse med formel III eller IV til det tilsvarende imin. Den gjenværende, sekundære aminogruppe kan deretter under reduktive alkyleringsbetingelser på i og for seg kjent måte omsettes med en forbindelse med formel III eller IV, hvorved iminfunksjonen samtidig reduseres til amin.
Resten A er egnet til å fremstille en stabil forbindelse til proteiner eller andre molekyler som anrikes selektivt. Ved det tilsvarende valg av den funksjonelle gruppe A lykkes koblingen under skånende reaksjonsbetingelser, som ikke påvirker den biologiske funksjon og/eller selektiviteten.
Koblingen til de ønskede forbindelser foregår likele-des ved hjelp av i og for seg kjente metoder [f.eks. Fritzberg et al.; J. Nucl. Med.: 26, 7 (1987)], eksempelvis ved reaksjon mellom gruppe A og nucleofile grupper i molekylet som anrikes selektivt, eller når gruppe A selv er en nucleofil, med aktiverte grupper i molekylet som anrikes selektivt.
Gruppen A representerer de substituenter som på den ene side utgjør en funksjonell gruppe som tillater en kobling til et molekyl som anrikes selektivt under milde betingelser (f.eks. ved acylering eller amidering), såvel som hver aktivert gruppe som kan reagere med nucleofile grupper av proteiner, hormoner eller andre biomolekyler, som for eksempel amino-, fenol-, sulfhydryl-, formyl- eller imidazolgruppen.
Med aktivert gruppe forstås en funksjon som er istand til å reagere under dannelse av et konjugat med en nucleofil substi-tuent i et molekyl som anrikes selektivt eller kompleksliganden selv i vandig løsning i..løpet av en angitt kort tid, under reaksjonsbetingelser som hverken har til følge denaturering eller tap av den biologiske aktivitet. Eksempler på dette er imidestere, alkylimidestere, amidoalkylimidestere, succinimid-estere, acylsuccinimider, fenolestere, substituerte fenolestere, tetrafluorfenolestere, anhydrider, hydrazider, alkylhalogenider og Michael-akseptorer. A er fortrinnsvis et monoanhydrid, syre-klorid, syrehydrazid, blandet anhydrid, aktivert ester (som fenol- eller imid-ester), nitren eller isothiocyanat, spesielt for koblingen med nucleofile grupper av aminosyrer eller et alifatisk eller aromatisk, primært amid for kobling til carbohydratestere fra proteiner.
Dersom gruppe A selv er en nucleofil, kan den reagere med aktiverte grupper i et molekyl som anrikes selektivt, hvorved også innbefattes såkalte 11 tverrbindings-reagenser"
omsatte grupper i molekylet, som homobifunksjonelle imidoestere, homobifunksjonelle N-hydroxysuccinimidestere (NHS) og hetero-bifunksjonelle 11 tverrbindere" , som inneholder forskjellige funksjonelle grupper, som NHS-ester, pyridyl-disulfider og aktiverte halogener, som for eksempel a-keto-halogenider.
Slike tverrbindingsmidler er kommersielt tilgjengelige,-
Som koblingspartnere kan det anvendes for-
skjellige bimolekyler: Ligander, som bindes til spesi-fikke receptorer og således kan erkjenne et forandret vev i sin receptortetthet; til disse hører blant annet peptid- og steroidhormoner, vekstfaktorer og neurotransmittere. Med ligander for steroidhormon-receptorer ble det påvist muligheten for en forbedret diagnostikk av bryst- og prostacarcinomer (S.J. Brandes & J.A. Katzenellenbogen, Nucl, Med. Biol. 15:53, 1988). På forskjellig måte oppviser tumorceller en forandret tetthet av receptorer for peptidhormoner eller vektstfaktorer, som for eksempel "epidermal vekstfaktor" (EGF). Kdnsentrasjons-forskjellene kunne utnyttes for selektiv anrikning av cyto-statika i tumorceller (E. Aboud-Pirak et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 86: 3778, 1989). Mange ganger kunne det anvendes ligander for neuroreceptorer som er markert med positron-emitterende isotoper for diagnostikk av forskjellige hjerne-sykdommer (J.J. Forst, Trends in Pharmacol. Sei. 7: 490, 1987). Andre biomolekyler er metabolitter som kan innføres i cellenes metabolisme, som kan påvise et forandret stoffskifte; til disse hører eksempelvis fettsyrer, saccharider, peptider og aminosyrer. Fettsyrer koblet til de mere us.tabile N2S2-chelatdannere/ ble beskrevet i EP 200 492. Andre stoffskifteprodukter som saccharider (deoxyglukose), lactat, pyruvat og aminosyrer (leucin, methylmethionin, glycin) ble anvendt ved hjelp av PET-teknikken i form av bilder for å påvise forandrede stoffskiftereaksjoner (R. Weinreich, Swiss Med. 8, 10, 1986). Også ikke-biologiske substanser som misonidazol og dens deri-vater, som bindes irreversibelt til cellebestanddeler i vev henholdsvis vevdeler med redusert oxygenkonsentrasjon, kan
anvendes for spesifikk anrikning av radioaktive isotoper og således å fremstille bilder av tumorer eller ischemiske områder (M.E. Shelton, J.Nucl. Med. 30: 351, 1989). De forbindel-
ser ifølge oppfinnelsen som inneholder biotin, muliggjør bindingen av de radioaktive konjugater til avidin- eller streptavidin-holdige substanser. Dette kan benyttes for å anrike antistoff-streptavidin-konjugater til tumorer og først senere å applisere den radioaktive biotin-holdige komponent, noe som fører til at pasienten utsettes for mindre radioaktiv stråling (D.J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med. 28: 1294, 1987). Ved kompleksdannelse av konjugatene med Tc-99m hhv. rhenium-isotoper kan det muliggjøres en diagnostikk av tumorer.
Det er uten.betydning om en markering av chelat-danneren med Tc-99m eller en rhenium-isotop gjennomføres før eller etter koblingen til molekylet som anrikes selektivt. For en kobling til det molekyl som anrikes selektivt, etter en kompleksdannelse, er det imidlertid en forutsetning at omset-ningen av det radioaktive kompleks med den forbindelse som anrikes foregår raskt, under skånende betingelser og tilnærmet kvantitativt, såvel som at det ikke er nødvendig med en etter-følgende opprensing.
Fremstillingen av de diagnostiske midler
foregår på i og for seg kjent måte, ved at kompleks-
dannerne ifølge oppfinnelsen oppløses ved tilsetning av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis tinn-(II)-salter som -klorid eller -tartrat, og eventuelt under tilsetning av vanlige gale-niske tilsetninger, i vandig medium og deretter sterilfiltreres. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk ubetenkelige buffere (f.eks. tromethamin), små tilsetninger av elektrolyt-ter (f.eks. natriumklorid), stabilisatorer (f.eks. gluconat, fosfat eller fosfonat). De diagnostiske midler fore-
ligger i form av en løsning eller i lyofilisert form og tilsettes like før applikasjonen med en løsning av Tc-99m-pertechnetat, eluert fra kommersielt oppnåelige generatorer, eller en perrhenatløsning.
Ved den nuklearmedisinske in-vivo-anvendelse doseres
-5 4 midlene ifølge oppfinnelsen i mengder fra 1 *10 til 5 • 10 -3 nmol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis i mengder mellom 1 • 10 og 5 • 10 2nmol/kg kroppsvekt. Utgående fra en midlere kroppsvekt på 7 0 kg oppgår radioaktivitetsmengden for diagnostiske anvendelser til mellom 0,05 og 50 mCi, fortrinnsvis 5-30 mCi pr. applikasjon. Applikasjonen foregår normalt ved intrave-nøse, intraarterielle, peritoneale eller intratumorale injek-sjoner fra 0,1 til 2 ml av en løsning av midlet ifølge oppfinnelsen. Foretrukket er den intravenøse applikasjon.
De etterfølgende eksempler tjener til å forklare oppfinnelsesgjenstanden nærmere.
Eksempel 1
2- methyl- 2-( 4- nitrobenzyl)- malonsyredimethylester [ 1]
11,5 g (0,5 mol) natrium tilsettes under en nitrogen-strøm til en 1000 ml tørr trehalset kolbe med tilbakeløpskjøler og tørkerør såvel som dråpetrakt med trykkutligning. Deretter tildryppes forsiktig 350 ml methanol og det røres inntil natriumet er fullstendig oppløst. Til den ennå varme natrium-methanolat-løsning tildryppes meget langsomt den metanoliske løsning av 87 g (0,5 mol) methylmalonsyrediethylester. Etter avsluttet tilsetning omrøres i ytterligere 30 minutter og så tilsettes 4-nitrobenzylbromidet porsjonsvis ved hjelp av en pulvertrakt. Etter at alt er oppløst, oppvarmes først i 2 timer under tilbakeløp og deretter omrøres over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet avtrekkes på en rotasjonsfordamper, resten tilsettes vann og ekstraheres flere ganger med ethylacetat (hver 250 ml). De forenede, organiske ekstrakter vaskes med mettet koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter avtrekking av løsningsmidlet blir det tilbake svakt gule krystaller. Omkrystallisasjonen foregår fra dimethylformamid (DMF)/vann.
Smeltepunkt: 94,5 - 95,0° C.
Utbytte: 74 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,4 ppm (s, 3H, Me); 3,5 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,8 ppm (s, 6h, MeOOC); 7,2 ppm (d, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH).
