CN1065769C - 一种放射性药物制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗骨癌的放射性药物制剂钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸的制备方法。包括将pH值为7.5-9.0的乙二胺四亚甲基膦酸溶液与氯化钐-153按乙二胺四亚甲基膦酸与钐-153的摩尔比为40∶1～100∶1络合，并将络合产物稀释至放射性浓度为20-50毫居/毫升。该方法降低了配体用量，简化了操作程序，易实现大规模生产。
Description
本发明涉及一种放射性药物制剂的制备方法，尤其是一种诊断治疗骨肿瘤的放射性药物制剂钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸(以下简称153Sm-EDTMP)的制备方法。
153Sm-EDTMP有良好的亲骨性，非骨组织吸收低，血液清除快，其显像效果可与99Tc-MDP媲美，可对骨肿瘤、正常骨组织、红骨髓及其它组织的吸收剂基进行大致估算，以便对治疗效果进行临床评价。因此，国外已有研制及临床应用的报道。例如，中国专利91104343．8公开了一种放射性药物制剂的制备方法，其中包括153Sm-EDTMP这种制剂。它主要是用放射性核素153Sm同配体EDTMP反应，但其工艺中有三处比较复杂的地方：1．在153Sm与EDTMP反应形成络合物后要进行冷冻，用前解冻。这样操作麻烦，易增加操作医务人员的辐射剂量，同时也有可能由于非专业人员操作不当造成产品质量问题；2．配体EDTMP与放射性核素153Sm的摩尔比较高，最佳摩尔比高达278∶1，过量配体(EDTMP)的存在，会络合血流中的金属离子，容易引起EDTMP对机体的毒性；3．为消除过量配体EDTMP的影响，制剂中需加入二价金属离子，如钙离子，使生产工艺复杂，并增加了生产过程的控制难度。美国专利4898724也公开了153Sm-EDTMP的制备工艺。其主要工艺也是用153Sm与EDTMP络合反应，但也存在二个问题：1．EDTMP与153Sm的摩尔比太高，达278∶1；2．生产过程中需反调PH值，使操作人员与放射性药品接触次数增多，受辐射剂量增加，且不易实现大规模生产。
本发明的目的在于提供一种流程短、工艺简单、操作方便、操作人员受辐射剂量少的成本低、易于大规模生产的153Sm-EDTMP药物制剂的制备方法。
本发明为一种制备放射性药物制剂153Sm-EDTMP的方法，它由下列步骤组成：
(1)将经辐照的三氧化二钐-152靶，用盐酸溶液溶解，蒸发近干，冷却后，加水，制成氯化钐-153水溶液；
(2)按照乙二胺四亚甲基膦酸与钐-153的摩尔比为40∶1～100∶1来称取乙二胺四亚甲基膦酸，用氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的PH值为7．5～9．0，之后无菌过滤，高压消毒，制成乙二胺四亚甲基膦酸溶液；
(3)将上面配制的乙二胺四亚甲基膦酸溶液与氯化钐-153溶液混合，反应，得到钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸溶液；
(4)将制得的钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸溶液稀释至放射性浓度为20～50毫居里／毫升，然后无菌过滤，分装，高压消毒而成制剂。
对比现有技术，本发明有如下优点：
1．该方法由于省去了冷冻、解冻等生产工序，不需冻干机等大型设施，也不需干冰运输，使成本大为降低，同时简化了操作程序；
2．降低EDTMP与153Sm的摩尔比实际降低了配体的用量，不仅降低生产成本，同时，配体的用量降低，可减少配体对机体的毒性，防止过量配体引起体内金属离子的大量流失而产生不良反应。因此，产品中不需加入二价金属离子，使产品工艺过程容易控制。
3．生产过程中通过控制配体EDTMP的酸碱度从而控制产物153Sm-EDTMP溶液的酸碱度，不必反调PH值，既缩短了生产时间，简化操作工艺，同时，减少操作人员与放射性接触的次数，从而降低操作人员的辐射剂量，并且易于实现大规模生产。
本发明方法制成的153Sm-EDTMP，其高压液相色谱图示于图1，由图1表明制备的153Sm-EDTMP溶液中只有153Sm-EDTMP一种物质。
用本发明方法生产的制试，能达到临床使用的要求，体内分布状态与现有水平相当。表1列示了一组比较数据：
表1 153Sm-EDTMP制剂与153Sm-EDTMP的钙-药包
动物体内分布的比较(％ID)a
| 组 织 | 血c | 肝 | 脾 | 肾 | 肌肉d | 骨e |
