RU2757258C1 - Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт - Google Patents

Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт Download PDF

Info

Publication number
RU2757258C1
RU2757258C1 RU2020131769A RU2020131769A RU2757258C1 RU 2757258 C1 RU2757258 C1 RU 2757258C1 RU 2020131769 A RU2020131769 A RU 2020131769A RU 2020131769 A RU2020131769 A RU 2020131769A RU 2757258 C1 RU2757258 C1 RU 2757258C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gallium
generator
eluate
dissolved
volume
Prior art date
Application number
RU2020131769A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Александрович Постнов
Василий Михайлович Петриев
Ирина Николаевна Завестовская
Татьяна Владимировна Степанова
Виктория Константиновна Тищенко
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ) filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ)
Priority to RU2020131769A priority Critical patent/RU2757258C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2757258C1 publication Critical patent/RU2757258C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0474Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0476Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0489Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Способ включает получение галлия-68 из генератора 68Ge/68Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора раствора HCl, получаемый объем элюата 68Ga составляет до 5 мл. При этом через колонку генератора пропускают 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин, далее в элюат 68Ga в 0,1 Μ соляной кислоты объемом 2 мл вводится 3,23-6,46 мг стабильного галлия хлорида, растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты, с последующим введением полученной смеси в этилендиамин-Ν,Ν,Ν`,Ν`-тетракис-метилен-фосфоновую кислоту массой 25 мг, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащую 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера, состоящего из ацетата натрия и уксусной кислоты, полученная смесь выдерживается в интервале времени 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруется через фильтр. Изобретение позволяет достичь радиохимического выхода препарата более 95%, улучшить его стабильность и увеличить уровень накопления препарата в костной ткани. 1 ил., 2 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности к радиофармацевтическим препаратам (РФП) для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.
Известен способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 [1], в котором галлий-68 получают из генератора 68Ge/68Ga, элюирование генератора проводят путем пропускания через генератор 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин при помощи одноразового шприца, при этом объем элюата составляет от 5 до 7 мл. Полученный элюат объемом от 1,5 до 2,5 мл вводят в лиофилизированную композицию, содержащую: окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновая кислота дигидрат (10,3 мг), натрия гидроокиси (11,2 мг), гидрофосфат натрия в пересчете на безводный (4,2 мг), фосфат натрия в пересчете на безводный (0,9 мг) и натрия хлорида (4,0 мг). Радиохимическая чистота препарата, определяемая в системе ITLC - этанол:пиридин:вода (1:2:4), более 90%. Недостатком такого способа получения препарата с галлием-68 является отсутствие в препарате носителя в виде стабильного хлорида Ga, изменяющего характеристики конечного радиофармпрепарата.
Наиболее близким по технической сущности и выбранным в качестве прототипа является способ получения соединения с галлием-68 [2], в котором галлий-68 получают из генератора 68Ge/68Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора 5 мл 1,0 Μ раствора HCl, 2 мл элюата разбавляют 3 мл физиологического раствора, при этом получаемый объем элюата 68Ga составляет 5 мл, после чего добавляют в набор Multibone, содержащий этилендиамин-N,N,N`,N`-тетракис-метилен-фосфоновой кислоту (ЭДТМФ), добавляют 1,75 мг галлия хлорида и выдерживают препарат при окружающей температуре в течение 30 минут. Радиохимический выход такого препарата через 30 минут - более 94%.
Технический результат направлен на повышение радиохимического выхода вышеуказанного препарата более 95%, улучшения его стабильности in vitro и in vivo и увеличения уровня накопления препарата в костной ткани, а также на снижение времени выдержки реакционной смеси при изготовлении указанного препарата.
Технический результат достигается тем, что предлагаемый способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом ПЭТ включает в себя получение галлий-68 из генератора 68Ge/68Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора раствора HCl, при этом получаемый объем элюата 68Ga составляет до 5 мл и выдерживание комплекса галлия-68 с этилендиамин-N,N,N`,N`-тетракис-метилен-фосфоновой кислотой (ЭДТМФ) при комнатной температуре и отличается тем, что через колонку генератора пропускают 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин, далее в элюат 68Ga в 0,1 Μ соляной кислоты объемом 2 мл вводят 3,23-6,46 мг (1,6 мг - 3,2 мг по галлию) стабильного галлия хлорида, растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты, с последующим введением полученной смеси в ЭДТМФ массой 25 мг, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащей 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера, состоящий из ацетата натрия и уксусной кислоты. Полученную смесь выдерживают в интервале времени 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруют через фильтр.
При добавлении в элюат 68Ga растворенного в 0,1 Μ соляной кислоты стабильного галлий хлорида в количестве менее 3,23 мг (менее 1,6 мг по галлию) происходит уменьшение накопления конечного радиофармацевтического препарата в костной ткани, при добавлении в элюат 68Ga растворенного в 0,1 Μ соляной кислоты стабильного галлий хлорида в количестве более 6,46 мг (более 3,2 мг по галлию) не происходит эффективного связывания 68Ga с ЭДТМФ.