2- methyl- 2-( 4- nitrobenzyl)- malonsyrediamid [ 2]
I en 500 ml rundkolbe innveies 5,0 g av esteren [1] og oppløses i 200 ml methanol. I denne metanoliske løsning innledes ammoniakk til metning, deretter tilsettes den kata-lyttiske mengde natrium, og etter avsluttet gassutvikling lukkes kolben med et utsugningsstykke med luftballong og får stå i minst 1 uke ved romtemperatur. Etter noen dager faller det ut et hvitt bunnfall. Etter at alt produkt er omsatt (DC-kontroll) , avsuges det utfelte bunnfall og den gjenværende løsning avkjøles i en dypfryser til -20° C og avsuges på nytt. Moderluten inndampes videre på en rotasjonsfordamper, og det utfelte bunnfall avsuges igjen. Omkrystallisasjon av de forenede krystallfraksjoner foregår fra acetonitril. Det hvite kry-stallinske produkt tørkes i en vakuumeksikkator.
Smeltepunkt: 179° C.
Utbytte: 91 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,2 ppm (s, 3H, Me); 3,3 ppm (s, 2H, CH2Ar); 7,1 ppm (s(br), 4H, CONH2); 7,3 ppm (d, 2H, ArH); 8,1 ppm (d, 2H, ArH).
2- methyl- 2-( 4- nitrobenzyl)- 1, 3- propandiamin [ 3]
Diamidet [2] (5,0 g) suspenderes under utelukkelse av luftfuktighet i 25 ml absolutt tetrahydrofuran i en 250 ml tohalskolbe med tilbakeløpskjøler og tørkerør såvel som et septum. Kolben kjøles ned i et isbad og tilsettes deretter boran-løsningen i THF ved hjelp av en 20 hhv. 50 ml innveinings-sprøyte gjennom septum. Etter at den nødvendige mengde av boranløsningen (80 ml av en 1 M løsning i THF) er tilsatt, får blandingen varmes opp til romtemperatur. Etter 30 minutter kokes blandingen i 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ved romtemperatur hydrolyseres overskuddet av boran med vann (ialt 16 ml vann). Etter avslutning av gassutviklingen over-føres reaksjonsblandingen kvantitativt til en 500 ml rundkolbe og løsningsmidlet fjernes forsiktig på en rotasjonsfordamper, slik at det blir igjen et hvitt bunnfall. Dette bunnfall tilsettes 125 ml 6 N HCl og kokes i 3 timer under tilbakeløp. Deretter avtrekkes saltsyren langsomt på en rotasjonsfordamper. Resten opptas i den minimale mengde vann (ca. 50 - 70 ml) og påføres på en preparert ionevekslersøyle (sterkt basisk), og det rene amin elueres med destillert vann. Det frie diamin opp-fanges (pH-kontroll), og de forenede fraksjoner inndampes på en rotasjonsfordamper. Som rest blir det igjen en svakt gul olje. Smeltepunkt (hydroklorid): 270° C.
Utbytte: 80 %.
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1.0 ppm (s, 3H, Me); 2,9 ppm (m, 4H, CH2NH2); 3,0 ppm (s, 2H, CH2Ar); 7,5 ppm (d, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH); 8,5 ppm (s(br), 4H, NH2).
2- methyl- 2-( 4'- nitrobenzyl)- N, N'- propylen- bis( salicyliden- imin)
Til en løsning av 5,6 g diamin [3] i 75 ml absolutt ethanol tildryppes en løsning av 5,5 g salicylaldehyd i 75 ml absolutt ethanol. Den resulterende løsning farves langsomt intensivt gult. Den omrøres ennå i 3 timer ved romtemperatur, hvorved det utfelles et gult bunnfall som avfiltreres etter avkjøling ved -20° C. Ialt oppnås 7,5 g av diiminet.
Smeltepunkt: 103° C
Utbytte: 77 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.1 ppm (s, 3H, Me); 3,0 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 6,9 ppm (m, 4H, ArH); 7,3 - 7,4 ppm (m, 8H, ArH);
8.2 ppm (d, 2H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
2- methy1- 2- ( 4 '- nitrobenzyl)- N, N'- propylen- bis( salicylidenamin)
[ 5]
Til en løsning av 2 g diimin [4] i 50 ml ethanol tilsettes 300 mg natriumborhydrid under omrøring og omrøres i 2 timer ved 0° C. Deretter tildryppes 20 ml vann og omrøres i 1 time ved romtemperatur, deretter avtrekkes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper og resten opptas i vann. Løsningen bringes til pH 11 med en mettet kaliumcarbonatløsning og bunnfallet opptas i kloroform. Etter tørking over natriumsulfat og fordampning av løsningsmidlet blir det igjen en krystallinsk rest. Etter omkrystallisasjon fra acetonitril oppnås hvite krystaller. Smeltepunkt: 151° C
Utbytte: 81 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
0,9 ppm (s, 3H, Me); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,8 ppm (s, 2H, CH2Ar) ; 3,9 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,8 ppm (m, 4H, ArH);
7,0 - 7,3 ppm (m, 6H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
2- methy 1- 2-( 4'-^ aminobenzy 1) - N, N' - propylen- bis ( salicyliden- amin)
[ 6]
I en 50 ml tohalskolbe suspenderes 2 0 mg 10 % Pd/C i 25 ml MeOH og mettet med hydrogen. Deretter filtreres en løsning av 218 mg [5] (0,5 mmol) i 4 ml methanol og 833 ul 6N saltsyre med en 5 ml innveiningssprøyte gjennom et septum. Etter avslutning av hydrogenopptaket fraskilles katalysatoren og løsningsmidlet fordampes i vakuum. Det blir igjen hvite krystaller. Omkrystallisasjonen foregår fra methanol. Utbytte: 73 %.
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,0 ppm (s, 3H, Me); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,8 ppm (s, 2H, CH2Ar); 4,1 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,8 - 7,5 ppm (m, 12H, ArH)
2- methyl- 2-( 4- isothiocyanatobenzyl)- N, N'- propylen- bis-( salicylidenamin) [ 7]
En 85 %-ig løsning av thiofosgen i tetraklorcarbon (0,2 ml, 2,23 mmol) tilsettes til en løsning av Forbindelse
[6] (0,16 mmol) i 4 ml saltsyre (3 m). Reaksjonsblandingen
omrøres i 6 timer ved romtemperatur og inndampes så til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 87 %
"""H-NMR-data i DMSO/TMS
1,0 ppm (s, 3H, Me); 2,8 ppm (m, 4H; CH2NH); 3,0 ppm (s, 2H, CH2Ar); 4,1 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,8 - 7,4 ppm (m, 12H; ArH)
Eksempel 2
2-( 4- nitrobenzyl)- malonsyrediethylester [ 8]
21,4 g lithiumdiisopropylamid tilsettes til 210 ml vannfritt tetrahydrofuran under en nitrogenstrøm i en tørr trehalskolbe med tørkerør og dråpetrakt med trykkutligning. Deretter tildryppes ved romtemperatur 58,0 g malonsyrediethyl-
ester i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran i løpet av 40 minutter. Etter 30 minutter avkjøles reaksjonsblandingen til -62° C og
39,1 g 4-nitrobenzylbromid i tetrahydrofuran tildryppes langsomt under sterk omrøring, omrøres i ytterligere 1 time ved -62 oC og det dannede bunnfall avfiltreres deretter i kulden. Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper, resten bringes i løsning i 300 ml ethanol ved 65° C og fraskilles fra den uløse-lige rest. Etter avkjøling oppnås 34,7 g svakt gulaktige krystaller.
Smeltepunkt:. 57 - 58° C
Utbytte: 65 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.2 ppm (t, 6H, CH2c:U3); 3,3 ppm (d, 2H, CH2Ar) ; 3,6 ppm (t,
1H, CH); 4,1 ppm (q, 4H, CH2CH3); 7,4 ppm (d, 2H, ArH); 8,1 ppm
(d, 2H, ArH)
2-( 4- nitrobenzyl)- malonsyrediamid [ 9]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Smeltepunkt: 225 - 228° C
Utbytte: 98 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
3,1 ppm (d, 2H, CU2Ar); 3,4 ppm (t, 1H, CH); 7,1 ppm (s, 4H, NH2); 7,4 ppm (d, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
2-( 4- nitrobenzyl)- 1, 3- propandiamin [ 10]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Smeltepunkt (hydroklorid): 273 - 275° C
<1>H-NMR-data i D20
1.3 ppm (t, 1H, CH); 3,1 ppm (d, 4H, CH2NH2); 3,2 ppm (d, 2H, CH2Ar); 7,5 ppm (d, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
2-( 4'- nitrobenzyl) - N, N' - propylen- bis ( salicylidenimin) [ 11]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse Smeltepunkt: 75° C
Utbytte: 68 %
"""H-NMR-data i CDC13/TMS
1.5 ppm (m, 1H, CH); 3,2 ppm (d, 2H, CH2Ar); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 7,1 ppm (m, 4H, ArH); 7,3 - 7,4 ppm (m, 8H, ArH); 8.2 ppm (d, 2H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CN=N)
2-( 4' nitrobenzyl)- N, N'- propylen- bis-( salicylidenamin) [ 12]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse C5].
Utbytte: 90 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.6 ppm (m, 1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,8 ppm (d, 2H,
CH2Ar); 3,9 ppm (m, 4H, ARCH2NH); 6,9 ppm (m, 4H, ArH); 7,1 - 7.3 ppm (m, 6H, ArH); 8,1 ppm (d, 2H, ArH)
2- ( 4 '- aminobenzyl) - N, N' - propylen — bis ( salicylidenamin) [ 13 ]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[6].
