JP2023178476A - 鉛またはトリウム放射性核種に連結されたpsma標的化化合物を含む錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかの略語が使用される。
ペプチド類似物質(peptide mimetic-)(peptidomimeticとも呼ばれる)とは、ペプチドを模擬するように設計された小さいタンパク質様の鎖である。これらは、既存のペプチドの修飾から、またはペプトイドやβ-ペプチドなどのペプチドを真似る類似のシステムを設計することにしたがって、一般的に生じる。アプローチの如何にかかわらず、変更された化学構造は、安定性または生物学的活性などの分子特性を有利に調整するように設計される。これは既存のペプチドからの薬様化合物の開発に役割を果たす。これらの修飾は、(変更された骨格や非天然型アミノ酸の取り込みなどの)天然に起こらないペプチドに対する変更を伴う。前駆体ペプチドとの類似性に基づいて、ペプチド類似物質は、Aが最大の類似性を特徴とし、Dが最小の類似性を特徴とする4つのクラス(A~D)に分類できる。クラスAとBはペプチド様足場を含み、それに対して、クラスCとDは小分子を含む。
DOTMP:1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ(メチレンホスホン酸)
EDTMP:エチレンジアミンテトラ(メチレンホスホン酸)
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
p-SCN-Bn-DOTA:2-(4-イソチオシアナートベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸
DOTA:1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸、さらに、ベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(例えば、モノクローナル抗体に結合されたもの)についても使用される
p-SCN-Bn-TCMC:2-(4-イソチオシアナートベンジル(isothiocyanotobenzyl))-1,4,7,10-テトラアザ-1,4,7,10-テトラ-(2-カルバモイル(carbamonyl)メチル)-シクロドデカン
TCMC:1,4,7,10-テトラアザ-1,4,7,10-テトラ-(2-カルバモイル(carbamonyl)メチル)-シクロドデカン、さらに、ベンジル-1,4,7,10-テトラアザ-1,4,7,10-テトラ-(2-カルバモイル(carbamonyl)メチル)シクロドデカン(例えば、モノクローナル抗体に結合されたもの)についても使用される
mAb:モノクローナル抗体
HOPO:Me-3,2-HOPO、227Thの錯化のためのオクタデンテートヒドロキシピリジノン、4-((4-(3-(ビス(2-(3-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド)エチル)アミノ)-2-((ビス(2-(3-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド)エチル)アミノ)メチル)プロピル)フェニル)アミノ)-4-オキソブタン酸および誘導体
リガンド1:p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1、p-SCN-Bn-TCMC-PSMAなど
リガンド2:p-SCN-Bn-DOTA-PSMAリガンド2、p-SCN-Bn-DOTA-PSMAなど
本発明の態様は、本発明の錯体に関し、ここで、該化合物Xは、キレート分子Zによって177Lu、213Bi、225Ac、212Pbまたは227Thなどの放射性核種に連結される。
-17-R,I
{式中、Rは任意選択のN-置換基であり、したがって、不存在であっても、または炭化水素、OH、0-炭化水素、SHおよびS-炭化水素基であってもよく、ここで、いずれかもしくはそれぞれの炭化水素部分が独立に、C1-C8アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を含めたC1-C8炭化水素などの短いヒドロカルビル基から選択されることを特徴とし、あるいは、OHまたは0-炭化水素から選択されてもよい}を含む。Rはまた、以下で示すように、リンカー部分を含んでも、および/または同様に以下で示すようにカップリング部分を含んでもよい。式Iでは、基R2~R6は、それぞれ独立に、H、OH、=0、(本明細書中に記載の)短い炭化水素、(本明細書中に記載の)リンカー部分および/または(本明細書中に記載の)カップリング部分から選択され得る。通常、基R~R6のうちの少なくとも1つはOHであろう。通常、基R2~R6のうちの少なくとも1つは=0であろう。
これは、一例として、小分子キレーターでの212Pbの少なくとも50%未満の血中取り込みを意味する。血中取り込みが信頼性のある指標でない場合、抗体結合型キレーターでは、TLC分析による少なくとも50%の結合である。
本発明の態様は、キレート分子Zに連結された化合物Xに関し、以下の式(I):
Wは、PSMA標的化リガンドであり;