При выдерживании комплекса галлия-68 с ЭДТМФ при комнатной температуре менее 10 минут не происходит эффективного связывания 68Ga с ЭДТМФ, выдерживание комплекса галлия-68 с ЭДТМФ более 20 минут не имеет смысла, т.к. за время 20 минут происходит полное связывание галлия-68 с ЭДТМФ.
За счет указанной последовательности операций снижается время выдержки реакционной смеси при получении радиофармацевтического препарата, образуется стерильный препарат с радиохимическим выходом более 95% и высокой стабильностью in vitro и in vivo, увеличивается уровень накопления вышеуказанного препарата в костной ткани.
Ниже приведены примеры конкретной реализации предлагаемого способа.
Пример 1.
Галлий-68 получают из генератора 68Ge/68Ga путем пропускания через генератор 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~2-4 мл/мин при помощи перистальтического насоса. Объем элюата составляет 5 мл.
Для приготовления препарата отбирают 2 мл элюата 68Ga в 0,1 Μ соляной кислоте с активностью 111 МБк и добавляют 3,23 мг стабильного галлия хлорида (1,6 мг по галлию), растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты. Полученную смесь добавляют к 25 мг ЭДТМФ, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащей 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера. Полученную смесь выдерживают в течение 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Радиохимический выход, определенный методом хроматографии на бумаге Ватман-1 в системе метиловый спирт: пиридин: вода в соотношении 1:2:4, составил 96%.
Изучение накопления 68Са-ЭДТМФ проводили на 2х группах интактных крысах Wistar с массой тела 160±40 г. Первая группа животных служила контролем, которым внутривенно (в хвостовую вену) вводили по 0,37 МБк 68Ga-ЭДТМФ, полученного без добавления носителя, в объеме 0,1 мл. Крысам второй группы внутривенно вводили по 0,37 МБк 68Ga-ЭДТМФ, полученного с добавлением 1,6 мг стабильного галлия соответственно, в объеме 0,1 мл. На каждую временную точку брали по 5 крыс.
По данным радиометрии биопроб костной ткани рассчитывали концентрацию активности 68Ga по отношению к активности образцов-стандартов на 1 г ткани в процентах от введенного количества. Результаты радиометрии (Таблица 1) обрабатывали, вычисляя среднюю величину и среднеквадратичную ошибку. Сравнение уровней накопления радиоактивности в группах по сравнению с контрольной группой проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р≤0,05.
Из таблицы видно, что через 3 ч после внутривенного введения 68Ga-ЭДТМФ с носителем концентрация активности в костной ткани статистически достоверно выше по сравнению с контролем. Увеличение концентрация активности в костной ткани через 3 ч, по сравнению с 1 ч, свидетельствует о высокой стабильности радиофармацевтического препарата.
Пример 2.
Хлорид галлия-68 получают из генератора 68Ge/68Ga путем пропускания через генератор 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~2-4 мл/мин при помощи перистальтического насоса. Объем элюата составляет 5 мл.
Для приготовления препарата отбирают 2 мл элюата 68Ga в 0,1 Μ соляной кислоте с активностью 111 МБк и добавляют 6,46 мг стабильного галлия хлорида (3,2 мг по галлию), растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты. Полученную смесь добавляют к 25 мг ЭДТМФ, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащей 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера. Полученную смесь выдерживают в течение 20 мин при комнатной температуре и фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Радиохимический выход, определенный методом хроматографии на бумаге Ватман-1 в системе метиловый спирт: пиридин: вода в соотношении 1:2:4 составил 96%.
Изучение накопления 68Ga-ЭДТМФ проводили на 2х группах интактных крысах Wistar с массой тела 160±40 г. Первая группа животных служила контролем, которым внутривенно (в хвостовую вену) вводили по 0,37 МБк 68Ga-ЭДТМФ, полученного без добавления носителя, в объеме 0,1 мл. Крысам второй группы внутривенно вводили по 0,37 МБк 68Ga-ЭДТМФ, полученного с добавлением 3,2 мг стабильного галлия соответственно, в объеме 0,1 мл. На каждую временную точку брали по 5 крыс.
По данным радиометрии биопроб костной ткани рассчитывали концентрацию активности 68Ga по отношению к активности образцов-стандартов на 1 г ткани в процентах от введенного количества. Результаты радиометрии (Таблица 1) обрабатывали, вычисляя среднюю величину и среднеквадратичную ошибку. Сравнение уровней накопления радиоактивности в группах по сравнению с контрольной группой проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р≤0,05.
Из таблицы видно, что через 3 ч после внутривенного введения 68Ga-ЭДТМФ с носителем концентрация активности в костной ткани статистически достоверно выше по сравнению с контролем. Увеличение концентрация активности в костной ткани через 3 ч, по сравнению с 1 ч, свидетельствует о высокой стабильности радиофармацевтического препарата.
Реализация вышеописанного способа позволит создать радиофармацевтический препарат (РФП) на основе 68Ga-ЭДТМФ для визуализации метастатических поражений костной ткани методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и планирования лучевой терапии.
Список источников:
[1] Котенко К.В., Бушманов А.Ю., Кодина Г.Ю. и др. Остеотропный радиофармацевтический препарат для ПЭТ-визуализации. Патент RU №2614235 МПК: A61K 49/00, A61K 51/04, A61K 103/00. 20.06.2014 г.Заявка №2014147835 от 27.11.2014
[2] Toegel S., Wadsak W., Mien L.K., et al. Preparation and pre-vivo evaluation of no-carrier-added, carrier-added and cross-complexed [68Ga]-EDTMP formulations //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2008. - V. 68. - P. 406-412.

Claims (1)

  1. Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом ПЭТ, включающий в себя получение галлия-68 из генератора 68Ge/68Ga методом элюирования генератора путем пропускания через колонку генератора раствора HCl, при этом получаемый объем элюата 68Ga составляет до 5 мл, и выдерживание комплекса галлия-68 с этилендиамин-N,N,N`,N`-тетракис-метилен-фосфоновой кислотой при комнатной температуре, отличающийся тем что через колонку генератора пропускают 0,1 Μ раствора HCl со скоростью ~1-5 мл/мин, далее в элюат 68Ga в 0,1 Μ соляной кислоты объемом 2 мл вводится 3,23-6,46 мг стабильного галлия хлорида, растворенного в 0,5 мл 0,1 Μ соляной кислоты, с последующим введением полученной смеси в этилендиамин-Ν,Ν,Ν`,Ν`-тетракис-метилен-фосфоновую кислоту массой 25 мг, растворенную в 0,5 мл 1 Μ гидроокиси натрия и содержащую 1,0 мл 0,2 Μ ацетатного буфера, состоящего из ацетата натрия и уксусной кислоты, полученная смесь выдерживается в интервале времени 10-20 мин при комнатной температуре и фильтруется через фильтр.
RU2020131769A 2020-09-28 2020-09-28 Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт RU2757258C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020131769A RU2757258C1 (ru) 2020-09-28 2020-09-28 Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020131769A RU2757258C1 (ru) 2020-09-28 2020-09-28 Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2757258C1 true RU2757258C1 (ru) 2021-10-12

Family

ID=78286380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020131769A RU2757258C1 (ru) 2020-09-28 2020-09-28 Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2757258C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095085C1 (ru) * 1990-06-18 1997-11-10 Дзе Дау Кемикал Компани Радиофармацевтическая композиция и способы ее получения
US20130310537A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical
RU2614235C2 (ru) * 2014-11-27 2017-03-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" (ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России) Остеотропный радиофармацевтический препарат для пэт-визуализации

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095085C1 (ru) * 1990-06-18 1997-11-10 Дзе Дау Кемикал Компани Радиофармацевтическая композиция и способы ее получения
US20130310537A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical
RU2614235C2 (ru) * 2014-11-27 2017-03-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" (ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России) Остеотропный радиофармацевтический препарат для пэт-визуализации

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MITTERHAUSER M. et al., Pre vivo, ex vivo and in vivo evaluations of [Ga-68]-EDTMP, Nuclear Medicine and Biology, 2007, v. 34, p. 391-397. *
TOEGEL S. et al., Preparation and pre-vivo evalution of no-carrier-added, carrier-added and cross-complexed [68Ga]-EDTMP formulations, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, v. 68, p. 406-412. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU719529B2 (en) Ternary radiopharmaceutical complexes
JP4649044B2 (ja) ラジウム−223の製造方法及びラジウム−223を含むキット
CN106084005B (zh) 靶向生长抑素受体的Al18F-NOTA-PEG6-TATE及其制备方法和应用
CN117264012A (zh) 一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物的应用
CA2816070C (en) Method and kit for preparing a radiopharmaceutical
RU2095085C1 (ru) Радиофармацевтическая композиция и способы ее получения
Das et al. Theranostic treatment of metastatic bone pain with 177Lu-DOTMP
JPH0253409B2 (ru)
AU2013261858B2 (en) Kit and method for producing a radiopharmaceutical
RU2757258C1 (ru) Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт
KR20090094081A (ko) 방사성 화상 진단제
CA2249025A1 (en) New ternary radiopharmaceutical complexes
RU2614235C2 (ru) Остеотропный радиофармацевтический препарат для пэт-визуализации
JP4863345B2 (ja) 心筋用放射性画像診断剤又は放射性治療薬
Tishchenko et al. Biological behavior of a new 68Ga-labelled glucose derivative as a potential agent for tumor imaging
Das et al. 170Tm-EDTMP: A prospective alternative of 89SrCl2 for theranostic treatment of metastatic bone pain
EP2874664A1 (fr) Composition à usage thérapeutique comprenant une phase organique lipidique et un complexe de terre rare radioisotopique
CN1268629C (zh) 放射性锝-99m标记的异腈类配合物及其制备方法和应用
BR102018006679A2 (pt) Formulação farmacêutica e seu método de preparação
Tishchenko et al. Biodistribution of 68 Ga-NODA-Aminoglucose in Intact and Tumor-Bearing Mice
CN102178655B (zh) 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法
AU2013261855A1 (en) Set and method for the production of a radiopharmaceutical
AU2013261867A1 (en) Set and method for the production of a radiopharmaceutical
WO2023047319A1 (en) Radiopharmaceutical complex for imaging and/or localizing psma positive cells
KR101677207B1 (ko) 염증 진단용 pet 조영제

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20220225

Effective date: 20220225