Utbytte: 84 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,5 ppm (m, 1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH2); 2,7 ppm (t, 2H, CH2Ar); 4,1 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,8 - 7,5 ppm (m, 12H, ArH)
Eksempel 3
1, 7- bis( 2, 3- dihydroxyfenyl)- 4-( 4'- nitrobenzyl)- 2, 6- diazahepta-1, 6- dien [ 14]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Utbytte: 76 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (m, 1H, CH); 3,1 ppm (d, 2H, CH2Ar); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 6,8 - 7,0 ppm (m, 8H, ArH); 7,4 ppm (m, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
1, 7- bis ( 2 , 3- dihydroxy f enyl) - 4- ( 4' :- nitrobenzyl) - 2 , 6- diazaheptan
[ 15]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Utbytte: 38 %
<1>H-NMR-data i CDClj/TMS
1,6 ppm (m, 1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,9 ppm (s, 2H, CH2Ar); 4,0 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,5 - 7,3 ppm (m, 8H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
1, 7- bis( 2, 3- dihydroxyfenyl)- 4-( 4- aminobenzyl)- 2, 6- diazaheptan
[ 16]
250 mg av nitroforbindelsen [15] oppløses i 30 ml
50 %-ig methanol (pH 11) og hydreres ved romtemperatur under tilsetning av 25 mg Pd/Alox. Etter fraskilling av katalysatoren og inndampning blir det tilbake 6 0 mg av et krystallinsk faststoff.
Utbytte: 27 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,5 ppm (m, 1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH2); 2,7 ppm (t, 2H, CH2Ar); 4,1 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,6 - 7,5 ppm (m, 12H, ArH)
Eksempel 4
2-[ 4'-( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl- malonsyredimethylester [ 17]
7,9 g (0,3 mol) natrium tilsettes til en 500 ml trehalskolbe med tilbakeløpskjøler og tørkerør såvel som dråpetrakt med trykkutligning under en nitrogenstrøm. Deretter tildryppes forsiktig 250 ml vannfri methanol og det omrøres inntil natriumet er fullstendig oppløst. Til den ennå varme natriummethanolat-løsning tildryppes meget langsomt den methanoliske løsning av 95,4 g (0,58 mol) malonsyrediethylester. Etter avsluttet tilsetning kokes ennå i 1 time under tilbakeløp og så tildryppes langsomt 0,5 mol l-klor-4-tetrahydro-pyranyloxybutan. Etter avsluttet tilsetning kokes blandingen over natten under tilbake-løp. Løsningsmidlet fordampes på en rotasjonsfordamper, resten tilsettes vann og ekstraheres flere ganger med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes med mettet koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmid-let blir det tilbake en farveløs olje. Etter destillasjon i
vakuum blir det igjen 66,4 g av den substituerte malonester. Kokepunkt 1 mm: 148° C.
Utbytte: 70 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,6 - 2 ppm (m, 12H, CH2); 3,5 - 3,7 ppm (m, 5H, CH+OTHP); 3,7 ppm (s, 6H, COOMe); 4,6 ppm (t, 1H, OTHP)
2-[ 4'- tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl]- malonsyrediamid [ 183
I en 1000 ml rundkolbe innveies 40 g av den substituerte malonester [17] og det tilsettes 700 ml methanol. Denne løsning avkjøles til -40° C og tilsettes ammoniakkgass inntil metning, tilsettes deretter en katalyttisk mengde natrium og omrøres ved denne temperatur i 4 timer. Etter oppvarming til romtemperatur avsuges det utfelte bunnfall og den gjenværende løsning avkjøles til -20° C i dypfryser og avsuges på nytt. Omkrystallisasjonen av de forenede krystallfraksjoner foregår fra acetonitril.
Utbytte: 82 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1.3 - 2,1 ppm (m, 12H, CH2); 3,1 - 4,0 ppm (m, 5H, CH, OTHP); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP); 7,2 ppm (s(br), 4H, CONH2)
2- [ 4 '-( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl ] - 1, 3- propandiamin [ 19 ]
I en 1000 ml rundkolbe med tilbakeløpskjøler og dråpetrakt tilsettes under fuktighetsutelukkelse til 400 ml absolutt THF 6,8 g (0,18 mol) lithium-aluminiumhydrid. Deretter tildryppes langsomt 15,5 g (0,06 mol) av det substituerte malonsyre-amid [18] i 100 ml absolutt THF og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, så avkjøles til 0° C, tilsettes forsiktig 8 ml vann,
6 ml av en 20 %-ig natronlut og tilsettes på nytt 30 ml vann. Det avfiltreres og det gjenværende bunnfall utkokes 2 ganger med THF. De forenede filtrater vaskes med mettet koksaltløs-ning, tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlet fordampes på
en rotasjonsfordamper og resten destilleres i vakuum.
Utbytte: 70 %
•"■H-NMR-data i CDC13/TMS
1,2 - 1,8 ppm (m, 13H, CH, CH2); 2,7 - 3,1 ppm (m, 4H, CH2NH2); 3.4 - 3,6 ppm (m, 4H, OTHP); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP)
4-( 4'- tetrahydropyranyloxybuty1)- N, N'- propylen- bis( salicylidenimin) [ 20]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4].
Utbytte: 70 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,2 - 1,9 ppm (m, 13H, CH, CH2, OTHP); 3,2 - 3,7 ppm (m, 8H, CH2N=C, OTHP); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP); 6,8 - 7,1 ppm (m, 8H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
4-( 4'- tetrahydropyranyloxybuty1)- N, N'- propylen- bis( salicylidenamin) [ 21]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[5].
Utbytte: 61 %
<1>H-NMR-data i CDCl3/TMS
1,2 - 1,9 ppm (m, 13H, CH, CH2, OTHP); 2,7 ppm (m, 4H, CH2NH); 3.4 - 3,6 ppm (m, 4H, OTHP, CH2OR); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP);
6.5 - 7,3 ppm (m, 8H, ArH)
Eksempel 5
2- methyl- 2-[ 4'( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl]- malonsyredimethylester [ 22]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[17],
Utbytte: 78 %
"""H-NMR-data i CDC13/TMS
1,4 ppm (s, 3H, Me); 12, - 2,0 ppm (m, 12H, CH2); 3,5 - 3,8 ppm (m, 4H, OTHP); 3,7 ppm (s, 6H, COOMe); 4,6 ppm (t, 1H, OTHP)
2- methyl- 2-[ 4'-( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl]- malonsyrediamid
[ 23]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[18].
Utbytte: 86 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,3 ppm (s, 3H, Me); 1,2 - 2,0 ppm (m, 12H, CH2); 3,1 - 4,0 ppm (m, 4H, OTHP); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP); 7,1 ppm (s(br), 4H, CONH2)
2- methyl- 2-[ 4 '-( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl]- 1, 3- propandiamin
[ 24]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[19].
Utbytte: 64 %
<1>H-NMR-data i CDClj/TMS
0,9 ppm (s, 3H, Me); 1,2 - 1,9 ppm (m, 12H, CH2); 2,7 ppm (m, 4H, CH2NH2); 3,3 - 3,8 ppm (m, 4H, OTHP); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP)
2- methyl- 2-( 4- tetrahydropyranyloxybuty1)- N, N'- propylen- bis-( salicylidenimin) [ 25]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4].
Utbytte: 77 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,0 ppm (s, 3H,Me); 1,2 - 1,9 ppm (m, 12H, OTHP+CH2); 3,2 - 3,7 ppm (m, 8H, OTHP+CH2N = C); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP); 7,0 ppm (m, 4H, ArH); 7,3 - 7,5 ppm (m, 4H, ArH); 8,3 ppm (s, 2H, CH=N)
2- methyl- 2-( 4- tetrahydropyranyloxybutyl)- N, N'- propylen- bis-( salicylidenamin) [ 26]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Utbytte: 89 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,0 ppm (s, 3H, Me); 1,2 - 1,8 ppm (m, 12H, OTHP+CH2>; 2,8 - 3,1 ppm (m, 4H, CH2NH2); 3,3 - 3,9 ppm (m, 8H, OTHP+ArCH2NH); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP); 7,0 ppm (m, 4H, ArH); 7,3 - 7,5 ppm (m, 4H, ArH)
Cu- 2- methyl- 2-( 4- tetrahydropyranyloxybutyl)- N, N'- propylen- bis-( salicylidenamin) [ 27]
Til en suspensjon av 913 mg [26] (2 mmol) i 50 ml methanol tildryppes 400 mg kobberacetat (2 mmol) i 20 ml methanol og omrøres ved romtemperatur. Etter fordampning av løsningsmid-let på en rotasjonsfordamper og tørking i vakuumpumpe blir det tilbake en oljeaktig rest. Etter omkrystallisasjon fra pyridin/ kloroform blir det tilbake en krystallinsk rest.
Utbytte: 7 6 %
Cu- 2- methyl- 2-( 4- hydroxybutyl)- N, N'- propylen- bis( salicylidenamin)
[ 28]
I en løsning av 0,3 ml konsentrert svovelsyre i 5 ml methanol tildryppes en løsning av 877 mg [27] (1,7 mmol) i 5 ml methanol og omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Etter av-kjøling til 0° C nøytraliseres forsiktig under omrøring og av-kjøling med en natriumcarbonatløsning. Etter fordampning av løsningsmidlet ekstraheres resten med ether, vaskes med mettet koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat.