A4は、結合もしくは鎖内に1~10個の炭素原子を含む2価の連結部分、環、またはこれらの組み合わせであり、ここで、少なくとも1つの炭素原子が任意選択で、O、-NR3-、または-C(O)-で置換され;
Gは、C=O、C=S、C-NH2、またはC-NR3であり;
R1は、水素またはカルボン酸保護基であり;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシルであるか、またはR17およびR18は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり;
R19は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびCNから成る群から選択され;
mは、1~6の整数であり;ならびに
oは、0~4の整数であり、ここで、oが1超であるとき、それぞれのR19は同じであるかまたは異なっている}によって規定されるか、または医薬として許容され得るその塩である。
本発明の態様は、本発明による錯体、または医薬として許容され得るその塩に関し、式中、A4は、結合、-(OCH2CH2)n-、または-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-であり;およびLは、結合、または-(OCH2CH2)n-{式中、nは独立に、1または2である}である。
R20およびR21はそれぞれ独立に、そのアミノ基を介して、隣接-C(O)-基に連結されたアミノ酸残基である}を有する。
Xは、p-SCN-Bn-DOTAに関しては-OHであり、かつ、Xは、p-SCN-Bn-TCMCに関してはNH2である。
通常、薬学的組成物の重要な要素は、放射免疫結合体の化学的完全性を実質的な程度まで維持し、かつ患者への注入のために生理学的に許容されている緩衝溶液である。
溶液は、集約型製造現場においてか、または一般的に2~4本のバイアルから成るキットシステムにより、キットバイアルの組み合わせ後にそれによって注射向けに生理学的に好適になるかのいずれかである、注射のために生理学的に好適に準備されなければならない。
本発明の態様は、本発明による放射性医薬組成物を含む第一のバイアル、および患者への投与前に放射性医薬組成物のpHおよび/または等張性を調整するための中和溶液を含む第二のバイアルを含むキットに関する。
ある実施形態において、キットは、患者への投与前に放射性医薬溶液のpHおよび/または等張性を調整するための中和溶液を含む第三のバイアルを含む。
本発明の態様は、薬剤としての使用のための本発明による放射性医薬組成物に関する。
本発明の態様は、本発明による放射性医薬組成物を提供するための方法に関し、該方法が:第一の溶液であって、ここで、224Raと212Pbの量が放射平衡の状態にある第一の溶液を準備し;p-SCN-Bn-DOTA-PSMAリガンド、p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド、非環状キレーター、環状キレーター、クリプタンド、クラウンエーテル、ポルフィリンまたは環状もしくは非環状ポリホスホナート、DOTMP、EDTMP、ビスホスホナート、DOTA、DOTA誘導体、DOTAに結合したパミドロナート、TCMC、TCMC誘導体、TCMCに結合したパミドロナート、抗体結合型DOTA、抗体結合型TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA、およびoxo-Do3Aから成る群から選択される錯化剤を含む第二の溶液であって、ここで、該錯化剤は、212Pbなどの224Raの娘核種を錯化することができ、およびここで、該錯化剤は、224Raを錯化しない第二の溶液を準備し;そして、第一の組成物と第二の組成物を混合し、それにしたがって、本発明による医薬組成物を提供すること、を含む方法を提供する。
PSMA(前立腺特異的癌抗原、PSM、FGCP、FOLH、GCP2、mGCP、GCPII、NAALAD1、NAALAダーゼ、FOLH1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、N-アセチル化-α-連結酸性ジペプチターゼI、プテロイルポリ-γ-グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、ホリルポリ-γ-グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ、葉酸ヒドロラーゼ1、前立腺-特異的膜抗原、細胞増殖阻害タンパク質27とも呼ばれる)は、II型膜貫通タンパク質の前立腺上皮細胞膜抗原であり、そして、短いNH2-末端細胞質ドメイン、疎水性膜貫通領域、および大きい細胞外ドメインから成る。PSMAは、ヒトでは、FOLH1(葉酸ヒドロラーゼ1)遺伝子によってコードされる酵素である。ヒトGCPIIは、750個のアミノ酸を含有し、約84kDaの重量がある。
212Pb-標識尿素誘導体が単独で使用される場合、放射能レベルは、典型的には、患者1人あたり1MBq~500MBq、より典型的には、患者1人あたり10~100MBqであろう。
特別な実施形態において、227Thで標識された、本発明によるPSMA標的化錯体ベースの尿素誘導体は、二重標的化のための向骨性223Raを生じる。
本発明による化合物に関連する先に考察したあらゆる特徴および/または態様を、本明細書中に記載した方法に対して類推によって適用することは、理解されなければならない。
背景:前立腺特異的膜抗原(PSMA)の放射性リガンド標的化のためのいくつかの担体分子が存在している。ルテチウム-177標識PSMA-617(177Lu-PSMA-617)は、放射性核種療法における使用に関して最も進んだ臨床開発段階にある化合物である。この分子は、好適な様式で動作し、177Luおよび225Acを含めたより長寿命の(すなわち、数日の半減期)放射性核種に関して関連性のある腫瘍対正常組織比をもたらすが、初期時点(典型的に注射の数時間後)では、腎臓への高い取り込みを示す。212Pbのようなより短寿命の放射性核種(10.6時間の半減期)では、初期腎臓取り込みは潜在的な毒性問題を意味する。そのため、より少ない腎臓取り込みを有するPSMAリガンドを使用することは有利であるが、これは腫瘍取り込みを低下させることはない。そのPSMAリガンド分子は、(1)PSMA結合領域、(2)リンカー領域、および(3)キレーターで構成され、そしてそれにしたがって、そのリンカー領域が(1)と(3)を接続する。そのリンカー領域はまた、in vivo分布特性に影響するように分子サイズや極性などを調整するのにも使用される。PSMA-11およびPSMA I&T、ならびに131Iおよび211At標識PSMA結合性リガンドを含め、PSMA-617に使用されるPSMA結合領域(モチーフ)は、数人かの異なった発明者や研究者によって開発されたこのクラスの数分子で見られる構造である。
PSMA-617と比較して、そのリガンドは、より大きいサイズを有し、かつ、p-SCN-Bn-DOTA基、すなわち、異なったリンカー領域と、PSMA-617と比較して、放射性核種のキレート化を引き起こすのに4本のキレーターアームすべてを含まない異なったDOTA-キレーターバージョンの両方、を有する。
ルテチウム-177を、希釈したHCl中に溶解した、すぐに使える177LuCl3として購入した。鉛-212を224Raベースの溶液から得た。ラジウム-224を、固定した228Thを伴ったアクチニド樹脂を含有するカラムを1MのHClで溶出することにしたがって、アクチニド樹脂(Eichrom Technologies, LLC)に結合した228Thから作製した。溶出液を、第二のAc-樹脂カラムにより精製し、そして、その溶出液を、約110℃の加熱ブロックに配置されたガス出入口のあるキャップを備えた蒸留バイアルと、溶媒を留去するための窒素ガスのゆるやかな流れを使用して蒸発乾固した。蒸留バイアルから溶媒がなくなったとき、残渣を溶解するために、通常200~400μlの0.1M HClを加えた。
通常、177Luおよび224Ra/212Pb溶液を、10%の5M酢酸アンモニウムを伴ったHClで所望の体積およびpH5~6に調整した。PSMA結合性リガンドを、1mg/mlの濃度まで、0.5M酢酸アンモニウムを伴った0.1MのHCl中に溶解した。通常、1mlの放射性溶液あたり20マイクログラムの濃度を使用した。反応混合物を、振盪機上で15~30分間インキュベートし、通常、標識化を薄層クロマトグラフィーによって評価した。鉛-212標識を、p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1を用いて室温または37℃にて実施し、その一方で、PSMA-617の177Lu-標識および212Pb-標識を90℃にて実施した。典型的な放射性標識法収率は、試験した化合物および放射性核種で90~100%の範囲内にあり、そして、20μlあたり1μg超の濃度を提供するものを使用した。結論として、両リガンドの放射性標識はうまくいった。新規p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1は、高温で標識されなければならなかった177Lu-PSMA-617とは対照的に、212Pbを用いて室温にて放射性標識することができた。
薄層クロマトグラフィー(TLC)を、クロマトグラフィー片(モデル#150-772、Biodex Medical Systems Inc, Shirley, NY, USA)を使用して実施した。DPBS中の7.5%のヒト血清アルブミンおよび5mMのEDTAから成り、NaOHで約pH7に調整した製剤バッファー(FB)を、遊離放射性核種を測定するためのストリップへの適用の少なくとも5分前に、2:1の比で抗体コンジュゲートと混合した。約0.5mlの0.9% NaClの入った小さいビーカーを、サンプルスポットした細片を置くのに使用した。一般的に、細片には、細片底部の上方約10%に1~4μlのサンプルを加えた。溶媒の先端が細片の上部から約20%まで移動した後に、細片を半分に切り、そして、それぞれ半分をカウントのために5mlの試験管に入れた。この系では、放射性標識リガンドが下半分に留まるのに対して、EDTAで錯化した放射性核種は上部に移動する。212Pbおよび177Luの両方の陽イオンがEDTAで錯化され、そして、上部に移動することがないことを確認した。
放射性標識リガンドを、それにしたがって、224Raが骨疾患を標的化し、およびリガンドが全身的転移性疾患を標的化する224Ra二重標的化溶液の成分として使用できる。あるいは、224Ra発生溶液を、in situにおける標識化によって212Pb-標識リガンドを製造するのに使用できる、すなわち、212Pbは、224Raの存在下でリガンドによって錯化される。0.5M酢酸アンモニウム、pH5~6中の40μlのラジウム-224/212Pb溶液に、2μl(1μg/μl)のp-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1またはPSMA-617を加え、そして、記載のとおり反応させて、212Pb-標識リガンドを作り出した。212Pb-PSMAリガンドを精製するために、その生成物を、7%のウシ血清アルブミン、10mMのEDTA、および10mg/mlのアスコルビン酸から成る約10μlの製剤バッファーに加えた。その後、反応混合物を、Sephadex G-10カラムPD MiniTrap G-10(GE Healthcare Life Sciences)に加え、そして、0.9%のNaClで溶出した。212Pbを含む溶出液、典型的には、0.7~1.5mlの適用後に溶出された画分を回収し、ガンマカウンタおよびTLCにより分析し、そして、放射性リガンド結合アッセイを実施した。生成物精製手順が、高い放射化学的収率(通常>80%)を有し、かつ、典型的には、212Pb-標識リガンドと比較して0.4%未満に達する224Raの高い放射化学純度を有した。
224Ra/212Pb溶液中の放射性標識リガンドを、1:1でPBSまたはウシ血清アルブミンと混合し、最長48時間37℃にてインキュベートした。TLC分析を、1時間、4時間、24時間、および48時間のインキュベーションにて実施した。
細胞結合率を、5ml容の試験管内で0.2mlのC4-2細胞(1mlあたり5×107細胞)に約1ngの放射性リガンドを加え、適用された放射能を計測する前に1時間インキュベートし、DPBS中の0.5mlの0.5%のウシ血清アルブミンで細胞を3回洗浄し、その後、洗浄した細胞ペレットを再カウントすることによって計測した。複数回の実験から、%結合は、非特異的結合を差し引いた後40~53%の範囲内にあることがわかった。非特異的結合を、放射性リガンドを加える前に、過剰な10μg/mlの未標識リガンドで細胞をブロッキングすることによって計測した。放射性標識p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1とPSMA-617との間で、細胞結合における有意差は見られなかった。結論として、放射性標識p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1およびPSMA-617の放射性リガンドは、in vitroにおいて類似した細胞結合特性を有し、そして、p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1が関連抗原結合能を有することを示した。
表2は、5ml容の試験管内で0.2mlのC4-2細胞(1mlあたり5×107細胞)に約1ngの放射性リガンドを加え、適用された放射能を計測する前に1時間インキュベートし、DPBS中の0.5mlの0.5%のウシ血清アルブミンで細胞を3回洗浄し、その後、洗浄した細胞ペレットを再カウントすることによって計測した細胞結合率を示す。その溶液の初期放射能は約5MBq/mlであり、そして、24時間後に約1.8Gy、そして48時間後に3.3Gyの該溶液に対する吸収放射線量をもたらす。データ(表2)は、最長の露出時間にてわずかな低下を示すが、一般的に、リガンドの比較的強力な放射線分解抵抗性を観察し、そしてそれは、生成物の投与前の224Ra除去の有無にかかわらず、224Raベースの発生溶液の集約型の製造およびエンドユーザーへの出荷に対応する。
212Pbと177Luで標識したp-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1とPSMA-617伴った224Ra/212Pb溶液の生体分布を、注射後の様々な時点にて、C4-2異種移植を受けたヌードマウスにおける静脈内注射後に比較した。各群は、通常、3匹のマウスで構成された。212Pb標識化は、生成物に関して92%を上回った。
212Pbで標識したp-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1とPSMA-617伴った224Ra/212Pb溶液の生体分布を、注射後にC4-2異種移植を受けたヌードマウスにおける静脈内注射後に比較した。各群に3匹のマウス。212Pb標識化は、両生成物に関して92%を上回った。リガンドのモル濃度は、両生成物に関して同じ、すなわち、1MBqあたりの12.5nmolであった。約16kBqの224Ra/212Pb、すなわち、マウス1匹あたり約0.2nmolのリガンドを各動物に注射した。動物を、頸椎脱臼によって麻痺させ、そして、屠殺し、その後、解剖し、組織サンプル、血液サンプル、および尿サンプルを採取した。そのサンプルの重量を計り、ガンマカウンタによりカウントした。結果:注射の4時間後、212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1対PSMA-617の比は、以下のとおりであった:腫瘍1.35;腎臓0.20;血液1.21;肝臓2.67;脾臓0.71。いずれのPSMA指向性リガンドによっても224Ra生体分布が有意に変更されなかったことを、保管3日後のサンプルをカウントすることによって確認した。考察:212Pb p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1は、212Pb-PSMA-617と比較して、有意に異なった生体分布を示し、その上、特に注目すべきは、それが非常に低いことであり、そして、腎臓のような腎臓における(in the kidneys as kidneys)取り込みの好ましい比が、比較的短命なα放射体を用いたPSMA放射性リガンド治療法に関係する正常組織の主な用量制限となることが予想される(図1)。結論として、212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1は、PSMA-617と比較して、212Pbのようなより短命の放射性核種を使用するときに重要である初期時点の非常に有望な生体分布を示す。
方法:212Pb-標識p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1および177Lu-標識PSMA-617の腫瘍および腎臓取り込みを、実施例9に記載のC4-2異種移植を受けたヌードマウスへの静脈内注射による生成物の投与後1時間および4時間において比較した。結果:腫瘍および腎臓が、最も多量の放射能を取り込む組織であった。例として、212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAの腫瘍および腎臓取り込みは、注射後4時間にてそれぞれ1グラムあたり注射用量の平均13.9および8.1パーセント(%ID/g)であった。177Lu-PSMA-617の腫瘍および腎臓取り込みは、注射の4時間後、それぞれ平均13.6および17.4%ID/gであった。注射したリガンドのモル量がPSMA-617では非常に少なかったことは、注目に値すし、そしてそれは、腎臓の取り込みを低減することが知られているが、それにしても、新規212Pb-標識化合物はより少ない腎臓取り込みを示した。4時間の時点での、腫瘍対腎臓の比は以下のとおりであった:212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1、1.7;177Lu-PSMA-617、0.8。
記載したようなp-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1との反応のための212Pb/224Ra溶液を使用して、精製した212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1を、Sephadex G-10ゲル濾過カラムを使用して精製し、そして、約30kBqおよび300ngの精製した放射性リガンド生成物を動物単位で注射した。データを表3に示す。以上のように、腎臓放射能は比較的急速に低減されるが、それに対して、腫瘍取り込みは良好な残留を示す。腫瘍対組織比(表4)は、212Pbで標的化する放射性リガンドへの好適性を示す。
2つの核種に関して産生される放射線エネルギーは、主にα粒子からなので、そのため、以下の見積りではα粒子だけを考慮した。
それは5Sv/Gyのα粒子と等価線量であると見なされた。
したがって、1Bqの212Pbは、完全に崩壊すると1×(10.6×60/46)×7.8/8.4=12.6Bqの213Biの等価α線量を生じる。
陽電子断層撮影検出に好適な放射性核種で標識したPSMA-617の造影に基づいて、腫瘍では90%の212Pbに対して70%の213Bi原子に達し、そして減衰すること(すなわち、相対崩壊率)を、30分の時点に存在するはずの最大パーセンテージ取り込みであると考えられる。
212Pb-標識PSMA結合尿素誘導体と平衡状態にある224Raを使用する。150kBqの224Raの投薬量のために、投与される全放射能は、70kgのヒトでは10.5MBqである。前立腺癌患者の陽イオン223Raに関する公開された線量測定を使用し、かつ、224Raと223Raの間の半減期差を補正し、同じ生体分布と仮定し、および様々な組織における異なった滞留時間を考慮して、224Raが、投与された1MBqあたり、腎臓に0.006Gy、唾液腺に0.029Gy、赤色骨髄に0.26Gyをもたらすであろうし、そして、腫瘍に対しては、赤色骨髄取り込みの5倍、すなわち、1.3Gyと見積もられることがわかった。
この実施例では、177Luが、p-SCN-Bn-DOTA-PSMAリガンド2またはこの分子のHOPO誘導バージョンに対して標識されると考えられる。この見積りでは、患者における223Raの試験および前立腺癌に罹患している患者の225Ac-PSMA-617の試験(Chittenden et al., 2015, Kratochwil et al, 2017, 2018)からのデータの適応に基づく。
雄ヌードマウスには、C4-2-PSMA陽性ヒト前立腺細胞を側腹に接種し、そして、2週間後、腫瘍は直径が5~7mmになっていた。それぞれ8匹の動物から成る群には、生理的食塩水、52MBqの177Lu-PSMA-617または320kBqの212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1が与えられた。腫瘍の大きさが20mmに達したとき、動物愛護要件のため、動物を屠殺した。腫瘍線量を以下の仮定に基づいて計算した:3日間の腫瘍における177Lu-PSMA-617有効半減期に関して、腫瘍における崩壊1グラムあたり注射用量の10%、および腫瘍における崩壊からの放射線の80%は、腫瘍において吸収され、そして、崩壊あたり0.15MeVの放射線エネルギーになる。212Pbに関しては、有効半減期は10.6時間であると考えられるので、腫瘍における崩壊1グラムあたり注射用量の10%、および腫瘍における100%の放射線が、腫瘍において吸収され、腫瘍における212Pbおよび娘の100%の滞留および1崩壊あたり8MeVの放射線エネルギーになる。注射された放射能に関する腫瘍線量測定は、それぞれ177Lu-PSMA-617では腫瘍に対して平均35.9Gyおよび212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1グループでは腫瘍に対して2.06Gyをもたらす。
および
トリウム-227の錯化に対して効果的なキレーター。
1.
PSMA発現細胞および組織を標的化するのに好適な尿素誘導体である化合物X。
212Pb、177Lu、213Bi、225Acまたは227Thに連結された化合物Xを含む錯体であって、ここで、該化合物Xが、PSMA発現細胞および組織を標的化するのに好適な尿素誘導体である錯体。
前記化合物Xが、キレート分子Zによって212Pbまたは227Thに連結される、事項1に記載の化合物または事項2に記載の錯体。
前記キレート部分Zが、非環状キレーター、環状キレーター、クリプタンド、クラウンエーテル、ポルフィリンまたは環状もしくは非環状ポリホスホナート、DOTMP、EDTMP、ビスホスホナート、DOTA、p-SCN-Bn-DOTAなどのDOTA誘導体、DOTAに結合したパミドロナート、TCMC、p-SCN-Bn-TCMCなどのTCMC誘導体、TCMCに結合したパミドロナート、抗体結合型DOTA、抗体結合型TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA、およびoxo-Do3Aから成る群から選択される、事項1~3のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記リンカーが、DOTAまたはDOTA誘導体である、事項1~4のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記リンカーが、p-SCN-Bn-DOTAなどのDOTA誘導体である、事項1~4のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記リンカーが、TCMCまたはTCMC誘導体である、事項1~4のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記リンカーが、p-SCN-Bn-TCMCなどのTCMC誘導体である、事項1~4または6のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記リンカーが、3,2-HOPOなどのオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有リガンドである、事項1~7のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記のキレート分子Zに連結された化合物Xが、以下の式(I):
Wは、PSMA標的化リガンドであり;
A4は、結合もしくは鎖内に1~10個の炭素原子を含む2価の連結部分、環、またはこれらの組み合わせであり、ここで、少なくとも1つの炭素原子が任意選択で、O、-NR3-、または-C(O)-で置換され;
Gは、C=O、C=S、C-NH2、またはC-NR3であり;
R1は、水素またはカルボン酸保護基であり;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、およびR16は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシルであるか、またはR17およびR18は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり;
R19は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびCNから成る群から選択され;
mは、1~6の整数であり;ならびに
oは、0~4の整数であり、ここで、oが1超であるとき、それぞれのR19は同じであるかまたは異なっている}によって規定される、事項1~8のいずれか一項に記載の化合物または錯体、あるいは、医薬として許容され得るその塩。
前記A4が、結合、(CH2)n、-HC(O)-、-(OCH2CH2)n-、-(HCH2CH2)n-、-H(CO)CH2-、-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-、または-HC(0)CH2(HCH2CH2)n-であり;およびLは、結合、(CH2)n、-(OCH2CH2)n-、(HCH2CH2)n-、または-C(0)(CH2)n-{式中、nは独立に、1、2、または3である}である、事項1~9のいずれか一項に記載の化合物または錯体、あるいは、医薬として許容され得るその塩。
前記A4が、結合、-(OCH2CH2)n-、または-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-であり;およびLは、結合、または-(OCH2CH2)n-{式中、nは独立に、1または2である}である、事項1~10のいずれか一項に記載の化合物または錯体、あるいは、医薬として許容され得るその塩。
前記Wが、以下の構造:
R20およびR21はそれぞれ独立に、そのアミノ基を介して、隣接-C(O)-基に連結されたアミノ酸残基である}を有する、事項1~11のいずれか一項に記載の化合物または
前記Wが、以下の構造:
以下の構造:
前記錯体が、212Pbなどの放射性核種が4つのNに連結/キレートされ得る、以下のPSMA-617:
前記DOTAユニットがTCMCユニットで置換される、事項15に記載の化合物または錯体。
前記DOTAがp-SCN-Bn-DOTAであり、かつ、TCMCがp-SCN-Bn-TCMCである、事項15~16のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記p-SCN-Bn-DOTAまたはp-SCN-Bn-TCMCが、尿素誘導体(PSMA)にC-連結した骨格である、事項15~17のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
前記化合物が、以下の骨格-C連結p-SCN-Bn-DOTAまたはp-SCN-Bn-TCMC:
前記化合物が、以下の骨格-C連結p-SCN-Bn-DOTAまたはp-SCN-Bn-TCMC:
前記化合物が、以下の骨格-C連結p-SCN-Bn-DOTA、すなわち、p-SCN-Bn-DOTA-PSMA-リガンド2:
前記化合物が、以下の骨格-C連結p-SCN-Bn-TCMC、すなわち、p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1:
212PbをキレートするためのTCMC基を含有するPSMA標的化尿素誘導体。
227ThをキレートするためのHOPOを含有するPSMA標的化尿素誘導体。
212Pbまたは227Thのいずれかを用いて標識されたDOTAを含有するPSMA標的化尿素誘導体。
事項1~21のいずれか一項に記載の化合物または錯体、および/または事項(claims)15~17のいずれか一項に記載のPSMA標的化尿素誘導体、ならびに希釈剤、担体、界面活性剤、および/または賦形剤、を含む医薬組成物。
224Raをさらに含む、事項26に記載の放射性医薬組成物。
前記放射能が、1用量あたり100kBq~100MBqである、事項26~27のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
前記224Raと212Pbの量が、放射平衡の状態にある、事項26~28のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
前記212Pb対224Raの間の放射能比(MBq)が、0.5~2、0.8~1.5など、もしくは0.8~1.3など、または好ましくは0.9~1.15などである、事項26~29のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
以下の:
- 事項26~30のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物を含む第一のバイアル、および
- 患者への投与前に放射性医薬組成物のpHおよび/または等張性を調整するための中和溶液を含む第二のバイアル、
を含むキット。
以下の:
- 224Ra、212Pb、および/または227Thを含む第一のバイアル;
- 非環状キレーター、環状キレーター、クリプタンド、クラウンエーテル、ポルフィリンまたは環状もしくは非環状ポリホスホナート、DOTMP、EDTMP、ビスホスホナート誘導体、DOTA、DOTA誘導体、DOTAに結合したパミドロナート、TCMC、TCMC誘導体、TCMCに結合したパミドロナート、抗体結合型DOTA、抗体結合型TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA、およびoxo-Do3A、または事項1~21のいずれか一項に記載の化合物から成る群から選択される錯化剤を含む第二のバイアルを含み、ここで、該錯化剤は、212Pbなどの224Raの娘核種を錯化することができ、およびここで、該錯化剤は、薬剤溶液中の224Raを錯化しない;および
- 任意選択で、第一のバイアルと第二のバイアルを混合し、それにしたがって、混合の1分~12時間後に患者にすぐに投与できる医薬組成物を形成するための取扱説明書、
を含むキット。
前記キットが、薬剤としての使用のためのものである、請求項31~32のいずれか一項に記載のキット。
薬剤としての使用のための、事項18~22のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
骨疾患の治療における使用のための、事項18~22のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
前記骨疾患が、癌から乳房、前立腺、腎臓、肺、骨への骨格転移、または多発性骨髄腫、あるいは、強直性脊椎炎を含めた望ましくない石灰化を引き起こす非癌性疾患から成る群から選択される、事項35に記載の使用のための放射性医薬組成物。
前記溶液が、体重の1kgあたり50~150kBq、例えば、体重の1kgあたり50~100kBqなどの範囲内の線量で投与される、事項34~36のいずれか一項に記載の使用のための放射性医薬組成物。
それを必要としている個体への、事項26~30のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物の投与による悪性または非悪性疾患の治療方法。
事項26~30のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物を提供する方法であって、該方法が、以下の:
a)第一の溶液であって、ここで、224Raと212Pbの量が放射平衡の状態にある第一の溶液を準備し;
b)非環状キレーター、環状キレーター、クリプタンド、クラウンエーテル、ポルフィリンまたは環状もしくは非環状ポリホスホナート、DOTMP、EDTMP、ビスホスホナート、DOTA、DOTA誘導体、DOTAに結合したパミドロナート、TCMC、TCMC誘導体、TCMCに結合したパミドロナート、抗体結合型DOTA、抗体結合型TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA、およびoxo-Do3Aから成る群から選択される錯化剤を含む第二の溶液であって、ここで、該錯化剤は、212Pbなどの224Raの娘核種を錯化することができ、およびここで、該錯化剤は、224Raを錯化しない第二の溶液を準備し;そして、
c)第一の組成物と第二の組成物を混合し、それにしたがって、事項26~30のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供すること、
を含む方法。
Claims (18)
- PSMAユニットとキレートユニットを含む化合物であって、ここで、前記PSMAユニットが前記キレートユニットに連結された炭素骨格であり、そして、前記化合物が、以下の式:
- 前記化合物が、以下の式:
- 前記化合物が、以下の式:
- 212Pb、212Bi、213Bi、225Acまたは227Thから成る群から選択される放射性核種と共に錯化される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物を含む錯体。
- 請求項2に記載の化合物(p-SCN-Bn-TCMC-PSMAリガンド1)が、212Pbと共に錯化される、請求項2に記載の錯体。
- 請求項2に記載の化合物(p-SCN-Bn-DOTA-PSMAリガンド2)が、212Pb、212Bi、213Bi、225Acまたは227Thと共に錯化される、請求項3に記載の錯体。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、または請求項4~6のいずれか一項に記載の錯体、ならびに希釈剤、担体、界面活性剤および/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 224Raをさらに含む、請求項7に記載の放射性医薬組成物。
- 224Raと212Pbの量が、放射平衡の状態にある、請求項8に記載の放射性医薬組成物。
- 前記212Pb対224Raの放射能比(MBq)が、0.5~2、例えば、0.8~1.5、または0.8~1.3、または好ましくは0.9~1.15である、請求項9~10のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
- 前記組成物が、1用量あたり100kBq~100MBqの放射能で投与される、請求項7~10のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項7~11のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
- 軟組織疾患及び骨疾患を含むPSMA発現疾患の治療における使用のための請求項7~11のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物。
- 前記骨疾患が、癌から乳房、前立腺、腎臓、肺、骨への骨格転移、または多発性骨髄腫から成る群から選択される、請求項13に記載の使用のための放射性医薬組成物。
- 前記溶液が、体重1kgあたり50~150kBqの範囲内の用量で投与される、請求項12~14のいずれか一項に記載の使用のための放射性医薬組成物。
- 請求項7~11のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物のそれを必要としている個体への投与による悪性疾患または非悪性疾患の治療方法。
- 請求項7~11のいずれか一項に記載の放射性医薬組成物を含む第一のバイアル、および
患者への投与前にその放射性医薬組成物のpHおよび/または等張性を調整するための中和溶液を含む第二のバイアル、
を含むキット。 - 224Ra、212Pbおよび/または227Thを含む溶液を含む第一のバイアル、および
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物を含む第二のバイアル、
を含むキット。
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