KR20090094081A

KR20090094081A - 방사성 화상 진단제

Info

Publication number: KR20090094081A
Application number: KR1020097010980A
Authority: KR
Inventors: 아키오 하야시; 토시유키 신무라; 다이사쿠 나카무라; 소이치 나카무라; 신지 토쿠나가; 에미 카네코; 마사히토 토야마
Original assignee: 니혼 메디피직스 가부시키가이샤
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-11-20
Publication date: 2009-09-03
Also published as: CN101563107A; PL2106808T3; BRPI0721157A2; KR101579796B1; EP2106808A1; NO343137B1; TW200826964A; TWI409083B; JPWO2008075522A1; CA2672262A1; EP2106808B1; RU2009128055A; AU2007335633A1; ES2663696T3; US8790620B2; NO20092382L; RU2445120C2; PT2106808T; KR101497406B1; HK1134901A1

Abstract

(과제) 방사선 분해를 억제할 수 있는 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 조성물을 제공한다.

(해결 수단) 방사성 불소 표지 아미노산 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 용액으로 이루어진 조성물에 있어서, 상기 용액의 pH를 2.0~5.9, 보다 바람직하게는 2.0~4.9로 유지함으로써 방사선 분해를 억제한다. 또한, pH를 2.0~5.9로 유지하면서 당, 당알콜, 당락톤 등의 방사선 분해를 억제하는 의약품 첨가물을 첨가함으로써 중첩적으로 방사선 분해를 억제하는 것이 가능해진다.

Description

방사성 화상 진단제{RADIOACTIVE DIAGNOSTIC IMAGING AGENT}

본 발명은 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 양전자 방출형 단층촬영(PET)으로 종상을 검출하기 위해서 유용한 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 조성물에 관한 것이다.

방사성 화상 진단제는 인체에 직접 투여되는 약제이며, 특정한 방사성 동위원소로 표지(標識)된 화합물을 유효성분으로 하는 의약품 조성물이다. 방사성 화상 진단제는 피험자에 투여된 상기 화합물로부터 방출된 방사선을 검출하고 그 방사선에 의해 얻어진 정보를 화상화함으로써 진단을 가능하게 한다. 이렇게 하여 행해진 진단 방법은 핵의학 검사라고 칭하고, 심장질환이나 암을 비롯한 각종 질환의 진단에 유효하다. 또한, 핵의학 검사는 질환에 대한 특이도나 감도가 높다고 하는 우수한 성질을 갖고, 또한 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있다고 하는 다른 검사 방법에는 없는 특징을 갖고 있다.

이러한 방사성 화상 진단제로서 연구개발이 되고 있는 화합물로는 1-아미노-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄카르복실산(이하, [¹⁸F]-FACBC라고 칭함)을 들 수 있다. [¹⁸F]-FACBC는 아미노산 트랜스포터를 통해서 세포로 흡수되는 것이 알려져 있다. 이 때문에 [¹⁸F]-FACBC는 단백질 합성이 왕성한 증식능이 높은 종양세포로의 흡수가 높아 종상 진단제로서의 개발이 기대되고 있다.

방사성 화상 진단제에서는 제제의 딜리버리 중에 자기의 방사선에 의한 화합물 분해가 일어나 소위 방사선 분해에 의한 방사 화학적 순도의 저하가 문제될 경우가 있다. 특히, ¹⁸F 등 포지트론 핵종을 검출하는 PET 제제에서는 사용되는 핵종의 반감기가 ⁹⁹ ^mTc 등 감마선 방출 핵종을 검출하는 SPECT 제제와 비교해서 짧다. 그 때문에 출하시에 있어서의 방사능을 SPECT 제제와 비교해 보다 크게 할 필요가 있고, 또한 그 방사선의 에너지가 높기 때문에 방사선 분해는 보다 문제가 될 경우가 있다.