Utbytte: 68 %
Cu- 2- methyl- 2-( 4- formylbutyl)- N, N'- propylen- bis( salicylidenamin)
[ 29]
Til en omrørt suspensjon av 3,23 g PCC i 20 ml vannfritt diklormethan tilsettes på én gang 4,32 g [28] (10 mmol) oppløst i 20 ml diklormethan, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml vannfri ether dekanteres det, den svarte rest vaskes tre ganger med 50 ml ether hver gang og de forenede etherløsninger filtreres over silicagel. Etter fordampning av løsningsmidlene blir det tilbake en oljeaktig rest.
Utbytte: 59 %
Eksempel 6
2- butyl- 2-[ 4'-( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl]- malonsyredimethylester [ 30]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[17].
Utbytte: 69 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
0,9 ppm (t, 3H, Me); 1,2 - 2 ppm (m, 18H, CH2); 3,3 - 3,9 ppm
(m, 4H, OTHP); 3,7 ppm (s, 6H, COOMe); 4,6 ppm (t, 1H, OTHP)
2- butyl- 2-[ 4'-( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl]- malonsyrediamid [ 313
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse [183.
Utbytte: 86 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
0,9 ppm (t, 3H, Me); 1,3 - 2,2 ppm (m, 18H, CH2); 3,1 - 3,9 ppm (m, 4H, OTHP); 4,5 ppm (t, 1H, OTHP)
2- butyl- 2- [ 4 ' -( tetrahydro- 2- pyranyloxy) butyl 3 - 1, 3- propandiamin [ 323
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse [193.
Utbytte: 70 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
0,9 ppm (t, 3H, Me); 1,2 - 1,9 ppm (m, 18H, CH2); 2,5 - 2,9 ppm (m, 4H, CH2NH2); 3,3 - 4,1 ppm (m, 4H, OTHP); 4,6 ppm (t, 1H,
OTHP)
1, 7- bis( 2'- pyrrolyl)- 2- butyl- 2-[ 4'-( tetrahydro- 2- pyranyloxy)-butyl3- 2, 6- diazahepta- l, 6- dien [ 33 3
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse [4 3.
Utbytte: 74 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
0. 9 ppm (t, 3H, Me); 1,2 - 1,9 ppm (m, 18H, CH2); 3,3 - 4,1 ppm (m, 8H, OTHP+CH2N=C); 4,6 ppm (t, 1H, OTHP); 6,2 ppm (m, 2H, ArH); 6,4 ppm (m, 2H, ArH); 6,8 ppm (m, 2H, ArH); 8,0 ppm (s, 2H, CH=N)
1, 7- bis ( 2 ' - pyrrolyl) - 2- butyl- 2-[ 4 ' -( tetrahydro- 2- pyranyloxy) - butylj- 2, 6- diazaheptan [ 34 3
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse [53.
Utbytte: 71 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
0,9 ppm (t, 3H, Me); 1,2 - 1,9 ppm (m, 18H, CH2) ; 2,4 ppm
(m, 4H, CH2NH); 3,3 - 4,1 ppm (m, 8H, OTHP+ArCH2NH); 4,6 ppm
(t, 1H, OTHP); 6,1 - 6,6 ppm (m, 6H, ArH)
Eksempel 7
2- allyl- malonsyrediamid [ 35]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[2].
Smeltepunkt: 168,5 - 169° C
Utbytte: 94 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
2.4 ppm (m, 2H, CH2CH=CH2); 3,0 ppm (t, 1H, CH); 5,0 ppm (m, 2H), CH=CH2); 5,7 ppm (m, 1H, CH2CH=CH2); 7,0 ppm (s, br, 2H,
CONH2); 7,3 ppm (s, br, 2H, CONH2)
2- allyl- l, 3- propandiamin [ 36]
Til en suspensjon av 1,52 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes langsomt under isav-kjøling suspensjonen av 3,12 g av diamidet [35] i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den får langsomt varme seg opp til romtemperatur og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i 8 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes dråpevis 10 ml vann, så 10 ml 10 %-ig kaliumhydroxyd-løsning og igjen 10 ml vann. Utfelt aluminiumhydroxyd frafil-treres og utkokes kort to ganger med hver gang 50 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og resten destilleres etter avdampning av løsningsmidlet i vakuum.
Utbytte: 65 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,9 ppm (m, 1H, CH); 2,1 ppm (d, 2H, CH2CH=CH2); 2,7 ppm (d, 4H, CH2NH); 5,1 ppm (m, 2H, CH2CH=CH2); 5,8 ppm (m, 1H, CH2CH=CH2)
2- allyl- N, N'- propylen- bis( salicylidenimin) [ 37]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Utbytte: 83 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.5 ppm (m, 1H, CH); 2,2 - 2,4 ppm (m, 2H, CH2CH=CH2); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 4,9 ppm (m, 2H, CH=CH2); 5,6 ppm (m, 1H, CH= CH2); 6,8 - 7,1 ppm (m, 8H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
2-( 3- brom- 2- hydroxypropyl)- N, N'- propylen- bis( salicylidenimin)
[ 383
En løsning av 3,22 g [37 3 (10 mmol) i 50 ml THF/vann 6:1 tilsettes 1,78 g NBS (10 mmol) og omrøres ved romtemperatur under lysutelukkelse i 2 dager. Blandingen helles i 250 ml vann og ekstraheres flere ganger med 50 ml ethylacetat hver gang, tørkes, inndampes og resten omkrystalliseres fra acetonitril. Utbytte: 32 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (m, 3H, CH+CH2CHOH); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 3,8 ppm (d, 2H, CH2Br); 4,1 ppm (m, 1H, CHOH); 6,9 ppm (m, 4H, ArH);
7.3 ppm (m, 4H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
2-( 2, 3- epoxypropyl)- N, N'- propylen- bis( salicylidenimin) [ 39 3
En løsnin<g> av 7,6 g [38] (18 mmol) i 100 ml methanol tilsettes til en løsning av 5,4 g kaliumcarbonat i 15 ml vann og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Den filtreres, inndampes, resten fortynnes med 3 0 ml vann, ekstraheres med kloroform, tør-kes over natriumsulfat og inndampes.
Utbytte: 76 %
''■H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (m, 3H, CH+CH2CHOR); 2,6 ppm (m, 2H, epoxyd); 3,1 ppm
(m, 1H, epoxyd); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N="G) ; . 6,9 ppm (m, 4H, ArH); 7,3 ppm (m, 4H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
2-[ 2- hydroxy- 3-( 2- nitroimidazolyl)- propyl]- N, N'- propylen- bis-( salicylidenimin) [ 40]
I en 10 ml rundkolbe oppvarmes en blanding av 250 mg 2-nitroimidazol (2,2 mmol), 475 mg 1,8-bis-(dimethylamino)-nafthalin (2,2 mmol) og 920 mg [39] (2,2 mmol) i 5 ml DMSO under omrøring i 24 timer til 80° C. Etter avkjøling fortynnes med 50 ml vann, ekstraheres flere ganger med ethylacetat og vaskes deretter med fortynnet saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra methanol/vann.
Utbytte: 28 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.4 - 1,5 ppm (m, 3H, CH+CH2CHOH); 2,9 ppm (m, 2H, CHOH-CH2-
NR2); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 4,0 ppm (m, 1H, CHOH); 6,9 - 7,4 ppm (m, 10H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N)
2-[ 2- hydroxy- 3-( 2- nitroimidazolyl) propyl]- N, N'- propylen- bis-( salicylidenamin) [ 41]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4].
Utbytte: 63 %
^-NMR-data i CDC13/TMS
1,4 - 1,5 ppm (m, 3H, CH+CH2CHOH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,8 ppm (m, 2H, CHOH-CH2-NR2); 3,9 - 4,1 ppm (m, 5H, CHOH+ ArCH2NH); 6,9 - 7,4 ppm (m, 10H, ArH)
Eksempel 8
2- allyl- 2- methyl- malonsyrediethylester [ 42]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[1].
Utbytte: 76 %
Kokepunkt: 25mbar 106 - 107 ° C
1H-NMR-data i CDC13/TMS
1,3 ppm (t, 6H, COOCH2CH3); 1,4 ppm (s, 3H, Me); 2,6 ppm (d, 2H, CH2CH=CH2); 4,2 ppm (q, 4H, COOCH2CH3); 5,0 ppm (d br, 1H, CH2CH=CH2); 5,1 ppm (d br, 1H, CH2CH=CH2); 5,7 ppm (m, 1H, CH2CH=CH2)
2- allyl- 2- methyl- malonsyrediamin [ 43]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Utbytte: 89 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,3 ppm (s, 3H, Me); 2,2 ppm (d, 2H, CH2CH=CH2); 4,9 ppm
(d br, 1H, CH2CH=CH2); 5,0 ppm (d br, 1H, CH2CH=CH2); 5,8 ppm
(m, 1H, CH2CH=CH2)
2- allyl- 2- methyl- l, 3- propandiamin [ 44]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[36].
