HUT59370A - Chelating agents for complex formation with radioactive isotopes, their metal complexes and the use thereof for diagnostic and therapeutic purposes - Google Patents

Chelating agents for complex formation with radioactive isotopes, their metal complexes and the use thereof for diagnostic and therapeutic purposes Download PDF

Info

Publication number
HUT59370A
HUT59370A HU905026A HU502690A HUT59370A HU T59370 A HUT59370 A HU T59370A HU 905026 A HU905026 A HU 905026A HU 502690 A HU502690 A HU 502690A HU T59370 A HUT59370 A HU T59370A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
solution
formula
arh
optionally
Prior art date
Application number
HU905026A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905026D0 (en
Inventor
Reinhard Neumeier
Wolfgang Kramp
Helmut R Maecke
Original Assignee
Diagnostikforschung Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Diagnostikforschung Inst filed Critical Diagnostikforschung Inst
Priority to HU231198A priority Critical patent/HU9802311D0/hu
Publication of HU905026D0 publication Critical patent/HU905026D0/hu
Publication of HUT59370A publication Critical patent/HUT59370A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Description

LöRiiACH szövetségi köztársaság
A bejelentés napja: 199O.OÖ.15.
Elsőbbsége: 1989.09.11. / P 39 30 674.7 /
ΙΓ^ΕΤ SZÖVETSÉGI köztársaság
A radioaktív fémionokat, többnyire efcy kompieyképzőhöz kötve, régóta alkalmazzák az in vivő diagno®útikéban· A klinikai nukleáris gyógyászatban «zek kösUl a leggyakrabban alkalmazott radionuklid & teehnéciwa-99» /Tc-99m/, annak következtéhez, hogy erre a célra közel ideáll· tulajdonságokkal romdelkezik / jó sugárabszorpcié megfelelő detektáló késeűlékokbem, emilyem a gasHBa-kamera, az SPECT-berendezések; kia abszorpció me «eke* rí szervezetben és könnyű hozzáférhetőség molibdén/toehméclwe generátor segítségével f. Rövid felezési ideje / 6,Θ2 óra / garantálja, hogy a betegeket csak kis gaanesugár torhelée éri* sót a technéeium-99 származék nuklid is csak elhanyagolható remisssióval rendelkezik·
A techmécium hátránya egyébként az, hegy komplexeinek kémiája bonyolult és még nem teljesen ismert· A teehnéeimm kilétebősé oxidációs fokú alakokban / *7 -tői -1-ig / ferdmlhat elé, amelyek a farmakologiai tulajdonságokat egy komplex tiltérnének megváltoztatása révén nagymértékben befolyásolni képesek·
Olyan komplexek szintézisére van tehát ?zükség, amelyek a teehnéeiumet egy meghatározott oxidációs fokozatban kitik meg és gátolják azokat a redox reakciókat, amelyek a gyógyezonole· kulák redisstribuciójához vezethetnének·
Számos ilyen íe-99m komplexképső ismert, amelyeket már a klinikámban is alkalmaznak. A semleges komplexek esetében gyek· rsn olyan rendszerekről van szó, amelyekben a !c-99m 2-4 mikre— génatomhoz és ü-2 kénatomhoz kötődik / lígSg-, és propilén-aalnoxiai komplexek /· gyakran mégis jelentés hátrányt képvisel ezen So-99m komplexek nem kielégítő stabilitása / J»C»Bung et al·, J«huel*MOd· 29. 1368, 1988 /· A klinikai gyakorlatban ezért - röviddel pertochnetat-tal val<. jelölése után - pl· HüPAU-t kell elkal»Aazni / hexametil-propilÓR-aminoxim / annak érdekében, hogy a bomlás termékek aránya, amelyek a diagnoszti k&i előrejelzés hatásfokát csökkentik, ne legysa túlságosa» ri&gae, 'ózeket a Mélátokat 111· kelátkápsőket nem lehet aás, a betegség gócaiban szelektíven feldúsuló anyagokhoz kótni. 2aért esek - 111· az ealitett komplexek többsége - egy adott szerv várral való ellátása és/vagy aietabollkus aktivitás* függvényében oszlanak el / 1. pl. a 194,343 sz. európai szab** diliéi bejelentést /, így pl· infarktus vagy gutaütés utáa * nekrotikue vagy isémiás helyei szciniigramznal bemutatható·
A daganatok, idegrendszeri megbetegedések vagy a szív- éa keringési betegségek sikeres megállapítása szempontjából azonban Ígéretesebbek azok az anyagok, amelyek a beteg szivetek aolekuláris elváltozásaira hívják f/el a figyelmet oly sódon* hogy specifikusan kutődnek ezekhez * beteg szövetekhez 111· bokapcsolódhatnak ezek anyagcseréjébe* A biológiai óa biokémiai alapkutatás során szerzett ismeretek alapján lehetségessé ví* lik számos olyan anyag kiválasztása, amelyek a betegség gócai* bún szelektíven feldúsulnak*
A külbiibözó daganatok magasabb vagy csökkent isiül éti reoeptor-koncentrációkat mutatnak pl. a növekedési faktorok vagy a ezteroiő hormonok felvételéhez / λ. .V. üledge: Adv.Cancer Rss. 3ö, €1-75, 1933 /. löegrenűazari betegségek esetében szintén változás áll be az ingex-ületá tvivó anyag receptorának konoea* trációjában az <·<*? meghatározott területein / J.«í. 2roat, Trendül Pharmacol.üci· 7, 49U-496* 19ö7 /.
A megbetegedett, károsodott vagy dagmiatsejtté átalakult intensiv sejtek ezenkívül gyakran ajya^cserá-mudofulásokut mutatnak éa a (Uganat belsejében oxigénhiány lép fel·
Bzeknek a fiziológiai jellegzetességeknek a felhasználós* as In vivő dlagmosstlka oéljalt ssolgálhatja, amennyibe* pl· homomok, növekoáésl faktorok, idogingorülotátvívók vagy meghatáresett asy agosaratemókek, mint sslrsavak, smaoharldok vagy peptidek 111· amimosavak fo-99m kelátképsékhös kaposolhaték· Más anyagok is , pl· a Misonidasol / egy sugársás vonatkosásábán ssomsiblllsálé vegyülőt / 111· egy4b, oxigén távoliétóben gyökökké átalakul4 vegyületek is alkalmashaták radioaktív isotápok speolflkus feldusitására, osáltal daganatok vagy isómlás területek képsserü bemutatására· Végüli lehetséges a monoklo* nálls antltestekhes valé kapcsolás Is, amelyek nagyfokú fajlagosságuk folytán a daganatok diagnosetikájában sokatlgéró esskéssé váltak· ▲ diagnosstikumoknak a vésőit elv ssorintl oláállltásáhos arra van ssükség, hogy a megbetegedett csövetekben cselektlven feldúsuld anyagokhes radioaktív fémionok - különösen a le-99* - kolátképsól legpenok kapesolhaték·
Mivel a rénium isotápjai / Re-188 és Ro-186 / hasonló kémiai tulajdonságokkal rendolkosnek, mint e To-99m, a kelátképsék felhassnálhaték esen lsotépok komplexbe vitelére is· As említett Ro-isotépok beta-eugársék· Ennek kövotkestében a teohnéoium helyett réniummal komplexbe vitt, sselektive feldúsuld anyagok a daganatterápiában le alkalmashaték·
As eddig ismertté vált próbáikésások - kelétképsóknak sso* lektiven feldúsuló anyagokhos valé kapcsolására - sok esetben nem tekinthetők eredményesnek· Ha a konplexképső funkciós csoportjait kacsnálják fel a kolátképzó megkötésére agy ilyen molekulán, úgy gyakran a komplex stabilitásának gyengülése követkesik be, asas as isotép dlagnosstikai sssmpontbél nem tőle• ·
- 5 ráiható hányada felszabadul a konjugátűmből / M.W. Brechbiel, et al., Inorg.Chem. 25, 2772, 1986 /. Ezért bifunkciós komplexképzőket kell előállítani, azaz olyan komplexképzőket, amelyek mind a kívánt ion koordinatív megkötésére szolgáló funkciós csoportokat, mind egy / további / funciós csoportot, a szelektíven feldúsuló molekula megkötésére, tartalmaznak. Az ilyen bifunkciós ligandumok lehetővé teszik a technécium specifikus, kémiai szempontból definiált kötődését különböző biológiai anyagokhoz abban az esetben is, ha egy u.n. prelabeling-et / előzetes jelölés / végzünk. Mivel ezen módszer szerint először a Tc-99m-mel való jelölést és a komplex elkülönítését hajtjuk végre és csak egy második lépésben kerül sor e komplex és egy szelektíven feldúsuló molekula összekapcsolására, a jelzett vegyületeket magas tisztasági fokban kapjuk.
Leírták, hogy egyes kelátképzőket monoklonális antitestekhez / pl. 247,866 és 188,256 sz. európai szabadalmi bejelentés/ ill. zsírsavakhoz / 200,492 sz. európai szabadalmi bejelentés/ kapcsoltak. Kelátképzőként azonban a már említett NgSg rendszereket alkalmazták, amelyek kis stabilitásuk alapján kevéssé megt felelők. A valamivel stabilabb N^S-kelátok esetében, monoklonális antitestekhez kapcsolva, nem volt intenzív Tc-99m veszteség megállapítható a konjugátumok vizsgálata során / J.Lister-James: J.Nucl.Med. 30, 793 és 284,071 sz. európai szabadalmi bejelentés /.
Mivel mind a szelektíven feldúsuló anyagok tulajdonságai, mind a felhalmozódás mechanizmusa nagyon eltérő, a továbbiakban szükségesnek látszik a kapcsolásra képes komplexképzők változtatása és ezeknek a kapcsolódó partner fiziológiai jel·'·
- 6 1emséivel / llpo- és hidrofillé· membrán-permeabilitás 111. lm* permeabilitás stb. / valé dsssehangolása·
Bson okokbél sürgősen ssükség van stabil komplex vegyületek· re, amelyek külMabVsí, sseloktivo felhalmosédé vegyületokhes kapcsolódnak vagy ilyen kapcsolásra alkalmasak·
A találmány sserlntl föladat tokát olyan stabil kelátképsők előállítása· amelyek egy - egy sseloktiven folhalmosédé vegyülothes valé kaposolédás célját ssolgálé - funkolés csoportot ▼agy valamely· o funkolés csoporton keresetül kapcsolt, sselok* tlven feldúsuló vegyületet tartalmasnak. $
Est a feladatot a találmány ssérint as /1/ általános képlett} vegyületek· a diagnosstika és tumortorápla céljára megfelelő radioaktív fémionokkal képesett komplexeik· valamint sservot* len vagy ssorvos savakkal képesott sóik segítségével oldjuk mogi e képletben
R2 és R5 jelentése asomos vagy külbnbbsé· mégpedig hidro* génatom vagy adott esetben egy hidroxil-osoporttal Melyet* tesitott 1-6 ssénatomos alkil-osoport·
R3 és R4 jelentése asonos vagy kttlénbdső, mégpedig hidrogénatom·
1-6 ssénatomos alkil-, amlno-/l*6 ssénatomos/-alkil·, karbe* xl-metil-· 1-6 ssénatomos alkoxl-karbonil-motll- vagy 1*6 ssénatomos alkoxl-karbonll-bensll-osoport·
R^ jelentése 1-6 ssénatomos alkllén-csoport·
R? és R9 jelentése asonos vagy eltérő, mégpedig hidrogénatom vagy 1-6 ssénatomos alkll-cseport és
B és B* asonos vagy küldnbdző, mégpedig 1*3 hldroxil-csöpört* tál helyettesített fenil-· naftll·, 2-merkapto.fenil-· tienil-· pirrolil- vagy HC/KO//RX/- általános képletű nitroso*
- τ -metil-csoport, ahol
Rx jelentése 1-6 esénatomos alkil-csoport, amely adott esetből R^-gyel Hl· R2-r*l egy trlmetilén- vagy tetramotllé»» -osoporton keresetül 5- 111« 6-tegu gyűrűvé alakítható, és A jelentése egy C funkciós csoport, ahol
C jslentéoe amino-, hldrasino- vagy hidraslde-, karhoz!-, 2-6 szénatomos alkinil-, vagy -alkenil-, hidroxil-, amiηο-fenll-, oxiranil-, fluorosott fenoxi-karbonil-, formil-, nltrll-, fenil-izotioolanáto-csoporttal, halogénatommal vagy adott esetben egy nátrium-esulfát osoporttal helyettesített ezukciniuido-karbonll-osoport, vagy e<y - a C funkciós csoport segítségével msgkötött -, · károsodások helyén vagy meghatározott szövetekben feldúsuló T vagy ületet tartalmas, ahol
T jelentése mozoklozálls antitest vagy egy vagy több ilyen satitost fragmentumai, hormonok, enzimek, növekedési faktorok» sejtmembrán-reooptorok ligandumai, szteroldok, Idegingerülétát vivők, llpldek, szaoharidok, aminosavak és oligopeptldok, blotin, valamint a sugárzás iránt érsékenyitő anyagok, asdLlyen pl· a *isonidasol· ▲ találmány szerint előnyben részesítjük azokat as 1* igénypont szerinti vegyületeket, amelyekben
R1, R2, R? és R8 jelentése hidrogénatom vagy metilón-osoport, valamint azokat as 1· igénypont szerinti vegyületeket, amelyekben as adott esetben A-ban jelenlevő C funkciós csoport jelentése karboxil-, amino-, 2-6 esénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, nltrll-, tetrahidropiranll-oxi-, nltro-fenll-, oxiramil-, amino-fenll- vagy fenil-isotiocianáto-caopcrt • «
- 8 és as adott esetben A-ban jelenlevő, sselektiven feldúsuld T vegyület jelentése monoklonális antitest, egy vagy tUbb ilyen antitest fragmentuma, biotia vagy Mlsonldasol*
Meglepő módon esárnoo, ssintetisélt és Tc-99m-®·! jelzett belát magasabb stabilitást mutat, mint az bsszahasonlitható ®2S2*“· K3S“ propilén-aminoxim belát. így pl. egy találmány ssorinti anyag /12. példa / esetében, amely amino-fenll-osoportón kereostül biotinhos kapcsolódik, 5 óra elteltével non állapítható meg bomlástermékek jelenléte, mig as összehasonlítható, ^ismert HMPAO esetében irodalomból / J.C.Hung et al., J.Mucl.Mod. 29, 1563, 1988 /1 ilyenek kimutathatók. Kompetíciós kísérletebbel is kimutatható, hogy a találmány szerinti To-99?n kelátok jobb kompiexképsdk, sünt as tfsssehasonlitható VB<ty propilén-aminoxin-kslátok. A találmány ssorinti belátok tehát egyértelműen jobban megfelelnek diagnoastikai és terápiás célokból, mint *s eddig ismert kálitok.