일반적인 의약품의 경우, 그 유효성분의 최대 1일 투여량이 1mg 이하로 미량일 경우 제제 중의 불순물이 1.0%를 초과하면 상기 불순물의 구조 결정을 행하는 것이 ICH 가이드 라인에 추장되어 있다(비특허문헌 1). 제제 중 분해의 한 실시형태라고도 할 수 있는 방사선 분해에 의한 불순물은 1.0%를 초과할 경우에도 그 물리량이 10^-12mol 정도로 매우 적을 경우가 많다. 이렇게 방사선 분해물을 비롯한 불순물의 생성량은 미량이기 때문에 검출 감도가 우수한 질량분석법에 의해 분자량의 측정 및 프래그먼트 추정이 가능할 뿐이며, NMR 분석법 등에 의한 상기 불순물의 구조 결정은 곤란하다. 또한, 상기 불순물 등이 종양집적 등의 제제의 유효성에 영향을 미치는지의 여부를 검증하는 것은 매우 곤란하다.

이것으로부터 방사성 화상 진단제에 있어서의 불순물은 가능한 한 적게 할 필요가 있고, 생성 원인이 되는 방사선 분해에 관해서도 가능한 한 억제하는 것이 바람직하다.

방사선 분해의 억제법은 [¹⁸F]-플루오로데옥시글루코스(이하, [¹⁸F]-FDG라고 칭함)로의 응용을 중심으로 하여 각종 방법이 검토되고 있다.

국제공개 제 03/090789호 팸플릿에는 [¹⁸F]-FDG 용액에 약산 베이스의 완충제를 첨가함으로써 [¹⁸F]-FDG의 방사선 분해를 억제하는 방법 및 상기 방법에 의해 조제된 주사제가 개시되어 있다(특허문헌 1). 또한, 국제공개 04/043497호 팸플릿에는 [¹⁸F]-FDG 용액에 에탄올을 첨가함으로써 [¹⁸F]-FDG의 방사선 분해를 억제하여 안정성을 향상시킬 수 있는 주사제 조성이 개시되어 있다(특허문헌 2).

일본 특허공개 평 10-147542호 공보에는 단당류, 이당류, 유기산 및 그 염 또는 에스테르 등의 생리적 용인성이 높은 유기 화합물을 방사선 방호제로서 이용하는 기술에 대해서 개시되어 있다(특허문헌 3). 본 공보에서는 방사선 방호제로서 특히 유효한 생리적 용인성 높은 유기 화합물은 OH 라디칼, H 라디칼 또는 수화전자 사이의 반응속도 정수가 1×10⁸∼5×10¹⁰mol^-1s^-1의 범위로 되어 있다.

국제공개 제 04/056725호 팸플릿에는 [¹⁸F]-FACBC를 포함하는 ¹⁸F 표지 트레이서의 고상 합성법이 개시되어 있다(특허문헌 4). 그 중에서는 주사액 조성 중에 아스코르브산을 첨가함으로써 ¹⁸F 표지 트레이서의 방사선 분해가 저감되는 것이 시사되어 있다.

비특허문헌 1: ICH HARMONISED TRIPARTTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2)(page 7)(URL: http://www.pmda.go.jp/ich/q/q3br2_06_7_3 e.pdf)

특허문헌 1: 국제공개 제 03/090789호 팸플릿

특허문헌 2: 국제공개 제 04/043497호 팸플릿

특허문헌 3: 일본 특허공개 평 10-147542호 공보

특허문헌 4: 국제공개 제 04/056725호 팸플릿

도 1은 pH와 방사 화학적 순도 저하의 관계를 나타낸 도면이다.

도 2는 만니톨 농도와 방사 화학적 순도 저하의 관계를 나타낸 도면이다.

상술한 바와 같이, 국제공개 제 03/090789호 팸플릿 및 국제공개 제 04/043497호 팸플릿에서는 용액 중에 있어서의 [¹⁸F]-FDG의 방사선 분해를 방지하기 위한 조건이 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌은 [¹⁸F]-FDG만의 방사선 분해를 억제하는 기술에 대해서 개시되어 있을 뿐이며, [¹⁸F]-FACBC를 비롯한 방사성 불소 표지된 일련의 아미노산 화합물에 있어서의 방사선 분해를 방지하는 기술은 개시되어 있지 않다.

또한, 국제공개 제 03/090789호 팸플릿에 기재되어 있는 발명의 기술적 특징은 완충제를 첨가하는 것, 즉 완충작용을 나타내는 pH에 있어서 [¹⁸F]-FDG의 방사 화학적 안정성을 증가시키는 것에 있어서, 완충작용이 없는 NaCl에서는 [¹⁸F]-FDG의 방사 화학적 안정성은 증가하지 않는 것이 비교예로서 나타나있다.