Utbytte: 62 %
<1>H-NMR-data i CDCl-^/TMS
1,0 ppm (s, 3H, Me); 2,2 ppm (d, 2H, CH2CH=CH2); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 4,9 ppm (d br, 1H, CH2CH=CH2); 5,0 ppm (d br, 1H, CH2CH=CH2); 5,8 ppm (m, 1H, CH2CH=CH2)
2- allyl- 2- methyl- NfN'- propylen- bis( salicylidenimin) [45]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4],
Utbytte: 76 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.0 ppm (s, 3H, Me); 2,2 ppm (d, 2H, CH2CH=CH2), 3,7 ppm (m, 4H, CH2N); 5,1 ppm (m, 2H, CH2CH=CH2); 5,8 ppm (m, 1H, CH2CH=CH2); 6,9 - 7,4 ppm (8H, ArH); 8,4 ppm (s, 2H, CH=N); 13,5 ppm (s, 2H, ArOH)
2- allyl- 2- methyl- N, N'- propylen- bis( salicylidenamin) [ 46]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[5],
Utbytte: 73 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.1 ppm (s, 3H, Me); 2,3 ppm (d, 2H, CH2CH=CH2); 2,8 ppm (m, 4H, CH2NH); 4,1 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 5,1 ppm (m, 2H, CH2CH=CH2); 5,8 ppm (m, 1H, CH2CH=CH2); 6,8 - 7,4 ppm (8H, ArH); 13,5 ppm (s, 2H, ArOH)
Eksempel 9
1, 7- bis-( 2- hydroxynafthyl)- 4- methyl- 4-( 4- nitrobenzyl)- 2, 6-diazahepta- 1, 6- dien [ 47]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4],
Utbytte: 80 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.2 ppm (s, 3H, Me); 3,0 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,8 ppm (m, 4H, CH2N=C); 7,0 ppm (d, 2H, ArH); 7,3 - 7,4 ppm (m, 6H, ArH); 7,6 - 7,9 ppm (m, 6H, ArH); 8,3 ppm (d, 2H, ArH); 8,9 ppm (s, 2H,
CH=N)
1, 7- bis( 2- hydroxynafthyl)- 4- methyl- 4-( 4- nitrobenzyl)-2,6-diazaheptan ] 48]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse [51.
Utbytte: 52 %
•'"H-NMR-data i CDC13/TMS
1.0 ppm (s, 3H, Me); 2,6 ppm' (m, 4H, CH^NH); 2,9 ppm (s, 2H, CH2Ar); 4,0 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,9 - 7,4 ppm (m, 8H, ArH); 7,6 - 7,9 ppm (m, 6H, ArH); 8,3 ppm (d, 2H, ArH)
1, 7- bis( 2- hydroxynafthyl)- 4- methyl- 4-( 4- aminobenzyl)- 2, 6-diazaheptan 3 49]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[6].
Utbytte: 72 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.1 ppm (s, 3H, Me); 2,6 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,9 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,9 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,9 - 7,4 ppm (m, 8H, ArH); 7,6 - 7,9 ppm (m, 6H, ArH); 8,3 ppm (d, 2H, ArH)
Eksempel 10
1, 7- bis( 2'- thienyl)- 4-( 4'- nitrobenzyl)- 2, 6- diaza- hepta- l, 6-dien [ 50]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4],
Utbytte: 91 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,4 ppm (m, 1H, CH); 3,2 ppm (d, 2H, CH2Ar); 3,5 ppm (m, 4H, CH2N=C); 6,9 ppm (m, 4H, ArH); 7,2 - 7,4 ppm (m, 4H, ArH); 8.2 ppm (d, 2H, ArH); 8,3 ppm (s, 2H, CH=N)
1, 7- bis ( 2 ' - thienyl) - 4- ( 4 '- nitrobenzyl) - 2 , 6- diaza- heptan [ 51]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
utbytte: 76 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,4 ppm (m, 1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,8 ppm (d, 2H,
CH2Ar) ; 3,8 ppm (m, 4H, ArCI^NH) ; 6,7 ppm (m, 2H, ArH); 6,8 ppm (m, 4H, ArH); 7,4 ppm (m, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
1, 7- bis( 2'- thienyl)- 4-( 4'- aminobenzyl)- 2, 6- diaza- heptan [ 52]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[6],
Utbytte: 88 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,2 ppm (m, 1H, CH); 2,4 - 2,5 ppm (m, 6H, CH2NH+CH2Ar); 3,8ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,5 - 6,6 ppm (m, 4H, ArH); 6,8 - 6,9 ppm
(m, 6H, ArH)
Eksempel 11
2- methyl- 2-( 2- propynyl)- malonsyredimethylester [ 35]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[1].
Utbytte: 66 %
■""H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 2,0 ppm (t, 1H, CCH); 2,8 ppm (m, 2H, CH2); 3,8 ppm (s, 6H, COOMe)
2- methyl- 2-( 2- propynyl)- malonsyrediamid [ 54]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
Utbytte: 72 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 1,9 ppm (m, 1H, CCH); 2,6 ppm (m, 2H, CH2)
2- methyl- 2-{ 2- propynyl) - 1, 3- propandiamin [ 55]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[36],
Utbytte: 57 %
■''H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 1,9 ppm (m, 1H, CCH); 2,5 ppm (m, 6H, CH2C+CH2N)
2- ittethyl- 2- ( propynyl) - N, N' - propylen- bis ( salicylidenimin) [ 56 ]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[4],
Utbytte; 77 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 2,0 ppm (t, 1H, CCH); 2,6 ppm (m, 2H,
CH2); 3,7 ppm (m, 4H, CH2N); 6,9 - 7,4 ppm (m, 8H, ArH); 8,3 ppm
(s, 2H, CH=N)
2- methyl.'- 2 - ( propynyl) - N, N' - propylen- bis ( salicylidenamin) [ 57 ]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[57],
Utbytte: 7 8 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 2,0 ppm (t, 1H, CCH); 2,6 - 2,8 ppm
(m, 6H, CH2CC+CH2NH); 4,0 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,9 - 7,4 ppm
(m, 8H, ArH)
Eksempel lia
2- methyl- 2-( 2- propynyl)- malonsyre [ 58]
23,7 g [53] (127 mmol) oppløses i 200 ml methanol og dertil tildryppes langsomt en løsning av 28,3 g NaOH (708 mmol) i 50 ml vann. Deretter oppvarmes i 2 timer i vannbad til 50° C, løsningsmidlet fordampes på en rotasjonsfordamper og resten opptas i vann. Det ansyres med halvkonsentrert saltsyre og den frie carboxylsyre ekstraheres med kloroform, vaskes og tørkes.
Utbytte: 84 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,4 ppm (s, 3H, Me); 2,6 ppm (d, 2H, CH2); 2,9 ppm (t, 1H, CCH)
2- methyl- 2-( 2- propynyl)- malonsyrediklorid [ 59]
Blandingen av 3,40 g [58] og 8,9 g thionylklorid og en dråpe DMF oppvarmes under fuktighetsutelukkelse under om-røring til koking. Etter avslutning av gassutviklingen fordampes overskuddet thionylklorid ved romtemperatur i vakuum og resten destilleres i vakuum.
Utbytte: 91 %
Kokepunkt: 125° C/14 mm
N, N*- bis( 2- methoxybenzyl)- 2- methyl- 2-( propynyl)- malonsyrediamid
[ 60]
Til en blanding av 6,67 g 2-methoxybenzylamin (48,6 mmol) og 5,06 g triethylamin (50 mmol) i 100 ml diklormethan tildryppes forsiktig under utelukkelse av fuktighet 4,69 g
[59] (24,3 mmol) i 100 ml diklormethan. Det omrøres i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, så tilsettes først vann og det ekstraheres flere ganger med kloroform. Den organiske fase vaskes etter hverandre med IN HC1, mettet kaliumcarbonatløsning og vann og tørkes over natriumsulfat.
Utbytte: 64 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 2,0 ppm (t, 1H, CCH); 2,8 ppm (d, 2H, CH2CC); 3,8 ppm (s, 6H, OMe); 4,4 ppm (d, 4H, CH2NH); 6,9 -
7,3 ppm (m, 8H, ArH)
N, N'- bis( 2- methoxybenzyl)- 2- methyl- 2-( propynyl)- 1, 3- propandiamin [ 61]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[44].
<1>H-NMR-data i CDCl3/TMS
1,5 ppm (s, 3H, Me); 2,0 ppm (t, 1H, CCH); 2,6 - 2,8 ppm
(m, 6H, CH2CC+CH2NH); 3,8 ppm (s, 6H, OMe); 4,2 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,9 - 7,3 ppm (m, 8H, ArH)
2- methyl- 2-( propynyl)- N, N'- propylen- bis( salicylidenamin [ 57]
En løsning av 338 mg [61] (1,0 mmol) i 15 ml diklormethan avkjøles under utelukkelse av fuktighet under en nitrogen-atmosfære til 0° C og tildryppes under omrøring ved hjelp av en énveissprøyte 1,75 g bortribromid (7,0 mmol) i 20 ml diklormethan og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen hydrolyseres med vann, gjøres svakt alkalisk med mettet kaliumcarbonat, ekstraheres med diklormethan og de organiske ekstrak-tene vaskes med mettet koksaltløsning. Etter fordampning av løsningsmidlet blir det tilbake en fast rest.
Utbytte: 79 %
Eksempel 12
6-( 4'- nitrobenzyl)- 3, 3, 9, 9- tetramethyl- 4, 8- diazaundecan- 2, 10-dion- dioxim [ 62]
3,9 g diamin [10] oppløses i 90 ml methanol og avkjø-les til 0° C, hvoretter det under omrøring tilsettes 6,5 g 2-klor-2-methyl-3-nitrosobutan. Etter oppvarming ved romtemperatur omrøres i 2 timer, det kokes ytterligere i 2 timer under tilbakeløp, løsningsmidlet fordampes og det gjenværende faststoff oppløses i vann. Det nøytraliseres med natriumhydrogencarbonat, inndampes og det gjenværende bunnfall omkrystalliseres fra ethanol.
