WO2008075522A1 - 放射性画像診断剤 - Google Patents

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diagnostic imaging
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radiochemical purity
radioactive
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Akio Hayashi
Toshiyuki Shinmura
Daisaku Nakamura
Soichi Nakamura
Shinji Tokunaga
Emi Kaneko
Masahito Toyama
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Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
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    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a composition of a radioactive fluorine-labeled amino acid compound. More specifically, the present invention relates to a composition of a radioactive fluorine-labeled amino acid compound useful for detecting a tumor by positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • a radioactive diagnostic imaging agent is a pharmaceutical composition that is administered directly to the human body and contains a compound labeled with a specific radioisotope as an active ingredient.
  • a radioactive diagnostic imaging agent enables diagnosis by detecting radiation released from the compound administered to a subject and imaging information obtained by the radiation.
  • the diagnostic method performed in this way is called a nuclear medicine test and is effective in diagnosing various diseases including heart disease and cancer.
  • nuclear medicine examinations have excellent properties such as high specificity and sensitivity to diseases, and can obtain information on the function of lesions, and have characteristics and characteristics that are not found in other examination methods. And!
  • [18 F] - FACBC fluorocyclobutanecarboxylic acid
  • [18 F] - FACBC fluorocyclobutanecarboxylic acid
  • [ 18 F] —FACBC is known to be taken up by cells via amino acid transporters. Therefore, [ 18 F] -FACBC is expected to be developed as a diagnostic agent for tumors with high protein synthesis and high uptake into highly proliferative tumor cells.
  • radiodiagnostic agents compound degradation occurs due to self-radiation during the delivery of the preparation, and so-called radiochemical purity degradation due to so-called radiolysis may be a problem.
  • the PET product that detects positron nuclides such as 18 F has a shorter half-life than the SPECT product that detects gamma-emitting nuclides such as m T c. Radiolysis may be more problematic because it needs to be larger and the energy of the radiation is high.
  • [18 F] -fluorodeoxyglucose (hereinafter, [18 F] - referred to as FDG) around the application to, various methods have been studied.
  • JP-A-10-147542 discloses a technique for using a monosaccharide, disaccharide, organic acid and its salt, or an organic compound having high physiological tolerance such as ester as a radiation protective agent.
  • Patent Document 3 a particularly effective physiologically acceptable organic compound as a radioprotectant has a reaction rate constant between OH radical, H radical or hydrated electron of 1 X 10 8 to 5 X 10 1 ( ) The range of mo ⁇ 1 s— 1 .
  • Pamphlet of International Publication No. 04/056725 discloses a solid phase synthesis method of 18 F-labeled tracer including [ 18 F] -FACBC (Patent Document 4). Among them, it is suggested that the radiolysis of 18 F-labeled tracer is reduced by adding ascorbic acid to the injection solution composition.
  • Non-Patent Document 1 ICH HARMONISED TRIPARTTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NE W DRUG PRODUCTS Q3B (R2) (page 7) (URL: http://www.pmda.go.jp/ich/q/q3br2 _06_7_3e.pdf)
  • Patent Document 1 International Publication No. 03/090789 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 04/043497 Pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-147542
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 04/056725
  • WO 03/090789 and WO 04/0434 97 pamphlets disclose conditions for preventing radiolysis of [ 18 F] -FDG in solution. . And power, and, of these documents, [18 F] -FDG radiolysis only merely disclosed for suppression win technology, [18 F] - are radioactive fluorine-labeled and other FACBC No technology for preventing radiolysis of a series of amino acid compounds has been disclosed.
  • the technical feature of the invention described in the pamphlet of WO 03/090789 is the addition of a buffering agent, that is, the radiochemical stability of [ 18 F] -FDG at a pH that exhibits a buffering action.
  • a buffering agent that is, the radiochemical stability of [ 18 F] -FDG at a pH that exhibits a buffering action.
  • NaCl without buffering action does not increase the radiochemical stability of [1 8 F]-FDG.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-147542 discloses a technique of using an organic compound having high physiological tolerance as a radioprotectant in a radiopharmaceutical.
  • a series of radioactive fluorine-labeled amino acid compounds such as [ 18 F] FACBC, what kind of compound should be selected as an organic compound with high physiological tolerance, or which There are no disclosures about the technology!
  • WO 04/056725 pamphlet suggests that the addition of ascorbic acid to the injection solution composition reduces the radiolysis of the 18 F-labeled tracer.
  • force, Sina force, [18 F] - specific disclosure is not using Asukorubin acid as an additive FACBC. In addition, it is disclosed what conditions should be used. Absent.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a composition of a radioactive fluorine-labeled amino acid compound capable of suppressing radiolysis.
  • a radioactive diagnostic imaging agent characterized by being from 0 to 5.9 is provided.
  • the pH of the above solution is 2.0 force, and so forth.
  • the radioactive diagnostic imaging agent according to the present invention may further contain a pharmaceutical additive.
  • a pharmaceutical additive various compounds generally accepted as additives can be used. Examples include sugars, sugar alcohols, sugar ratatones and the like, in addition to pH regulators and solubilizers, preferably sugar alcohols. Can be used.
  • the sugar alcohol one or a plurality of compounds selected from the group consisting of erythritol, xylitol, sorbitol and mannitol can be used.