As 1. igénypont ssorinti vogyUlotokot úgy állítjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű 1,5-propán-diamint - e képletben r\ ΙΙ^ 4e A jelentése as előbbiekben megadott * egy /111/ 111. /IV/ általános képletű vegyülettel - e képletekben
R1 - R2,
B - B* és
R1, R2, B és B* jelentése as előbbiekben megadott,poláris oldásserben, előnyösen etanolban, vagy visloválasstó alkalmasáén mellett apolárls oldósserben előnyösen bensőiben 25 - 180°C hőmérsékleten 6 óra - 5 nap kösötti időtartamon át reagáltunk* • ·
- 9 ás imino-esoportot ismert sódon, előnyösen nátrium-bórhidrid!
dél poláris oldószerben, előnyösen metanol/viz elegyben 25 100®C hőmérsékleten 0,5 - 24 / előnyösen 2 / őre alatt redukáljuk, ▼agy ha egy /11/ általános képletű propán-diamint - e képletben
R^, és A jelentése az előbbiekben megadott egy /V/ Hl· /VI/ általános képletű vegyülettel - e képletekben
B · B·,
B és B* jelentése ae előbbiekben megadott, a B-ben található hidrofil-, merkupto- és amino-csoportek védett alakban vannak jelen és
X jelentése halogánatom, előnyösen klóratomj ▼agy helyettesített malonsav-halogenideket, előnyösen /VII/ általános képletű malonsav-kloridot - e képletben és R^ jelentése az előbbiekben megadott,
X jelentése halogénatom és az adott esetben B-ben jelenlevő hidroxil-ceoportok védőosoportokkal vannak ellátva /Vili/ 111. /IX/ általános képletű aminokkal - e képletekben
R1 · R2,
R7 - Rö.
- B* és r\ R2, R7, R®, B es B* jelentése az előbbiekben megadott*, aprotikus oldószerben, előnyösen diklór-metánban, 0 - 180*C hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - 2 - 24 érán előnyösen 4 érán - át, trletil-amln hossáadása mellett reagál* tatunk, az amid-funkciót ismart módon, előnyösen bordánál THP-ben vagy litium-aluminlum-hidriddel, aprotikus oldószerben, előnyösen dletil-éterben, 25-15O°C hőmérsékleten 0,5-24 órán át / előnyösen 8 óra alatt / a megfelelő amino-osoporttá redukáljuk, az amino-osoportokat ugyancsak ismert módon alkilezsük és a jelenlevő védőcsoportokat lahsaltjuk és ezeket az előbbi, egyenértékű eljárásokkal kapott vegyülete. két adott esetben a C szabad funkciós csoport kialakítása előtt pl· Cu-komplexszé alakítják, a jelenlevő amíno-esopertok ionos védelme érdekében, végül az így kapott vegyületeket adott esetben az A-ban jelenlevő 0 funkciós csoporton keresztül szelektíven felhalmozódó T vegyületekhes kapcsoljuk és az aromás helyettesitőket, B-t és B’-t kívánt esetben a keresett radioaktív izotóppal komplexbe visszük, mínellett előzetesen a termékben adott esetben előforduló védőionokat as irodalomból ismert módszerekkel eltávolítjuk, és a technáclum - vagy réniwn-isotópokkal való komplexképzés és a T-vel való kapcsolás lépésének sorrendjét felcserélhetjük·
Hidroxil-védőosoportként a következők vehetők figyelembe:
pl· benzil-, 4-metoxí-bonzíl-· 4-nitro-benzil-, trítll-, dlfeníl -«etil-, trimetil-ssilll-, dimetil-torc.butil-szílil- és diftnil-terc-butil-szilil-csoport, Poliolok esetében a hidroxil-csoportok pl. acetoxmal, acetaldehiddel, cíklohexanonnal vagy benzaldehiddel képzett ketálok alakjában is védhetők.
A hidroxil-csoportok továbbá előfordulhatnak pl. TKP-éter, alfa-alkoxi-etil-éter, MEM-éter vagy aromás vagy alifás karbon«··«·· ···«·« ··· · · · a · ·· · · ·· ««
- 11 •avval - pl. ecetsavval vagy bensoesawal - képezett észter •lakjában la előfordulhatnak.
A hidroxil-osoportok védőcsoportjai a szakember számára as irodalomból iámért mód·sarakkal távolíthatók el, amilyen pl· a hidrogenolizis, reduktív hasítás lítium/ammónia rendez erben,as éterek éa ketálok aavaa kezelése vagy az észterek lúgos kezelése. / 1» pl.i T.W. Greene* Protectlve Croups in Organic Synthesis, J,Wiley and Sons, 1981 /·
Amino-védőcsoportkémt pl. a kővetkezők jönnek számbat trifluor-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, bensoxikarbonil- és acetil-csoport. Az amino-védőcsoportok as irodalombéi ismert módszerekkel hasíthatók le, pl. lúgos vagy aavaa hldroliziaaal, cinkkel ecetsavban végzett reduktív hasítással vagy hidrogenoliziaael·
Merkapto-védőcsoportként 1-6 szénatomos alkil-csoportok vagy a bensil-tio-éter vehető figyelembe· A merkapto-védőceoportok lehaaitáaa tetszés szerint történhet alkáli-alkil-tlolátokkal· alkáli-alkoholétokkal vagy alkálifémekkel, előnyösen nátrium-metil-tioláttal poláris oldószerben, előnyösen HMP'P-ben, DMF-ben vagy dimetil-aoetamidban vagy nátriummal, ammóniában végzett reduktív hasitéssal·
Aszimmetrikus vegyilletékként / E / B’ / a kereskedelemben kapható vegyes malonsav-észterek alkalmazhatók, amelyek lehetővé teszik, hogy először a két különböző észter-funkció közül csak az egyiket alakítsuk át, szelektíven,karbonsav-amiddé· Különösen ilyen a metil-, benzil- vagy terc-butil-észter, amelysk as irodalomból ismert módszerek szerint más karbonsav-észterek / pl· egy etil-észter / mellett szelektíven elssappanosithaték·
As így kapott szabad karbonsav-csoportot ismert módon a meg• · * · · • · e a · · • · · « ···· ·· · · ·· ·« fekeié karbonsav-kloriddá alakítjuk, Majd 9&y adott esetben helyettesített primer amlnnal szekunder karboneavamiddá alakítjuk át· A fennmaradó észter-fűnkóiét, mint már említettük, a továbbiakban ammóniával primer karbonsavam!ddá alakítjuk át, végül a két különböző savamid-osoportot ismert módon a különbözőképpen helyettesített aminná redukáljuk·
A primer amlno-csoport, mint már leírtuk, egy /111/ vagy /IV/ általános képletű vogyülettel a Megfelelő ininné alakítható át· A fennmaradó szekunder amino-csoport a továbbiakban a reduktív alkilesés körülményei között ismert módon egy /111/ vagy /IV/ általános képletU vogyülettel reagáltatható, mimellett as imino-oeoport egyidejűleg amino-osoporttá redukálódik·
A C csoport alkalmas arra, hogy stabil vegyületet képessen fehérjékkel vagy más, szelektíven felhalmozódó molekulákkal· A C funkciós csoport megfelelő megválásztásával sikerül a kapcsolást kíméletes reakciókörülmények között végrehajtani, amelyek a biológiai funkciót és/vagy a szelektivitást nem befolyásolják.
A kívánt vegyületekhez való kapcsolást ugyancsak Ismert módon végezzük / 1. pl.» B. Fritzberg et al«, J.Bucl.íAed· 26, 7· 1937 /, pl· oly módon, hogy a C csoportot a szelektíven felhalmozódé molekula nukleofil csoportjával reagáltatjuk, vagy - ha maga a C oaoport nukleofil jellegű - a szelektíven feldúsuló molekula aktivált csoportjait használjuk fel a reakcióhoz.
A C csoport jelentése a következő:
- bármely olyan helyettesítő, amely funkciós csoportként működik és lehetővé teszi, enyhe körülmények között / pl· acilezéssel vagy amidálássál / az egy szelektíven feldúsuló mole-
kuláhos való kapcsolódást, valamint
- olyan aktivált csoport, amely képes reagálni fehérjék, antitestek, hormonok vagy más, biológiailag aktív molekulák nukleofil csoportjaival| ilyen as aiaino-, fenll-, asulfhidril-, formil- vagy imidazolil-csoport·
As aktivált csoport* kifejesés olyan csoportot jelöl, amely képes reagálni, konjugátum képaődése késben, egy szelektíven felhalmozódó molekula vagy a komplex Ugandám egy nukleofil hely ettssl tőjével még vises oldatban is, megfelelően rövid idő alatt, olyan reakoiókörülmények között, amelyek nem eredményesnek denaturálódást 111· a biológiai aktivitás elvesztését· Példák erre a követkesőki imid-észter, alkil-imid-ószter, amido-alkil-imid-észter, szukoinimid-észter, acil-szukcinimidek, fa- j nolésster, helyettesített fenolésster, tetrafluor-fenolésstsr, I anhidridek, hidrazidok, alkil-halogenidek és Michael-akoopto· 1 rok· I
C jelentése előnyösen mono-anhidrid, sark lórid, savhidraaid, vegyes anhidrid, aktív ósstor / pl· fenol- imid-ésstor /, I nitrón vagy isotiooia-nát, különösen amlnosavak nukleofil oso- v portjaival való kapoeoláshos, vagy egy alifás vagy aromás pri- I mer amin fehérjék ezénhidrát-osoportjelre való kapcsolásho*· I
Ha maga a 0 csoport nukleofil jellegű, reagálhat egy omol aktíven feldúsuló molekula aktivált csoportjaival, ideértve · »* lekula u,n« eross-linking reagents-okkel átalakított csoportjait. Ilyen reagensek a homo-bifunkoionális imid-ésster, · MoM-bifunkcionális N-hidroxi-szukcininld-észter / NHS / és a k*··tero-bifunkoionális oross linkor / keres átkötések klalafcXtá· sára alka-lnao / osoportok, amelyek kUlönböső funkció· oso»er* 14 tékát - így EMS-éastert, plridil-diasulfidet - 4· aktivált ha· logénekot, így alfa-koto-halogonidekot tartalmaznak· Ezek a erőse linker-ek a kereskedelemben beszerezhetők·
Kapcsolási partnerként / T vegyillet / pl· különböző biomolo· kulák alkalmasak· Ezek olyan ligandumok, amelyek specifikus receptorokhoz kötődnek és ily képesek felismerni egy olyan aalhre· tét, amelynek receptor-sűrűsége megváltozott· Ide tartoznak egyebek között a peptid- és szteroid-hormonok, növekedési fák* torok és idegingerületátvivők· Szteroidhormon receptor ligantumok segítségével lehetőség nyílt az emlő- és a prosztatarák tia· gnosstika továbbfejlesztésére / S.J.irendes and J.A. Ketsenollenbogen, liucl«Med«Eiol· 15» 53. 1988 /· A különböző daganatsejtek megváltozott receptor-sűrűséget mutatnék a peptidhormonok vagy a növekedési faktorok / amilyen pl· az epídermal growth faotor, EGP / vonatkozásában·
A koncontráeié-különbaégek felhasználhatének bizonyultak a citosstatikusok daganatsojtökben velő sselektiv feldualtáaám / E· Aboud-Pirak ot al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86, 3778, 1989/·
A neuroreceptorok pesttront kibocsáté izotópokkal jelsott ligandwaai több osotben voltak felhasználhaték as agybetognégok diagnosztizálására / J.Ő· Porát, Trends in Pharmaeol»8oi· 7» 490. 1987 /·
További bionolokulák a sejtek metabolísmuaába beépíthető m* tabolítok, amelyek egy megváltozott anyagcserét felismerhetővé tesznek: ide tartósnak pl· a zsírsavak, asaoharidok, poptidok és amisósavak· A labilis EgSg 'kelátképsőkhöa kapcsolt zsírsavakat Írnak le a 200,492 ss· európai esabadalmi bejelentésben· Más anyagosere-termékeket, így egyes esacharí dókat / <ez15 oxl-glukóz /, laktátót, piravátot ás amlnosavekat / leuoin. nőtlenén. glioin / a PST-teehnika segítségével megváltozott anyagosere-folyasatok képi megjelenítésére használtak fel / R. leinreioh, Swiss Mad· 8, 10, 1986 /·
Nembiológiai anyagok - >1· a ilisonidazol és származékai is, amelyek a «tövetekben 111· azüvetrészekben, ha ezek oxigénkonoentráalója őzökként. irreverzlbilisen kötődnek a sejt alkatrészeihez, felhasználhatók a radioaktív izotópok specifikus dúsítására és Így tumorok vagy leérniás területek képi megjelenítésére / M.B. Shelton, J.hucl.^ed. 30, 351, 1989 /.
Végül lehetséges a bifunkcionálie kelátképzők monoklonális antitestekhez 111« ezek fragmentumaihoz való kapcsolása is· A biotlnt tartalmasé, találmány szerinti vegyületek lehetővé teszik a radioaktív konjugátumok avidint vagy sztreptavidint tartalmasé anyagokhoz való kötődését. £s felhasználható as antiteat-astreptavidin konjugátárnoknak a tumorban való dúsítására és a radioaktív biotlnt tartalmazó komponensek csupán később szükségessé váló alkalmazására. ami arra vezet, hogy a beteg kisebb mértékben van kitéve radioaktív sugárzásnak / D.J. Hnatowloh et al·, J.Kuol.Mod. 23. 1294, 1987 /· A konjugátumok Tc-99m-mel 111· rénium-lzotápokkal való komplexszé alakítása révén lehetségessé válik egy tumor-diagnosztika és -terápia.
Lényegtelen, hogy egy kelátképző Ta-99m-mel vagy rénium-isotóppal valé jelölése a szelektíven feldúsuló molekulához valé kapcsolás előtt vagy után történik-®. Annak az előfeltétele, hogy konplexképzés után végezzük a szelektíven felhalmozódé molekulához valé kapcsolást, az, hogy & radioaktív komplexnek a felhalmozódé vegyülettel történő reakciója, gyorsan, kíméletes körülmények között és gyakorlatilag kvantitative menjen
- 16 végbe, ezenkívül ne legyen szükség további tisztításra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítását ismert módon végezzük, mégpedig úgy, hogy a találmány szerinti komplexképzőt egy redukálószer - előnyösen cink/II/-sók, mint klorid vagy tartarát - és adott esetben a galenikumok területén szokásos adalékanyagok hozzáadása után vizes közegben oldjuk, majd sterilre szűrjük. Megfelelő adalékok pl. a fiziológiai szempontból elfogadható pufferek / pl. a trometamin /, kismennyiségü elektrolit / pl. nátrium-klorid /, stabilizátorok / pl. glukonát, foszfátok vagy foszfonátok /.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény oldat vagy liofilizátum alakjában áll rendelkezésre és ezt röviddel a felhasználás előtt adjuk hozzá egy Tc-99m-pertechnetát oldathoz / ame lyet a kereskedelemben kapható ion-generátorokról eluálunk /, vagy egy perrenát-oldathoz.
A sugárgyógyászatban való in vivő alkalmazás során a találr -5 4 mány szerinti készítményt 1.10 J - 5.10 maól/testtömeg-kg / előnyösen 1.10 - 5.10 nmól/testtömeg-kg>/ mennyiségben adagoljuk. Egy átlagos 70 kg-os testtömeg esetében a radioaktivitás mennyisége a diagnosztikai alkalmazás esetén 0,05 - 50 mCi, előnyösen 5-30 mCi/dózis. A gyógyászati alkalmazás esetében és 500 mCi, előnyösen 10-350 mCi közötti mennyiségeket vi szünk be. Az alkalmazás rendszerint i.v., intraarteriális, pe ritoneális vagy intratumorális injekció utján történik, a talál mány szerinti készítményből 0,1 - 2 ml oldat bevitelével. Az
i.v. alkalmazást előnyben részesítjük.
A következő példák a találmány tárgyának közelebbi megvilágítására szolgálnak • ·
- 17 1· példa
2-metil-2-/4-nltro-bensil/-malonsav-difli«til-ée«ter /1/ 11*5 g / 0,5 mól / nátriumot nitrpgénáramban beadagolnak egy száras, 1000 ml-·», visesafolyató hűtővel, «sáritó oeővel é« nyomáskiegyenlitővel ellátott osepegtetőtölcsérrel fel·sorait háromnyaku lombikba· Majd óvatosan 350 ml metanolt osopegtotttbk hőssé és addig kevertetjük, míg a nátrium teljesen fel sem oldódik. A még meleg nátrium-metanolét oldatba nagyon lassan beadagoljuk, csepegtetve, 87 g / 0,5 mól / metil-maloneav-dietil-ésster metanolom oldatát.