Smeltepunkt: 197 - 198° C
Utbytte: 27 %
■'-H-NMR-data i DMSO/TMS
1,3 ppm (s, 12H, MeCNH); 1,8 ppm (s, 6H, MeC=N); 2,3 ppm (m,
1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,8 ppm (d, 2H, CH2Ar); 7,4 ppm (d, 2H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH); 10,8 ppm (s, 2H, HON=C)
6-( 4'- aminobenzyl)- 3, 3, 9, 9- tetramethyl- 4, 8- diazaundecan- 2, 10-dion- dioxim [ 63]
250 mg av nitroforbindelsen [62] oppløses i 30 ml
50 %-ig methanol (pH 11) og hydreres ved romtemperatur under tilsetning av 25 mg Pd/Alox. Etter fraskilling av katalysa-torene og inndampning blir det tilbake 60 mg av et krystallinsk faststoff.
Utbytte: 26 %
<1>H-NMR-data i D20
1,2 ppm (s, 12H, MeCNH); 1,7 ppm (s, 6H, MeC=N); 1,9 ppm (m,
1H, CH); 2,5 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,4 ppm (d, 2H, CH2Ar); 6,5 ppm (d, 2H, ArH); 6,9 ppm (d, 2H, ArH)
Cu-6-( 4'- aminobenzyl)- 3, 3, 9, 9- tetramethyl- 4, 8- diazaundecan-2, 10- dion- dioxim [ 64]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[27]
Utbytte: 45 %
Cu- 6-[ 4'-( biotincarbamoyl) benzyl 3- 3, 3, 9, 9- tetramethyl- 4, 8-diazaundecan- 2, 10- dion- dioxim [ 65 3
Til en løsning av 439 mg [64 3 (1 mmol) i 10 ml DMSO tilsettes 680 mg NHS-biotin (2 mmol) under omrøring og oppvarmes i 3 timer til 50° C. Etter avkjøling ved romtemperatur omrøres i ytterligere 15 timer. Deretter fordampes løsnings-midlet i vakuum og resten renses ved hjelp av MPLC (silicagel, diklormethan/ethanol/konsentrert ammoniakk 20:20:3).
Utbytte: 75 %
6-( biotin- carbamoyl) benzyl]- 3, 3, 9, 9- tetramethyl- 4, 8- diazaundecan- 2, 10- dion- dioxim [ 66]
Til en løsning av 600 mg [65] i 70 ml vann tilsettes ved 40° C 500 mg kaliumcyanid og omrøres i enda 2 timer. Deretter inndampes til ca. 10 ml og resten renses ved hjelp av MPLC (silicagel, acetonitril/konsentrert ammoniakk 40:3).
Utbytte: 41 %
Tc- 99m- kompleks av [ 66]
Til en løsning av 1,86 * 10~<6> mol [62] i 1 ml EtOH/H20 4:6 tilsettes 5,6 <*> IO"<3> mol kaliumtartrat i 1 ml H20, 4,8 * 10~8 mol tinnklorid i 1 ml H20 og 5 mCi Tc-99m-pertechnetat og inkuberes i 10 minutter. Det tilsvarende technetium-kompleks oppnås i en renhet på over 9 0 %.
Eksempel 13
6-( 4'- isothiocyanatobenzyl)- 3, 3, 9, 9- tetramethyl- 4,8-diazaundecan- 2, 10- dion- dioxim [ 67]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
<1>H-NMR-data i D2<D
1,2 ppm (s, 12H, MeCNH); 1,7 ppm (s, 6H, MeC=N); 1,9 ppm (m, 1H, CH); 2,6 ppm (m, 4H, CH2NH); 2,4 ppm (d, 2H, CH2Ar);
6,7 ppm (d, 2H, ArH); 7,2 ppm (d, 2H, ArH)
Eksempel 14
2- methyl- 2-[ 4-( biotin- carbamoyl) benzyl]- N, N'- propylen- bis-( salicylidenamin) [ 68]
I en 5 ml rundkolbe oppløses ved romtemperatur 100 mg hydroklorid av anilin [6] (0,194 mmol) i 10 ml vann, og dertil tilsettes den nyfremstilte løsning av 66,3 mg biotin-NHS
(0,194 mmol) i 1 ml dimethylformamid og deretter tilsettes under omrøring 8 0 ul triethylamin. Etter 15 timer inndampes reaksjonsblandingen. i vakuum og resten opptas i dimethoxyethan. Rensingen foregikk ved hjelp av HPLC. Søyle: M&W 250x4,6 mm, Nucleosil 100 C-18, 5 um; elueringsmiddel ([acetonitril]/
[0,05 M KH2P04, pH 4,8]) 50:50 (v/v); strøm: 1,0 ml/min UV-detektor 280 nm.
^•H-NMR-data i DMSO
1,1 ppm (s, 3H, Me); 1,5 - 1,6 ppm (m, 6H, CH2); 2,5 - 2,8 ppm (m, 8H, CH2S, CH2NH, CH2CO); 2,9 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,1 ppm (m, 1H, CHS); 4,0 - 4,3 ppm (m, 6H, ArCH2NH, biotin-H);
6,4 ppm (s, 2H, NH); 6,8 - 7,8 ppm (m, 12H, ArH).
Tc- 99m- kompleks av [ 68]
25 ug av forbindelse [68] i 50 ul NaCl-løsning pH 9 tilsettes først 10 ul av en mettet tinntartrat-løsning og 1 mCi Tc-99m-pertechnetat tilsettes fra en Mo99/Tc99m-generator.
Den resulterende reaksjonsblanding får deretter stå i 5 minutter ved romtemperatur.
Den tynnsjiktskromatografiske undersøkelse av reaksjonsblandingen viser en fullstendig reduksjon av pertechneta-tet og kompleksdannelse av det reduserte technetium med ligan-dene .
Analyse av Tc- 99m- komplekset, HPLC
For analysen anvendes PRP-1 HPLC-søyler fra firma Hamilton, 150x4,1 mm, 5 \ im poly (styrendivinylbenzen)-copolymer.
Elueringsmiddel: {Acetonitril/[(KH2P04 pH 7 0,01 M) + 1 % methanol]} 50:50 (v/v), strømningshastighet 1,5 ml/minutt. Påvisning av radioaktivitet gjennomføres ved hjelp av en HPLC-radioaktivitetsmonitor LB 506 C-l fra firma Berthold. Den oppnådde radiokjemiske renhet av Tc-99m-komlekset er større enn 92 %.
Eksempel 15
N, N'- bis[ 2-( benzylthio) benzoyl]- 2- methyl- 2-( 4- nitrobenzyl)- 1, 3-propandiamin [ 69]
Til en løsning av 49 ml IN NaOH (49 mmol) og en løs-ning av 2,59 g [3] (11,6 mmol) i 100 ml benzen tildryppes langsomt dråpevis 6,0 g S-benzylthiosalicylsyreklorid (22,8 mmol) i en løsning av 100 ml benzen og 60 ml diklormethan i løpet av 1 time. Løsningen avkjøles deretter til 0° C, tilsettes vann og den vandige fase ekstraheres flere ganger med diklormethan og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet blir det tilbake en gul olje.
Utbytte: 77 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,0 ppm (s, 3H, Me); 3,0 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,5 ppm (m, 4H, NHCH2); 4,1 ppm (s, 4H, SCH2Ar); 6,7 ppm (t, 2H, CONH); 7,1 - 7,6 ppm (m, 20H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
N, N'- bis[ 2-( benzylthio) benzyl]- 2- methy1- 2-( 4- nitrobenzyl)- 1, 3-propandiamin [ 70]
Til en løsning av 2,9 8 g [69] (4,6 mmol) i 10 ml THF tildryppes ved 0° C 27,6 ml av en IM boran-løsning i THF, oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp, tilsettes etter avkjøling 10 ml av en 1:1 blanding av HCl/vann og løsningsmidlet fordampes på en rotasjonsfordamper. Etter nøytralisering med IN NaOH ekstraheres med diklormethan, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fordampes. Det blir tilbake en svakt gul olje. Utbytte: 58 %
■"■H-NMR-data i CDC13/TMS
1,0 ppm (s, 3H, Me); 2,9 ppm (s, 2H, CH2Ar); 3,1 ppm (m, 4H, NHCH2); 3,3 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 4,1 ppm (s, 4H, SCH2Ar); 7,1-7,6 ppm (m, 20H, ArH); 8,2 ppm (d, 2H, ArH)
N, N'- bis( 2- mercaptobenzyl)- 2- methyl- 2-( 4- nitrobenzyl)-1,3-propandiamin [ 71]
En løsning av 1,24 g [70] (2,0 mmol) i 30 ml flytende ammoniakk tilsettes så mye natrium at det oppnås en blivende blåfarving. Etter 3 0 minutter ødelegges overskudd natrium ved tilsetning av ammoniumklorid. Etter fordampning av ammoniakken opptas den gjenværende rest i vann og ekstraheres med kloroform. Etter tørking og fordampning av løsningsmidlet blir det tilbake en hvit rest.
Utbytte: 69 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.1 ppm (s, 3H, Me); 2,9 ppm (s, 2H, Cf^Ar) ; 3,0 ppm (m, 4H, NHCH2); 3,3 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 6,9 - 7,4 ppm (m, 10H, ArH), 8.2 ppm (d, 2H, ArH)
Eksempel 16
N, N'- bis[ 2-( benzylthio) benzoyl]- 2-[ 4 ' ( fenoxy) butyl]- 1, 3- propandiamin [ 72]
Til en løsning av 49 ml IN NaOH (49 mmol) og en løs-ning av 2,34 g 2- (4'-fenoxy)butyl-1,3-propandiamin (11,6 mmol)
i 100 ml benzen tildryppes langsomt dråpevis 6,0 g S-benzylthiosalicylsyreklorid (22,8 mmol) i en løsning av 100 ml benzen og 60 ml diklormethan i løpet av 1 time. Løsningen avkjøles deretter til 0° C, tilsettes vann og den vandige fase ekstraheres flere ganger med diklormethan og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet blir det tilbake en gul olje. Utbytte: 68 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,2 - 1,8 ppm (m, 7H, CH, CH2); 3,5 ppm (m, 4H, NHCH2); 4,1 ppm (s, 4H, SCH2Ar); 4,3 ppm (t, 2H, CH2OAr); 6,7 ppm (t, 2H, CONH); 7.1 - 7,8 ppm (m, 23H, ArH)
N, N' - bis [ 2- ( benzylthio) benzyl] - 2-[ 4.' ( fenoxy) butyl] - 1, 3- propandiamin [ 73]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[70].