| 153Sm-EDTMP制剂b | 0.02 | 0.51 | 0.11 | 0.95 | 0.27 | 52.63 |
| 钙—药包f | 0.21 | 0.21 | 0.01 | 0.41 | 0.92 | 50.00 |
a：注射后2小时的小鼠(18-22克)体内分布
b：按本发明公开的方法制备的制剂。为4只小鼠的平均值
c：估计为体重6．5％
d：估计为体重43％
e：估计为体重10％
f：摘自中国专利91104343．8说明书的第十九页
图1为本发明制备153Sm-EDTMP高压液相色谱图
图2为本发明制备153Sm-EDTMP放射化学纯度纸色层分析图
下面将结合实施例，进一步介绍本发明。
本发明中所使用的试剂均为市售产品，方法中使用的主要仪器有PH计、放射性活度计、放射性纸色层扫描仪、放射性自动定标器，均为市售仪器。
放射性活度测量采用通用的方法；153Sm-EDTMP放射化学纯度采用纸色层分析方法，其具体说明如下：
仪器与材料
1．展开室：玻璃缸，应能密闭。
2．展开试剂：氨水，水，氯化铵。
3．点样品：毛细管或微量注射器。
4．滤纸：Whatman No．1，长15cm，宽2cm。
操作方法
1．按氨水∶水=2∶40(V／V)，加入2g氯化铵配比配制展开试剂。密闭摇晃，使之饱和。
2．点样于基线上，样点应为圆形，直径2-4mm，位置正确、集中。要求计数20，000／min。放置凉干、低温烘干或经温热气流吹干。
3．色谱滤纸浸入展开剂0．5cm。
4．展开10cm，取出凉干。中间剪断分别测量。
5．按后段净计数与前、后段净计数之和的百分比，计算放化纯。
纸色层分析结果示于图2，其中，153Sm-EDTMP的Rf值为0．8-1．0，153Sm的Rf值为0．0。
实施例一：
按下列步骤操作：(1)称取200毫克152Sm2O3靶(光谱纯，152Sm富集丰度95．84％)，放在中国原子能科学研究院492反应堆照射3-4天，热中子注量率为1-2×1013／cm2·S，冷却后，用1NHCL溶液溶解，蒸发近干，冷却后，加入100毫升水，再测量其活度为400毫居／毫升；
(2)称取30克EDTMP(EDTMP∶Sm=60∶1)用2N氢氧化钠溶液溶解，并用2N氢氧化钠使溶液的PH值为8．0-8．5然后无菌过滤，高压消毒；
(3)把EDTMP溶液加入到153SmCL溶液中，反应1小时，再用注射水稀释至1150毫升，测得其放射性浓度为35毫居／毫升，化学纯度大于98％，PH值为7．5-8．0，然后无菌过滤、分装、高压消毒。
用上面得到制剂进行动物实验：
选择24只体重为18-22克的昆明小白鼠，雌雄不限分为8组，每组3只，均由尾静脉注射100微升153Sm-EDTMP制剂溶液(8微居)，注射后不同时间处死，取出组织，测量组织样本和标准样本的放射性计数，计数动物体内分布，实验结果列于表2，
实施例二：
与实施例一相同的步骤，称取152Sm2O3150毫克，EDTMP36克(EDTMP／Sm摩尔比为100／1)，配成的EDTMP溶液PH值为7．5-8．0，混合后制成的153Sm-EDTMP溶液用注射水稀释至1500毫升，测得其放射性浓度为20毫居／毫升。同实施例一进行动物实验，实验结果列于表3。表3 153Sm-EDTMP小鼠注射后随时间不同的分布(n=3，I．D％)
| 时间(小时) | 心 | 肝 | 脾 | 肾 | 肺 | 骨 | 血 | 肌肉 |
| 0.526 | 1.130.180.10 | 0.950.510.35 | 0.400.110.10 | 2.460.950.51 | 0.540270.10 | 44.0052.6350.12 | 1.410.210.13 | 0.850.270.30 |
实施例三：
与实施例一相同的步骤，称取152Sm2O350毫克，EDTMP4克(EDTMP／Sm摩尔比为40／1)，配成EDTMP溶液PH值为9．0，混合后制成的153Sm-EDTMP溶液稀释至200毫升，测得其放射性浓度为50毫居／毫升。动物实验结果列于表4。
表4 153Sm-EDTMP小鼠注射后随时间不同的分布(n=3，I．D％)
| 时间(小时) | 心 | 肝 | 脾 | 肾 | 肺 | 骨 | 血 | 肌肉 |
| 0.526 | 1.430.530.23 | 0.951.101.20 | 0.800.610.23 | 2.801.200.80 | 0.850.410.40 | 48.054.3050.32 | 1.510.750.41 | 0.950.800.81 |
用本发明方法得到的制剂，自标定时起有效期为三天，使用时医务人表2 153Sm-EDTMP小鼠注射后随时间不同的分布(n=3)(I．D％)
员根据钐-153半衰期计算现有放射性浓度，并根据人体重量确定给药量。
| 时间(h) | 0.25 | 1 | 2 | 3 | 5 | 23 | 47 | 71 |
| 血液心肺肝脾胃上部大肠壁下部大肠壁肾肌肉长骨扁骨+脊椎骨小肠壁 | 2.16±0.351.28±0.432.76±0.771.60±1.310.90±0.301.52±1.330.93±0.591.13±0.469.07±3.060.95±0.7417.00±2.2117.44±4.550.85+2.23 | 0.11±0.030.30±0.120.29±0.020.43±0.030.13±0.020.55±0.170.26±0.120.20±0.021.21±0.050.63±0.7925.26±2.8415.52±2370.27±0.11 | 0.02±0.000.13±0.030.14±0.040.51±0.100.11±0.070.52±0.340.15±0.040.17±0.050.95±0.120.27±0.3221.68±7.8517.942480.22±0.18 | 0.04±0.050.09±0.020.12±0.020.55±0.070.08±0.000.31±0.140.31±0.201.65±2.581.52±1.040.44±0.6034.71±8.2519.03±6.860.12±0.02 | 0.04±0.020.07±0.010.14±0.070.62±0.050.10±0.020.15±0.080.12±0.010.11±0.110.95±0.010.37±0.2026.82±9.8415.00±3.680.04±0.05 | 0.03±0.050.12±0.020.14±0.061.06±0.390.28±0.160.32±0.130.07±0.010.1 2±0.060.85±0.160.70±0.4036.79±10.6223.24±7.990.18±0.04 | 0.03±0.020.35±0.280.15±0.040.56±0.060.17±0.050.24±0.110.18±0.070.17±0.160.82±0.330.30±0.2232.34±8.9617.80±2.030.05±0.01 | 0.03±0.010.08±0.040.10±0.020.10±0.020.06±0.170.20±0.020.11±0.030.11±0.010.54±0.230.29±0.3923.70±5.8418.39±2.550.07±0.02 |
本方法得到153Sm-EDTMP制剂已试用于临床，治疗41例病人的情况如下(出于《中华核医学杂志》1994年11月第14卷第4期)：
一、临床资料
病人41例，男14人，女27人，年龄28～81岁。其中乳腺癌17例。肺癌16例，鼻咽癌，甲状腺癌和前列腺癌各2例，直肠癌和神经纤维瘤恶变各1例。
二、治疗病人的适应证
病人的原发灶均有病理证实，全身骨显像或X线片提示有多发骨转移，病人主诉有骨痛。白细胞＞3．0×109／L，血小板＞90×109／L，血红蛋白＞90g／L，病人肝肾功能无严重受损。一般在病人停止化疗或放疗4周后，用153Sm-EDTMP治疗。
三、153Sm-EDTM理化性状
153Sm的半衰期(T1／2)为46．27小时。发射3种β射线(640、710和810keV)和103keV的γ射线。临床利用其γ射线做全身骨显像以观察疗效，并用它进行骨吸收剂量测量。剂型为无菌，无热原，无色澄明液体，PH8。
四、治疗剂量的选择
根据病人临床情况和血象水平，一般按14．8-29．6MBq／Kg，体重计算剂量。肘静脉注入153Sm-EDTMP。本组41例每次剂量范围740-2109MBq／。依据病情和治疗后的反应确定给予1-3次治疗，两次之间的间隔期为3-5周。其中1例病人治疗了5次。各人总的给予剂量为740-7069MBq。
五、治疗结果
按标准评定本组41例病人中骨痛完全缓解为43．9％(18／41)，骨痛部分缓解为48．8％(20／41)，无效为7．3％(3／41)，总有效率为92．7％(38／41)。
另一临床实验情况(出于《同位素》1994年第7卷第3期)如下：
1．1材料
153Sm-EDTMP注射液：中国原子能科学研究院同位素所提供，标记率＞95％。
病人来源：主要为福建医学院第一医院与福建省肿瘤医院病人，经病理与SPECT全身骨显像诊断证实患不同部位骨转移癌共51例，(男31例，女20例)，年龄28-74岁，平均年龄42岁。肿瘤的原发部位包括鼻咽癌12例，乳腺癌11例，肺癌10例，其他18例。
1．2方法
接受治疗的病人每人每次静脉注射153Sm-EDTMP1．11-1．85GBq，每次间隔1个月以上，并根据病人全身与血象情况决定是否重复治疗以及治疗剂量。给药后鼓励病人多饮水，以利排出软组织的153Sm-EDTMP，骨显像前排尿，以排除尿液对骨盆图像的干扰。于给药3-4h利用So-phySPECT配合扇形准直器进行前后位及后前位全身骨显像(能量选择103ekV，窗宽20％，放大1．14，矩阵512×2048)，通常于每次给药前1周内查血象(以观察白细胞与血小板计数为主)。
2．2临床疗效观察
2．2．1对骨转移癌的止痛效果，具体情况列于表5。
表5 153Sm-EDTMP对骨转移癌的止痛效果
| 原发肿瘤 | 例数 | 总剂量/GBq | 平均剂量/GBq | 疼痛消失例 数 | 疼痛减轻例 数 | 无效例数 | 总有效例 数 |
| 鼻咽癌乳腺癌肺癌其他 | 12111018 | 1.85-7.402.59-10.71.85-5.551.85-9.62 | 3.705.113.404.40 | 3(25.0)2(18.2)2(20.0)2(11.1) | 9(75.0)8(72.7)7(70.0)14(77.8) | 01(9.1)1(10.0)2(11.1) | 12(100.0)10(90.9)9(90.0)16(88.8) |
| 合计 | 5 | 1.85-10.7 | 4.14 | 9(17.6) | 88(74.5) | 4(7.8) | 47(92.1) |
注：括号内值为其所占比例的百分数
止痛效果判断标准①疼痛消失：治疗后骨疼消失，压痛(一)，不再服用止痛药。②疼痛减轻：患者自觉疼痛有不同程度减轻和／或疼痛次数减少，持续时间缩短，间隔时间延长／或服用止痛药剂量减少或活动能力改善。③无效：治疗前后骨痛情况基本上无差异。
2．2．2对骨转移灶的治疗效果，对15例骨转移癌患者进行治疗前、后全身骨显像对比观察。结果发现7个病例病灶稳定，控制了发展。其他8例中有19个病灶消失或部份消失，5个病灶淡化，另外发现2个新的转移灶。
2．2．3全身状况，接受治疗的病人全身状况普遍好转(除内脏转移者外)，睡眠随着疼痛减轻或消失而改善，进食、活动量增加，个别病人体重增加9kg。
2．2．4副作用，本组有2例骨转移癌病人各接受2．85GBq和3．7GBq153Sm-EDTMP治疗，于给药后2-3周白细胞计数减低至(2．0-2．3)×109／1，但经提白药物处理后很快回升至正常，2例治疗后第一周出现恶心。少数病例给药后一周内曾感到骨疼加剧，几天后逐渐减轻。未发现其他不良反应。
Claims (3)
1、一种制备放射性药物制剂钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸的方法，它由下面的步骤组成：
(1)将经辐照的三氧化二钐-152靶，用盐酸溶液溶解，蒸发近干，冷却后，加水，制成氯化钐-153水溶液；
(2)按照乙二胺四亚甲基膦酸与钐-153的摩尔比为40∶1～100∶1来称取乙二胺四亚甲基膦酸，用氢氧化钠溶液溶解，并调节溶液的PH值为7．5～9．0，之后无菌过滤，高压消毒，制成乙二胺四亚甲基膦酸溶液；
(3)将步骤(2)制成的乙二胺四亚甲基膦酸溶液与步骤(1)制成的氯化钐-153溶液混合，反应，得到钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸溶液；
(4)将制得的钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸溶液稀释至放射性浓度为20～50毫居里／毫升，然后无菌过滤，分装，高压消毒而成制剂。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中乙二胺四亚甲基膦酸与钐-153的摩尔比为60∶1。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的钐-153-乙二胺四亚甲基膦酸溶液稀释到放射性浓度为35～45毫居里／毫升。
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| EP0291605A2 (en) * | 1987-05-18 | 1988-11-23 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| CN1063615A (zh) * | 1990-06-18 | 1992-08-19 | 陶氏化学公司 | 放射性药物制剂，其给药方法及制备方法 |
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1997
- 1997-07-03 CN CN97111917A patent/CN1065769C/zh not_active Expired - Fee Related
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