As adagolás befejesése után as oldatot még 30 peroon át kevert etjük, majd asakassooan, portöloeér segítségével kessáaájuk a 4-nitro-bensll-bromidot· Miután a teljes anyagmennyiség feloldódott· a reakoióelegyet elóesör 2 órán át visosafolyntá bittó alatt forraljuk, majd egy éjjelen át esobahőmársékleton keverte! jük. As oldóosert rotációs bepárlóban eltávolítjuk· a maradékhoz viset adunk és as oldatot többesör extraháljuk 250250 ml etil-acetáttal· As egyesített sservoo kivonatokat telített nátriúa-klorid oldattal mossuk és nátrium-ssulfát fölött osárltjuk· As oldésser ledesstiHálása után világossárga kristályok maradnak vlsosa· As átkrietályosltáet dlmetilfoiaaKld /W/-vls elegy bél végessiik·
O.p.i 94,5 - 95,0°C
Kitermelósi 74% 1H-KT*R adatok ITSO/TMS-beni
1,4 ppm / β, 3H, Ke /, 3,5 ppm / a, 2H, CKgAr/, 3,8 ppm / s, ÓH, MeOOC /, 7,2 ppm / d. 2H, Ár® /,
8,2 ppm / d, 28, ArH /
-182-asti1-2-/ 4-ni tro-b ensil/-malons av-diaiui d
500 ml-es gdmblombikba bemérünk 5,0 g /1/ észtert és 200 ml metanolban feloldjuk, Kbbe a metanolos oldatba telítésig ammóniát ve8etünk, majd katalitikus mennyiságü nátriumot adagolunk és a gázfejlődés befejeződése után a lombikot lesárjuk egy luftballonnal ellátott leszivatócsonkkal és legalább 1 héten át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, Néhány nap után fehér csapadék válik ki, A teljes mennyiség átalakulása után / vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés / a kivált csapadékot lssslvatjuk és a visszamaradt oldatot mélyhűtőben -20°C-ra lehűtjük, majd újra leszivatjuk, As auyalugot rotációs bepárlóban újra betároljuk és a kivált csapadékot leszűrjük. Az egyesitett kristályos frakciókat acetonitrilből kristályosítjuk át, A fehér kristályos terméket vákuum-exssíkkátorban szárítjuk,
Ο.,.ι 179°C
Kitermelési 91% adatok, DMSO/fáS-ben, ppmt
1,2 / a,?*, Ms /, 3,3 / β, 2H, CHgAr /, 7,1 /a
- széles -, 4H, CONHj 7>3 f d> 2h, ArH /,
8,1 / d, 2H, ArK / 2-metil-2-/4-nitro-benzil/-l, 3-propán-dÍaaiin /3/
5,0 g /2/ diamidot a levegő nedvességének kisérése mellett 25 ml absz, tetrahidrofuránban szuszpendálunk egy 250 ml-ee kétnpjLku lobbikban, amelyet visszafolyató hűtővel, oaáritőcsŐvel és válaszfallal láttunk el, A lombikot jégfürdőben lehűtjük, majd a válaszfalon keresztül beadagoljuk a IKV-ee hexán-oldatot egy 20 ill, 50 ml-es egyirányú fecskendő segítségével.
• » · · · · • · · · · · · ·· · · ·· ··
- 19 A szükséges mennyiségű borán oldat hozzáadása után / 80 cl
1M THF-es oldat / az elegyít hagyjuk szobahőmérsékletre felaiolegedni. 30 perc múlva az «legyet 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk* Szobahőmérsékletre való lehűlés után a borán-felesleget viszel / összesen 16 ml víz felhasználásával / óvatosan hidrolizáljuk. A gázfejlődés befejeződése után a makóié· •legyet kvantitatív· átvisszük egy 500 ml-es gömblombikba és az oldószert rotációs bepárlőban óvatosan ledesztllláljuk· Fehér csapadék marad vissza, amelyhez 125 ml 6i: IíCl-t adunk és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk,
A sósavat ezután rotációs bepárlón lassan ledosztilláljuk, A maradékot minimális mennyiségű vízben felvesszük / kb. 50-70 ml-ben /, az oldatot falvisszük egy / erősen bázisos / síiké· szitett ioncserélő oszlopra ás a tiszta amint desztillált viszel eluáljuk· A szabad diamint felfogjuk / pH-ellonőrsés / és az egyssitett frakciókat rotációs bepárlón bepároljuk· íáaradék· ként világossárga olaj marad vissza.
O.p.t 270Ov / hidroklorid /
Kitermelést 80®£ ^i-KMR adatok Df’SO/WJ-ben / ppm /t
1,0 ppm / s, 3H, T3e /, 2,9 / m, 4H, 0¾¾ /,
3,0 / s, 2H, CHgAr /, 7,5 / d, 2H, ArH /, 8,2 / / d, 2H, ArH /, 8,5 / s - széles -, 4H, ΙΠΙ^ / 2-metil-2-/4*-nitro-benzil/·]?,F·-propilén-bisz/szalicllidén/-imln/ /4/
5,6 g /3/ diamlnt 75 ml absz. etanolban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk, kevertetés mellett, 5,5 g szalicil· -aldehid 75 ! absz· otahollal olkéssitett oldatát· A kapott • · · « · · • · · · · · ··· · ···· ·· · · ·· ·· • 20 ·>
oldat lassan intensiv sárga asimttvé vilik· As oldatot még 3 drim it kevert etjük asobahdmdraékletomi ennek során sárga ősapa* dák vilik ki, amelyet -20°C-ra vald lohStée utia ssUrümk· öassela 7,5 g diiaiat kapnak·
Ο.,.ι 103*0
Kiterméldai 77% adatok CBCl^/QIS-boa / ppa /t l, 1 / a, 3H, M· /, 3,0 / a, 2H, CH^Ar /, 3,5 /a, 4H, CHgH-C /, 6,9 / a, 4H, ArH /., 7,>7,4 / a, 8H, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /, 8,4 / a, 2H, CH-I /
2-aotil-2-/4*-nitro-bensil/-V,V*-propildB-biss/sBalioilidém-amim / /5/ g /4/ ilimint 50 al etanolbaa óidnak, as oldatba· kavartatda kösben 300 mg mitMnm-bdrhidridet adunk de as slagjai 2 érán it 0°C-on kevertetjük· Bautia 20 al visel adagolnnk is as oldatot 1 dada it ssobahdméraékletoa kavertetjttk, Baji as olddascrt rotáoide bepAridban Xedesstilláljuk de a maradékot visben felboaaaBk· As oldat pK-jit telített kiliws-karboait oldattal 11-re dilit jak be da a csapadékot kloroformban felveoasttk· HátriaB-ssalfát fVIVtt vald asdritia da as oldéaser ledosstillilisa ntán kristályos maradik marad visssa· Aoctonitrilbdl vall átkriatályositáaeal fehér kristályokat kapunk·
O.p.i 151®C
Kitermelés* 81% ^K-VMR adatok CDClj/KSS-ben / ppa /»
0,9 / a, 3H, Me /, 2,5 / m, 4H, CHjKH /, 2,8 / a, 2H, CHjAr /, 3,9 / m, 4H, ArCTym /, 6,8 m, 4H, ArH /, 7.0-7,3 / m, 6H, M /. 8,2 / d,
2Η, Arii /
2-metil-2-/4’-amino-benzil/-H,N,-propilén-bisz/szalicilidén-amin/ /6/ ml-es kétnyakú gömblombikban 25 ml metanolban szuszpendálunk 20 mg 10%-os Pd/C-t és az elegyet hidrogénnel telitjük. 218 mg /5/-t /0,5 mmól / 4 ml metanol és 833/Ul 6N sósav elegy ében oldunk és az oldatot egy 5 ml-es fecskendő Segítségével szeptumon keresztül adagoljuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Fehér kristályok maradnak vissza. Az átkristályositást metanolból végezzük.
Kitermelés: 73% ^H-NMR adatok DMSO/TMS-ben / ppm /:
1,0 / s, 3H, Me /, 2,5 / m, 4H, CHgNH /, 2,8 /s, 2H, CH2Ar /, 4,1 / m, 4H, ArCHgNH /, 6,8-7,5 / m, 12H, ArH /
2-metil-2-/4-izotiocianáto-ben.zil/-N,N*-propilén-bisz/szalicilidén-amin/ /7/
0,2 ml 85%-os szentetrakloridós tiofoszgén oldatot /2,23 f
mnról / hozzáadunk a /6/ vegyület 4 ml, 3M sósavval elkészített 0,16 mmélos oldatához. A reakciéelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk· Kitermelés: 87% ^H-NMR adatok DMSO/TMS-ben / ppm /:
1,0 / s, 3H, Me /, 2,8 / m, 4H, CH2NH /, 3,0 / s, 2H, CHgAr /, 4,1 / m, 4H, ArCH2NH /, 6,8-7,4 / m, 12H, ArH /
2. példa
2-/4-nltro-bensll/-malonaav-dl«tlláaeter /8/
21,4 g litiun-dlisopropll-amidot nitrogánáran alatt hossáadunk 210 «1 vismentea tetrahidrofuránhos, esáritáosdvel áo nyonásklogyenlitável rendelkesá eoopegtetátVloaásnpol ellátott ssáras háromnyaku lombikba*· Isután hossáeaopegtetünk - asobahámáraékleten - 100 ml vlmnentea tetrahldrofuránban oldott 58,0 g malonsav-dlotlláastert, 40 perc alatt· 30 perc múlva a roakdéologyot -62*C-ra lehűtjük ás lassan, intonsiv kovertotás küsben csepegtetve hossáadunk 39,1 g 4-nltro-bonsilbromidot, tetmhldrofuránban oldva· As ologyot további 1 árán át -62*0-on kevertetjük* majd a kivált osapadákot hidegen csűrjük· A ssürletet rotáolás hepárlán hepároljuk· a maradikét 300 ml etanolhan 65*C-en oldjuk ás as oldhatatlan Barátikét eltávolítja· XiehUlás után 34,7 g vllágocaárga kristályos anyagot kapunk· O.p.i 57-58*0
Kltemolást 65% XB-XXR adatok CDCl^/TIB-ben / ppm /i
1,2 / t, 6B, CHjOgj/. 3,3 / d, 2H, CljAr /, 3,6 / t, 1H, OH /, 4,1 / q, 4H, CH2CH3 /, 7,4 / d, 2H, ArH /, 8,1 / d, 2H, ArH / 2-/4-nitro-benail/-ma-loasav-dlanid /9/
Est a vegyül·tét a /2/ vegyttlethes hasonláan állítjuk el6· O.p.i 225-228*0
Kltemeláoi 98% XH—WMR adatok SKSO/HB-hon / ppn /t
3,1 / d, 2H, OHjAr /, 3,4 / t, 1H, CB /, 7,1 / a, 4H, NH2 /, 7,4 / d, 2H, Arü /, 8,2 / d, 2H, A1B /
2-/4-nitro-bensil/~lt3-propán-diamín /10/ let a vegyül etet a /3/ vegyUlethez hasonlóan állítjuk aló· O.p.i 273-275°C / hidroklorid / ^H-HMR adatok DjO-ban / ppm /i
1.3 / t. 1H, CH /, 3,1 / d, 4H, CHjMMg /, 3,2 / d, 2H, CHgAr /, 7*5 / d, 2H, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /
2-/4·-η11Γ©-^οη»11/-Ν,Μ·-ρΓορ110Β-Μβι/θΒ·11οί114όη-1Β1η / /11/ let a vegyületet a /4/ vegyülethes hasonlóan állítjuk old· O.i.i 75°C
Kitermelési 68% 1H-NO adatok CDCl^/TüS-ben / ppm /:
1.5 / m, 1H, CH /, 3,2 / d, 2H, CHgAr /, 3,5 / a, 4H, OyMJ /, 7,1 / ·, 48, ArH /, 7,3-7,4 / m, 8H, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /, 6,4 / ο, 2H, CH·»/
2-/4*-nítro-bensí1/-I,l*-propilén-bima/ssalicilidém-amiii/ /12/ lat a vegyttletot aa /5/ vogyülothos hasonlóan állítjuk old· Kitermelés: 90% ^{-NMR adatok CDCl^/TWS-ben / ppm /:
1.6 / m, 1H, CH /, 2,5 / m, 4H, C^KH /, 2,8 /d,
2H, CHgAr /, 3,9 / m, 48, ArCHgNH /, 6,9 / m, 48,
ArH /, 7,1-7,3 / m, 6H, ArH /, 8,1 / d, 2H, ArH / 2-/4*amÍno-benall/-H,I*-propllém-hies/ssaliollidém-amAn/ /13/ lat a vogyttlotot a /6/ vegytilothea hasomléaa állítják old· Kitermelési 84% adatok W0/*BIS-bon / ppm /i
1,5 / », 1H, CH /, 2,5 / m, 48, CBjIHg /, 2,7
- 24 /t, 2H, CHgAr /, 4,1 / a, 4H, ArCH^H /, 6,8-7,5 / m, 12H, ArH /
3. péláa
1.7- bis s/ 2,3-dihi droxi-f snil/-4-/4· -nitro-bensil/-2,6-diasah«pt*-l,6-dién /14/
Est a vogyHletot · /4/ vogyttlothos hasonlóan állítjuk aló. Kitermeléss 76%· adatok CDCl^/tttS-ben / ppm /i
1.5 / 8, 1H, CH /, 3,1 / d, 2H, OHjAr /, 3,5 /*, 4», Ciyr-C /, 6,8-7,© / m, 8H, ArH /, 7,4 / m, 28, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /, 8,4 / s, 2H, CH«K /
1.7- biss/2,3-dihiύτοχ1-ίοη11/-4-/4·-η1tro-benői1/-2,6-diasa-heptán /15/
Sót a vegyttletet a* /5/ vegyUlethos hasonlóan állítjuk old· Kitermelési 38% 1H-NMR adatok CDCl^/SMS-ben / ppm /·
1.6 / a, 1H, CH /, 2,5 / m, 4H, CHgKH /, 2,5 /.
2H, CH^r /, 4,0 / m, 48, ArCHjKH /, 6,5-7,3 / «. 8H, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /
1.7- biss/2,3-dlhidroxi-fenil/-4-/4-amlno-bensil/-2,6-diasahoptán /16/
250 mg /15/ nitro-vogyülotet 30 ml 50%-os metanolban / pH 11 / oldunk és ssobahómérsékloten 25 mg Td/alumimium-oxid hosaáadásával hidrogéneoUnk· A kataliaátor eltávolítása Ós bepárlás után 60 mg kristályos csllárd anyag marad visssa·
Kitermelési 27% 1H-KMR adatok DMSO/TMS-ben / ppm /i
1, 1,5 / η, 1Η, CH /, 2,5 / m, 4H, CfigHHg A 2*7 / t,
2H, CBgAr /, 4,1 / m, 4H, ArCH^H /, 6,6-7,5 / m, 12H, ArH /
2-^lt-tetraJil<rö-2-piranil-oxi/-butil7-aialoM«r-dimttlléester /17/
7,9 c / 0,3 *él / nátriumot nitrogénáramban. beadagolunk egy 500 ml-es káromnyaku lombikba, amelyet visszafolyté hűiével, ssáritóesővel és nyomáskiegyenlítővel ellátott csepegtetőtölcsérrel szereltünk fel, Kzután óvatosén 250 ni vízmentes méta· nőit csepegtetünk kossá és addig kevertotjük, amíg a nátrium teljesen feloldódik· A még meleg nátrium-metanolét oldatba na· 0oa lassan bolecsepogtetjük 95.4 g / 0.53 mél / malonsav-dio· tilésster motanolos oldatát.