Utbytte: 58 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1.2 - 1,8 ppm (m, 7H, CH, CH2); 3,3 ppm (m, 4H, ArCH2NH);
3,5 ppm (m, 4H, NHCH2); 4,1 ppm (s, 4H, SCH2Ar); 4,3 ppm (t, 2H, CH2OAr); 7,1 - 7,8 ppm (m, 23H, ArH)
N, N'- bis[ 2-( benzylthio) benzyl]- 2-[ 4- brombutyl]- 1, 3- propandiamin [ 74]
En løsning av 1,29 g [73] (2 mmol) i 50 ml iseddik/
48 % HBr (80:20 volum/volum) oppvarmes under argon i 4 dager til 95° C. Etter fordampning av løsningsmidlet blir det tilbake en fast rest.
Utbytte: 69 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,2 - 1,8 ppm (m, 7H, CH, CH2); 3,3 ppm (m, 4H, ArCH2NH); 3,4 - 3,6 ppm (m, 6H, CH2OBr, NHCH2); 4,1 ppm (s, 4H, SCH2Ar); 7,1 - 7,8 ppm (m, 23H, ArH)
N, N'- bis[ 2-( benzylthio) benzyl]- 4-[( 5'- aminomethy1)—( 6'- amino)-hexanoxy] benzoesyre [ 75]
Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (50 mmol) i
25 ml DMF tildryppes langsomt en løsning av 8,31 g 4-hydroxy-benzoesyreethylester (50 mmol) i 25 ml DMF og omrøres i ytterligere 30 minutter. Deretter tildryppes forsiktig en løsning av 31,6 g [74] i 75 ml DMF og oppvarmes i 6 timer til 80° C. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes blandingen med isvann, den alkaliske løsning avsyres svakt, ekstraheres flere ganger med diklormethan og etter tørking fordampes løsningsmid-let. Det blir tilbake en fast rest.
Utbytte: 64 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,2 - 1,8 ppm (m, 7H, CH, CH2); 3,3 ppm (m, 4H, ArCH2NH);
3,5 ppm (m, 4H, NHCH2); 4,1 ppm (s, 4H, SCH2Ar); 4,3 ppm
(t, 2H, CH2OAr); 7,1 - 8,2 ppm (m, 22H, ArH)
N, N'- bis[ 2-( mercaptobenzyp]- 4-[( 5'- aminomethyl)-( 6'- amino)-hexanoxy] benzoesyre [ 76]
Denne forbindelse fremstilles tilsvarende Forbindelse
[73].
Utbytte: 73 %
<1>H-NMR-data i DMSO/TMS
1,2 - 1,8 ppm (m, 7H, CH, CH2) ; 3,3 ppm (m, 4H, ArCH2NH) ; 3,5 ppm (m, 4H, NHCH2); 4,3 ppm (t, 2H, CH2OAr); 7,1 - 8,3 ppm (m, 12H, ArH)
N, N' - bis[ 2- ( mercaptobenzy])] - 4-[ ( 5 ' - aminomethyl) - ( 6 1 - amino) - hexanoxy] benzoesyre- 2, 3, 5, 6- tetrafluorfenylester [ 77 3
Til en løsning av 2,47 g av carboxylsyre [76] (5 mmol) og 830 mg 2,3,5,6-tetrafluorfenol (5 mmol) i 20 ml acetonitril som er avkjølt til 0° C, tildryppes en løsning av 1,04 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (5,5 mmol) i 20 ml acetonitril i løpet av 5 minutter og oppvarmes til 6 0° C i 4 timer. Etter tilsetning av 25 u1 eddiksyre omrøres i ytterligere 1 time, deretter filtreres og resten ekstraheres to ganger med varm acetonitril. De forenede filtrater inndampes til tørrhet og resten omkrystalliseres.
Utbytte: 55 %
<1>H-NMR-data i CDC13/TMS
1,1 - 1,9 ppm (m, 7H, CH, CH2>; 3,2 ppm (m, 4H, ArCH2NH);
3,5 ppm (m, 4H, NHCH2) ; 4,1 ppm (t, 2H, CH2OAr) ; 7,1-8,3 ppm
(m, 13H, ArH)
Eksempel 17
Tc- 9 9m- kompleks av [ 7]
En løsning av 5,0 mg [6] i vann bringes på pH 11 med 0,1N NaOH og deretter tilsettes 1 ml EtOH og oppfylles til
10 ml med vann. 400 yl av denne løsning tilsettes 80 pl av en mettet tinntartrat-løsning og 8 mCi Tc-9 9m-pertechnetat fra en Mo99/Tc99m-generator og får stå i 5 minutter. Deretter ekstraheres denne løsning tre ganger med 2 ml kloroform, den
organiske fase tørkes over en kort natriumsulfatsøyle, tilsettes 50 ul thiofosgen og inkuberes i 5 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 100 ul isopropanol, kloroformen fordampes med argon og til resten tilsettes 900 ul av en 1 %-ig PVP-løsning i vann.
Eksempel 18
Biofordeling av et biotin- holdig chelat
20 ul av en kommersielt tilgjengelig, Streptavidin-koblet Sepharose-gel (tilsvarende 20 ug Streptavidin) appliseres i muskelen i det venstre bakben på en 200 g tung rotte. Omtrent 30 minutter etter foregår den intravenøse applikasjon av 5 ug av den forbindelse som er fremstilt i Eksempel 12, markert med 200 uCi Tc-99m. Bestemmelsen av radioaktiviteten i rottens enkelte organer foregår etter 4 timer. En 14 ganger høyere radioaktivitet som ble funnet i den venstre bakbensmuskel sammenlignet med den høyre bakbensmuskel, viser en tydelig spesifikk anrikning av Tc-komplekset ved binding til Streptavidin-Sepharose. I alle andre organer påvises ingen aktivitet over
1 % av den appliserte dose pr. gram vev etter 4 timer.
Den høyeste anrikning etter den venstre bakbensmuskel (1,4 % av den appliserte dose pr. gram vev) finnes i dyrene ved 0,6 % av den appliserte dose pr. gram vev. Omtrent 93 % av den appliserte radioaktivitet finnes etter 4 timer i urinen.
Eksempel 19
Binding av det Tc- 9 9m- kompleks som ble fremstilt i Eksempel 7, til hypoksiske celleaggregater
Bindingen av det Tc-markerte misonidazol-derivat påvises in vitro hos celler av Morris Hepatom 7777. Disse celler har den egenskap at de vokser i form av sfæroider hhv. store, floterende celleaggregater og ligner således en tumor mer enn enkeltceller. For en inkubasjon ved forskjellige oxygenkonsentrasjoner tilsettes cellene i 60 mm dyrkningsskåler, og skålene stilles i et gasstett, lukkbart glasskår som er opp-varmet til 37° C. Karet spyles godt i 30 minutter med en blanding av N2, 5 % C02 og 0 % hhv. 10 % 02. Deretter tilsettes 50 umol/liter av den forbindelse [Eksempel 7] som er markert med 50 uCi Tc-99m, gjennom en siliconmembran ved hjelp av en injeksjonskanyle, og det sørges for en god gjennomblanding. Etter 1 time åpnes karet, celleaggregatene skilles fra nærings-mediet ved sentrifugering, vaskes én gang med næringsmedium og inkuberes enda 1 time i næringsmedium uten tilsetning av forbindelsen [Eksempel 7] i normal atmosfære under tilsetning av 5 % C02 ved 37° C. Deretter isoleres cellene og radioaktiviteten bestemmes beregnet på proteinmengden. Det viser seg at beregnet på den samme proteinmengde finnes en ca. 2,8 ganger høyere radioaktivitetsmengde i de celler som er inkubert uten oxygen. Dette viser anrikningen av forbindelsen [Eksempel 7]
i hypoksiske celler.

Claims (2)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvor R<1>, R2 og R<5> er like eller forskjellige og står for hydrogen eller en C-^-alkylrest, R<6> står for en C^-alkylenrest, R7 og R<8> er like eller forskjellige og står for hydrogen eller en C-L.g-alkylrest og B og B' er like eller forskjellige og står for en fenyl-, nafthyl-, 2-mercaptofenyl-, thienyl-, pyrrolyl- eller en nitrosomethylrest med formelen som er substituert med 1-3 hydroxylgrupper, hvor Rx betyr en C^g-alkylrest, og A er en C2_6-alkynyl- eller -alkenyl-, en hydroxyl-, en aminofenyl-, en oxiranyloxy-, en carboxyfenoxy-, en fluorert fenoxycarbonylfenoxy-, en halogen-, en formyl-, en nitril-, en isothiocyanatofenyl-, en 2-nitroimidazolyl-, en biotin-carbamoylfenyl- eller en succinimidoxycarbonylrest som eventuelt er substituert med en natriumsulfatrest, samt deres komplekser med koordinativt bundne, radioaktive ioner av Tc, Re, Cu, Co, Ga, Y og In, fortrinnsvis Tc og Re.