또한, 일본 특허공개 평 10-147542호 공보에는 생리적 인용성이 높은 유기 화합물을 방사성 의약품에 있어서의 방사선 방호제로서 이용하는 기술에 대해서 개시되어 있다. 그러나, [¹⁸F]-FACBC를 비롯한 방사성 불소 표지된 일련의 아미노산 화합물의 방사선 분해를 막기 위해서 생리적 인용성이 높은 유기 화합물로서 어떤 화합물을 선택할 것인가, 또는 어느 정도 가하면 좋은가 등이라고 하는 기술에 관한 개시는 없다.

국제공개 제 04/056725호 팸플릿에는 주사액 조성 중에 아스코르브산을 첨가함으로써 ¹⁸F 표지 트레이서의 방사선 분해가 저감되는 것이 시사되어 있다. 그러나, [¹⁸F]-FACBC의 첨가제로서 아스코르브산을 사용한 구체적인 개시는 없다. 또한, 어떤 조건에서 사용하면 좋을지에 관한 개시도 되어 있지 않다.

본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이고, 방사선 분해를 억제할 수 있는 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 조성물을 제공하는 것을 목적으로 했다.

발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과 [¹⁸F]-FACBC의 방사선 분해가 pH에 의존해서 억제되는 것을 발견했다. 특히, pH가 5.9 이하에서는 방사선 분해를 방지하는 의약품 첨가물이나 완충제가 존재하지 않는 것에 관계 없이 그 안정성이 유지되는 것을 발견했다.

이것으로부터 최종 제제로서의 pH를 2.0~5.9로 유지함으로써 방사성 화상 진단제의 방사 화학적 순도 저하를 억제할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.

발명자들은 방사선 분해를 억제하는 의약품 첨가물을 첨가함으로써 중첩적으로 방사선 분해를 억제하는 것이 가능해지는 것도 발견했다.

본 발명의 한 측면에 의하면 하기 식(1)으로 표시되는 방사성 화합물을 유효성분으로서 함유하는 용액으로 이루어지고, 그 용액의 pH가 2.0~5.9인 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제가 제공된다. 본 발명에 따른 방사성 화상 진단제의 바람직한 실시형태에 있어서 상기 용액의 pH는 2.0~4.9로 할 수 있다.

본 발명에 따른 방사성 화상 진단제는 의약품 첨가물을 더 첨가한 것이어도 좋다. 의약품 첨가물로서는 일반적으로 첨가제로서 인정된 각종 화합물을 사용할 수 있고, pH 조절제나 용해 보조제 등 이외에 당이나 당알콜, 당락톤 등이 예시되고, 바람직하게는 당알콜을 사용할 수 있다.

당알콜로서는 에리스리톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 한 개 또는 복수의 화합물을 사용할 수 있다. 첨가량은 방사선 분해를 중첩적으로 억제할 수 있는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.5μmol/mL 이상, 보다 바람직하게는 1.0μmol/mL 이상, 더욱 바람직하게는 5.0μmol/mL 이상, 가장 바람직하게는 10.0μmol/mL 이상이다. 첨가량의 상한치는 의약품 첨가물로서 허용되는 양으로 할 필요가 있고, 예컨대 하루에 투여되는 총량으로서 크실리톨의 경우에는 200mg, 소르비톨의 경우에는 1.5g, 만니톨의 경우에는 1.2g을 상한으로 한다.

본 발명에 따른 방사성 화상 진단제에 있어서 방사능 농도는 사용시에 있어서 충분한 방사능량이 확보가능한 한 특별히 한정되지 않는다. 더욱 구체적으로는 방사능 농도는 사용시에 있어서 25∼125MBq/mL로 하는 것이 바람직하고, 25∼100MBq/mL로 하는 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 명세서에 있어서 의약품 첨가물로서 허용되어 있는 화합물이란 일본 약전, 미국 약전, 유럽 약전 등에서 의약품 첨가물로서 허인가를 받고 있는 화합물을 말한다. 또한, 당알콜이란 당의 환원체를, 당락톤이란 당의 분자내 탈수 축합에 의해 유도된 환상 에스테르 화합물을 말한다.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면 방사성 불소 표지 아미노산 화합물을 함유하는 용액의 pH를 2.0~5.9로 조정함으로써 방사선 분해가 억제된 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 조성물이 제공된다.