  • the amount added is Although not particularly limited as long as radiolysis can be suppressed in a superimposed manner, it is preferably 0. ⁇ , ⁇ / mL or more, more preferably 1 ⁇ O ⁇ mol / mL or more, and even more preferably 5 ⁇ O ⁇ mol / mL or less. Above, most preferably 10. O ⁇ mol / mL or more.
  • the upper limit of the amount to be added must be an amount that is acceptable as a carotenoid supplement. For example, the total amount to be administered per day is approximately 200 mg for xylinole and 200 mg for sonorebi. In the case of ⁇ MA 1 ⁇ 5g, Manni's standard, the upper limit is ⁇ MA 1 ⁇ 2g.
  • the radioactivity concentration of the radiodiagnostic agent according to the present invention is not particularly limited as long as a sufficient amount of radioactivity can be ensured at the time of use. More specifically, the radioactivity concentration in use is preferably 25 to 125 MBq / mL, more preferably 25 to 100 MBq / mL.
  • a compound that is permitted as a pharmaceutical additive means a compound that has been approved as a pharmaceutical additive by the Japanese Pharmacopoeia, the American Pharmacopoeia, the European Pharmacopoeia, or the like.
  • Sugar alcohol is a reduced form of sugar
  • sugar rataton is a cyclic ester compound derived by intramolecular dehydration condensation of sugar.
  • the pH of the solution containing the radioactive fluorine-labeled amino acid compound is adjusted from 2.0.
  • the radiodiagnostic agent according to the present invention comprises a step of adding radioactive fluorine to a precursor (step 1), a step of deprotecting a compound to which radioactive fluorine has been added (step 2), and anti- [ 18 F] —The process of purifying a solution containing FACBC (Step 3), the process of formulating a purified anti— ['8F] FACBC solution (Step 4), and the above four steps. It is.
  • Radioactive fluorine is irradiated by proton irradiation using a known method, for example, H 180 concentrated water as a target.
  • H 180 is present in concentrated water. H 180 concentrated water containing this radioactive fluorine, for example,
  • a potassium carbonate solution is passed through the column to elute the radioactive fluorine, and a phase transfer catalyst is added to dry the solid to activate the radioactive fluorine.
  • Step 1 the dried radioactive fluorine is dissolved in acetonitrile, and the precursor compound cis-1- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-3-[(trifluoromethyl) sulfonyloxy]-
  • the precursor compound cis-1- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-3-[(trifluoromethyl) sulfonyloxy]-
  • radioactive fluorine is added to the precursor compound, and trans-1- (N-tertbutoxycarbonyl) amino-3- [ 18 F] fluorocyclobutanecarboxylate ethyl Is synthesized.
  • Step 2 the trans-1- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-3- [ 18 F] fluorocyclobutanecarboxylate solution obtained in Step 1 is deprotected, A solution containing anti- [ 18 F] -FACBC, which is the object, can be obtained.
  • the deprotection conditions acidic.
  • deprotection can be performed by adding hydrochloric acid to a solution containing trans-l- (N-terbutoxycarbonyl) amino-3- [ 18 F] fluorocyclobutanecarboxylate ethyl.
  • the amount of the acid to be added is not particularly limited as long as it is an amount capable of giving an acidic condition sufficient for deprotection.
  • step 3 the solution containing anti- [ 18 F] -FACBC obtained in step 2 is purified.
  • a purification method various methods such as a liquid separation method and a column separation method can be used.
  • a method can be used.
  • an anti- [ 18 F] FACBC solution is obtained.
  • the radiodiagnostic agent according to the present invention is obtained by performing various operations necessary for formulation on the anti- [ 18 F] -FACB C solution obtained in Step 3! It is done. That is, the work of evaporating the organic solvent, the work of adding pharmaceutical additives, the work of adjusting the pH, the work of adjusting the radioactive concentration, the work of sterilization such as autoclave filtration. In this step, it is preferable to control the pH from 2.0 to 5.9. For this reason, it is preferable to control the pH to 2.0 in advance in Step 3. Anti— [ 18 F] — FACB It is also possible to control the pH from 2.0 to 5.9 immediately after the C solution is obtained. Through this step 4, a radiodiagnostic agent having anti- [ 18 F] -FACBC as an active ingredient and the pH of the solution adjusted to 2 ⁇ 0, etc. can be obtained.
  • the radioactive diagnostic imaging agent according to the present invention needs to have a radioactivity that enables PET imaging during use, and the radioactivity concentration at the time of manufacture is adjusted accordingly. For example, immediately after manufacture, if there is a radioactivity of 1.4 GBq in about 2 mL, it can have a radioactivity of 50 to 225 MBq at the time of use, so PET imaging for adults is sufficiently possible .
  • the obtained mixed solution was heated in a reaction vessel to evaporate water to dryness, azeotroped with acetonitrile, and then cis l- (N-tertbutoxycarbonyl) amino-3- [( Acetonitrile solution of trifluoromethyl) sulfonyloxy] -cyclobutanecarboxylate was added.
  • the obtained liquid was stirred while heating so that the acetonitrile did not evaporate, and the nucleophilic substitution reaction was allowed to proceed to obtain an [ 18 F] fluorine-labeled product.
  • hydrochloric acid was added to the solution collected above and heated to about 60 ° C to perform a deprotection reaction. Subsequently, purification was performed by passing through an ion retardation column, an alumina column, and a reverse phase column in this order to obtain an anti- [ 18 F] -FACBC stock solution. In addition, a hydrochloric acid solution was placed in a container that received the anti- [ 18 F] -FACBC stock solution in advance so that the pH of the anti- [ 18 F] -FACBC stock solution was about 3.5.
  • the radioactivity concentration at the set experiment start time (0 hour in Table 2) was about 51 OMBq.
  • the solution was diluted with physiological saline so as to be / mL. This solution was dispensed in 2.23 mL portions into 5 mL vials, and a predetermined amount of the predetermined solution as shown in Table 1 was mixed to prepare a sample solution.
  • the radioactivity concentration of the sample solution immediately after preparation was 653 to 686 MBq / mL.
  • the sample solution is stored in an electric thermostat adjusted to 25 ° C, and the experiment start time (0 hour) and the experiment start force are analyzed by the TLC analysis method under the following conditions after 8.5 hours.
  • the radiochemical purity value was calculated according to the following formula (1). The measurement of radiochemical purity was repeated three times for each sample solution.
  • TLC plate Silica Gel 60F (trade name, film thickness: 0 ⁇ 25mm, manufactured by Merck)
  • CBC stock solution was prepared. After that, the prepared anti- [ 18 F] -FACBC stock solution is diluted with hydrochloric acid and physiological saline so that the radioactivity concentration is about 500 MBq / mL and the pH is about 4.8 at the set experimental start time (0 hours in Table 4). Saline solution was added. The obtained solution was dispensed into 23 mL vials each in a 5 mL volume, and a mannitol solution or hydrochloric acid having the concentration shown in Table 3 was added in the amount shown in Table 3 to obtain a sample solution. The radioactivity concentration of the sample solution immediately after preparation was 553 565 MBq / mL.
  • the sample solution was stored in an electric thermostat adjusted to 25 ° C, and the radiochemical purity was measured in the same manner as in Example 1 after the experiment start time (0 hour) and 8.5 hours later. The value was calculated. The measurement of radiochemical purity was repeated three times for each sample solution.
  • CBC stock solution was prepared.
  • the anti- [ 18 F]-FACBC stock solution was measured for radioactivity, and the radioactivity concentration was 507M at the set experiment start time (0 hours in Table 7). Dilution and preparation were performed so that the Bq / mannitol concentration was 1 C ⁇ mol / mL (hereinafter referred to as a sample preparation reference solution in this example and comparative examples).
  • the obtained sample preparation standard solution was dispensed in 2 to 23 mL into a 5 mL volume vial, and hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.94. From this vial, liquids were taken in the amounts shown in Table 5, and physiological saline was added to each to make the volume ImL.
  • the radioactivity concentration after dilution is calculated based on the radioactivity measured approximately 10 minutes before the start of the experiment.
  • the above-prepared sample preparation reference solution was dispensed in a 23 mL portion of a 5 mL volume vial, and a sodium hydroxide solution was added to prepare a pH of 7.91. From this vial, liquids were collected in the amounts shown in Table 6, and physiological saline was added to each to make the volume ImL, thereby preparing sample solutions used in Comparative Examples 6-8.
  • Radioactivity concentration after dilution is calculated based on radioactivity measured approximately 10 minutes before the start of the experiment.
  • the sample solution was stored in an electric thermostat adjusted to 25 ° C, and after the experiment start time (0 hour) and 6.5 hours, the radiochemical purity was measured in the same manner as in Example 1. The value was calculated. The measurement of radiochemical purity was repeated three times for each sample solution.
  • Radioactivity concentration after dilution is calculated based on radioactivity measured approximately 10 minutes before the start of the experiment.
  • An anti- [ 18 F] -FACBC stock solution was prepared in the same manner as in Example 1.
  • the prepared ant i- [ 18 F] —FACBC stock solution is diluted with hydrochloric acid and physiological saline solution, and the radioactivity concentration is 568.
  • IMBq / mL at the set experimental start time (0 hours in Table 9). Prepared (pH 3.98). 2.23 mL of this solution was dispensed to obtain a sample solution (Example 32).
  • a solution prepared so that the mannitol concentration was 10 mol / mL was prepared and used for the experiment (Example 33).
  • the sample solution is stored in an electric thermostat adjusted to 25 ° C, and the experiment start time (0 hour), 2.5 hours, 4.5 hours, 6.5 hours, and 8 After 5 hours, TLC analysis was performed in the same manner as in Example 1, and the value of radiochemical foreign matter was calculated according to the following formula (2). The measurement of radiochemical contaminants was repeated three times for each sample solution.
  • the present invention can suppress radiolysis of a radiofluorinated amino acid compound useful as a PET preparation, and is useful in the field of radiopharmaceuticals.
  • FIG.2 Diagram showing the relationship between mannitol concentration and radiochemical purity reduction

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Abstract

【課題】放射線分解を抑制し得る、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物を提供する。 【解決手段】放射性フッ素標識アミノ酸化合物を有効成分として含有する溶液からなる組成物において、該溶液のｐＨを２．０から５．９、より好ましくは２．０から４．９に保つことにより、放射線分解を抑制する。また、ｐＨを２．０から５．９に保ちつつ、糖、糖アルコール、糖ラクトンなどの放射線分解を抑制する医薬品添加物を添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制することが可能となる。

Description

明 細 書
放射性画像診断剤
技術分野
[0001] 本発明は、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物に関する。より詳しくは、陽電 子放出型断層撮像 (PET)にて腫瘍を検出するために有用な放射性フッ素標識アミ ノ酸化合物の組成物に関する。
背景技術
[0002] 放射性画像診断剤は、人体に直接投与される薬剤であって、特定の放射性同位元 素で標識された化合物を有効成分とする医薬品組成物である。放射性画像診断剤 は、被験者に投与された該化合物より放出された放射線を検出し、その放射線により 得られた情報を画像化することにより、診断を可能とする。このようにして行われる診 断方法は核医学検査と称され、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に 有効である。また、核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた 性質を有し、かつ、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査 方法にはなレ、特徴を有して!/、る。
[0003] そのような放射性画像診断剤として研究開発がされている化合物に、 1 - amino - 3 - [18F] fluorocyclobutanecarboxylic acid (以下、 [18F]— FACBCと称す）が 挙げられる。 [18F]— FACBCは、アミノ酸トランスポーターを介して細胞に取り込まれ ることが知られている。そのため、 [18F]—FACBCは、タンパク合成が盛んな増殖能 の高い腫瘍細胞への取り込みが高ぐ腫瘍診断剤としての開発が期待されている。
[0004] 放射性画像診断剤では、製剤のデリバリー中に自己の放射線による化合物分解が 起き、いわゆる放射線分解による放射化学的純度の低下が問題となる場合がある。 特に、 18F等ポジトロン核種を検出する PET製剤では、用いる核種の半減期が、 "mT c等ガンマ線放出核種を検出する SPECT製剤と比較して短い。そのため、出荷時に おける放射能を SPECT製剤と比較して、より大きくする必要があり、かつ、その放射 線のエネルギーが高いため、放射線分解は、より問題となる場合がある。
[0005] 一般的な医薬品の場合、その有効成分の最大一日投与量が lmg以下と微量な場合 、製剤中の不純物が 1. 0%を超えると、該不純物の構造決定をおこなうことが ICHの ガイドラインで推奨されている（非特許文献 1)。製剤中の分解の一態様ともいえる放 射線分解による不純物は、 1. 0%を超える場合であっても、その物理量が 10_12mol 程度と非常に少ない場合が多い。このように、放射線分解物を初めとする不純物の 生成量は微量であるため、検出感度に優れる質量分析法により、分子量の測定及び そのフラグメント推定が可能であるに過ぎず、 NMR分析法などによる該不純物の構 造決定は困難である。加えて、該不純物等が、腫瘍集積等の製剤の有効性に影響 するかどうかの検証を行うことは極めて困難である。
このことから、放射性画像診断剤における不純物は、できるだけ少なくする必要があ り、その生成原因となる放射線分解についてもできるだけ抑制することが好ましい。
[0006] 放射線分解の抑制法は、 [18F] -fluorodeoxyglucose (以下、 [18F]— FDGと称す )への応用を中心として、種々の方法が検討されている。
[0007] 国際公開第 03/090789号パンフレットには、 [18F]—FDG溶液に弱酸ベースの緩 衝剤を添加することにより、 [18F] FDGの放射線分解を抑制する方法及び該方法 により調製された注射剤が開示されている（特許文献 1)。また、国際公開 04/0434 97号パンフレットには、 [18F]— FDG溶液にエタノールを添加することにより、 [18F] FDGの放射線分解を抑制し、安定性を向上させ得る注射剤組成が開示されて!/ヽ る（特許文献 2)。
[0008] 特開平 10— 147542号公報には、単糖類、二糖類、有機酸及びその塩もしくはエス テル等の生理的認容性の高い有機化合物を放射線防護剤として利用する技術につ いて開示されている（特許文献 3)。本公報では、放射線防護剤として、特に有効な 生理的認容性の高い有機化合物は、 OHラジカル、 Hラジカルあるいは水和電子と の間の反応速度定数が、 1 X 108〜5 X 101()mo厂1 s—1の範囲とされている。
[0009] 国際公開第 04/056725号パンフレットには、 [18F]— FACBCを含む18 F標識トレ ーサ一の固相合成法が開示されている（特許文献 4)。その中では、注射液組成中に ァスコルビン酸を添加することにより、 18F標識トレーサーの放射線分解が低減される ことが示唆されている。
非特許文献 1 : ICH HARMONISED TRIPARTTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NE W DRUG PRODUCTS Q3B(R2)(page 7)(URL： http://www.pmda.go.jp/ich/q/q3br2 _06_7_3e.pdf)
特許文献 1：国際公開第 03/090789号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 04/043497号パンフレット
特許文献 3：特開平 10— 147542号公報
特許文献 4：国際公開第 04/056725号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 上述した通り、国際公開第 03/090789号パンフレット及び国際公開第 04/0434 97号パンフレットでは、溶液中における [18F]—FDGの放射線分解を防ぐための条 件が開示されている。し力、し、これらの文献は、 [18F]—FDGのみの放射線分解を抑 制する技術について開示されているだけであり、 [18F]— FACBCをはじめとする放 射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物における放射線分解を防ぐ技術は開示 されていない。
加えて、国際公開第 03/090789号パンフレットに記載されている発明の技術的特 徴は、緩衝剤を添加すること、すなわち緩衝作用を示す pHにおいて [18F]—FDGの 放射化学的安定性を増加させることにあるのであって、緩衝作用の無い NaClでは、 [ 18F]— FDGの放射化学的安定性は増加しないことが比較例として示されている。
[0011] また、特開平 10— 147542号公報には、生理的認容性の高い有機化合物を、放射 性医薬品における放射線防護剤として利用する技術について開示されている。しか し、 [18F] FACBCをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物の 放射線分解を防ぐために、生理的認容性の高レ、有機化合物としてどのような化合物 を選択すべきか、あるいはどの程度加えれば!/、レ、かなどと!/、つた技術に関する開示 はない。
[0012] 国際公開第 04/056725号パンフレットには、注射液組成中にァスコルビン酸を添 加することにより、 18F標識トレーサーの放射線分解が低減されることが示唆されてい る。し力、しな力 、 [18F]— FACBCの添加剤としてァスコルビン酸を用いた具体的な 開示は無い。加えて、どのような条件で用いれば良いかについての開示もなされてい ない。
[0013] 本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、放射線分解を抑制し得る、放射性 フッ素標識アミノ酸化合物の組成物を提供することを目的とした。
課題を解決するための手段
[0014] 発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、 [18F]— FACBCの放射線分解が、 pHに依存 して抑制されることを見出した。特に、 pHが 5. 9以下では、放射線分解を防ぐ医薬 品添加物や緩衝剤が存在しないにも関わらず、その安定性が維持されることを見出 した。
これらのことから、最終製剤としての pHを 2. 0から 5. 9に保つことにより、放射性画像 診断剤の放射化学的純度の低下を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。 発明者らは、放射線分解を抑制する医薬品添加物を添加することにより、重畳的に 放射線分解を抑制することが可能となることをも見出した。
[0015] 本発明の一側面によると、下記式（1)：
[0016] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0017] で表される放射性化合物を有効成分として含有する溶液からなり、その溶液の pHが
2. 0から 5. 9であることを特徴とする放射性画像診断剤が提供される。本発明に係る 放射性画像診断剤の好ましい態様において、上記溶液の pHは 2. 0力、ら 4. 9とする こと力 Sでさる。
[0018] 本発明に係る放射性画像診断剤は、医薬品添加物をさらに添加したものであっても 良い。医薬品添加物としては、一般に添加剤として認められる種々の化合物を用い ること力 Sでき、 pH調節剤や溶解補助剤などの他、糖や糖アルコール、糖ラタトン等が 例示され、好ましくは糖アルコールを用いることができる。
[0019] 糖アルコールとしては、エリスリトーノレ、キシリトーノレ、ソルビトール及びマンニトールか らなる群より選択された一つまたは複数の化合物を用いることができる。添加量は、 放射線分解を重畳的に抑制しうる限り特に限定されないが、好ましくは 0. ^ ,Ι ΧΆΟΙ/ mL以上、より好ましくは 1 · O ^ mol/mL以上、さらに好ましくは 5 · O ^ mol/mL以 上、最も好ましくは 10. O ^ mol/mL以上である。添加量の上限値は、医薬品添カロ 物として許容される量とする必要があり、例えば、一日に投与される総量として、キシ リ卜ーノレの場合 ίま 200mg、ソノレビ'卜一ノレの場合 ίま 1 · 5g、マンニ卜一ノレの場合 ίま 1 · 2g を上限とする。
[0020] 本発明に係る放射性画像診断剤にお!/、て、放射能濃度は、使用時にお!/、て十分な 放射能量が確保できる限り、特に限定されない。より具体的には、放射能濃度は、使 用時において、 25〜； 125MBq/mLとすることが好ましぐ 25〜； 100MBq/mLとす ることがより好ましい。
[0021] なお本明細書において、医薬品添加物として許容されている化合物とは、 日本薬局 方、アメリカ薬局方、ヨーロッパ薬局方等で医薬品添加物としての許認可を受けてい る化合物のことをいう。また、糖アルコールとは糖の還元体のことを、糖ラタトンとは、 糖の分子内脱水縮合により誘導される環状エステル化合物のことをいう。
発明の効果
[0022] 本発明によれば、放射性フッ素標識アミノ酸化合物を含有する溶液の pHを 2. 0から
5. 9に調整したので、放射線分解が抑制された、放射性フッ素標識アミノ酸化合物 の組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下、本発明に係る放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物における最も好まし い実施形態につき説明する。
[0024] 本発明に係る放射性画像診断剤は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程（工程 1 )、放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程 (工程 2)、脱保護した後 anti - [18F]—FACBCを含む溶液の精製を行う工程（工程 3)、精製された anti— [' 8F] FACBC溶液を製剤化する工程（工程 4)、以上の 4段階の工程を経て製造さ れる。
[0025] 放射性フッ素は、公知の方法、例えば H 180濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を
2
行うといった方法により、得ること力 Sできる。このとき、放射性フッ素はターゲットとした H 180濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含む H 180濃縮水を、例えば
2 2
陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、 H 18〇濃縮水
2 と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を通液して放射性フッ素を溶出さ せ、相間移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。
[0026] 工程 1では、上記乾固された放射性フッ素をァセトニトリルに溶解し、前駆体化合物 である cis— 1—（N— tert ブトキシカルボニル）アミノー 3— [ (トリフルォロメチル）ス ルホニルォキシ]ーシクロブタンカルボン酸ェチルを加えて加熱反応させることにより 、該前駆体化合物に放射性フッ素が付加されて、 trans— 1一（N— tert ブトキシカ ルポニル）アミノー 3— [18F]フルォロシクロブタンカルボン酸ェチルが合成される。
[0027] 工程 2では、工程 1により得られた trans— 1— (N— tert ブトキシカルボニル）ァミノ — 3— [18F]フルォロシクロブタンカルボン酸ェチル溶液につき、脱保護を行うことに より、 目的物である anti— [18F]— FACBCを含む溶液を得ることができる。この工程 において、脱保護の条件を酸性とすることが好ましい。例えば、 trans- l - (N-ter t ブトキシカルボニル）ァミノ— 3— [18F]フルォロシクロブタンカルボン酸ェチルを 含む溶液に塩酸を添加することにより、脱保護を行うことができる。添加する酸の量は 、脱保護に十分な酸性条件を与え得る量である限りにおいて特に限定する必要はな い。
[0028] 工程 3では、工程 2により得られた、 anti— [18F]—FACBCを含む溶液の精製を行う 。精製方法としては、分液法、カラム分離法など種々の方法を用いることができる。例 えば、反応溶液を、 HPLCにインジェクションし、 anti— [18F]— FACBCを含むフラ クシヨンを分取するといつた方法を用いることができる。この工程により、 anti- [18F] FACBC溶液が得られる。
[0029] 本発明に係る放射性画像診断剤は、工程 3にお!/、て得られた anti— [18F]— FACB C溶液に対し、製剤化に必要な種々の作業を行うことによって得られる。すなわち、 有機溶媒を蒸散する作業、医薬品添加物を添加する作業、 pHを調整する作業、放 射能濃度を調整する作業、オートクレープ 'ろ過などの滅菌を行う作業などである。本 工程において、 pHを 2. 0から 5. 9に管理することが好ましぐそのために工程 3にて 予め pHを 2. 0力、ら 5. 9に管理しておくことが好ましい。また、 anti— [18F]— FACB C溶液が得られた直後に pHを 2. 0から 5. 9に管理することも可能である。この工程 4 をへて、 anti— [18F]— FACBCを有効成分とし、その溶液の pHが 2· 0力、ら 5. 9に 調整された放射性画像診断剤を得ることができる。
[0030] なお、本発明に係る放射性画像診断剤では、使用時に PET撮像が可能となる放射 能量を有している必要があり、それに合わせて製造時の放射能濃度を調整する。例 えば、製造直後において、約 2mL中、 1. 4GBqの放射能量を有していた場合、使用 時に 50から 225MBqの放射能量を有することができるので、成人に対する PET撮 像が十分に可能となる。
実施例
[0031] 以下、本発明の実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はその内容 に限定されるものではない。
[0032] (実施例;!〜 16、比較例;!〜 5) pHと放射化学的純度低下の関係
[18F]フッ化物イオン含有 H 180を、陰イオン交換カラムに通液し、 [18F]フッ化物ィ
2
オンを、吸着捕集した。次いで、該カラムを水で洗浄した後、定法 (例えば、文献 (Ra dioisotopes, 50, (2001) , p. 205— 227、 Radioisotopes, 50, (2001) , p. 228— 256、「PET用放射性薬剤の製造および品質管理 合成と臨床使用 へのてびき—（第 2版）」、 PET化学ワークショップ編)記載の方法）に従って、 [18F]フ ッ化物イオンと炭酸カリウム水溶液と相間移動触媒とを含む混合溶液を得た。
[0033] 得られた混合溶液を反応容器中で加熱して水を蒸発乾固させ、ァセトニトリルにて共 沸させた後、ここに、 cis l—(N— tert ブトキシカルボニル）アミノー 3— [ (トリフル ォロメチル）スルホニルォキシ]ーシクロブタンカルボン酸ェチルのァセトニトリル溶液 を加えた。得られた液をァセトニトリルが蒸散しないように加熱しながら攪拌し、求核 置換反応を進行させて [18F]フッ素標識体を得た。
[0034] 反応容器を約 40°Cまで冷却後、注射用水を反応液に加えて希釈し、逆相カラムに 通液して、 [18F]フッ素標識体を捕集した。このカラムを洗浄し、ヘリウムガスを流して フラッシングした後、該カラムに 4mol/L水酸化ナトリウム溶液を充填し、カラム出口 を閉鎖した。 3分間経過後、カラム出口を開放し、該カラムからアルカリ溶液を溶出さ せ、ノ ィアルに回収した。この操作を 2回繰り返し、水で洗浄して、洗浄液を前記回 収したアルカリ溶液と合わせた。
[0035] 次いで、上記で回収された溶液に塩酸を加えて約 60°Cに加熱し、脱保護反応を行 つた。その後、イオン遅滞カラム、アルミナカラム、逆相カラムの順に通液して精製を 行い、 anti— [18F]— FACBC原液を得た。なお、 anti— [18F]— FACBC原液を受 ける容器には、あらかじめ塩酸溶液をいれておき、 anti— [18F]— FACBC原液の p Hが約 3. 5になるように調製した。
[0036] 得られた anti— [18F]—FACBC原液につ!/、て放射能の測定を行った後、設定した 実験開始時刻（表 2における 0時間）における放射能濃度が約 51 OMBq/mLとなる ように、生理食塩液で希釈した。この溶液を、容量 5mLのバイアルに 2. 23mLずつ に分注し、表 1に記載したとおりの所定の溶液を所定量混合し、試料溶液とした。調 製直後の試料溶液の放射能濃度は、 653〜 686MBq/mLであった。
[0037] [表 1]
(表 1 ) 各試料溶液における添加溶液および調製後 p H
Figure imgf000011_0001
[0038] 試料溶液を、 25°Cに調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（0時間）お よび実験開始力 8. 5時間後に下記条件の TLC分析法により分析を行い、下記式 ( 1)に従って放射化学的純度の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的純度の 測定を 3回繰り返し行った。
[0039] TLC分析条件：
展開溶媒：ァセトニトリル/水/ 100 %酢酸 = 4/ 1 / 1
TLCプレート： Silica Gel 60F (商品名、膜厚： 0· 25mm、メルク社製）
254
展開長： 10cm
TLCスキャナー： Rita Star (Raytest社製）
分析回数: 3回
[0040] [数 1] [18F]FACBCピークの放射能量
放射化学的純度 （％)二 xlOO ( 1 )
7ZCプレート上の全 量
[0041] 結果を、表 2及び図 1に示す。
[0042] [表 2]
(表 2 ) 各 p Hにおける a n [, SF] FACBC溶液の放射化学的純度推移 および放射化学的純度低下
Figure imgf000012_0001
*低下 （％) = (8. 5時間の放射化学的純度） 一 （0時間の放射化学的純度） pHと放射化学的純度の低下との関係を見ると、 pH2.00力 5.94までは、 pHの増 加とともに比較的緩や力、な放射化学的純度の低下が見られた。近似直線の傾きを計 算すると、 ρΗ2· 00力ら 4· 88まで力 ザ頃き 0· 145、 ρΗ5.03力、ら 5.94まででは、 傾き 0.010であった。
一方、 ρΗ6.28以上では、 pHの増加とともに急激な放射化学的純度の低下が起こ つていた。近似直線の傾きを計算すると、 - 1. 000であった。この値は、 ρΗ2· 00か ら 4· 88の場合の約 6· 7倍であり、 ρΗ5· 03力、ら 5· 94の場合の約 100倍であった。 これらのこと力ら、 pH6. 28以上では、 pH2. 00力、ら 5. 94の場合と 匕較して、急激に 放射化学的純度の低下が起こることが示された。
[0044] (実施例 17 28) ρΗ3· 44および ρΗ4. 78における、マンニトール濃度と放射化学 的純度の関係
[18F]フッ化物イオン含有 Η 180を用い、実施例 1と同様の方法で anti— [18F]— FA
2
CBC原液を調製した。その後、調製した anti— [18F]— FACBC原液に、設定した実 験開始時間（表 4における 0時間）において、放射能濃度が約 500MBq/mL pH が約 4. 8となるよう塩酸および生理食塩液を添加した。得られた溶液を、容量 5mLの バイアルに 2. 23mLずつに分注し、表 3に記載した濃度のマンニトール溶液又は塩 酸を、表 3記載の量添加し、試料溶液とした。調製直後の試料溶液の放射能濃度は 553 565MBq/mLであった。
[0045] [表 3]
(表 3 ) &試料溶液におけるマンニトール溶液の添加量
Figure imgf000013_0001
[0046] 試料溶液を、 25°Cに調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（0時間）お よび 8. 5時間後に実施例 1と同様の方法にて放射化学的純度の値を計算した。各試 料溶液につき放射化学的純度の測定を 3回繰り返し行った。
[0047] 結果を、表 4及び図 2に示す。 pH3. 44および 4. 78いずれの実施例においても、マ ンニトール濃度の増加とともに、放射化学的純度の低下が急激に抑えられており、マ ンニトール濃度 5. 0 a mol/mL以上でその抑制効果が平衡に達して!/、た。
加えて、 ρΗ4· 78においてよりも、 ρΗ3. 44においての方が、いずれのマンニトール 濃度にぉレ、ても放射化学的純度の低下が抑えられて!/、た。
以上の結果より、放射化学的安定性に溶液の ρΗが寄与していることが確認された。 加えて、マンニトールを添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制し得ることが 示された。
[0048] [表 4]
(表 4 ) マンニトール存在下での a /3 t i— [ ' « F ] 一 F A C B C溶液の放射化学的 純度推移および放射化学的純度低下
Figure imgf000014_0001
*低下 （％) = ( 8 . 5時間の放射化学的純度） 一 （0時間後の放射化学的純度)
(実施例 29〜31、比較例 6〜8)放射化学的純度低下と放射能濃度との関係
[18F]フッ化物イオン含有 H 180を用い、実施例 1と同様の方法で anti— [18F]— FA
2
CBC原液を調製した。得られた anti— [18F]— FACBC原液について放射能の測定 を行い、設定した実験開始時間（表 7における 0時間）において放射能濃度が 507M Bq/ マンニトール濃度が l C^ mol/mLとなるように希釈.調製を行った（以下 、本実施例及び比較例において、試料調製基準液という）。得られた試料調製基準 液を、容量 5mLのバイアルに 2· 23mL分注し、塩酸を添加して、 pHを 3. 94に調製 した。このバイアルから、液を表 5の分量分取し、それぞれに生理食塩液を加えて容 量を ImLとしたものを試料溶液とした。
[0050] [表 5]
(表 5 ) 各試料における希釈条件
Figure imgf000015_0001
*希釈後放射能濃度は， 実験開始約 1 0分前に測定した放射能をもとに算出したもの,
[0051] 別に、上記調製した試料調製基準液を、容量 5mLのバイアルに 2. 23mL分取し、 水酸化ナトリウム溶液を添加して、 pHが 7. 91となるよう調製した。このバイアルから、 液を表 6の分量分取し、それぞれに生理食塩液を加えて容量を ImLとして、比較例 6から 8に用いる試料溶液とした。
[0052] [表 6]
(表 6 ) 各試料における希釈条件
Figure imgf000015_0002
*希釈後放射能濃度は、 実験開始約 1 0分前に測定した放射能をもとに算出したもの。
[0053] 試料溶液を、 25°Cに調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（0時間)及 び 6. 5時間後に実施例 1と同様の方法にて放射化学的純度の値を計算した。各試 料溶液につき放射化学的純度の測定を 3回繰り返し行った。
[0054] 結果を、表 7及び表 8に示す。実施例 29から 31では、放射能濃度によらず、放射化 学的純度の低下はほとんど見られな力 た（表 7)。一方、比較例 6から 8においては 、何れも経時的な放射化学的純度の低下が見られ、放射能濃度の増加に伴い、放 射化学的純度低下が増加する傾向を示して!/、た (表 8)。
以上の結果から、 pH3. 94においては、少なくとも放射能濃度 600MBq/mLまで にお!/、て、放射化学的純度の低下が有意に抑えられることが確認された。
また、 pH7. 91においては、放射化学的純度低下が、放射能濃度の増加に伴って 増加していたことから、 anti- [18F]—FACBCの経時的な放射化学的純度の低下 は、 pHに対する化学的安定性が欠如していることにより anti— [18F]— FACBCが分 解しているのではなぐ放射線による放射線分解により anti— [18F]—FACBCが分 角早していること力 S示された。
[表 7]
(表 7 ) p H 3 . 9 4由来試料における放射化学的純度と放射能濃度との関係
Figure imgf000016_0001
*希釈後放射能濃度は、 実験開始約 1 0分前に測定、 算出したもの。
[表 8]
(表 8 ) p H 7 . 9 1由来試料における放射化学的純度と放射能濃度との関係
Figure imgf000016_0002
*希釈後放射能濃度は、 実験開始約 1 0分前に測定した放射能をもとに算出したもの。
(実施例 32〜33)マンニトールの添加と放射化学的純度低下との関係
実施例 1と同様の方法により、 anti— [18F]— FACBC原液を調製した。調製した ant i- [18F]—FACBC原液を、塩酸および生理食塩液で希釈し、設定した実験開始時 間（表 9における 0時間）において放射能濃度が 568. IMBq/mLとなるように調製 した（pH3. 98)。この液を、 2. 23mL分注し、試料溶液とした（実施例 32)。別に、前 記 507MBq/mLとなるように調製した液を 2· 23mL分注し、マンニトール溶液を加 え、マンニトール濃度が 10 mol/mLとなるように調製した溶液を調製し、実験に 供した (実施例 33)。
[0058] 試料溶液を、 25°Cに調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（0時間）、 2 . 5時間後、 4. 5時間後、 6. 5時間後、及び 8. 5時間後に、実施例 1と同様の方法に て TLC分析を行い、下記式 (2)に従い、放射化学的異物の値を計算した。各試料溶 液につき放射化学的異物の測定を 3回繰り返し行った。
[0059] [数 2]
Figure imgf000017_0001
[0060] 結果を、表 9に示す。マンニトールを配合していない試料溶液（実施例 32)において 放射化学的異物は、 pH調整の効果により全ての時間点において 1 %以内におさえ られていた。し力もながら、実験開始 6. 5時間後までの時間点において、経時的に 増加する傾向を示していた。
一方、マンニトールを配合した試料 (実施例 33)においては、放射化学的異物の経 時的な増加は認められなかった。
以上の結果より、マンニトールを配合させることにより、放射線分解による放射化学的 異物の増加が、より抑えられることが示された。このこと力、ら、マンニトールを添加する ことによって、放射化学的純度の安定化の効果が、より増強されることが確認された。
[0061] [表 9]
(表 9 ) 放射化学的異物の経時変化
Figure imgf000017_0002
産業上の利用可能性
[0062] 本発明は、 PET製剤として有用な放射性フッ素標識アミノ酸化合物の放射線分解を 抑制することができ、放射性医薬品の分野において有用である。
図面の簡単な説明 園 1]ρΗと放射化学的純度低下の関係を示した図
[図 2]マンニトール濃度と放射化学的純度低下の関係を示した図

Claims

請求の範囲 下記式（1) [化 1]
( 1 ) で表される放射性フッ素標識アミノ酸化合物を含有する溶液からなり、その溶液の P
Hが 2. 0から 5. 9であることを特徴とする放射性画像診断剤。
[2] 前記溶液の pHが 2. 0から 4. 9である請求項 1に記載の放射性画像診断剤。
[3] 医薬品添加物を含有してなる請求項 1または 2の放射性画像診断剤。
[4] 医薬品添加物が、糖アルコール、糖及び糖ラタトンからなる群より選ばれる少なくとも
1種である請求項 3に記載の放射性画像診断剤。
[5] 医薬品添加物が糖アルコールである請求項 4に記載の放射性画像診断剤。
[6] 糖アルコール力 エリスリトーノレ、キシリトーノレ、ソルビトール及びマンニトールからなる 群より選ばれた少なくとも 1種である、請求項 5に記載の放射性画像診断剤。
[7] 糖アルコールを、 0. 5 mol/mL以上、かつ医薬品添加物として許容される量を上 限として含有する請求項 5または 6に記載の放射性画像診断剤。
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