As adagolás befőj esése után as ologyot még egy érén át visssm· folyté hűtő alatt forraljuk, majd lassan 0,5 »3 l-klór-4*totrahidro-piranil-oxi-butánt osopegtetünk kossá. As adagolás befő* jesése után as ologyot egy éjjelen át visssafolyaté hütő alatt forraljuk· As oldószert rotáoiéo bepárlóban eltávolítjuk, a maradókhos vizet adunk és többször extraháljuk stll-auotáttal· As ogysftltett szerves kivonatokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk· Az oldószer eltávolítása után színtelen olaj marad vissza· Vákuum-dosatilládé után 66,4 g helyettesített malonésztor marad vissza· P>1 mn 148°c
Kitermelés: 70£ 1H-NMR adatok CBCl^/TűS-ben / ppm /:
1,6-2 / m, 12H, CH2 /, 3,5-3.7 / m. 5H, CH+0TH2/,
3.7 / ·. «Β, COOMe /. 4.6 / t. IS. OW /
2·£1· -/1 etrahidro-2-wiranil-ori/-buti|7-malomoav-diemid /11/ 100© ml-·· gdblombikba bwmérUd 40 g helyett··!tett /17/ malcnésstert é· hassáadud 700 ml metauslt· tét as oldatot lehatjuk -40®C-ra és telítésig méniagést vazetlid he. majd kmteli tikos menny iáé gU nátriumot adagolunk és esen a hőmérsékleten kevertetjük 4 érán át· SaobahŐméraékletr· vaké felmalegedée után a kivált csapadékot leftlepltjttk. leacivatjd a* sldatst <· -20*C hőmérsékletű mélyhűtőbe helyessUk. majd ismét lessivatjuk· As egyesített kristály-frakciókat acetenitrllbél kristályosítjuk át·
JU termelés: 82% ^B-IÍXR adatok D«SO/TVS-ben / ppm /»
1.3-2.1 / m. 12H, 0¾ /. 3.1-4,0 / a. 5M, 01. Offi? /. 4.5 / t. 11, OW /, 7,2 / s - széles -t 4R, COIHj /
2-^4·-/tetr«hÍdro-2-plranil-exl/-butll7-l , 3-propán-diamin /13/ 1000 ml-es, viossafslyaté hűtővel és csepegtetétdcsőrrul ellátott gdmblcsbikba a nedvesség kísérése mellett 400 ml 2K2-b·
6.8 g / 0.1S mól / litlum-alwalnium-hldridat adagoltad· Bsután lassan hőssé csepegte tűd 15.5 g / O.OŐ mél / /10/ helysttesitstt malensav-aaídot 100 ml ebes· THF-ben oldva és as oldatot 4 érám át visssafelyaté hűtő alatt forraljuk, majd 0*€-ra hktjik Is, óvatosan hozzá adud 8 ml vicét. 6 ml 20%-os mátrium-kidroxidst és ismét 30 tó vicét· is oldatst ccűrjűk <· a visssamaradt csmpadékot kétszer felforraljuk BfiF-fel· As egyesített sdrletdst telített nátriwe-klorid oldattal mossd, mátrlum-smalfdt fTOtt szárítjuk, as oldószert re tőéi és bepárléa lesaívatjd és a ma- radékot vákuumban desztilláljuk*
Kitermelést 70% ΧΗ-ΚΜΚ adatok CSCiyiMS-ben / ppa /:
1.2- 1,8 / a, 13H, CK, CHg /, 2,7-3,1 / a, 4H,
CHgliiig /, 3.4-3,6 / a, 4tí, ΟΪΗ» /, 4,5 / t, 1H, OTHP /
4-/4*-tetrahidro-eiranll-oxi-butll/-M,M’-propilÓB-bÍss/ssalioilldén-ialn / /20/
Botsa vegyületet a /4/ vegytílethes hasonlóan állítjuk elÓ« Kitermelést 70%« adatok CDClj/TMS-ben / ppm /i
1.2- 1,9 / u, 13H, OH, CMg, OfflF /, 3,2-3,7 / m. 8H, CHgN-C, OTHP /, 4,5 / t, 1H, 0® /, 6,8-7,1 / a, 8H, ArH /,8,4 / β, 2H, CH-® /
4-/4*-tetrahldropirenll-oxi-butil/-N,ir*-propiléB-blss/szalioilidÓB-aalB / /21/
Ezt a vegyületet az /5/ vegyűlethes hasonlóan állítjuk elé* Klteraelési 61% adatok CDCl^/WS-ben / pp» /:
1,2-1,9 / m, 13H, CH, 0«2. OTHP /, 2,7 / a, 4H, CH2¥H /, 3,4-3,6 / a, 4H, OTHP, CH2OR /, 4,5 /t, 1H, OTFP /, 6,5-7,3 / a, 8H, ArH /
5. példa
2-metil-2-^9*-/tetrahidro-2-piranil-oxi/-butil7-aalonsav-diaetll-ésster / 22 / let a vegyUletet a /17/ vegyUlothos hasonlóan állítjuk elé* Kitermelési 78% 1H-NMR adatok CDCl^/TMS-hen / ppa / t
1.4 / s, 3H, /, 1,2-2,0 / m, 12H, CH2 /, 3,5-
3,8 / m. 4H, OTHP /, 3.7 / s, 6H, COOJIe /, 4,6 / t, ÍR, OTHP /
2-aetil-2-^1·-tatrahídro-2-piranil-oxi/-butil7-malonsav-dianid /23/
Ezt a vegyületet a /18/ vegyUlethez hasonlóan állítjuk aló* Kitermelési 86% adatok MSO-TSfS-ben / ppsa /:
1,3 / a, 3H, Ma /, 1.2-2,0 / η, 12H, CHg /, 3.14.0 /«, 4H, ή)ΡΗ /, 4.5 / t, ΙΗ,ΟΏίΡ /, 7,1 / 8
- széles -, 4H, C0RH2 / 2-metil-2-/2*-/tetrshidro-2-p.tranll-oxi/-butil7- 1.3-propán-diamin / 24 /
Bat a Tagyületat a /19/ vegyülethes hasonlóan állítjuk elé. Kitermelési 64% adatok CDCl^/TSíS-be'n / ppm /»
0,9 / s, 3H, Ma /, 1,2-1,9 / m, 12H, 0¾ /, 2,7/ re. 4B.’ CH2NH2 /, 3,3-3,8 / m, 4E, OW /. 4,5 / t, UJ, 05EHP /
2-motil-2-/4-tetrahidi,opiranil-oxl-butil/-IÍ,K,-propilén-biss/szalicilldén-lmin / /25/
Bst a vegyületet a /4/ vegyUlethaz hasonlóan állítjuk elő. Kitermelés» 77% adutok CDCiy Λ^-bc-n / ppm /:
1,0 / s, 3i-» -áe /, 1.2-1,9 / a. 12x1, 0SHP+8H2 /,
3,2-3,7 / ». 8H, OSOM-CKgEiaC /, 4,5 / t, 1H, • · • · · · · ·· · « ·· 4«
- 29 Ο®» /, 7,0 / m, 4Η, Arii /, 7,3-7,5 / m, 4Η, Arii /, 8,3 / ·, 2H, CH-U /
2-aetil-2-/4-tetrahidropiraall-oxl-butll/-fi(K*-propilén-bÍ8O/szalieilitén-emin/ /26/
Ezt a vegyUlotet az /5/ vogytllothez hasonlóan állítjuk «16· Kitermelési 89% XH-NMR adatok BKSO/fKS-ben / ppa /|
1,0 / s, >H, Ke /, 1,2-1,8 / a, 12H, OKibClj /, 2,8-3,1 / a, 4H, CH^Hj /, 3,>3,9 / ». 8H, 0ΏΧΤ ♦ArOBgHH /, 4,5 / t, 1H, ΟΏΟ» /, 7,0 / a, 4H, Arii /, 7*3-7,5 / a, 4H, Arii /
Cu-2-astll-2-/4-tstrahldropiranll-oxi-l3util/-lf,B,-propiláa-biss/ssaliailidém-sHin / /27/
913 mg / 2 aaól / /26/ vegyttlotet 50 ni metanolban ssusspeatálunk, a ssussponsiéhes esopegtetésael hozzáadjuk 400 mg / 2 naél / rés-acetét 20 ni metanollal elkéssitett oldatát és az elegyít ssebahémérsékleten kovertotjttk· Az oldáséért rotáeiés bepárlébaa eltávolítjuk és a maradékot vdkuumssivettyuval sséritjuki olajos maradék sarad vissza· Pirldin/klorofom elegybél véglett átkristályesltés után kristályos maradékot kapunk· Kitermelési 76%
Cu-2-Hzetil-2-/4-hidroxi-butil/-I,I*-propilén-bÍ8s/8salicilidén-amin/ /28/
0,3 ml oa« kénsavat 5 ml netanolban eltűnt és ebbe az oldatba ooepogtetésoel boatagoljuk 877 mg / 1,7 mnél / /27/ vogyBlot 5 ml metanollal elkészített oltstát, májé as elegyet 15 érán át isobahMnékleten kevertotjffiu 0®C-ra valé loktttéo után az elegyet évatoian eenlegeeltjűk, kevertetée és hetén késben.
- 30 ndtriun-karbonát oldattal· As oldóssor eltávolítása után a nawdékot éterről oxtraháljuk, telített nátrlun-kloríd oldattal aossuk és nátríun-ssulfát félétt ssárítjuk·
KitenoUsi 68% Cu-2-netíl-2-/4-fornAl-btttíl/-8,E*-propílén-bÍBs/ssalíellídéa-anin/ /29/
3,23 g PCC-t 20 ni visnentes dlklér-netánban ssussponddlunk és a ssusspsnsléhos ksvortstés késben sgysserro hossáadjuk 4,32 g / 10 máéi / /28/ ▼•pület 20 ni dlklér-notánnal elkéss!tett oldatát, majd as elegyet 2 érán át ssobahómérséklstsa kever· tétjük· 50 ni visnentes éter hossáadása után as elegyot dekántáljuk, a fekete naradékot 3x50 ni éterrel nossuk és as egy·* sltott éteren oldatokat ssllikagéloa ssürjük· As oldéssor eltávolítása után olajos maradékot kapunk·
Kiternelési 59%
6· példa
2-butil-2-^9-/tetrahídro-2-píraníl-oxl/-butll7-nalonsav-dínotil-ésstor /30/
Est a vegyületet a /17/ vogyülothos hasonlóan állítjuk elé* Kitermelést 69% ^H-NZáR adatok CDClj/MS-bem
0,9 / t, 3». Me /, 1,2-2 / a, 188, CHg /, 3,3-
3,9 / a, 48, ©THE /, 3,7 / s, 6h, OOOEe/, 4,6 / t, 1H, OTHP / 2-butíl-2-^Zv-tetrúhídro-2-píraail-oxí/-butíl7-malonsav-diusíd /31/
Est a vogyületet a /18/ vegyülothes hasonlóan állítjuk old.
• ·
- 31 Kitermeié·ι 86% adatok WSO/TMS-bea / ppa /1
0.9 / t, 3H, Me /, 1.3-2,2 / m, 18M. CHj /, 3.1-
3.9 / m. 4H, OTHP /. 4,5 / t, 1H, OTHP /
2-butil-2-£V-/tetrakidro-2-plraail-oxi/-buti|7-l,3-propáa-diaaia /32/
Bet a vegyületet a /19/ vegyttletho· hasonltot állítjuk elé. Kitermeli·! 70% XH-BMR / CDC13/®4S, ppm /i
70.9 /t. 3H, ke /, 1,2-1,9 / m. 18H, CHg /, 2.5-2.9 / m. 4H, CHgNHj /, 3.3-4.1 / m. 4H, OTHP /. 4.6 / t, 1H, OTHP /
1.7- biaz/2*-pirrolil/-2-butil-2-/4’-/tetrahi4ro-2-piraníl-oxi/-but117-2,6-diaaa-hepta-1.6-diin /33/
Itt a vegyttletet · /4/ vegyülethea hasonltot állítjuk elé· Kitermeli·! 74% XH-BIIR adatok CDCl^/TSíS-ben / ppm /i
0.9 / t. 3H, M· /. 1.2-1,9 / m, 1«, 0¾ /, 3.3-4.1 / m. 8H, OTHP+CH^-C /, 4,6 / t. 18. ΟΟΉΡ /,
6,2 / m. 2H, ArH /, 6,4 / m. 2H. A»H /. 6.8 / m. 2H, M /» 8,o / ·. 2H, CH-N /
1.7- biOB/2*->irrolil/-2-btttil-2-^l>-totrahldro-2-piranil-oxi/* butll7-2,6-diaaa-heptáa /34/
Bet a vegyttletet aa /5/ vogyttlethea hasonltot állítjuk elé· Kitermeli·! 71% 1H-NMR «iátok CDClj/SíS-beat
0.9 / t, 3H, Me /, 1,2-1,9 / m, 18H, CMg /, 2,4 • · · « • · · · • · · · · ·· · ·
- 32 / «, 4H, CHgEH /, 3,3-4,1 / «, 88, OTKP+ArOSg* EH /, 4.6 / t, 18, OTKP /, 6,1-6,6 / m, 68, M /
7. >414«
2-allhl-nalonsav-4iamld /35/
Ezt a vegyül·tat a /2/ vegyülethez hasonlóan állítjuk «14, O.p.i 16e,5-169®C
Kitérméiéa: 94% XB-míR / UfSO/SNS. ppm /:
2,4 / a, 2H, GH2GMwCH2 /, 3,0 / t, 18. 08 /, 5.0 / «, 28. CH-CH2/, 5.7 / a, 1H, CKgCEaOHg /, 7.0 /· - széles ·, 28. CONM2 /, 7.3 / s · szél·· -. 28. CÖEM2 / 2-alli1-1,3-propán-ói mein /36/
1.52 g Iitium-alunlniun-hl4ri4et 50 ml vízmentes tetrahiórofuránban szuazpenóáluhk ós a ssusspenaióhos jóggol való htttéz közbem lassan hozzáadjuk 3.12 g /35/ 41 ami4 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elkészített oldatát· Az elegyet hagyjuk latsam szobahőmérsékletre felmelegedni. máj4 8 érán át vlsszafolyaté hűtő alatt forraljuk· Saobahőmórsékletre valé lehűlés után ess· pegtetve 10 ml vizet, májé 10 ml 10%-os kálíun-hidroxid oldatot és ismét 10 ml vizet aáagslunk a reakeióelegyhez. A kivált aluminiun*hi4rexiiot szűréssel eltávolítjuk és kétszer - rövid Idő· re - 50-50 ml tetrahldrofuránnal felforraljuk az elegyet. Az egyesített szőrieteket telített nátrlum-kloriá oláattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a maradékot az oldószer ledesztillálása után vákuumban desztilláljuk·
Kitermelés: 65% ^H-KKR «4atok CDC1 ^/TMS-ben /ppm /:
,··*»« «·*··· • · · · · · · · ·· · « ·· ··
1,9 / a, 1H, CH /, 2,1 / d, 2H, CHgCH^Mg /, 2,7 / d, 4H, CHjNH /, 5,1 / «· 2H, CH^CH-CH^, 5·· / a, 1H, CH2CH-CH2 /
2-allll-N,H*-propilén-blaz/ezalioilidéB-inin / /37/
Kát a vegyületot a /4/ vegyülethez hasonlóan állítjuk elő· Kiterseidet 83% / CDCiyrJS, apa /»
1,5 / a, 1H, CH /, 2,2-2,4 / a, 2H, CMgCH-CHj /, 3,5 / a, 4H, CM2N-C /, 4,9 / a, 2H, CH-Cg2/, 5,6 / a, 1M, CH«CH2 /, 6,8-7,1 / a, 8M, ArH /, 6,4 / a, 2H, CH-I / 2-/3-bréa-2-hidroxi-propll/-N,I’-propilén-bisa/asalicilídés-ialB / /38/
3,22 / LO amél / /37/ vegyületet 50 al 6tl WiviZ elegyben oldunk. As oldathoz 1,78 g / 10 naél / OS-t adunk és azobahőmérsékletoB a fény kizárásával 2 napon át kevertetjük· Az elegy·* 250 al vízbe öntjük, többeaör extraháljuk 50-50 ni etll-aootáttal, száritjük, bepároljuk és a maradékot acotonitrílből átkristályositjuk.