2. Anvendelse av chelater ifølge krav 1, for in vivo-diagnostikk.
NO903551A 1989-09-11 1990-08-13 Chelatdannere til kompleksdannelse av radioaktive isotoper, deres metallkomplekser, saavel som deres anvendelse i diagnostikk NO173234C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930674A DE3930674A1 (de) 1989-09-11 1989-09-11 Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903551D0 NO903551D0 (no) 1990-08-13
NO903551L NO903551L (no) 1991-03-12
NO173234B true NO173234B (no) 1993-08-09
NO173234C NO173234C (no) 1993-11-17

Family

ID=6389390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903551A NO173234C (no) 1989-09-11 1990-08-13 Chelatdannere til kompleksdannelse av radioaktive isotoper, deres metallkomplekser, saavel som deres anvendelse i diagnostikk

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5302370A (no)
EP (1) EP0417870B1 (no)
JP (1) JPH03188048A (no)
KR (1) KR910006220A (no)
AT (1) ATE108771T1 (no)
AU (1) AU641421B2 (no)
CA (1) CA2023595A1 (no)
DD (1) DD297636A5 (no)
DE (2) DE3930674A1 (no)
DK (1) DK0417870T3 (no)
ES (1) ES2060002T3 (no)
FI (1) FI102892B1 (no)
HU (1) HUT59370A (no)
IE (1) IE69543B1 (no)
IL (1) IL95547A (no)
NO (1) NO173234C (no)
PT (1) PT95256B (no)
ZA (1) ZA906634B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4025788C2 (de) * 1990-08-10 1994-04-14 Diagnostikforschung Inst Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie
US5965107A (en) * 1992-03-13 1999-10-12 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
DE4107570A1 (de) * 1991-03-07 1992-11-19 Diagnostikforschung Inst Chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie
GB9113487D0 (en) * 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
IL103353A (en) * 1991-10-29 1999-01-26 Bracco Int Bv His metal bracelet ligand is a diagnostic product and processes for its preparation
US6359120B1 (en) 1991-10-29 2002-03-19 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety
US5808091A (en) * 1991-10-29 1998-09-15 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety
JP3953509B2 (ja) * 1992-10-08 2007-08-08 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性薬剤として使用する金属オキシムキレート
AU6362294A (en) * 1993-03-12 1994-09-26 Mallinckrodt Medical, Inc. Imidazole based nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
US6203775B1 (en) * 1993-03-19 2001-03-20 The General Hospital Corporation Chelating polymers for labeling of proteins
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
HUT73672A (en) * 1993-08-04 1996-09-30 Amersham Int Plc Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
US5574140A (en) * 1993-09-03 1996-11-12 Resolution Pharmaceutical Inc. Hydrazino-type N2 S2 chelators
CN1035997C (zh) 1994-01-12 1997-10-01 勃勒柯国际有限公司 配位体及其金属配合物
CA2190727C (en) * 1994-05-19 2006-07-18 Sudhakar Kasina Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging
US5892071A (en) * 1994-09-30 1999-04-06 The Reagents Of The University Of California Cationic transport reagents
US5874573A (en) * 1995-06-26 1999-02-23 Concat, Inc. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements: use in medical therapy
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6451995B1 (en) 1996-03-20 2002-09-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Single chain FV polynucleotide or peptide constructs of anti-ganglioside GD2 antibodies, cells expressing same and related methods
US6005083A (en) 1997-03-28 1999-12-21 Neorx Corporation Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms
DE19859683C1 (de) 1998-12-23 2000-08-24 Starck H C Gmbh Co Kg Verfahren zur Extraktion von Anionen
AU3875400A (en) * 1999-03-12 2000-09-28 Government of The United States of America, as represented by The Secretary Department of Health & Human Services, The National Institutes of Health, The Hydrazide inhibitors of hiv-1 integrase
US6767741B1 (en) 1999-08-27 2004-07-27 Invitrogen Corporation Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions
KR100360606B1 (ko) * 2000-04-03 2002-11-13 임진태 샷틀리스 직기 및 환편기의 위사공급용 실린더 크릴
GB0116815D0 (en) * 2001-07-10 2001-08-29 Nycomed Amersham Plc Improved chelator conjugates
US7446190B2 (en) * 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
KR100675356B1 (ko) * 2005-04-29 2007-02-01 경희대학교 산학협력단 액체 또는 초임계상태의 유체를 이용하여 금속이온 및금속산화물을 추출하는 금속추출에 사용되는 신규한 아미드화합물을 포함하는 킬레이트제와 상기 킬레이트제를이용한 금속추출방법 및 금속추출시스템
RU2528396C2 (ru) * 2009-09-28 2014-09-20 Юнивёрсити Оф Кентукки Рисёч Фаундейшн Тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения
EP2639227A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-18 Bracco Imaging S.p.A A new class of diazepine derivative chelating agents and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
CN106749167B (zh) * 2017-03-29 2019-06-11 齐鲁工业大学 二(噻吩-2-亚甲基)丙烷-1,3-二胺的制备和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624759A (en) * 1950-11-01 1953-01-06 Frederick C Bersworth Substituted poly aralkyl alkylene poly amino poly acetic acids and salts
US2876236A (en) * 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US3933913A (en) * 1971-06-01 1976-01-20 Smithkline Corporation N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines
US4069249A (en) * 1975-11-11 1978-01-17 W. R. Grace & Co. N,N-di-(hydroxybenzyl)-trimethylene diaminediacetic acids
US4152345A (en) * 1975-11-11 1979-05-01 W. R. Grace & Co. Metal chelates
US4758682A (en) * 1983-03-17 1988-07-19 California Institute Of Technology Homogeneous coordination compounds as oxidation catalysts
US4615876A (en) * 1983-04-25 1986-10-07 Curators Of The University Of Missouri Macrocyclic complexes of technetium-99m for use as diagnostic radionuclides
DE3680924D1 (de) * 1985-01-14 1991-09-26 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
DE3786000T3 (de) * 1986-08-18 1997-08-21 Dow Chemical Co Conjugate dichter Sterne.
EP0284071B1 (en) * 1987-03-26 1994-06-08 Neorx Corporation Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
US5071965A (en) * 1988-07-19 1991-12-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel tc-99m complexes
US5101041A (en) * 1989-04-26 1992-03-31 The Curators Of The University Of Missouri Triamines and their derivatives as bifunctional chelating agents
US5104638A (en) * 1990-10-29 1992-04-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Method of making a radiopharmaceutical complex from a kit

Also Published As

Publication number Publication date
IL95547A (en) 1996-05-14
AU6129090A (en) 1991-03-14
NO173234C (no) 1993-11-17
IE902965A1 (en) 1991-03-27
PT95256B (pt) 1997-06-30
IE69543B1 (en) 1996-10-02
US5302370A (en) 1994-04-12
DE3930674A1 (de) 1991-03-21
KR910006220A (ko) 1991-04-27
DE59006490D1 (de) 1994-08-25
EP0417870A3 (en) 1991-06-26
HU905026D0 (en) 1991-01-28
IL95547A0 (en) 1991-06-30
EP0417870B1 (de) 1994-07-20
DD297636A5 (de) 1992-01-16
DK0417870T3 (da) 1994-11-21
HUT59370A (en) 1992-05-28
NO903551L (no) 1991-03-12
JPH03188048A (ja) 1991-08-16
AU641421B2 (en) 1993-09-23
CA2023595A1 (en) 1991-03-12
ATE108771T1 (de) 1994-08-15
ZA906634B (en) 1991-06-26
FI102892B (fi) 1999-03-15
NO903551D0 (no) 1990-08-13
PT95256A (pt) 1991-05-22
FI102892B1 (fi) 1999-03-15
EP0417870A2 (de) 1991-03-20
FI904039A0 (fi) 1990-08-15
ES2060002T3 (es) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173234B (no) Chelatdannere til kompleksdannelse av radioaktive isotoper, deres metallkomplekser, saavel som deres anvendelse i diagnostikk
CA1273950A (en) Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands
JP5015919B2 (ja) 撮像用１８ｆ又は１１ｃ標識アルキルチオフェニルグアニジン
EP0971748B1 (en) Tetraaza- or n2s2- complexants, and their use in radiodiagnostics or radiotherapy
AU2014225381A1 (en) Vinylsulfone-based 18f-labeling compositions and methods and uses thereof
HUT73665A (en) Bifunctional-chelating agents braked with calcogene atoms, pharmaceutical compositions containing them , and use of these compositions in radio- diagnosis and radiotherapy
IE920761A1 (en) Chelates, their metal complexes as well as their use in¹diagnosis and treatment
IE920762A1 (en) Amide-chelates, their metal complexes as well as their use¹in diagnosis and treatment
Gilissen et al. Synthesis of N‐(2‐[18F] fluoroethyl)‐N′‐methylthiourea: a hydrogen peroxide scavenger
US6143275A (en) Type S3 N2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use
HUT73489A (en) Chelators of type xn1s1x&#39; braked with twovalent calcogene atom for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therpeutical uses, and pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them
DE4425781A1 (de) Technetium-Sulfonamid-Komplexe, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US9227931B1 (en) Bifunctional compound and method for manufacturing the same
WO2000044715A1 (fr) Nouveaux composes d&#39;aralkylguanidine
Banerjee et al. Syntheses and radiochemical studies of 99mTc‐complexes of polydentate tris‐amineoxime ligands
Brevik et al. An improved synthesis of an 125I-and 211At-labelled benzamide for melanoma imaging
CA2232620A1 (en) Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as xsny for radioactive isotopes