이하, 본 발명에 따른 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 조성물에 있어서의 가장 바람직한 실시형태에 대해서 설명한다.

본 발명에 따른 방사성 화상 진단제는 전구체에 방사성 불소를 부가하는 공정(공정 1), 방사성 불소를 부가한 화합물에 대해서 탈보호를 행하는 공정(공정 2), 탈보호한 후 안티-[¹⁸F]-FACBC를 포함하는 용액의 정제를 행하는 공정(공정 3), 정제된 안티-[¹⁸F]-FACBC 용액을 제제화하는 공정(공정 4), 이상 4단계의 공정을 거쳐서 제조된다.

방사성 불소는 공지의 방법, 예컨대 H₂ ¹⁸O 농축수를 타겟으로하여 프로톤 조사를 행한다고 하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 이 때, 방사성 불소는 타겟으로 한 H₂ ¹⁸O 농축수 중에 존재하고 있다. 이 방사성 불소를 포함하는 H₂ ¹⁸O 농축물을, 예컨대 음이온 교환 컬럼에 통액해서 상기 컬럼에 방사성 불소를 흡착 포집하여 H₂ ¹⁸O 농축수와 분리한다. 그 후 상기 컬럼에 탄산칼륨 용액을 통액해서 방사성 불소를 용출시키고, 상간 이동 촉매를 가해서 건고시킴으로써 방사성 불소를 활성화시킨다.

공정 1에서는 상기 건고된 방사성 불소를 아세토니트릴로 용해하고, 전구체화합물인 시스-1-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[(트리플루오로메틸)술포닐옥시]-시클로부탄 카르복실산 에틸을 가해서 가열 반응시킴으로써 상기 전구체 화합물에 방사성 불소가 부가되어 트랜스-1-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄 카르복실산 에틸이 합성된다.

공정 2에서는 공정 1에 의해 얻어진 트랜스-1-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄 카르복실산 에틸 용액에 대해 탈보호를 함으로써 목적물인 안티-[¹⁸F]-FACBC를 포함하는 용액을 얻을 수 있다. 이 공정에 있어서, 탈보호의 조건을 산성으로 하는 것이 바람직하다. 예컨대, 트랜스-1-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[¹⁸F]플루오로시클로부탄 카르복실산 에틸을 포함하는 용액에 염산을 첨가함으로써 탈보호를 행할 수 있다. 첨가하는 산의 양은 탈보호에 충분한 산성 조건을 부여할 수 있는 양인 한에 있어서 특별히 한정할 필요는 없다.

공정 3에서는 공정 2에 의해 얻어진 안티-[¹⁸F]-FACBC를 포함하는 용액의 정제를 행한다. 정제 방법으로서는 분액법, 컬럼 분리법 등 각종 방법을 사용할 수 있다. 예컨대, 반응 용액을 HPLC에 주입하여 안티-[¹⁸F]-FACBC를 포함하는 분획물을 분취한다고 하는 방법을 사용할 수 있다. 이 공정에 의해 안티-[¹⁸F]-FACBC 용액이 얻어진다.

본 발명에 따른 방사성 화상 진단제는 공정 3에 있어서 얻어진 안티-[¹⁸F]-FACBC 용액에 대하여 제제화에 필요한 각종 작업을 행함으로써 얻어진다. 즉, 유기용매를 증산하는 작업, 의약품 첨가물을 첨가하는 작업, pH를 조정하는 작업, 방사능 농도를 조정하는 작업, 오토클레이브·여과 등의 멸균을 행하는 작업 등이다. 본 공정에 있어서, pH를 2.0~5.9로 관리하는 것이 바람직하고, 그 때문에 공정 3에서 미리 pH를 2.0~5.9로 관리해 두는 것이 바람직하다. 또한, 안티-[¹⁸F]-FACBC 용액이 얻어진 직후에 pH를 2.0~5.9로 관리하는 것도 가능하다. 이 공정 4를 거쳐서 안티-[¹⁸F]-FACBC를 유효 성분으로 하고 그 용액의 pH가 2.0~5.9로 조정된 방사성 화상 진단제를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 방사성 화상 진단제에서는 사용시에 PET 촬영이 가능해지는 방사능량을 가질 필요가 있고, 그것에 맞춰서 제조시 방사능 농도를 조정한다. 예컨대, 제조 직후에 있어서 약 2mL 중 1.4GBq의 방사능량을 갖고 있을 경우 사용시에 50~225MBq의 방사능량을 가질 수 있으므로 성인에 대한 PET 촬영이 충분히 가능해진다.