Kit emelés: 32% 1H-KMR adatok / CDClj/TMS /:
1,5 / a, 3H, CH ♦ CHgCHOH /, 3,5 / a, 4H, CHj-
3I-C /» 3»8 / d, 2H, CH2Br /, 4,1 / a, ÍR, CMOH/,
6,9 / ·· 4H, ArH /, 7,3 / a, 4H, ArH /, 8,4 / s,
2H, CH«I< /
2-/2, 3-opoxi-propll/-JÍ,lf •-propilén-biBs/szalioilidéz-inia/ /39/
7,6 g / 18 máéi / /38/ vegyületot 100 al,Betonéiban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 5,4 g kálium-karbonát 15 al vízzel elkéssltett oldatához és as elegyet 1 érán át szobahőmérsékleten kevertetjük· Ezután szűrjük, bepároljukt a maradékot 30 ml vissel felvesssük, kloroformmal extraháljuk, nátrium-ssulfát fölött szárítjuk és bepároljuk·
Kitermelést 76% adatok / CDCl^/TMS, ppa /i
1,5 / m, 3H, Cfi ♦ OHgCHOR /, 2,6 / m, 2H, epoxid /, 3,1 / m, 1B, opoxid /, 3,5 / m, 4H, CHjN«C /, 6,9 / m, 4M, ArH /, 7,3 / «, 4H, ArH /, 8,4 / s, 2H, CH*lí /
2-^9-hidroxi-3-/2-nitro-iaidazolil/-propil7-H,M*-propllén-biss/ssalioilidén-imln / /40/
250 mg 2-nitro-imidasol / 2,2 mmól /, 475 mg 1,8-bisz/dimetil-amino/-naftelin és 920 mg / 2,2 máéi / /39/ vegyület «legyét 5 ml DMSO-ban 10 ml-os gömblombikban 24 érán át, kevertetés késben, 80°C-on tartjuk, Lehűlés után as elegyet 50 ml vissel hígítjuk, többssör oxtraháljuk etil-aoetóttal, majd híg sósavval és vissel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk· A maradékot metanol/vis elegyből átkristályosltjuk. Kitermelési 28% 1H-HMR / CDClj/WS /·
1,4-1,5 / m, 3H, g| ♦ £Í2CH0K 2·9 Z *· 2H· CH0H* -CK2-NR2 /, 3,5 / η, 4H, CMgN-C /, 4,0 / m. Ifi, gMOH/, 6,9-7,4 / a, 10M, ArH /, 8,4 / β, 2K, CH«K /
2-/S-hidroxi-3-/2-nitro-imidazolil/-eropil7-N,M’-propilén-bisz/szalicilidén-amin / /41/
Est a vegyületet a /4/ vegyülethes hasonlóan állítjuk elé. Kitermelési 63%
I « * · * • « · · · · ··· · ···« a· · · »· 4 ·
- 35 1R-NMR adatok / CBCiyiMS-ben /:
1,4-1,5 / a, 3H, CBeCHgCHOH /, 2,5 / n. 4K, CHgKH /, 2,8 / a, 2H, CEOH-CHg-^ /, 3,9-4,1 / «, 5H, CMOH ♦ ArCHgHH /, 6,9-7,4 / η, 1OB. ArH /
8« példa
2-allil-2-netil-malonsav<»diotil-dsBter /42/
Est a vegytiletet as /1/ vegyülethes hasonlóan állítjuk old· Kitermelést 76%
Fp: 25 mbar, 106-107°C adatok CDCl^/aíS-beat
1.3 / t, 6H, COOC2H5 /, 4 / s, 3H, Ke /, 2,6 / d, 2H, gt2CH«CK2 /, 4.2 / q, 4H, COOC^j /, 5.0 / d. széles, 1H, CR2CB«CT2/, 5.1 / d. széles, 1H, CHjCM-Olfj/. 5,7 / μ, 1H, CH2CH«0H2 / 2-allil-2-metil-malonsav*diamid /43/
Ezt a vegyületet a /2/ vegyülethez hasonlóan állítjuk aló. Kitermelést 89% ^H-EMR adatok DXSO/TMS-ben / ppn /t
1.3 / s. 3H. Ke /. 2,2 / d, 2H, CH^-CBg/. 4,9 / széles d, 1H, CH2CH«CH2/, 5.0 / széles d. 1B. CK2CK-Cg2/, 5.8 / m, 1H, CR2CB«CH2 /
2-allil-2-netil-l,3-propán-Uaeda /44/
Est a vegyületet a /36/ vegyülethez hasonlóan állítjuk elé. KiterméÓs»62% 1H-KMR «iátok CDOlj/MS-baat
1,0 / ·, 3K, M. /, 2.2 / i, 2H, CfjCMMHg/, 2,5 * · « / η, 4Η, CHgNH /, 4,9 / szél·· i, 1H, CHgCH-Cgj/, 5.0 / széles d, lfí, CH2Clí«CH2 /, 5,8 / a, 1H, cm2cm-ch2 /
2-allil-2-aetil-lí,ir-propilén-biss/ssaliellldán-Aaia / /45/
Est a ▼•gyületet a /4/ veottlethez hasonlóan állítjuk síd. Kit emelési 76% XH-MMR adatok / CDCl^/OHS, ppa /i
1,0 / a, 3H, Me /, 2,2 / d, 2H, C^CH-Citj /,
3.7 / a, 4H, CH2N /, 5.1 / a. 2H, CBgCM-gHj/,
5.8 / a, 1H. Ch2Ch-CH2/, 6,9-7,4 / 8H, ArH /,
8,4 / β, 2H, CH.A /, 13,5 / a, 2H, ArOH / 2-allil-2-aetil-N,N*-propllen-blss/azalieilidéa-aain / /46/
Ezt a vegyttletet az /5/ veottlethes hasonlóan állítjuk elé. Kítemeléat 73% adatok / CDClj/TMS, ppa /i
1.1 / a, 3M, ge /, 2,3 / d, 2B, CB2CH-CH2/,
2.8 / η, 4H, CHjNH /, 4,1 / a, 4ii, ArCH^E /,
5.1 / η, 2H, CH2CB«CH2/, 5,8 / a, 1H, CHgCK· -CH2 /, 6.8-7,4 / öíi, Arii /, 13,5 / β, 2H, ArOH /
9. példa l,7-biez/2-hiiroxi-naftÍl/-4-aetil-4-/4-nltr<>-benzil/-2,6-diaza-hspta-l,6-dién /47/
Ezt a ve^yületet a /4/ vegyttlethez hasonlóan állítjuk elé* Kiteraeléai 80%
Wll adatok / CDClj/ 'SMS / ppa /i
1.2 / β, 3H, Ms /, 3,0 / a, 2H, OHgAr /. 3,8 / a, 4H, CHj^f-C /, 7,0 J d, 2H, ArH /. 7t>7,4 / ®, 6Η, Ari! /, 7,6-7,9 / η, 6Η, ΑτΗ /. 8,3 / d, 2Π, ArH /, 8,9 / s, 2Η, CK-K /
1.7- bisa/2-hiaroxi-n<iftil/-4-nietil-4-/4-uitro-bensil/-2,6-diaza-heptán /48/ ”zt a vegyületet az /5/ vegyüléthez hasonlóan állítjuk elő.
Kitermelés: 52% ^-ÜMB adatok CDClj/TMS-bea / ppm /i
1,0 / s, 3H, ke /, 2,6 / a, 4H, CBgllH /, 2,9 / a* 2H, CHgAr /, 4,0 / a, 411, ArCK^NÍ /, 6,9-7,4 /a, 8h, Arii /, 7,6-7,9 / a, 6H, Az® /, 8,3 / d, 2M, ArH /
1.7- bisζ/2-hldroxi-naftil/-4-metil-4-/4-amiao-benzi1/-2,6-díaza-heptáa /49/
Ezt a vegyületet a /6/ vegyülethez hasonlóan állítjuk elő. Kitermelés: 72% adatok CDClj/TMS-ben / ppa /:
1,1 / 8, 3H, Me /, 2,6 / a, 411, CEgNÖ /, 2,9 /», 2H, CB2Ar /, 3,9 / «, 4B, ArCHgKH /, 6,9-7,4 /a, 811, Arii /, 7,6-7,9 / ei, 61’., ArH /, 8,3 / d, 2H, Arii /
10. példa
1.7- bÍ8z/2*-tieail/-4-/4’-nitro-beazil/-2,6-dl«ze-hepta-l,6-dlén /50/
Bet a vegyUletet a/4/ vegyülethes hasonlóan állítjuk elő. Kitermelés: 91% adatok / CDCl3/®tö /, ppm:
1,4 / a, 1H, CB /, 3,2 / d, 2H, CKgAr /, 3,5 • · őse · • · e · e · • Λ · · «··· • · · · ·· ·· ί
- 38 / m, 4Κ, CH2»-C /, 6,9 / η, 4Η, ArH /, 7,2-7,4 / a, 4Η, Alii /, 8,2 / 4, 2Η, ArH /, 8,3 / s, 2M, CH»*. /
1.7- bl«e/2·-tienil/-4~/4’-nitro-b8azil/-2,6-diasa-heptán /51/
Kst a vegyülatet az /5/ vegyilleihes hasonlóan állítjuk olí· Kitermelósi 76% 1K-NMR adaték / CDCl^/M. ppm /
1.4 / η, 1B, CB /, 2,5 / n, 48, CBjWH /, 2,8 / d, 2H, CK2Ar /, 3,8 / m, 4H, ArCHgKM /, 6,7 / n, 2F, Arii /, 6,8 / a, 4H, ArH /, 7,4 / a, 2H, ArE /, 8,2 / 4, 2H, ArH /
1.7- bl8S/2*-tienil/-4-/4*-amino-benzil/-2,6-4iasa-h«ptán /52/
Est a vegyttletot a /6/ vegyülothes hasonlóan állítjuk ol<* Kitermelési 88% 1H-WT5R adatok / DMSO/W, ppm Λ
1,2 / η, 1H, CH /, 2,4-2,5 / a, 61, CBgHHeCBgAr /, 3,8 / a, 4H, ArCBgHH /, 6,5-6,6 / a, 4K, ArH /, 6,8-6,9 / m, 6H, ArH /
11. példa
2-aetil-2-/2-propinll/-malon8av-dimetil-Ó8«ter /53/
Est a vegyűletet as /1/ vegyülethes hasonlóan állítjuk elő· Kitermelési 66% 1M-NMR adatok / CDCiyaíS /, ppat
1.5 / β, 3H, Be /, 2,0 / t, 1H, CCtí /, 2,8 / a, 2H, CB2 /, 3,8 / s, 6H, COOMe /
2-metil-2-/2-propinll/-malonsav-diaaid /54/
Bat a vegyilletet a /2/ vegyOlethos hasonlóan állítjuk elő.
···· ooeo SOS· ♦* · / ο β · ·
• ·
0«
KItermeié·» 72% XH-SMR «iátok DMSo/TMS-bea / pp« /1
1,5 / s, 3H, Me /, 1,9 / λ, 1H, CCE /. 2,6 / a, 2E, CH2 /
2-metil-2-/2-propíall/-l,3-propán-óiaaln /55/
Est a regyUletet « /36/ vegyűlothes hasonlóan állítjuk olt. Kitermelés1 57% XH-NKR-adatok CDCiyCKS-ben / ppa /t
1,5 / s, 38, Me /, 1,9 / «, 1Π, CCF /, 2,5 / at ÓH, ClijC+CEgN /
2-aetll-2-/propiníl/-k,N*-propilén-bisz/szalicílidén-lmln /56/
Ezt a vegyületot a /4/ vegyűlethez hasonlóan állítjuk elő, Kitermelés» 77% ^i-BIR-aiatok CDCl^/TíS-ben / ppa /1
1,5 / s, 3B, Me /, 2,0 / t, 1K, CCK /, 2,6 / a, 2H, CHa /,3,7 / a, 4H, ClgN /, 6,9-7,4 / a, 8M, ArH /, 8,3 / β, 2H, CH«N /
2-aetll- ^-’fropiníl-l·,ff’-propílón-bíss/saalloilíIón-sala / /57/ Ezt a ▼•gyülotet aa /5/ vegyUlathea hasonlóan állítjuk elé·
Kitermelést 78* ’-iMWH-aáatok CDCl^/'^'S-ben / ppa /:
1,5/8, 3H, ?íe /, 2,0 / t, 1H, CCH /, 2,6-2,8 / Λ, 611, CH2CC+CH2J:n /, 4,0 / a, 4H, ArGMjffH /, 6,9-7,4 / λ, 811, Ari! /
11a. példa
2-mctil-2-/2-propinll/-nalonaav /58/
23,7 & / 127 mmól / /53/ vegyületet 200 ml metanolban állunk és az oldathoz lassan hozzácsepegietjük 28,3 g / 708 máéi / KaOH 50 ml vízzel elkészíteti oldalát· Az elegye! ezután 2 Arán át 50°C hőmérsékletű vízfürdőben tartjuk, az oldószert rotáció· bepárlón ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük· Az oldatot féltömény sósavval megsavanyltjuk ée a szabad karbonsavat kloroformmal extraUáljuk, mossuk és szárítjuk.
Kitermelési 84% 1H-Ií¥R adatok WSO/tíS-ban / ppm /:
1,4 / s, JH, *4e /, 2,6 / d, 2H, CHp /, 2,9 / t, lii, CCil /
2«eietll-2-/2-propinil/-malonsav-klorid /59/
3,40 g /58/ vegyület és 8,9 g tlonllklorid, vslanint 1 csepp DMF keverékét a nedvesség kizárása mellett,kevertetés kösben felforraljuk· A gázfejlődés befejeződése után a tionil-klorid feleslegét szobahőmérsékleten, Vákuumban. 1edeeztIlláijuk éd a maradékot vákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 91% Ip« 125*0/14 mm
M,W*-biss/2-metoxl-be&sil/*2-metil-2-proplnil-’aalonsav-dianíd /60/
6,67 g 2-metoxi-benzilamint és 5,06 g trletil-amist / 48,6 111« 50 nnól / 100 ni diklér-ma tómban szuszpendálunk és a ssuaspenziéhos óvatosan, a nedvesség kizárásával 4,69 g / 24,3 attól / /59/ vegyületel adagolunk 100 ml diklér-metánban oldva· As «legyet még 3 érán át szobahőmérsékleten kevertetjttk, najd eléssör vitet adnak kossá és többször extrákéijuk kloroformnál, A szer ▼M fáslet Beütés U HCl-lel, telített kálium-karboadt-eldattal 4a vlexel nosauk ás nátrluw-asulfát fSlött azíritjuk. Kltemelést 44% XII-OR-adatok CWlj/ϊ E-bea / pp« /:
1,5 / a, 3H, Me /* 2,J / t, 1λ, CCr, /, 2,® / 4, 2H, CH2Ce /, 3*0 / a* 6 í, ú»e /, 4*4 / 1* 4H, ClgTH /, 4,9-7,3 / * 8H* Artí /
K,?·-bl«B/2-metoxl-b®neil/-2-eotll-2-preplBll-lt3-arapdn-dlanln /41/
Est a vogyületet e /44/ vegyülethes hasonló*» állítjuk elő· XH-Wft-adatok CDCl^/x^-bea / w /i
1,5 / s, 33* X» /* 2,0 / t, 1H, CCü /, 2,4-2,· / a* 4h, CA^CC+CH^Ka /* 3*· / a, 6H, Oké /* 4*2 / η* 4H, A>CM2O /, 4,9-7,3 / b, 83, ArH / 2-aetil-2-»rQpiall-^*U*-propllén-blas/asallellldén-anln / /57/
338 n& / 1*0 aaél / /41/ vegyületet 15 ni dlklér-Boténban oldunk* aa oldatot aedvecaág klsárása mellett nltrogáa-ata^ssfárábea 0°C-re Sütjük le ia kevertetáa Weben feoakendővel hősedcsepegtetünk 1,75 a / 7,0 «sál / bdr-trlbrenldot 20 ni dlklér-nótámban oldVá* majd as elegyet egy ájjelen át aaebahdnársákletea keverte!jük* Vissel hldrollBáljuk a témákat* telített aátrlna-karbOBát oldattal enyhén ueglagcsltjuk a reakeléelegyot, dlklár-aetáaaal extraháljuk áa a eservee kivonatokat telített Bátrlua-karbesát oldattal mossuk· Aa oldáseer eltávolítása után eeilárd maradékot kapunk*
Kitermelést 79%
12* példa
6-/4*-nltro-beasil/-3,3,9,9-tetrw»etll-.4,8-4iaSa-un4ekán-2,10-dlom*dioxin /62/
3,9 C /10/ dlamlnt 90 «1 motanolkan oldunk 4· ne oldatot 0* C-ra hűtjük la, majd kovortotda kleken hoeedadunk 6,5 g 2-kldr-2-motll-3-nítroeo-butáat· Saokahámársákletro vald felmologodde után 2 árán át kevert etjük, továkkl 2 órán át vlaaaafolyatd hUtd alatt forraljuk, ae oldásáért ledeoatílldljuk és a viaasaaaradé sallárd anyagot vlaban oldjuk^As oldatot ndtrlum-hidrogén-karkonáttal semlegesítjük, bepároljuk és a víssaamaradé oaa paédkot etanolbél dtkrlstdlyosítjuk·
O.p.i 197-198*C Kitermelést 27% ^B-HMR-adatok SMSO/ms-ben / ppn /t
1,3 / s,l»,MoCHH /. 1,· / ·, 6H, MoC-K /, 2.3 / m, la, OK /, 2,5 / m, 4H, CMjHH /, 2,· / d, 2H, CMjAT /, 7,4 / d, 2H, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /,
10,8 / s, 2H, HOH-O /
6-/4* -amímo-kensll/-3,3,9,9-totrametll-4, 8-dlasa-undokdn-2,10-díon*dioxlm /63/
250 mg /62/ nítro-vogyűlotst 30 »1 50%-os motoraikén / pH 11 / oldunk ds a vogyUlotot 25 mg Rd/Alox heeedaddsa ntdm, aaobahdmérsékloton hidrogdnesslk· A katalísátor olkttUnításo és bopdrlás után 60 mg kristályon ssilárd anyag marad vlsssa· Kitérméidet 26% ^H-HMR-adatok DjO-ban / ppm /«
1,2 / s, 12H, MoCKM /, 1,7 / ·, 6*. MoC-S /, 1,9 / m. 1H, CH /, 2,5 / m, 4H, CBgRM /, 2,4 / d, 2H, CHgAr /, 6,5 / d, 2H, ArH /, 6,9 / d, 2H, ArH /
CU-4-/4· -amino-bensil/-3t 3. 9 . 9-t etrametil-4.8-diasa-undokán-2,10-dion-dioxim /64/
Ezt a vegyűlotet a /27/ vegyttlethes hasonlóan állítjuk elé. Kitemelós: 45%
Cn-6-^1*-biotin-karbauoll/-bensQ7-3.3.9.9-totr»metil-4,6-<Í· asa-undekdn-2t10-áion-dioxin /65/
439 mg / 1 Mél / /64/ vegyhletet 10 ml DMSO-ban alánul, áa as oldathos kevertotés közben kozzáaáuak 680 mg SlB-biotint / 2 urnái /, majd az ologyot 3 árán át 50°C-on tartjuk. Ssobahómérséklotre való lehűlés után még 15 érán át kevertetjük. Bsután az oldószert vákuumban ledosstilldljuk és a maradékot M2I£ segítségével tisztítjuk / ozillkagól; diklér-motdn/etanul/· ec, uMémia 20:20:3 /·
Kitermelés: 75%
6-/blutin-karbamuil/-benzil-3,3e9,9-tetramotil-4.8-<iaaa-uúdokán-2.1O-dion<^iuxim /66/
600 mg /65/ vegyületet 70 ml vízben oldunk, az oldathoz 40®C •un 500 mg kdliun-cianidut adnak és még 2 érán dt kevertükjttk* Bsután kb. 10 ml-re bepároljuk és a maradékot W1C segítségével tisztítjuk / ssilikagól, acotonitril/co. aMónia 40:3 /. Kitermelés: 41%
Te-99m komplex* a /66/ vogyűlotból eléállitva
1*86*10*® mól /62/ vegyületet 1 ml 4:6 EtOH/HjO elegyben oldunk és az oldathoz 5,6*10*3 mól kálium·tartárdtót adunk 1 ml vízben oldva. 4,6*10*® mél ém^kloridot 1 ml vízben oldva és nCi 9e~99m-portoohnetétet, majd az ologyot 10 percen ét in· kubdljuk. 90% feletti tisztaságban kapjuk a megfeleld technéciun-komplexot· • ·
- 44 13* példa
6-/4*-leotioolaaáto-bonsil/-3.3,9,9-tetraaetÍl-4.8-dlasa-undokán-2*10-dien-41exia /67/
Ist a vegyttletot a /7/ vogyUlothes kaoonléaa állítjuk aló· adatok DgO-ban / ppa /t
1,2 / β. 12H. KoCW, 1,7 / ·, 68, MoC«H /. 1,9 / a, 18. CB /, 2,6 / a, 48, OtySÜ 2,4 / d, 28, CH2Ar /, 6.7 / d, 28, ArH /. 7,2 / d, 2H, ArH /
14* példa
2-Betll-2-/t-/blotln-karbamoil/-bensl^7-8,P9-pToplldn-blos/sBallollldén-aaln/ /66/ al-os gkabloablkba oaobahőaéjog^o^oa^LOO ag /6/ anllla-vegyUlet-kldrokloridot / 0.194 aaél //10 vlsbon óidnak, kossáadjuk 66,3 mg / 0.194 aaél / blotln-BHS 1 ml dlmotll-formaaAddal frissen olkéssltett oldatát, aajd kovertetés kksboa kossáadunk 00/Ul trlotll-amlnt* éra múlva a reakeléelegyet vákuumban bepároljuk éo a maradékot dlaetoxl-etánban fel vésésük* A tlsstitást HfliC osslop segítségével végessük / M aad W. 250 x 4.6 am. Ittcleosll 100 C-18| futtatásáért aoetonltril/O.OSM KB^PO*, pK 4,8 5Ot5O /i áramlási sebesség 1.0 ml/poret UV detektor. 280 na* ^M-KMR-adatok DkSO-ban / ppa Λ
1.1 / s. 3M. Ke /. 1,5-1,6 / η, 68. 0M2 /, 2,5-
2.8 / a, «1, CHjS, CM^M, CH2<JO /. 2.9 / β, 2H, CMjAr /, 3,1 / a. 18, 088 /, 4,0-4,3 / a, 68. ArCHgNH, biotln-H /. 6,4 / ο. 2H. SH f* 6.8-7.8 / a, 128, M /
- 45 A /68/ vegyülot Tc-99· komplexe
25/Ug /68/ vegyttletet 50χ«1 pH 9 NaCl oldatban összekevorttnk először 10/ul telített én-tatárát oldattal, majd as elegykos hozzáadunk 1 mCl To-99m-pertechnetátot, amely egy Mo99/To99a generátorból származik. Végül a kapott reakcióéiegyet 5 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk·
A reakcióéiegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata arra mutat, hogy a terteohnetát teljesen redukálódott és a redukált technéoiumot a ligandok komplex alakjában megkötötték· A ¥c-99m komplex elemzése ΗΜΛ segítségével
Ab elemzéshez a Hamilton cég PRP-1 KPLC oszlopait alkalmazzuk / 150x4,1 ami 5/um polistirol-divinil-bensői kopolimer / Futtatószeri aoetonitril/pH 7, 0,01 M KHjFO* oldat, aaely 1% metanolt tartalmaz 50:50 / térf»/térf« /· Áramlási sebesség
1,5 ml/pere· A radioaktivitás kimutatását LB 506 0-1 HPLC radioaktivitás monitor / Berthold / segítségével végezzük· A TC-99m komplex elért radiokémiái tisztasága 92%-nál nagyobb·
15· példa
H,lP-biss/5-/benzil-tlo/-benzoijL7-2-metÍl-2-/4-nitro-benzil/-1,3-propán-diamin /69/ ml / 49 mmél / IN NaOH-t és 2,59 g / 11,6 mmél / /3/ vogyületet 100 ml benzolban oldunk és as oldathoz csepegtetve he·záadunk 6,0 g S-bensil-tio-szalioilsav-kloridot / 22,8 máéi / 100 ml bensői és 60 ml diklér-motán elegyében oldva· A osepogtotést lassan, 1 éra alatt végezzük el· Az oldatot ezután 0°0-ra hűljük, vízzel hígítjuk és a vizes fázist többször extraháljuk diklér-metánnal, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk, As oldószer lodzsatillálása után sárga olaj marad viassa· • · • u Kitermelési 77% ^-NMn-.a.tok cDciyoe-h» / /,
1,0 / s, 38, Mo /, 3,0 / s, 28, βΒ,Ατ /, 3,5 / m,
48, NHCHj /,4,1 / ·, 4H, SCMjAr /, 6,7 / t, 28, CONH /, 7,1-7,6 / a, 208, ArH /, 8,2 / d, 28,M/ 8,V9-biss^3-/b«nBÍl-tio/-bensi^-2-metil-2-/4-nitro-bensil/-1,3-propán-diamin /70/
2,98 g / 4,6 nnél / /69/ vegyttletet 10 ml ffiF-bea oldunk és as oldatot 0eC-on 27,6 «1 TBF-os 18 borda oldattal hígítjuk, amelyet oscpegtetve adagolunk· As «legyet 2 érán át vlsssafolyaté hűtő alatt forraljuk, lehűlés után hossáaduak 10 ml Itl 801/vis «legyet és as oldéstert vdkuum-lopárléban lodesstílláljuk* 18 8a08-dal valé sealegosítés után as elegy·* diklér-metánnal oxtraháljuk, aátriua-ssulfát félVtt ssárítjuk és as öltéséért ledoostílláljuk· Yílágossárge olaj Barad vioosa· Kitermelési 58% XH-VM8-adatok CDCl^/TKS-bem / ppa /t
1,0 / s, 38, Me /, 2,9 /a, 28, CHgAr /, 3,1 / a, 48, MHCHj /, 3,3 / a, 4íi, ArCB^M /, 4,1 / s, 48, SCHjAr /, 7,1-7,6 / a, 208, ArH /, 8,2 / 4, 2H, ArH /
8,1· -biae/2-m«rkapto-b«nsil/-2-n· ti 1-2-/ 4-ni t ro-bensí 1/-1,3-psopáa-díaaia /71/
1,24 g / 2,0 maél / /70/ vogyületet 30 al oseppfolyés saaéníában oldunk és as oldathos annyi nátriumot adunk, hogy tartás kék sslnt érjünk el, 30 pere nulva aaraénlua-klorld hassáadásával a nátrium-felesleget elbontjuk· As aaaénía lodosstilldlása után a naradékot viskón felvosssMk és ss oldatot kloroformnál oxtraháljuk. Psáritás és ss oldésser ledesztillálésa után fahár maradékot kapunk.
Kit emelést 69% XH-NMR-adatok CDClj/TMS-ben / ppm /t
1.1 / s, 3H. Me 7, 2,9 / s, 2H, CHgAr /, 3,0 / m, 4H, KHCHj /, 3,3 / m. 4H, ArCH^M /, 6,9-7,4 / m, 10H, ArH /, 8,2 / d, 2H, ArH /
16. példa
N, >P-bisz^5-/bensi1-tlo/-beR3oil7-2-/4’-ΓβηοχΙ-. buti l/-l,3-prépán-dl amin /72/ ni IN HaOH / 49 mmél / és 2,34 g / 11,6 mél / 2-/4*-femoxi-butíl/-l,3-propén-diamin 100 ml bensollal elkéssitett oldatához csepegtetve, lassan, 1 éra alatt hozzáadjuk 6,0 g / 22,8 árnál / bensil-tío-szalíoílsav-klorid 100 ml benzollal és 60 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyít ezután 0°C-ra Sütjük le, vízzel hígítjuk és a vizes fázist tébbszür extraháljuk diklér-metánnal, majd nátrium-szulfát félétt száritjuk. Az oldószer ledeoztilláláza után sárga olaj marad viasza· Kitermelést 68% 1H-NMR—adatok CDCl^/TMS-bea / ppm /t
1,2-1,8 / m, 7H, OH, CHg /, 3.5 / η, 4H. 00¾ /,
4.1 / e, 4H, SCMgAr /, 4,3 / t, 2H, CH.»OAr /, 6,7 / t, 2H, COHB /, 7,1-7.» / m, 23K, ArH /
TT.H*-bisz/2-bensil-tio-bensil/-2-/4*-feaoxi-butil/-l,3-propán-diamin /73/
Ezt a vegyületet a /70/ vegyülethez hasonlóan állítjuk elő. Kit emelést 58% • ·
- 48 / CDC13/®S, ppm /1
1,2-1,8 / b, 7H, CK2 /, 3,3 / b, 4H, ArCH^H /, 3.5 / a, 4H, NHCH2 /. 4,1 / ·, 4H, SCHgAr /, 4,3 / t, 2H, CH20Ar /, 7.1-7.8 / b, 23«. ArH / BtE*-bÍ8z/2-bonsll-tio-bonsil/-2-/4-brém-butil/-l,3-propám—dl main /74f
1,29 g / 2 «41 / /73/ vegyületet 80i20 /tért·/tért·/ jégooet/48%-os HBr elegyben oldunk éo *8 oldatot argon atmoszférában 4 napon át 95®C-on tartjuk. As oldóoser ledesatllláláoa után szilárd anya* marad vícosa.