(실시예)

이하, 본 발명의 실시예를 나타내서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1∼16, 비교예 1∼5) pH와 방사 화학적 순도 저하의 관계

[¹⁸F] 불화물 이온 함유 H₂ ¹⁸O를 음이온 교환 컬럼에 통액해서 [¹⁸F] 불화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼을 물로 세정한 후 정법(예컨대, 문헌(Radioisotopes, 50, (2001)， p.205-227, Radioisotopes, 50, (2001), p.228-256, 「PET용 방사성 약제의 제조 및 품질관리-합성과 임상사용에의 안내-(제2판)」, PET 화학 워크숍 편)에 기재된 방법)에 따라 [¹⁸F] 불화물 이온과 탄산칼륨 수용액과 상간 이동 촉매를 포함하는 혼합 용액을 얻었다.

얻어진 혼합 용액을 반응 용기중에서 가열해서 물을 증발 건고시키고 아세토니트릴에서 공비시킨 후 여기에 시스-1-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[(트리플루오로메틸)술포닐옥시]-시클로부탄 카르복실산 에틸의 아세토니트릴 용액을 첨가했다. 얻어진 액을 아세토니트릴이 증산되지 않도록 가열하면서 교반하고, 구핵 치환반응을 진행시켜서 [¹⁸F] 불소 표지체를 얻었다.

반응 용기를 약 40℃까지 냉각 후 주사용 물을 반응액에 가해 희석하고, 역상 컬럼에 통액해서 [¹⁸F]불소 표지체를 포집했다. 이 컬럼을 세정하고, 헬륨 가스를 흘려서 플래싱한 후 상기 컬럼에 4mol/L 수산화나트륨 용액을 충전해서 컬럼 출구를 폐쇄했다. 3분간 경과 후 컬럼 출구를 개방해서 상기 컬럼으로부터 알칼리 용액을 용출시켜 바이알에 회수했다. 이 조작을 2회 반복하고, 물로 세정하고, 세정액을 상기 회수한 알칼리 용액과 합했다.

이어서, 상기에서 회수된 용액에 염산을 가해서 약 60℃로 가열하여 탈보호반응을 했다. 그 후, 이온 지체 컬럼, 알루미나 컬럼, 역상 컬럼의 순서로 통액해서 정제를 행하여 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액을 얻었다. 또한, 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액을 수거하는 용기에는 미리 염산 용액을 넣어 두어 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액의 pH가 약 3.5가 되도록 조제했다.

얻어진 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액에 대해서 방사능 측정을 한 후 설정한 실험 개시 시각(표 2에 있어서의 0시간)에 있어서의 방사능 농도가 약 510MBq/mL가 되도록 생리 식염액으로 희석했다. 이 용액을 용량 5mL의 바이알에 2.23mL씩 나누어 주입하고, 표 1에 기재한 바와 같은 소정의 용액을 소정량 혼합해서 시료 용액으로 했다. 조제 직후의 시료 용액의 방사능 농도는 653∼686MBq/mL였다.

시료 용액을 25℃로 조정된 전기항온기 내에서 보존하고, 실험 개시 시각(0시간) 및 실험 개시로부터 8.5시간 후에 하기 조건의 TLC 분석법에 의해 분석을 하고, 하기 식(1)에 따라서 방사 화학적 순도의 값을 계산했다. 각 시료 용액에 대해서 방사 화학적 순도의 측정을 3회 반복했다.

TLC 분석 조건:

전개 용매: 아세토니트릴/물/100% 아세트산=4/1/1

TLC 플레이트: 실리카겔 60F₂₅₄(상품명, 막 두께: 0.25mm, Merck & Co., Inc. 제품)

전개 길이: 10cm

TLC 스캐너: Rita Star(Raytest 제품)

분석 회수: 3회

결과를 표 2 및 도 1에 나타낸다.

pH와 방사 화학적 순도 저하와의 관계를 보면 pH 2.00~5.94까지는 pH의 증가와 함께 비교적 완만한 방사 화학적 순도 저하가 보여졌다. 근사 직선의 경사를 계산하면 pH 2.00~4.88까지가 기울기 -0.145, pH 5.03~5.94까지에서는 기울기 -0.010이었다.

한편, pH 6.28 이상에서는 pH의 증가와 함께 급격한 방사 화학적 순도 저하가 발견되었다. 근사 직선의 기울기를 계산하면 -1.000이었다. 이 값은 pH 2.00~4.88인 경우의 약 6.7배이며, pH 5.03~5.94인 경우의 약 100배였다. 이것으로부터 pH 6.28 이상에서는 pH 2.00~5.94인 경우와 비교하여 급격하게 방사 화학적 순도 저하가 일어나는 것이 나타내어졌다.

(실시예 17∼28) pH 3.44 및 pH 4.78에 있어서의 만니톨 농도와 방사 화학적 순도의 관계

[¹⁸F] 불화물 이온 함유 H₂ ¹⁸O를 사용해서 실시예 1과 동일한 방법으로 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액을 조제했다. 그 후, 조제한 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액에 설정한 실험 개시 시간(표 4에 있어서의 0시간)에 있어서 방사능 농도가 약 500MBq/mL, pH가 약 4.8이 되도록 염산 및 생리 식염액을 첨가했다. 얻어진 용액을 용량 5mL의 바이알에 2.23mL씩 나누어 주입하고, 표 3에 기재된 농도의 만니톨 용액 또는 염산을 표 3에 기재된 양으로 첨가해서 시료 용액으로 했다. 조제 직후 시료 용액의 방사능 농도는 553∼565MBq/mL였다.

시료 용액을 25℃로 조정한 전기항온기 내에서 보존하고, 실험 개시시각(0시간) 및 8.5시간 후에 실시예 1과 동일한 방법으로 방사 화학적 순도의 값을 계산했다. 각 시료 용액에 대해서 방사 화학적 순도의 측정을 3회 반복했다.

결과를 표 4 및 도 2에 나타낸다. pH 3.44 및 4.78의 모든 실시예에 있어서 만니톨 농도의 증가와 함께 방사 화학적 순도 저하가 급격히 억제되어 있고, 만니톨 농도 5.0μmol/mL 이상에서 그 억제 효과가 평형에 달하여 있었다.

또한, pH 4.78에 있어서 보다도 pH 3.44에 있어서의 쪽이 모든 만니톨 농도에 있어서 방사 화학적 순도 저하가 억제되어 있었다.

이상의 결과로부터 방사 화학적 안정성에 용액의 pH가 기여하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 만니톨을 첨가함으로써 중첩적으로 방사선 분해를 억제할 수 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 29∼31, 비교예 6∼8) 방사 화학적 순도 저하와 방사능 농도의 관계

[¹⁸F] 불화물 이온 함유 H₂ ¹⁸O를 사용해서 실시예 1과 동일한 방법으로 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액을 조제했다. 얻어진 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액에 대해서 방사능 측정을 행하고, 설정한 실험 개시 시간(표 7에 있어서의 0시간)에 있어서 방사능 농도가 507MBq/mL, 만니톨 농도가 10μmol/mL가 되도록 희석·조제했다(이하, 본 실시예 및 비교예에 있어서 시료 조제 기준액이라고 함). 얻어진 시료 조제 기준액을 용량 5mL의 바이알에 2.23mL 나누어 주입하고, 염산을 첨가하여 pH를 3.94로 조제했다. 이 바이알로부터 액을 표 5의 분량 분취하고, 각각에 생리 식염액을 가해서 용량을 1mL로 한 것을 시료 용액으로 했다.

별도로, 상기 조제한 시료 조제 기준액을 용량 5mL의 바이알에 2.23mL 분취하고, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH가 7.91이 되도록 조제했다. 이 바이알로부터 액을 표 6의 분량 분취하고, 각각에 생리 식염액을 가해서 용량을 1mL로 하여 비교예 6~8에 사용하는 시료 용액으로 했다.

시료 용액을 25℃로 조정한 전기항온기 내에서 보존하고, 실험 개시시각(0시간) 및 6.5시간 후에 실시예 1과 동일한 방법으로 방사 화학적 순도의 값을 계산했다. 각 시료 용액에 대해서 방사 화학적 순도의 측정을 3회 반복했다.

결과를 표 7 및 표 8에 나타낸다. 실시예 29~31에서는 방사능 농도에 관계없이 방사 화학적 순도 저하는 거의 보이지 않았다(표 7). 한편, 비교예 6~8에 있어서는 모두 경시적인 방사 화학적 순도 저하가 보여져서 방사능 농도의 증가에 따라 방사 화학적 순도 저하가 증가하는 경향을 나타내고 있었다(표 8).

이상의 결과로부터 pH 3.94에 있어서는 적어도 방사능 농도 600MBq/mL까지에 있어서 방사 화학적 순도 저하가 유의하게 억제되는 것이 확인되었다. 또한, pH 7.91에 있어서는 방사 화학적 순도 저하가 방사능 농도 증가에 따라 증가하고 있는 것으로부터 안티-[¹⁸F]-FACBC의 경시적인 방사 화학적 순도 저하는 pH에 대한 화학적 안정성이 결여되어 있기 때문에 안티-[¹⁸F]-FACBC가 분해되고 있는 것이 아니고, 방사선에 의한 방사선 분해에 의해 안티-[¹⁸F]-FACBC가 분해되고 있는 것을 알 수 있다.

(실시예 32∼33) 만니톨의 첨가와 방사 화학적 순도 저하의 관계

실시예 1과 동일한 방법에 의해 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액을 조제했다. 조제한 안티-[¹⁸F]-FACBC 원액을 염산 및 생리 식염액으로 희석해서 설정한 실험 개시 시간(표 9에 있어서의 0시간)에 있어서 방사능 농도가 568.1MBq/mL가 되도록 조제했다(pH 3.98). 이 액을 2.23mL 나누어 주입하여 시료 용액으로 했다(실시예 32). 별도로, 상기 507MBq/mL가 되도록 조제한 액을 2.23mL 나누어 주입하고, 만니톨 용액을 가해 만니톨 농도가 10μmol/mL가 되도록 조제한 용액을 조제하여 실험에 제공했다(실시예 33).

시료 용액을 25℃로 조정된 전기항온기 내에서 보존하고 실험 개시시각(0시간), 2.5시간 후, 4.5시간 후, 6.5시간 후, 및 8.5시간 후에 실시예 1과 동일한 방법으로 TLC 분석을 행하고, 하기 식(2)에 따라 방사 화학적 이물의 값을 계산했다. 각 시료 용액에 대해서 방사 화학적 이물의 측정을 3회 반복했다.

결과를 표 9에 나타낸다. 만니톨을 배합하지 않는 시료 용액(실시예 32)에 있어서 방사 화학적 이물은 pH 조정 효과에 의해 모든 시간점에 있어서 1% 이내로 억제되어 있었다. 그러나, 실험 개시 6.5시간 후까지의 시간점에 있어서 경시적으로 증가하는 경향을 나타내고 있었다.

한편, 만니톨을 배합한 시료(실시예 33)에 있어서는 방사 화학적 이물의 경시적인 증가는 확인되지 않았다.

이상의 결과로부터 만니톨을 배합시킴으로써 방사선 분해에 의한 방사 화학적 이물의 증가가 보다 억제되는 것을 알 수 있다. 이것으로부터 만니톨을 첨가함으로써 방사 화학적 순도의 안정화 효과가 보다 증강되는 것이 확인되었다.

본 발명은 PET 제제로서 유용한 방사성 불소 표지 아미노산 화합물의 방사선 분해를 억제할 수 있어 방사성 의약품 분야에 있어서 유용하다.

Claims

하기 식(1)으로 표시되는 방사성 불소 표지 아미노산 화합물을 함유하는 용액으로 이루어지고, 그 용액의 pH가 2.0~5.9인 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.
제 1 항에 있어서,

상기 용액의 pH는 2.0~4.9인 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

의약품 첨가물을 함유하여 이루어진 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.
제 3 항에 있어서,

상기 의약품 첨가물은 당알콜, 당 및 당락톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.
제 4 항에 있어서,

상기 의약품 첨가물은 당알콜인 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.
제 5 항에 있어서,

상기 당알콜은 에리스리톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,

상기 당알콜을 0.5μmol/mL 이상, 또한 의약품 첨가물로서 허용되는 양을 상한으로 함유하는 것을 특징으로 하는 방사성 화상 진단제.