Kitermelést 69% ^H-BMR-adatok BMSO/®S-ben / ppm /t
1,2-1.8 / B. 7K, CH, O!2 /, 3,3 / m, 4H, A»C«2KM /, 3,4-3.6 / b, 6H, OT^OBr./miCHg /, 4,1 / s, 4H. SCBgAr S, 7,1-7,8 / a, 23H, Alii /
K,N·-bios/2-bonsíl-tlo-bensí1/-4-/75·-amino-metil/-/6·-amino/-hexanoil7-bonsoosav /75/
1.2 * / 50 «41 / nátrium-hádrldot 25 b1 DHF-ben szuszpondálunk, a asuszpensíéhos lassan, oaepegtetve hozzáadjuk 8,31 g / 50 amiéi / 4-hidroxÍ-bensoeaav-etilésster 25 ni DO-fel elkészített szuszpenzléját és az elegyet né* 30 percen át kevortetjflk. Ezután óvatosan, osepegtotvo hozzáadjuk 31.6 * /74/ ▼egyelőt 75 ml D'tf-fel elkészített oldatát és 6 érán át 80°C-on tartjuk. Szoba-hőmérsékletre való lehűlés után as elegy·* jeges víssel hígítjuk, a lúgos oldatot enyhén megsavaayltjuk, dlklér-metánnal tbbbszVr extraháljuk és szárítás után az oldószert ledesstílláljuk. Szilárd anyag marad vissza.
Kitermelési 64% ^i-IMk-adatok DfiföO/fMS-bon / ppm /1
1,2-1,8 / m, 7H, CH, CHg /, 3,3 / m, 411, ArCHgKM /,
3,5 / m, 4H, BHCM2 /, 4,1 / s, 4li, SCHgAr /, 4,3 / t, 2H, CHgOAr /, 7,1-8,2 / a, 22H, Art: / B ,1* -bisz^l-merkap to-bensi1/-4-^7 5 ’ -amino-metil/-/6 · -amino/-hexanoil7-benzoesav /76/
Üst a vegyületet a /73/ vegyülethez hasonlóan állítjuk elő· Kitermelést 73% 1H-NFK-adatok mSO/TMS-bea / ppm /:
1,2-1,8 / m, 7H, CH, CH2 /, 3,3 / m, 4H, ArCHgNH /, 3,5 / m, 4H, NHCHg /, 4,3 / t, 2H, C^OAr /,
7.1- 8,3 / «, 12H, ArH /
?.!,K*-bisz/2-merkapto-benzil/-4-^75,-amíno-metil/-/6*-anino/-hexanoll7-benzoesav-2,3,5,6-tetrafluor-feuil-ésster /77/
2,47 g / 5 mmél / /76/ karbonsavat ás 830 mg 2,3,5,6-tetrafluor-fenolt 20 ml acetonítrllben oldunk, az oldatot 0°C-ra Sütjük le, 5 perc alatt hozzáadjuk 1,04 g / 5,5 mmél / 1-/3-<Ímetil-anino-propil/-3-etil-karbodíl»id 20 ml acetonitríllel elkészített oldatát és as elegye* 4 érán át 60°C-on tartjuk· 25/ul ecetsav hozzáadása után egy további érán át kevertetjttk, majd szűrjük és a maradékot kétszer extraháljuk forró acetoni trí llel· Az egyesített azűriéteket szárazra pároljuk és a maradékot átkrlstályositjuk· Kitermelést 55% 1H-S”R-adatok CDClj/W-ben / ppm /:
1.1- 1,9 / m, 7H, CH, CH2 /, 3,2 / «, 4H, ArCHg/, 3,5 / m, 4H, NFCH2 /, 4,1 / t, 2H, CH20Ar/t
7.1- 8,3 / m, 13H, ArH /
17. példa • · » · ·4 • « · 4 ··
444 44·4· ·· · · ·· ··
- 50 Α /7/ vegyül·t Te-99m komplexe
5,0 mg /6/ vegyületet vízben oldunk, ez oldat pH-ját 0,1 M HaOH-dal 11-re állítjuk be, majd 1 ml EtOE-rt adunk hoáaá ée vízzel 10 ml-re töltjük fel. 400/U1 ilyen oldathoz 80/Ul telített ón-tartavát oldatot ée 8 atCi Tc-99m-pertechnetátot / Mo99/To99m generátoíbA / adunk ás az elegyet 5 percen át állni hagyjuk. Ezután ezt az oldatot 3x2 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist rövid nátrium-szulfát oszlopon szárítjuk, hozzáadunk 50/ul tlofossgént ás az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk. Ezután lOO^ul lzopropanelt adunk hozzá, a kloroformot argon atmoszférában lodeeztílláljuk és a maradékhoz 900/ul 1%-es vizes PVP oldatot adunk.
18. példa
Izotiocie-nátot tartalmazó kelátképző fehérjékhez veié kapcsolása és jelölése
Az izotlocianát-tertalatti Tc-kelátképzők - /7/ vegyttlet - fehérjékhez való kapcsolását a 17-1A monoklonálís antitest F/eb/2 fragmentuma példáján szemléltetjük· Az antitest-fragmentumok he lyett bármely más fehérje 111. amino-esoportot tartalmasé anyag alkalmazható.
A 17-1A monoklonális antitestet az irodalomból ismert módos· rek szerint állítjuk elő, oly módon, hogy a megfelelő hlbrídéma-sejtékből 10^-t viszünk be egy Balb/c egér hasüregébe és 710 nap múlva lessivatjuk az aszóitess-folyadékot. A tisztítást ugyancsak az irodalombéi ismert módszerekkel végezzük, ammóaiwa-saulfáttal való kioeapással és Protein A-repharose alkal masásával végzett afflnitáskromatográfiával.
- 5»
A tisztított sutit esteket / 10 mg/al / pH 3,5-n 2 érán át 25yUg/al pepszínnsl kezeljük* majd FPLC segítségével elkttlValtjttk· A kelátképzővel valé kaposolás előtt a fragmentumokat 4e C-on 12-24 érán át éializáljuk 0,1 X ΚΗ2Ρ0#/0,1 aHCOj - pH
8,5 - eloggyel szemben· A fehérje-koneentrácíét 10 mg/ml-ro állítjuk be· Az NCS-esoportot tartalmazó kelátképzőből ötszörös aolárís felesleget / 1· példa / ugyanezen suffer míuíaálío szükséges mennyiségében oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk a fehérje-oldathoz. A koajugátum képzéséhez a keveréket 3 érán át 37°C-on inkubáljuk.
Kentén a koajugátuaot 24-48 érán ét többszöri puffer-oserével PBS-sel / foszfát-pufferes sóoldat / szemben dialisáljuk és s fehérje-koncentrációt ezt követően szükség esetén íoaét 10 ag/ml-re állítjuk be· A To-99m-mel valé jelölésig a koajugátűmet sterilre szűrés után 4*C-on savval tisztított üvegedényekben, tarthatjuk el· mg, a /7/ kelátképzővel kapcsolt antitest-fragmentum To99m-mel valé jelölését úgy végezzük, hogy egy argonnal átöblített ffa-pírofossfát oldathoz / 1 mg/al / 10 aCi / - 1-2 ml / portechnoiét oldatot és 100/Ug ón/ΙΙ/klórid oldatot adunk vagy a lígttudumokat kicseréljük· pl· a kereskedőioaben kapható glukoheptoaát-kít porteohaetáttal hígttott oldatának hoszáadéséval· 19· példa izotíoeíanétot tartalmazó Tc-99« komplex fehérjékbe* való kapcsolása
Az aatitost-fragaentumokhos valé kaposolás elvégeshoté a kolétképzék fo-99m-mol valé komplexszé alakítása után is· A 17-1A momoklomélis antitestet a 17· példa szerint állítjuk elé·
A tisztítást ugyanő ak a 17. példa szerint ▼égessük / klosnpás anaaóRlUM-ezulfáttal és affinitáskromatográfia Protein A-Sepharose felett /·
A tisztított antitestet / 10 mg/ml / pH 3, 5-n 2 érén ét 25 ^ug/ml pepssinnel késeijük, majd FPLC segítségével elkülönítjük. A kelátképzővel vele kapcsolás előtt a fragmentumokat 4eC~on 12-24 őrén át 0,1 Μ ΚΗ2Ρ04/ϋ,1 M KahCOj-nal ·zenben / pH
8,5 / diallzáljuk. A fehérje-koncentráoiót 10 mg/al-re állítjuk be. A 16. példával analóg módon előállított Tc-99m komplemól- xet 1:10 / komplex: fehér je / arányban hossáadjnk a fehérje-oldathoz.
A konjugátum-képzéshez a keveréket 1 órán át 37°C-on inkubáljuk. A szertelen egerek szerveiben való elosslás vissgálatát a 19. példában leírthoz hasonló módon végezzük és ennek során hasonló eredményeket kapunk.
20. példa £gy fehérjéhez kapcsolt To-99m komplex biológiai elcsalása·
A fehérjékhez kötött kelátok biológiai eloszlását egy Te-99«-mel jelzett konjugátum példáján mutatjuk be, amely a 17-1A monoklcnális antitest F/ab/2-fragmentumábél és az 1, példa szerint előállított /7/ vegyületből áll. As antitest, amolyhll a fragmentumokat nyerjük, felismer egy antigént, amely a *HT-29 humán kareinóma sejtvonalban fejeződik ki. Egy kontroll sejtvonal, amelyet ugyancsak egy humán karainómábél / MX-1 / állítunk elő, nem fejezi ki ezeket az antigéneket.
Mndkét Bojtvonal izolált sejtjeit immunéeficiena ssértsloa egerekbe, s.e·, visszük be. üut'n & tumorok mérete 300-800 mg ttaogot ér el, as egereknek l.v. 20/Ug, 200^uCi aktivitású • · · • · · • · · · • · · · * 53 kelét konjugátunot / 17· példa / adunk be·
A konjugdtanokat elósetesen FD 10 oszlopon / Bio-Bad / végzett gélsettréosel aoganabadltjuk a kianolekuldju ksnponeaaek* tél· A kenjugá tunok iMun-reekeiéképeseégót fhlls mennyiségben vett sejt-antigénhez való kOtédÓo segítségével hatdrossuk meg| ennek értéke 70*80%·
A biológiai eloszlást 24 érával a konjngátun bevitelét kéve* tóén határosnak meg as állatok elpusztítása. a szervek kivéts* 1S és a radioaktivitásnak a szervekben való nóréee segítségé* vei· A talált radioaktlvitás-nennyioégeket a kMvetkezó táblázat sutát ja be. anelyból negdllapithaté. hogy a kelét as anti* gén-positiv tumorokban jelentésen feldúsul·
Szerv A bevitt dózis %-os mennyisége/ g ssóvot
i<> 0.3
adj 1.8
vesék 2.·
tadó 0,8
izom 0.1
▼ér 0.8
MX-1 1.8
HT29 12,1
21· példa
Így biotin-tartalnu kelét biológiai eloszlása
20/ul. a kereskedelemben kapható, sstreptavidlnhez kapósait
Sopharose gólt / enely 20/Ug estroptavidianok felel meg / be54 víssttnk 200 g toottömogö patkányok bal hátséláb lámába· Kb· 50 perccel ezt követően ί·ν· 5^ugm»a 12« példa szerint előállított. 200/uCi 2e-99m-mol jelzett vegyttlotot viszünk be· 4 éra malva végezsük el a radioaktivitás neghatdrozázát a patkányok egy·· szerveiben· A 14-esores radioaktivitás, amelyet a bal kát* oá futóisomban a jobbhoz viszonyítva találunk, a Te-komplex egyértelmű specifikus feldusulására matat a astroptavidin-Sepharoso-hoz valé kötődés következtében· Valamennyi többi zni* votbon 4 óra után max· a bevitt dózis 1%-ának megfelelő akti* vitéz matatható ki grammenkónt a szervekben·
A bal hátsó futéissot / a bevitt dósia 1.4%-a/g szövet / követő legnagyobb feldusnlás a vésőkben figyelhető meg / a bevitt dózis 0.6%*a/g szövet /· A bevittradioaktivitás kb* 95%-a 4 óra múlva a vizeletben matatható ki· 22· példa
A 7· példa szerint előállított To*99n komplex kötődése hipoxiás sojt-aggrogátusekhos
Kimutattuk, hogy a Te-jelzett Mlaoaidazol-ezármaeék in vitro kötődik a Merris hopatóma 7777 oojtjeihoa· özek a «ejtek azzal a tulajdonsággal rendelkeznek, hogy gösbssorU képződmények 111· nagy* lebegő sejtaggregátusok alakjában növekszenek ás ily módon inkább tumorra, mint egyes sejtekre eslókostotnok·
Kttlönböső oxigén-konocntráeiék mellett történő inknbáláshoa a sejteket 60 mn-os tenyésztő edényekben osélesstjük és a csészéket egy légmentesen lezárható, J?®C-ra folsolegitett Üvegedénybe állítjuk· Az edényt alaposan átfuvatjuk - 30 percen át - egy olyan ologgyol. amely M2-bŐk. 5% COg-bŐl Ós 0% 111· 10% • · • 55 O2-bál áll· Beután egy seilikom-membránon át, injoksiis kanttl segitságável BO^umil 50yf«Ci /Te-99m-mel jolsett vegyttletet /7· pilis / adagolunk is a* elegyet alaposan átkevertetjtk· 1 ára eltöltivel as odinyt felnyitjuk, a sejt-aggregátumokat centrifugálissal elsálasatjuk a tápkösegtál. egysser nossak a táptalajjal is 1 további árán át lakubáljuk a táptalajban, a *· pilda s*érinti vogyUlet hoeeáadása nilkttl· normál atmosef árában. 5% CO2 hoeeiadámával, 37®C-on. Beátán a sejteket elkülönítjük 1/ás meghatárossuk a fehárje tömegáré vosatkostatott radioaktivitást· Kitűnik, hogy as ozigán nilkttl iakubált sejtekben «somos fehárjotömogre vonatkostatvn kb· 2.8-sseros radioaktivitás találhat!· Be arra mutat, hogy a 7· pilla aserintl vegyUlet a hipoxlás «eltekben feldúsul·

Claims (6)

  1. Saabadalmi igénypontok
    1· B1 járá· /1/ általán·· képlettt rogyttletok, a dlagnoestlkában én a tomor-torápla terttlotén alkalmaikaté fémionokkal képosott kompioxoik, ralamlnt oaerretlea éa aaerrea Barakkal alkotott •élk allállitáaára - a képletbem
    RX, B2 éa t? jelentése mono· aragy kttlVabMaő, mégpedig kidregéaatem ragy adott aaetbea kidroxil-eaoporttal helyetteái- ‘ tett 1-6 asénatomo· alkll-omport,
    R^ éa ** jelenté·· ama·· ragy kttlénbéaé, mégpedig hidrogén* atom, 1*6 aaénateaoa alkll-· amiae-/l-6 aaéaatomoa/-alkil-, karboxi-metil-, 1-6 ••énatmo· alkexl-karbeail-aetil- ragy 1-6 aadhatom·· alkoxl-karbeall-beaall-eaeport, g
    R jelenté·· 1*6 eaénateao· alklléa-eaepert,
    R? é· R® jelenté·· ásom· ragy kMlénbéeé, mégpedig hidregén* etem raky 1-6 •Bánatom·· alkll-eaoport ée
    S ée 1* aaonoa ragy eltéri, éa jelenté·· 1-3 kidroxil-aaeporttal helyettaeitett feall-, aaftil*, 2-merkapte-fenil-v tlenil-, plrrolil- ragy -HC/NO/-R* általán·· képletű nltrooo-metll-oeo* pert, ahol
    R* jelenté·· 1-6 •sénataaea alkll-oaoport, amely adott adottén RX-gyel 111, R2-rel trlnetllén- ragy totrametllén-eaoporton kereaatttl 5- ragy 6-tagn gyOrűré eikliaélhaté, éa 1 jelenté·· egy C fmkeiéa eeoport, nlnellett
    C jelenté·· amin·-, kldresino-, hidrasldo, karboxi-, 2-6 , •sénatomea alklnil- ragy alkenll-, kidroxil-, amlno-fenll*. oxiranil-, fluoroaott fenoxi-karbonll-, formil*, nltrll-, fenll-isotiooianáto- vagy agy adott esetben egy Bátrian-ssulíát aaradékkal helyettesített ssnkaiaisd.doxlkarbonil-csoport vagy hslogénatom, vagy egy - a 0 fűnkéi és csoport segítségé vei megkötött a hé· roaodácck helyén vagy neghatároeott csövetekben feldúsuld T vegyületot tartalmas, ahol
    7 jelentése nonoklonális antitest vegy ilyenek fragmentumai, hormonok, «nedűnek, növekedési faktorok, sejt^embrán-rscep* torok ligaadnaai, ssteroiéok, idaglagerUlet-dtvivéfc, lipidek, seasharidek, aminesavak és oligopeptldelai biotin, ve* leMnt a sugíraés iránt érsékenyité vegyületek, pl· WUeenidasol -, ássál jellenesve, hogyegy /11/ általános képlete 1,3-propdn-dlantnt - e képletben
    M$, B* és A jelentése as előbbiekben Megadott egy /XIX/ ill. /17/ éltaldnoe képlete vegyBlottol - e képletek ben
    K1 . t2.
    B · »· 4» r\ 1*, 1 éo ·· jelentése as előbbiekben megadott roagdltatjnk, poláris oldésserben, előnyöse* ötöseiben, vagy vislovdlassté alkalnaadsa «ellőtt apoláris oldésserben, előnyösen bensőiben, 25-100°C hőmérsékleten, é nép - 3 napi Métert»» non ét, as imino-funkciét lenért oédon, előnyösen ndtrium-bérhidrlddel poláris oldéssorbes, előnyösen netanel/vi* elegyben 25-100*0 hŐMéroéklote* 0,5-24 éra - előnyösen 2 Ara - alatt redukál jak, vagy • · · · · · • · · · · · ··· · · · · · ·· ♦ · ·· ··
    -sala /XI/ általánoo képlottt propán-diasdnokat - a képletben
    R^t R* és A jelentése as előbbiokban megadott /V/ 111· /VI/ általános képlett! vegyűletekkol - e képletekben
    B - B%
    B és B* jelentése as előbbiekben megadott, a B-ben található hidroxll-, merkapto- és amino-esoportok védett alakban vannak jelen és
    X jelentése halogénatom· előnyösen kiérető· -, vagy helyettesített nalensav-halogonileket, előnyVson nalonsav-kloridot, amely a /VII/ általános képlettel írható le - e képletben
    R$ és R* jelentése as előbbiekben megadott,
    X jelentése halogénatom és adott esetben a B csoportban jelenlevő hldroxll-esoportok védett alakban vannak jelen /VIII/ 111· /XX/ általános képletű aminokkal - e képletekben
    R1 - R2,
    R7 - R®,
    B · B· és
    R1, R2, R7, R*, B és B* jelentése as előbbiekben megadott aprotltaas oldéoserbenl, előnyösen diklér-metánban O-1ÖO*C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 2-24 érán át, előnyösen 4 érán át, trletil-anin hozzáadása mellett, magáltatunk, az aadd-funkaiét ismert séden, előnyösen boránnal WF-bon vagy litium-aluninium-hidriddel aprotikus oldószerben, előnyösen dietil-éterben, 25 - 150°c hőmérsékleten, 0,5-24 és előnyösen 8 érán át a megfelelő araid-funkcióvá redukáljuk, as amino-Moportokat adott esetben ismert módon alkilessUk • · és a jelenlevő védőcsoportokat lehasitjuk, és az ez?n egyenértékű utakon kapott vegyületeket adott esetben a szsbad C funkciós csoport kialakítása előtt a jelenlevő amino-csöpörtokon védőiónokkal látjuk /el és pl. Cu-komplex alakjában védjük, majd az így kapott vegyületeket kívánt esetben az A-ban jelenlevő G funkciós csoportokon keresztül a szelektíven feldúsul© T vegyületekhez kapcsoljuk és a B és B’ aromás helyettesitőt adott esetben a konkréten alkalmazni kívánt radioaktív izotóppal komplexszé alakítjuk, mimellett előzetesen a termékben adott esetben jelenlevő védőionokat az irodalomból ismert módszerekkel eltávolítjuk és a technéoium- vagy rénium-izotépokkal való komplexképzés és a T-hez való kapcsolás lépését felcserélhetjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képi?tü vegyületek előállítására, amelyekben R , R , R‘ és R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben A mint C funkciós csoport jelentése karboxil-, amino-, 2-6 szénatomos alkenil-,
    2-6 szénatomos alkinil-, nitril-, tetrahidropiranil-oxi-, oxiranil-, amino-fenil- vagy fenil-izotiocianát csoport vagy A egy, a C csoport segítségével megkötött T vegyületet, előnyösen monoklonális antitesteket, ezek fragmentumait, biotint vagy Misonidazolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan fémkelátok előállítására, amelyek koordinativen kötött radioaktív Te, Re, Cu, Co, r - 60 V .0
    0a, ϊ és In ionokat, előnyösen Te és Re iont tartalmasnak, ássál jeli «aesve, hogy a megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmassuk·
  5. 5, A 4, igénypont sserint előállított kelátok alkalmasáén as la vivő diagnosztikában és a tumor-terápiában·
  6. 6» kijárás gyégysserkéssitmények előállítására, ássál jallamesve, hogy legalább egy, as 1. igénypont sserint előállított Belátót adott esetben a galenikumok készítésében ssokáeoo adalékanyagokkal összekeverünk·
HU905026A 1989-09-11 1990-08-15 Chelating agents for complex formation with radioactive isotopes, their metal complexes and the use thereof for diagnostic and therapeutic purposes HUT59370A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU231198A HU9802311D0 (en) 1989-09-11 1990-08-15 Chelating agents for complex formation with radioactive isotopes, their metal complexes and the use thereof for diagnostic and therapeutic purposes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930674A DE3930674A1 (de) 1989-09-11 1989-09-11 Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU905026D0 HU905026D0 (en) 1991-01-28
HUT59370A true HUT59370A (en) 1992-05-28

Family

ID=6389390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905026A HUT59370A (en) 1989-09-11 1990-08-15 Chelating agents for complex formation with radioactive isotopes, their metal complexes and the use thereof for diagnostic and therapeutic purposes

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5302370A (hu)
EP (1) EP0417870B1 (hu)
JP (1) JPH03188048A (hu)
KR (1) KR910006220A (hu)
AT (1) ATE108771T1 (hu)
AU (1) AU641421B2 (hu)
CA (1) CA2023595A1 (hu)
DD (1) DD297636A5 (hu)
DE (2) DE3930674A1 (hu)
DK (1) DK0417870T3 (hu)
ES (1) ES2060002T3 (hu)
FI (1) FI102892B1 (hu)
HU (1) HUT59370A (hu)
IE (1) IE69543B1 (hu)
IL (1) IL95547A (hu)
NO (1) NO173234C (hu)
PT (1) PT95256B (hu)
ZA (1) ZA906634B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4025788C2 (de) * 1990-08-10 1994-04-14 Diagnostikforschung Inst Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie
US5965107A (en) * 1992-03-13 1999-10-12 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
DE4107570A1 (de) * 1991-03-07 1992-11-19 Diagnostikforschung Inst Chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie
GB9113487D0 (en) * 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
IL103353A (en) * 1991-10-29 1999-01-26 Bracco Int Bv His metal bracelet ligand is a diagnostic product and processes for its preparation
US6359120B1 (en) 1991-10-29 2002-03-19 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety
US5808091A (en) * 1991-10-29 1998-09-15 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety
JP3953509B2 (ja) * 1992-10-08 2007-08-08 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 放射性薬剤として使用する金属オキシムキレート
AU6362294A (en) * 1993-03-12 1994-09-26 Mallinckrodt Medical, Inc. Imidazole based nitrogen-sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
US6203775B1 (en) * 1993-03-19 2001-03-20 The General Hospital Corporation Chelating polymers for labeling of proteins
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
HUT73672A (en) * 1993-08-04 1996-09-30 Amersham Int Plc Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
US5574140A (en) * 1993-09-03 1996-11-12 Resolution Pharmaceutical Inc. Hydrazino-type N2 S2 chelators
CN1035997C (zh) 1994-01-12 1997-10-01 勃勒柯国际有限公司 配位体及其金属配合物
CA2190727C (en) * 1994-05-19 2006-07-18 Sudhakar Kasina Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging
US5892071A (en) * 1994-09-30 1999-04-06 The Reagents Of The University Of California Cationic transport reagents
US5874573A (en) * 1995-06-26 1999-02-23 Concat, Inc. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements: use in medical therapy
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6451995B1 (en) 1996-03-20 2002-09-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Single chain FV polynucleotide or peptide constructs of anti-ganglioside GD2 antibodies, cells expressing same and related methods
US6005083A (en) 1997-03-28 1999-12-21 Neorx Corporation Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms
DE19859683C1 (de) 1998-12-23 2000-08-24 Starck H C Gmbh Co Kg Verfahren zur Extraktion von Anionen
AU3875400A (en) * 1999-03-12 2000-09-28 Government of The United States of America, as represented by The Secretary Department of Health & Human Services, The National Institutes of Health, The Hydrazide inhibitors of hiv-1 integrase
US6767741B1 (en) 1999-08-27 2004-07-27 Invitrogen Corporation Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions
KR100360606B1 (ko) * 2000-04-03 2002-11-13 임진태 샷틀리스 직기 및 환편기의 위사공급용 실린더 크릴
GB0116815D0 (en) * 2001-07-10 2001-08-29 Nycomed Amersham Plc Improved chelator conjugates
US7446190B2 (en) * 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
KR100675356B1 (ko) * 2005-04-29 2007-02-01 경희대학교 산학협력단 액체 또는 초임계상태의 유체를 이용하여 금속이온 및금속산화물을 추출하는 금속추출에 사용되는 신규한 아미드화합물을 포함하는 킬레이트제와 상기 킬레이트제를이용한 금속추출방법 및 금속추출시스템
RU2528396C2 (ru) * 2009-09-28 2014-09-20 Юнивёрсити Оф Кентукки Рисёч Фаундейшн Тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения
EP2639227A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-18 Bracco Imaging S.p.A A new class of diazepine derivative chelating agents and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents
CN106749167B (zh) * 2017-03-29 2019-06-11 齐鲁工业大学 二(噻吩-2-亚甲基)丙烷-1,3-二胺的制备和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624759A (en) * 1950-11-01 1953-01-06 Frederick C Bersworth Substituted poly aralkyl alkylene poly amino poly acetic acids and salts
US2876236A (en) * 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US3933913A (en) * 1971-06-01 1976-01-20 Smithkline Corporation N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines
US4069249A (en) * 1975-11-11 1978-01-17 W. R. Grace & Co. N,N-di-(hydroxybenzyl)-trimethylene diaminediacetic acids
US4152345A (en) * 1975-11-11 1979-05-01 W. R. Grace & Co. Metal chelates
US4758682A (en) * 1983-03-17 1988-07-19 California Institute Of Technology Homogeneous coordination compounds as oxidation catalysts
US4615876A (en) * 1983-04-25 1986-10-07 Curators Of The University Of Missouri Macrocyclic complexes of technetium-99m for use as diagnostic radionuclides
DE3680924D1 (de) * 1985-01-14 1991-09-26 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
DE3786000T3 (de) * 1986-08-18 1997-08-21 Dow Chemical Co Conjugate dichter Sterne.
EP0284071B1 (en) * 1987-03-26 1994-06-08 Neorx Corporation Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
US5071965A (en) * 1988-07-19 1991-12-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel tc-99m complexes
US5101041A (en) * 1989-04-26 1992-03-31 The Curators Of The University Of Missouri Triamines and their derivatives as bifunctional chelating agents
US5104638A (en) * 1990-10-29 1992-04-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Method of making a radiopharmaceutical complex from a kit

Also Published As

Publication number Publication date
IL95547A (en) 1996-05-14
AU6129090A (en) 1991-03-14
NO173234C (no) 1993-11-17
IE902965A1 (en) 1991-03-27
PT95256B (pt) 1997-06-30
IE69543B1 (en) 1996-10-02
US5302370A (en) 1994-04-12
DE3930674A1 (de) 1991-03-21
KR910006220A (ko) 1991-04-27
DE59006490D1 (de) 1994-08-25
EP0417870A3 (en) 1991-06-26
HU905026D0 (en) 1991-01-28
IL95547A0 (en) 1991-06-30
NO173234B (no) 1993-08-09
EP0417870B1 (de) 1994-07-20
DD297636A5 (de) 1992-01-16
DK0417870T3 (da) 1994-11-21
NO903551L (no) 1991-03-12
JPH03188048A (ja) 1991-08-16
AU641421B2 (en) 1993-09-23
CA2023595A1 (en) 1991-03-12
ATE108771T1 (de) 1994-08-15
ZA906634B (en) 1991-06-26
FI102892B (fi) 1999-03-15
NO903551D0 (no) 1990-08-13
PT95256A (pt) 1991-05-22
FI102892B1 (fi) 1999-03-15
EP0417870A2 (de) 1991-03-20
FI904039A0 (fi) 1990-08-15
ES2060002T3 (es) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT59370A (en) Chelating agents for complex formation with radioactive isotopes, their metal complexes and the use thereof for diagnostic and therapeutic purposes
EP0452858B1 (en) Metal complexes of acid adducts to dioxime ligands useful in labelling proteins and other amine-containing compounds
JP2555391B2 (ja) 金属キレートー蛋白質複合体を形成するための主鎖多置換キレート
CZ145594A3 (en) Ligands carrying hetero atoms and their metal complexes
WO1987005030A1 (en) Conjugate compound
DE69837038T2 (de) Tetraaza- oder n2s2-komplexanten, und deren verwendung in der radiodiagnostik oder radiotherapie
EA026305B1 (ru) Альфа-излучающие комплексы
JPH04505022A (ja) 診断または治療に使用する放射性同位元素で標識した蛋白質
US5271927A (en) Antibody conjugates with macrocyclic ligands
WO1994008949A2 (en) Metal-oxime chelates for use as radiopharmaceutical agents
JPH08508261A (ja) 二官能価キレート剤及びそれらの放射性医薬への使用
IE920761A1 (en) Chelates, their metal complexes as well as their use in¹diagnosis and treatment
IE920762A1 (en) Amide-chelates, their metal complexes as well as their use¹in diagnosis and treatment
EP0674530B1 (en) Radiolabeled polyhydric phenol compounds
EP0300431A2 (en) Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides
US5175256A (en) Protein labeling reagents
WO2000059896A1 (en) 225Ac-HEHA AND RELATED COMPOUNDS, METHODS OF SYNTHESIS AND METHODS OF USE
US6024937A (en) Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging
JPH05148283A (ja) テクネチウム−およびレニウムキレート、それを含有する診断剤、それを含有する腫瘍治療のための医薬品およびその製造方法
HUT73853A (en) Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use
DE4425781A1 (de) Technetium-Sulfonamid-Komplexe, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
JP3522754B2 (ja) 多価フェノール化合物類
WO2000044715A1 (fr) Nouveaux composes d&#39;aralkylguanidine
JPH0318621B2 (hu)
AU2011250795A1 (en) Radiolabelling methods

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee