NO302510B1 - Fremstilling av radioaktive farmasöytiske blandinger - Google Patents
Fremstilling av radioaktive farmasöytiske blandinger Download PDFInfo
- Publication number
- NO302510B1 NO302510B1 NO912345A NO912345A NO302510B1 NO 302510 B1 NO302510 B1 NO 302510B1 NO 912345 A NO912345 A NO 912345A NO 912345 A NO912345 A NO 912345A NO 302510 B1 NO302510 B1 NO 302510B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ligand
- divalent metal
- radioactive
- solution
- preparation
- Prior art date
Links
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 15
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 15
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 14
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N gadolinium-159 Chemical compound [159Gd] UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N ytterbium-175 Chemical compound [175Yb] NAWDYIZEMPQZHO-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 29
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract description 7
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K [2-[bis[[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]amino]ethyl-(phosphonomethyl)amino]methyl-hydroxyphosphinate;samarium-153(3+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[H+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 9
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 9
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical group [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000655 Distemper Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N O=P1OCOP(=O)O1 Chemical compound O=P1OCOP(=O)O1 HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N [Nitrilotris(methylene)]trisphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940090960 diethylenetriamine pentamethylene phosphonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K samarium(iii) chloride Chemical compound Cl[Sm](Cl)Cl BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et radioaktivt farmasøytisk preparat.
Radioaktive farmasøytiske preparater har flere anvendelser ved terapeutisk og/eller diagnostisk behandling av dyr når det gjelder forskjellige sykdommer, særlig kreft.
Utvikling av ben-metastase er en vanlig og ofte katastrofal kjensgjerning for en kreftpasient. Smerten, patologiske brudd, hyppige nevrologiske skrøpeligheter og påtvungen ubevegelighet forårsaket av disse metastatiske benskader minsker i betydelig grad livskvaliteten for kreftpasienten. Antallet pasienter som pådrar seg raeta-statisk sykdom er stor, idet nesten 50% av alle pasienter som pådrar seg bryst-, lunge- eller prostata-karsinom til slutt vil utvikle benmetastase. Benmetastase sees også hos pasienter med karsinom i nyren, skjoldbruskkjertelen, blæren, halsen og ved andre tumorer, men kollektivt representerer disse mindre enn 20% av pasienter som utvikler benmetastase. Metastatisk benkreft er sjelden livstruende, og leilighetsvis lever pasientene i år etter oppdagelse av benskadene. I begynnelsen er målet med behandlingen konsentrert om å mildne smerte og således redusere behovene for narkotiske medisiner og øke bevegeligheten. Man håper tydeligvis at en del av kreftformene kan helbredes.
Radioaktive farmasøytiske preparater som anvendes i preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er blitt fremstilt som deres metall-ligand-komplekser, spesielt midlet samarium-153-etylendiamintetrametylenfosfonsyre ("<153>Sm-EDTMP") som beskrevet i US-patent 4 898 724.<1>53Sm-EDTMP, særlig som farmasøytisk preparat derav, har anvendelse for lindring av bensmerte og for behandling av kalkdannende tumorer, og denne anvendelse og fremstilling er beskrevet i US-patent 4 898 724, kanadisk patent 1 243 603 og publisert europeisk patentsøknad 164 843. Den ytterligere anvendelse av radioaktive farmasøytiske preparater for benmargsundertrykkelse er gitt i US-patent 4 853 209. Alle disse referanser beskriver anvendelse av de radioaktive farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse, spesielt153Sm-EDTMP, i et preparat med egnede farmasøytisk tilfredsstillende bærere.
Ett hensyn ved administrering av hvilket som helst radioaktivt farmasøytisk preparat er potensialet for radiolytisk nedbrytning av det (de) organiske molekyl(er) som finnes i preparatet og som kan forandre biofordelingen av radioisotopen eller resultere i toksiske biprodukter. Ingen av disse forhold er ønskelige. Når det er nødvendig med store mengder radioaktivitet, er det et øket potensiale for bestrålingsskade av det organiske molekyl (f.eks.EDTMP). Denne nedbrytning skjer mest sannsynlig når terapeutiske radionuklider (f .eks.153Sm) anvendes som er utformet for avgivelse av høye bestrålingsdoser.
Én fremgangsmåte som har vært forsøkt for forhindring av radiolyse, er å tilsette en fri-radikal-inhibitor til preparatet. Inhibitoren eller dens nedbrytningsprodukter kan imidlertid være toksisk eller innvirke på biofordelingen av det-radioaktive farmasøytiske preparat. Anvendelse av en inhibitor så som benzylalkohol er omtalt av H. Ikebuchi et al., Radioisotopes 26(7), 451-7 (1977); B.J. Floor et al., J. Pharm. Sei. 74 (2), 197-200 (1985); og A. Rego et al., J. Pharm. Sei. 71 (11), 1219-23 (1982).
Et ytterligere trekk når det gjelder radioaktive farmasøytiske preparater (som vist i US-patent 4 898 724 og publisert europeisk patentsøknad 164 843) er at et molart overskudd av ligand (f.eks. EDTMP) sammenliknet med metall-mengden kan anvendes. Når store mengder metall-ioner (f .eks. Sm<3+>) injiseres, injiseres det derfor også en mye større mengde fritt chelaterende middel (f.eks. EDTMP). Det tilstedeværende overskudd av ligand kan være i stand til å kompleksbinde metall-ioner i blodstrømmen, hvilket kan føre til komplikasjoner for pasienten. Det er derfor ønskelig å ha et preparat som inneholder en minimal mengde fritt chelaterende middel.
Et annet hensyn ved administrering av radioaktive farmasøytiske preparater er injeksjonsmåten. Typisk administreres alle slike radioaktive farmasøytiske preparater ved intravenøse injeksjoner (I.V.). Pasienten kan oppleve et visst ubehag ved en I.V.-injeksjon, og noen ganger er det vanskelig å finne en egnet vene for injeksjon hos pasienten.
Følgelig ville det være fordelaktig å ha en utformning for radioaktive farmasøytiske preparater som hadde minimal radiolyse før anvendelse, som kunne injiseres på flere måter og som unngikk overskudd av fri (eller ikke-kompleksbundet) ligand.
Oppgaven løses ifølge foreliggende oppfinnelse ved en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art som omfatter at en radionuklide valgt fra samarium-153, holmium-166, ytterbium-175, lutetium-177, yttrium-90 eller gadolinium-159 omsettes med etylendiamintetrametylenfosfonsyre eller fysiologisk tilfredsstillende salter av denne, frysing av komplekset og deretter tining av komplekset før anvendelse.
De medfølgende tegninger er tilveiebrakt for illus-trering av radiolyse som følger: Fig. 1 viser radiolyse av EDTMP med 100 mCi/ml spesifikk aktivitet av<153>Sm i nærvær av 5% etanol ("EtOH"; +), 0,9% benzylalkohol ("BzOH";0 ); frosset (A) og en kontroll (I). Fig. 2 viser radiolyse av EDTMP som ikke-inhiberte sett ved forskjellige spesifikke aktiviteter av<153>Sm: I 100 mCi/ml; + 50 mCi/ml; <> 30 mCi/ml; A 30 mCi/ml.
Det er nå overraskende blitt funnet en forbedret utformning for administrering av radioaktive farmasøytiske preparater, særlig1S3Sm-EDTMP, som reduserer radiolyse av EDTMP uten å forandre ytelsen av det radioaktive farma-søytiske preparat. Radioaktive farmasøytiske preparater som er egnet for anvendelse i de foreliggende preparater ifølge denne oppfinnelse, innbefatter komplekser som omfatter minst én radionuklide kompleksbundet med en ligand, eller et fysiologisk tilfredsstillende salt av denne.
Eksempler på egnede radionuklider er samarium-153 (1S3Sm) , holmium-166 (166Ho) , ytterbium-175 (175Yb) , lutetium-177(177Lu) ,<y>ttrium-90 (90Y) eller gadolinium-159 (159Gd) . Særlig foretrukkede radionuklider er<153>Sm og<166>Ho, idet<153>Sm er mest foretrukket.
Eksempler på egnede ligander er etylendiamintetrametylenfosfonsyre ("EDTMP"), dietylentriaminpentametylen-fosfonsyre ("DTPMP"), hydroksyetyletylendiamintrimetylen-fosfonsyre ("HEEDTMP"), nitriltrimetylenfosfonsyre ("NTMP"), tris(2-aminoetyl)aminheksametylenfosfonsyre ("TTHMP"), 1-karboksyetylendiamintetrametylenfosfonsyre ("CEDTMP"), bis(aminoetylpiperazin)-tetrametylenfosfonsyre ("AEPTMP") og 1,4,7,10 -tetraazacyklododekantetrametylenfosfonsyre ("DOTMP"), og fysiologisk tilfredsstillende salter av disse. Spesielt foretrukkede ligander er EDTMP, DTPMP, HEEDTMP, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP og DOTMP, idet EDTMP er spesielt foretrukket. Et spesielt foretrukket radioaktiv farma-søytisk preparat for anvendelse ved den foreliggende oppfinnelse er<153>Sm-EDTMP og dens fysiologisk tilfredsstillende salter.
De foreliggende preparater kan også fremstilles med et divalent metall-ion med fra 0,25 til 5 mol divalent metall-ion pr. mol ligand som ikke innvirker på dannelsen av det radioaktive farmasøytiske kompleks. Når det divalente metall-ion tilsettes før radionukliden, fordrer ikke preparatet frysing før tilsettingen av radionukliden skjer, og da bare hvis det går en betydelig tid mellom dannelsen av det radioaktive farmasøytiske preparat og anvendelsen av det.
Det er nå dessuten blitt funnet at intravenøs ("I.V.") injeksjon ikke fordres for oppnåelse av den ønskede bio-fordeling av radionuklide ved anvendelse av et radioaktivt farmasøytisk preparat fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når det er ønskelig eller nødvendig, tilveiebringer snarere intraperitoneale ("I.P."), subkutane ("S.C.") eller intramuskulære ("I.M.") injeksjoner liknende biofordelinger.
De foreliggende radioaktive farmasøytiske preparater som inneholder det divalente metall, minimaliserer tilstedeværelsen av fri (eller ikke-kompleksbundet) ligand
(f.eks. EDTMP) som innføres i pattedyrets blodstrøm. Dette divalente metall-ligand-kompleks reduserer chelatbinding av andre metaller (f.eks. kalsium) i blodet ved liganden. Således minskes den skadelige effekt av overskuddet av ligand. Imidlertid må ikke de divalente metaller innvirke på dannelsen av det radioaktive farmasøytiske kompleks (f .eks. 153Sm-EDTMP) . Egnede divalente metaller er Fe<2+>og Mn<2+>og jordalkalimetallene, for eksempelMg<2+>,Ca<2+>,Sr<2+>ogBa<2+>, idet Ca<2+>er mest foretrukket. Disse radioaktive farmasøytiske preparater fremstilles slik at fra 0,25 til 5 mol av det divalente metall er tilstede pr. mol ligand, særlig foretrukket fra 0,5 til 3,0 mol, fortrinnsvis fra 0,5 til 1 mol, mer foretrukket fra 0,75 til 1 mol, og mest foretrukket fra 0,9 til 1 mol.
Det er flere måter for fremstilling av slike radioaktive farmasøytiske preparater med divalent metall. Én måte (metode A) er å fremstille et divalent-metall-preparat som tilsettes til det radioaktive metall-ligand-kompleks. Det radioaktive metall-ligand-kompleks kan eventuelt være blitt frosset og deretter tint for tilsetting av det divalente metall, og kan hvis ønskelig fryses på nytt og deretter tines før anvendelse. En annen måte (metode B) er å tilsette det divalente metall til løsningen med det radioaktive metall. Liganden tilsettes så under dannelse av komplekset, og deretter fryses dette preparat, hvis ønskelig. På grunn av at radiolyse ikke skjer før liganden tilsettes, anvendes frysing hvis tiden som går før anvendelse, gjør dette ønskelig. Det er også mulig å ko-administrere det radioaktive farmasøytiske preparat som kan ha vært frosset og tint for anvendelse, med en løsning av divalent metall-ion, f.eks. kalsiumglukonat, ved to atskilte I.V.-injeksjoner omtrent samtidig til pasienten. Den fjerde måte, og den foretrukkede måte (metode D) er å tilsette det divalente metall som dets klorid, eller mer foretrukket som dets hydroksyd, til liganden og deretter justere pH, f.eks. ved tilsetting av natriumhydroksyd ("NaOH"), eventuelt frysetørke løsningen under dannelse av et lyofilisert preparat (sett) av divalent metall og ligand. Den sure løsning av radioaktivt metall-ion anvendes for rekondisjonering av settet, og resulterer i det radioaktive farmasøytiske preparat egnet for anvendelse og ved den ønskede pH. Ett hensyn ved hver av metodene for dannelse av det radioaktive farmasøytiske preparat er halveringstiden for den radionuklide som anvendes (f.eks.153Sm t1/2= ca. 46 timer). Et annet hensyn er lengden av tiden som radionukliden er i løsning med liganden. Aktivitetsmengden og det tidsrom radionukliden er i løsning med liganden, vil bestemme ønskeligheten for frysing av det radioaktive farmasøytiske preparat.
Det ble fremstilt sett som inneholdt et ligandpreparat med ca. én ekvivalent av divalent metall pr. ekvivalent av ligand ved den foretrukkede utførelsesform (metode D). Også løsningen av divalent metall og ligand kan frysetørkes, som ved rekondisjonering med en løsning av radionuklide danner et kvantitativt kompleks med det radioaktive metall-ion og har en pH på fra 7 til 8,5. Det divalente metallpreparat er spesielt foretrukket når det anvendes store doser av ligand, vanligvis med de høyere doser av radionuklide, særlig anvendt for benmargsfjerning.
Således frysetørkes fortrinnsvis settene som inneholder liganden, så som EDTMP, eventuelt med det divalente metall tilstede, på en slik måte at tilsettingen av en for-bestemt mengde av radionuklideløsning i en egnet konsentrasjon av HC1 (fortrinnsvis fra ca. 0,001 til 1 N HC1, eller mer foretrukket fra 0,01 til 0,1 N HCl) ville resultere i et kvantitativt utbytte av radionuklide-ligand-kompleks, f.eks. Sm-EDTMP, og har en resulterende pH på mellom 7 og 8,5. Når det gjelder det radioaktive farmasøytiske preparat<153>Sm-EDTMP, er den foretrukkede konsentrasjon av EDTMP 3 5 mg/ml og den foretrukkede Sm-konsentrasjon 3 x 10"<4>M (d.v.s. ca. 278:1 EDTMP:Sm).
De foreliggende radioaktive farmasøytiske preparater, særlig<153>Sm-EDTMP-preparater, med eller uten det divalente metall tilstede, kan fryses for minimalisering av radiolyse av liganden, og deretter tines før anvendelse. Frysingen kan utføres på hvilken som helst hensiktsmessig måte som bevarer produktets sterilitet (f.eks. ved flytende nitrogen eller tørris), og deretter, når det er ønskelig å anvende preparatet, får det tine.
Administreringsmåten for de slik fremstilte preparater kan velges blant I.V., I.P., S.C. eller I.M. Biofordelingsresultatene er like for de foreliggende radioaktive farmasøytiske preparater ved alle injeksjons-måtene.
Det er nå blitt funnet en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av radioaktive farmasøytiske preparater, særlig<153>Sm-EDTMP, som reduserer radiolyse av liganden uten at ytelsen av det radioaktive farmasøytiske preparat forandres. Radioaktive farmasøytiske preparater som er egnet for anvendelse i de foreliggende preparater fremstilt ifølge denne oppfinnelse, innbefatter komplekser som omfatter minst én radionuklide kompleksbundet med etylendiamintetrametylenfosfonsyre, eller fysiologisk tilfredsstillende salter derav.
Eksempler på egnede radionuklider er samarium-153 (153Sm) , holmium-166 (166Ho) , ytterbium-175 (175Yb) , lutetium-177 (<177>Lu) , yttrium-90 (90Y)og gadolinium-159 (159Gd) . Særlig foretrukkede radionuklider er<153>Sm og16SHo, idet<153>Sm er mest foretrukket.
Egnede fysiologisk tilfredsstillende salter er blitt definert i US-patent 4 898 724 og innbefatter syreaddisjons-saltene av slike baser som vil danne et salt med minst én syregruppe i den anvendte ligand, og som ikke vil bevirke noen betydelig skadelig fysiologisk effekt ved administrering til et dyr i doseringer i overensstemmelse med god farmakologisk praksis. Egnede baser innbefatter for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetall-hydroksydene,
-karbonatene og -bikarbonatene, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kaliumkarbonat, natrium-bikarbonat, magnesiumkarbonat, ammoniakk, og primære, sekundære og tertiære aminer. Disse fysiologisk tilfreds-
stillende salter kan fremstilles ved at syre bringes i kontakt med den passende base.
Definisjoner
Sm = samarium, alle isotoper, både radioaktive og ikke radioaktive. (Det samme for de andre radionuklider ifølge oppfinnelsen).
<153>Sm = den radioaktive isotop av samarium med en atom-masse på 153. (Det samme for de andre radionuklider ifølge oppfinnelsen).
EDTMP = etylendiamintetrametylenfosfonsyre.
<153>Sm-EDTMP=153samarium-etylendiamintetrametylenf osf on-syre, som er et kompleks i løsning; den inneholder både radioaktive og ikke-radioaktive isotoper av samarium.
Merking = Tilsetting av 0,5-1 pikoCi153SmCl3- eller<166>HoCl3-løsning som sporingsisotop.
Radioaktiv farmasøytisk preparat = et radioaktivt farmasøytisk preparat for diagnostisering og/eller behandling, vanligvis en løsning som inneholder et radioaktivt metall-ion (f.eks.1S<3>Sm) festet til en organisk ligand (f.eks. EDTMP) i en vandig løsning.
Sett = en ampulle som inneholder et faststoff-ligandpreparat, som eventuelt inneholder et divalent metall-ion, til hvilket en løsning av radioaktivt metall-ion tilsettes for det formål å danne det radioaktive metall-ligand-kompleks .
X-ml-sett = et sett som er utformet til å motta X-ml av en radioaktiv metallion-løsning for det formål å danne radionuklide-ligand-komplekset.
Rekondisjonering = tilsetting av en sur radionuklideløsning til et sett for det formål å danne et radionuklide-ligand-kompleks.
TBA = tetrabutylammoniumhydroksyd
BzOH = benzylalkohol
EtOH = etanol
% = prosent
HCl = saltsyre
NaOH = natriumhydroksyd
I.V. = intravenøs injeksjon
I.P. = intraperitoneal injeksjon
I.M. = intramuskulær injeksjon
S.C. = subkutan injeksjon
MDP = metylendifosfonat
Generelt eksperimentelt
Den kromatografiske kationebytter-separasjonsmetode ble anvendt til bestemmelse av kompleksutbyttet. Denne fremgangsmåte er beskrevet i US-patent 4 898 724.
HPLC = høy-ytelse-væskekromatografi; den anvendte kolonne var en kolonne av typen Hamilton<®>PRP-1, reversert fase, og elueringsmidlet var 0,1 M natriumacetat og 0,005 M TBA. Strømningshastigheten var 1 ml/min; påvisningen skjedde med en radiometrisk detektor og U.V.-detektor (24 0 nm) koplet i serie.
EDTMP ble fremstilt i ren form, egnet for anvendelse som et farmasøytisk preparat ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4 937 333 og publisert europeisk patentsøknad 411 941.
<153>Sm ble anskaffet fra forskningsreaktoren ved Universitetet i Missouri, Columbia, MO.
Barnstead NANOpure<®->vann ble anvendt som det destillerte vann.
Ca(OH)2var som dihydratet fra MCB eller Aldrich, 95% rent.
Alle reagenser som ikke er spesifisert på annen måte, ble anskaffet og anvendt som mottatt.
Oppfinnelsen vil bli gjort ytterligere klar ved de følgende eksempler, som er ment kun å være eksempler på den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: Metode A, intet kalsium tilsatt
3 ml av en 8 x IO"<2>M EDTMP-løsning som hadde en Sm-konsentrasjon på 3 x 10"<4>M, ble fremstilt. Den spesifikke aktivitet var 100 mCi153Sm pr. ml. Tre 200/il porsjoner (prøve I, II og III) ble anbrakt i plastampuller og frosset under anvendelse av et tørris-aceton-bad. Plastampullene ble oppbevart i en fryseboks. En annen 500/il porsjon ble anbrakt i en glassampulle, og 4,3/il benzylalkohol ble tilsatt slik at man fikk en 0,9% (på vekt/volum-basis) løsning (prøve A) . En ytterligere 500/il porsjon ble anbrakt i en glassampulle, og 31,8/il etanol ble tilsatt slik at man fikk 5% (på vekt/volum-basis) løsning (prøve B).
Løsningene ble analysert ved hjelp av HPLC, og nedbrytningen ble overvåket som en funksjon av tiden. Nedbrytning viste seg ved tilsynekomst av ikke-Sm-EDTMP-topper i det radiometriske kromatogram. For denne tidsundersøkelse fikk én frosset plastampulle tine ved omgivelsestemperatur, og en del ble analysert. Løsningen fikk stå uten frysing i 2-4 timer, og analysen av løsningen ble gjentatt. De andre to plastampuller ble anvendt for å få data ved større tidsintervaller på liknende måte.
Resultatene viste bare én radiometrisk topp som svarte til det ønskede produkt over et 60 timers tidsrom for de frosne prøver. Kontrollen (ikke-inhibert prøve) og både benzylalkohol- og etanolprøvene viste flere radiometriske topper. Prosentandelen av bestråling som ikke svarte til det ønskede produkt som en funksjon av tiden fra rekondisjonering, er vist i tabell 1.
A = 0,9% BzOH, sammenliknende
B = 5% EtOH, sammenliknende
I = frosset, tint etter 8.1/4 time og analysert;
fikk stå tint inntil 10,9 timer for analyse
II = frosset, tint etter 21 timer, analysert etter 22,6 timer og etter 27 timer
III = frosset, tint etter 48,2 timer, analysert,
frosset på nytt og deretter tint igjen etter
70,5 timer for analyse
Prøver A og B er ikke ifølge oppfinnelsen; Prøver I, II og III er ifølge oppfinnelsen.
Resultatene er også vist ved fig. 1.
Eksempel A ( sammenlikninqseksempel; kontroll)
Prøvene ble tillaget ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at den spesifikke aktivitet av<153>Sm var 30, 30 og 50 mCi/ml (henholdsvis prøve C, D og E). Resultatene er vist i tabell A.
Disse resultater, sammen med kontrollen (100 mCi/ml) fra eksempel 1 er vist grafisk på fig. 2. Dette diagram viser at hastigheten av radiolytisk nedbrytning er
proporsjonal med radionuklidens spesifikke aktivitet.
Eksempel 2: Metode A, intet kalsium tilsatt
To løsninger ble tillaget som beskrevet i eksempel1,
bortsett fra at de inneholdt 27 mCi/ml av153Sm, og de ble frosset på samme måte som i eksempel 1. Prøvene ble lagret i en beholder fylt med pulverformig tørris. Prøver ble uttatt etter at løsningen hadde fått tine, og deretter ble løsningen frosset på nytt. HPLC-fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble anvendt for analysering av prøvene. Ingen andre radiometriske topper enn én som svarte til det ønskede produkt, ble påvist etter at prøvene hadde vært frosset i et tidsrom på 70 timer.
Eksempel 3:Metode A
3 ml EDTMP-løsning med konsentrasjon 70 mg/ml ble pipettert i et begerglass. pH i løsningen ble justert til ca. 10,26 med 50 vekt% NaOH. Etter at løsningen var blitt anbrakt i en serumampulle, ble vannet fjernet i en vakuum-ovn. Tre slike ampuller ble tillaget ("EDTMP-sett").
Tre 6,0 ml EDTMP-sett, tillaget ved ovennevnte fremgangsmåte, ble rekondisjonert med HoCl3, 3 x 10"<4>Mi 0,1 N HC1. Hvert sett ble merket med 150 pil<166>Ho. pH i den komplekse løsning ble målt for hver prøve og ble funnet å være fra 7,6 til 7,7. Til én prøve (prøve IV) ble det tilsatt CaCl2for oppnåelse av et molart forhold mellom Ca og EDTMP på 1:1. Til en annen prøve (prøve V) ble det tilsatt CaCl2for oppnåelse av et molart forhold mellom Ca og EDTMP på 2:1. Den tredje prøve var kontrollen (uten tilsatt CaCl2) . Prøve IV hadde ved tilsetting av CaCl2en pH på 7,06, som så ble justert til en pH på 7,5 med 50 vekt% NaOH. Prøve V hadde ved tilsetting av CaCl2en pH på 6,6, som så ble justert til en pH på 7,5 med 50 vekt% NaOH. Den prosentvise kompleksdannelse ble funnet å være 99% for alle de tre prøver.
Tre grupper på 3 rotter av typen Sprague-Dawley ble hver injisert I.V. med 100/xl av kontrollen, prøve IV og prøve V. Etter 2 timer ble biofordelingen bestemt, og resultatene er vist i tabell 2.
a ble oppnådd ved multiplisering av prosentandelen i lårbenet med 25
b ble bestemt som 43% av kroppsvekten
c ble bestemt med 6,5% av kroppsvekten
d var gjennomsnittet av 3 rotter
Dataene viser at biofordelingen er lik for alle de tre prøver.
Eksempel 4: Metode D
Et Ca-holdig sett (Ca-sett) (1:1 mol Ca:EDTMP) ble tillaget ved omrøring av følgende reagenser ved pH 1,97:
pH ble så justert med 0,1 N NaOH. Ved pH 1,97 var løsningen klar. Ved pH 2,8-3 er løsningen uklar. Ved pH ca. 5,8 var løsningen klar. Ved pH ca. 10,5 var løsningen klar.
Den foretrukkede fremgangsmåte for tillaging av Ca-settet var å veie ut det faste Ca(OH)2og EDTMP i et begerglass; tilsett vann og rør inntil det er klart; justér pH til over 6.
pH kan så justeres til 9,2 og frysetørkes under oppnåelse av det ønskede preparat i sett-form. En tilsetting av Sm-løsning til settet danner15<3>Sm-EDTMP-komplekset, som så kan injiseres.
Eksempel 5: Metode D
<153>Sm-EDTMP-preparat ble fremstilt ved rekondisjonering av et 3 ml Ca-sett fra eksempel 4 (1:1 mol Ca:EDTMP). Settet ble rekondisjonert ved anvendelse av 3 x IO"<4>M Sm i 0,1 N HCl-løsning merket med<153>Sm, og pH ble justert til 7,8
(prøve VI). Et<153>Sm-EDTMP-preparat (2:1 Ca:EDTMP) ble tillaget ved en modifisering av fremgangsmåten ifølge eksempel 4. Settet ble rekondisjonert ved anvendelse av 3 xIO"<4>M Sm i 0,1 N HC1-løsning merket med 153Sm, og pH ble justert til 7,2 (prøve VII). Dessuten ble et 6 ml sett som kontroll uten Ca rekondisjonert med 6,0 ml 3 x 10"<4>Sm i 0,1 N HCl-løsning merket med153Sm og pH justert til 7,5. Prosentandelen av Sm (alle Sm-isotoper) som kompleks ble ved kationebytterkromatografi bestemt å være >99%.
Tre rotter av typen Sprague-Dawley ble injisert I.V. med 100 fil15<3>S<m>-EDTMP-løsning. Rottene ble avlivet 2 timer etter injeksjon. Aktivitetsmengden i flere vev ble bestemt ved sammenlikning av tellingsverdiene i vevet (målt under anvendelse av en Nal-gammateller) med tellingsverdier i standard-100/xl-volumdeler av forrådsløsnsingen, og tabell 4 viser resultatet:
a ble oppnådd ved multiplisering av prosentandelen i
lårbenet med 25
b ble bestemt som 43% av kroppsvekten
c ble bestemt med 6,5% av kroppsvekten
d var gjennomsnittet for 3 rotter
Eksempel 6: Metode D
Et 3 ml Ca-sett, som tillaget i eksempel 4, ble rekondisjonert med 3,0 ml 3 x 10"<4>M SmCl3i 0,1 M HCl. 2 ml av løsningen ble undersøkt med hensyn til pH og funnet å være mellom 7,0 og 8,0 ved colorpHast<®>pH-strimmel. Løsningen ble merket med 1-2 [ il<153>Sm-løsning som sporingsisotop. På liknende måte ble et kontrollsett, med Na, (uten Ca, tillaget som i eksempel 3) rekondisjonert. Dessuten ble et Ca-sett, rekondisjonert til å inneholde 48,3 mCi/ml<153>Sm, frosset i tørris. Etter 21 dager ble det frosne preparat tint og anvendt.
Fem rotter av typen Sprague-Dawley ble injisert I.V. med 100 fj. 1 løsning av kontrollpreparatet, fem rotter av typen Sprague-Dawley ble injisert med 100 / xl av det 21 dager gamle nylig tinte Ca-sett-preparat, og 4 rotter av typen Sprague-Dawley ble injisert med 100 fj. 1 løsning av Ca-sett-preparatet (med sporingsisotop153Sm) .
Rottene ble avlivet 2 timer etter injeksjon. Aktivitetsmengden i flere vev ble bestemt ved sammenlikning av tellingsverdiene i vevet (målt under anvendelse av en Nal-gammateller) med tellingsverdier i 100^1 standard-volum av forrådsløsningen. Dosen i flere vev er vist i tabell 5 nedenfor.
a ble oppnådd ved multiplisering av prosentandelen i
lårbenet med 25
b ble bestemt som 43% av kroppsvekten
c ble bestemt ved 6,5% av kroppsvekten
d gjennomsnittet av 5 rotter
e gjennomsnitt av 4 rotter
Eksempel 7: Metode D
I et 6 00 ml begerglass som inneholdt en magnetisk rørestav, ble det tilsatt 18,210 g (40,126 mmol) EDTMP, 2,678 g (36,140 mmol) Ca(0H)2og 400 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og mesteparten av faststoffene ble oppløst. pH ble langsomt øket under anvendelse av en løsning av 50% NaOH, og omrøringen ble fortsatt inntil alle faststoffene var oppløst. Når blandingen ble homogen, ble pH langsomt øket til 9,2 under anvendelse av en løsning av 50% NaOH. (Løsningen ble uklar ved pH 3,6 og ble homogen igjen ved pH 5,8). Løsningen ble overført til en 500 ml volumetrisk kolbe og ble brakt til 500 ml ved tilsetting av vann; pH var 9,17. Løsningen ble så filtrert gjennom et 0,45/im filter og fordelt i flere 3, 6 og 18 ml sett. Settene ble frosset under anvendelse av et tørris-aceton-bad og deretter anbrakt i et frysetørkings-apparat. Etter 4 dager ble settene uttatt, forseglet, evakuert, merket og lagret.
Et 3 ml Ca-sett fra det ovennevnte, sammen med et kontroll- (Na)-sett ble hvert rekondisjonert under anvendelse av 3 ml 3 x IO"<4>M Sm i 0,1 M HCl merket med sporingsmengder av<153>Sm (1-2 /il) . Prosentandelen av kompleks ble bestemt ved kationebytterkromatografi, og hver ble bestemt å være > 99%. pH i begge var mellom 7 og 8. Tre 100 /il porsjoner fra hvert sett ble uttatt for anvendelse som standard.
Fem rotter av typen Sprague-Dawley (150-200 g) ble injisert I.V. med 100/il av det rekondisjonerte Ca-sett, og fire rotter av typen Sprague-Dawley ble injisert med 100/il av det rekondisjonerte kontrollsett. Etter et tidsrom på 2 timer ble rottene avlivet, og vevsprøver ble tatt. Vevsprøvene ble tellet sammen med standardene, og biofordelingen ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 6.
a gjennomsnitt av 5 rotter
b gjennomsnitt av 4 rotter
c funnet i papir i bur
D.e to preparater viser seg å gi ekvivalente biofordelinger.
Eksempel 8 og Sammenlikningseksempel B: Metode D
Når et Ca-sett-preparat ble sammenliknet med et Na-sett-preparat, med begge preparater administrert til rotter av typen Sprague-Dawley ved hurtig I.V. injeksjon, hadde Ca-settet en LD503 , 5 ganger større enn for Na-settet. Begge sett ble tillaget ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5. Biofordelingsresultatene for settene var like. På grunn av den økte LD50tilveiebringer Ca-settet en tilleggs-sikkerhetsfaktor.
Eksempel 9: Metode D
Et<153>Sm-EDTMP-preparat ble tillaget ved rekondisjonering av et 3 ml sett tillaget ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3. Settet ble rekondisjonert ved tilsetting av 3 ml<153>Sm-løsning i 0,1 M HCl. Det rekondisjonerte sett inneholdt 3 x IO"<4>M Sm og 35 mg/ml EDTMP.
Prosentandelen av Sm som kompleks ble bestemt ved kationebytterkromatografi å være >99%. To rotter av typen Sprague-Dawley ble injisert I.M. i høyre lår, og to andre rotter ble injisert S.C. over kravebenet ved halsen. Hver rotte fikk 100/il153Sm-EDTMP-løsning.
Rottene ble avlivet 2 timer etter injeksjon. Aktivitetsmengden i flere vev ble betemt ved sammenlikning av tellingsverdiene i vevet (målt under anvendelse av en Nal-gammateller) med tellingsverdier i 100/il standardvolum-andeler av forrådsløsningen. Dosen i flere vev er vist i tabell 7 nedenfor og sammenliknet med I.V. injeksjoner utført på liknende måte.
a ble oppnådd ved multiplisering av prosentandelen i
lårbenet med 25
b ble bestemt som 43% av kroppsvekten
<0>ble bestemt ved 6,5% av kroppsvekten
d gjennomsnittet av 2 rotter
Resultatene fra tabell 7 viser at biofordelingen er lik uansett administreringsmåte.
Eksempel 10
Fem 3 ml EDTMP-sett, tillaget ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4, ble rekondisjonert med løsningene vist i tabell 8 og pH målt.
Løsninger som inneholdt ca. 1 mCi/ml av<153>Sm og en total Sm-konsentrasjon på 3 x IO"<4>M med Ca-innholdet vist i ovenstående tabell for hver prøve og kompleksutbyttet bestemt til >99% for hver prøve.
De Ca-holdige syreløsninger beskrevet i tabell 8 ble anvendt til titrering av eksisterende 3,0 ml EDTMP-sett for undersøkelse av effekten av volumet av løsning anvendt for rekondisjonering, på slutt-pH. 2 ml av hver løsning ble tilsatt til hvert sett og pH målt.Ytterligere 2,0 ml ble tilsatt i 200/il porsjoner med pH-målinger gjort etter hver tilsetting. Resultatene viste at for alle løsningene kan opp til 3,6 ml tilsettes til et 3,0 ml sett uten at pH faller til under 7,0.
Effekten av det tilsatte Ca på osmolaliteten av de rekondisjonerte sett ble bestemt. Løsningene fra tabell 8 ble anvendt til rekondisjonering av 3,0 ml sett av EDTMP. Etter rekondisjonering ble løsningens pH målt og osmolaliteten bestemt ved frysepunktsdepresjonsbestemmelse. Resultatene er vist i tabell 9.
Dataene fra tabell 9 viser at de utformede sett er hypertone og at tilsetting av Ca til radionuklideløsningene anvendt for rekondisjonering av settene bare øker hypertonitets-resultatet litt. I en omtale av innvirkningen av utformingen på administreringsmåten for legemidler er det kjent at når det gjelder intravenøse løsninger blir, isotoniteten mindre viktig så lenge administreringen er langsom nok til at fortynning eller justering av blodet er mulig [se for eksempel P.P. DeLuca og J.C. Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals in Pharmaceutical Dosage Forms", Parenteral Medications vol. 1, s. 140, red. K.E. Avis, L. Lachman og H.A. Lieberman, pub. Marcel Dekker Inc., N.Y. (1984)] .
Eksempel 11: Metode D
For undersøkelse av de akutte virkninger av<153>Sm-Na-EDTMP og<153>Sm-(Ca/Na)-EDTMP på hjertevirksomheten og pulsen og serum-kalsiumnivåer like etter I.V.-injeksjon til Beagle-hunder, ble følgende forsøk utført. Virkningene av infusjonshastigheten ble også målt.
<153>Sm-Na-EDTMP, prøve VIII, ble tillaget av 63 0 mg EDTMP og 414 mg NaOH som ble lyofilisert og sterilisert og deretter rekondisjonert med sterilt Sm, 3 xIO"<4>M i 0,1 M HC1.
<153>Sm- (Ca/Na) -EDTMP, prøve IX, ble tillaget av 630 mg EDTMP, 245 mg NaOH og 95 mg Ca(OH)2som ble lyofilisert og sterilisert og deretter rekondisjonert med sterilt Sm, 3 x 10"<4>M i 0,01 M HC1.
Hvert kompleks anvendt for injeksjon ble tillaget ved tilsetting av 18,0 ml av Sm-løsningen til respektivt lyofilisert EDTMP-preparat. Sluttkonsentrasjonen for preparatet var 35 mg/ml av Sm-EDTMP-komplekset. Preparatene ble anvendt innen 15 minutter etter tillagingen, og resten av løsningen ble frosset for analyse. Analyse av preparatene anvendt for injeksjon bekreftet at injeksjonene hadde de tilstrebede konsentrasjoner.
Unge voksne Beagle-hannhunder, ca. 33 uker gamle og med vekt fra 8,1 til10,9 kg, ble anvendt. Hundene ble underkastet fullstendig fysisk undersøkelse av en veterinær, fikk akklimatiseres til laboratoriemiljøet i minst 3 0 dager, ble vaksinert på nytt mot valpesyke, adenovirus type 2 hepatitt, parainfluensa og parvovirus under anvendelse av Adenoimmune<®->7-L (laget av Tech America, Biologics Corp.). Hundene var individuelt identifisert av leverandøren ved et unikt tall tatovert i øret. Hundene ble håndtert i henhold til regler opprettet av American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care. Laboratoriet som ble anvendt for forsøkene, er godkjente.
En enkelt hannhund som var blitt holdt under faste, tilfeldig valgt, ble gitt en I.V.-dose på 30 mg pr. kg kroppsvekt enten av prøve VIII eller IX via et kateter som var innsatt i hodevenen. Injeksjonsstedet ble barbert og preparert med antiseptisk løsning før kateterisering. Injeksjonen ble gitt med en hastighet på ca. 2,0 ml pr. minutt (70 mg/min) slik at injeksjonen tok ca. 4 minutter.
To ytterligere Beagle-hannhunder ble gitt samme dosenivå av enten prøve VIII eller IX så hurtig som mulig, ca. 15 ml/min. Infusjonsmetodene var som før. Dette ble utført ca. 2 uker etter den første injeksjon for bekreftelse av de tidligere rapporterte resultater når det gjelder infusjonshastighet.
Blodprøver ble tatt fra halsveven for analyse av serum-kalsium og totalprotein like før injeksjon og etter fullførelse av injeksjon og dessuten ca. 5, 15, 30 og 45 minutter og 1, 2 og 4 timer etter injeksjon. Fremre del av halsen ble barbert og preparert med antiseptisk løsning som ovenfor. Hunden ble overvåket med hensyn til kliniske virkninger i løpet av dette tidsrom, og hjertevirksomheten og pulsen ble notert ved hvert av disse tidspunkter.
Siden bare individuelle hunder gjennomgikk hvert av disse behandlingsopplegg, synes oppsummerende tabeller å være malplassert. Imidlertid ga ikke de langsomme I.V.-injeksjoner ved en hastighet på 2,0 ml pr. minutt (70 mg/min. for SM-EDTMP-komplekset) ved en dose på 3 0 mg pr. kg kroppsvekt av enten prøve VIII eller IX noen kliniske symptomer. Hjertevirksomheten øket med 7-10% for hvert av preparatene; imidlertid ble dette resultat betraktet som bare å representere en respons overfor spenning, idet hjertevirksomheten hos hunder kan variere sterkt som svar på miljø-stimuli. Skjønt det var minimale forandringer i totalt serum-kalsiuminnhold, kan forandringene vanskelig tilskrives behandlingen.
Når injeksjonshastigheten ble øket til så hurtig som praktisk mulig (ca. 15 ml/min.), ble kliniske symptomer observert for hver av prøvene. Bevegelser av ikke-voluntære muskler, hovedsakelig fin vibrasjon hos alle muskler, med øket pusting og klynking ble bemerket når det gjaldt hunden som fikk prøve VIII. Disse virkninger ble første gang bemerket ca. 20 sekunder etter at injeksjonen begynte, og de varte i ca. 2 minutter. Hunden så normal ut ca. 5 minutter etter injeksjonen. Hjertevirksomheten øket med >50% i løpet av dette samme tidsrom. Totale serum-kalsiumnivåer ble redusert i løpet av dette tidsrom; imidlertid var denne reduksjon forholdsvis ubetydelig og ble fulgt av liknende forandringer i totalt serumnivå. Det var umulig å tilskrive noen definitive virkninger på totalt kalsiumnivå på grunn av injeksjonen.
Skjønt hunden som fikk prøve IX, også viste kliniske symptomer, er det usikkert om hvorvidt disse var ikke-voluntære bevegelser, idet bevegelsene var karakteristiske for motstand overfor frihetsberøvelse, hvilket så ut til å være tilfellet for hunden som fikk prøve VIII. Tidsrommet for øket aktivitet hos hunden varte bare i ca. 3 0 sekunder, og hunden så normal ut ca. 100 sekunder etter injeksjon. Hjertevirksomheten ble bare øket med 13%. Serum-kalsiumnivåene ble øket i løpet av tidsrommet etter injeksjon, men ledsagende forandringer i totalt protein-nivå gjør dette resultat vanskelig å tolke.
Oppsummert hadde hunder som mottok 3 0 mg pr. kg av enten prøve VIII eller IX ved langsom I.V.-injeksjon, ingen effekter som kunne tilskrives injeksjonen. Når injeksjonen ble gitt ved hurtig støtdose-injeksjon, ble kliniske symptomer observert for hver prøve. Virkningene var mer uttalte med prøve VIII enn med prøve IX.
Andre utførelsesformer av oppfinnelsen vil være klare for fagfolk på området ut fra en betraktning av denne beskrivelse eller utøvelse av oppfinnelsen beskrevet i det foreliggende. Det er påtenkt at beskrivelsen og eksemplene kun betraktes som eksempel, idet oppfinnelsens virkelige ramme og prinsipp er angitt ved de følgende krav.
Claims (21)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et radioaktivt farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat den omfatter at en radionuklide valgt fra samarium-153, holmium-166, ytterbium-175, lutetium-177, yttrium-90 eller gadolinium-159 omsettes med etylendiamintetrametylenfosfonsyre eller fysiologisk tilfredsstillende salter av denne, frysing av komplekset og deretter tining av komplekset før anvendelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat frysingen utføres under anvendelse av flytende nitrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat frysingen utføres under anvendelse av tørris.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat frysingen utføres under anvendelse av aceton/tørris.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat det som radionuklide anvendes samarium-153 eller holmium-166.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat det som radionuklide anvendes samarium-153.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav hvor et divalent metall er blitt tilsatt,karakterisert vedat den omfatter hvilket som helst av følgende: (A) tilsetting av et divalent metall til et radioaktivt metall-ligand-kompleks ifølge krav 1 før frysing av preparatet; eller (B) frysing og deretter tining av et radioaktivt metall-ligand-kompléks ifølge krav 1, og deretter tilsetting av det divalente metall; eller (C) frysing på nytt, og deretter tining av preparatet ifølge trinn B; eller (D) tilsetting av et divalent metall til en radioaktiv metall-ion-løsning, og deretter tilsetting av en ligand til den radioaktive løsning under dannelse av komplekset, frysing av komplekset, og tining før anvendelse; eller (E) tilsetting av et divalent metall, som dets klorid eller hydroksyd, til en ligand, og deretter justering av pH med en base, frysetørking av løsningen under dannelse av et lyofilisert divalent metall-ligandpreparat, rekondisjonering av preparatet under anvendelse av en sur løsning inneholdende det radioaktive metall-ion, frysing av komplekset og deretter tining før anvendelse.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et radioaktivt farmasøytisk preparat inneholdende et divalent metall og en radionuklide kompleksbundet med en ligand ifølge krav 1-7,karakterisert vedat den omfatter hvilket som helst av følgende: (A) tilsetting av et divalent metall til et radioaktivt metall-ligand-kompleks ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, eller (B) tilsetting av et divalent metall til en radioaktiv metall-ion-løsning, og deretter tilsetting av en ligand til den radioaktive løsning under dannelse av komplekset; eller (C) tilsetting av et divalent metall, som dets klorid eller hydroksyd, til en ligand, og deretter justering av pH med en base; eller (D) frysetørking av løsningen fra trinn C under dannelse av et divalent lyofilisert metall-ligandpreparat og rekondisjonering av preparatet under anvendelse av en sur løsning inneholdende det radioaktive metall-ion.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat det divalente metall erFe<2>+,Mn<2*>eller et jordalkalimetall-ion.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat jordalkalimetall-ionet erBe<2>+, Mg2+, Ca2+, Sr<2+>eller Ba<2+>.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat jordalkalimetall-ionet er Ca<2+>.
12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 8-11,karakterisert vedat liganden er etylendiamintetrametylenfosfonsyre.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisert vedat det molare forhold mellom divalent metall og etylendiamintetrametylenfosfonsyre er fra 0,25 til 1.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat det molare forhold
mellom divalent metall og etylendiamintetrametylenfosfonsyre er fra 0,5 til 1.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14,karakterisert vedat det molare forhold mellom divalent metall og etylendiamintetrametylenfosfonsyre er fra 0,75 til 1.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisert vedat det molare forhold mellom divalent metall og etylendiamintetrametylenfosfonsyre er fra 0,9 til 1.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert vedat det divalente metall er Ca<2+>.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 8, trinn D,karakterisert vedat den sure løsning har en konsentrasjon av saltsyre på fra 0,001 til 1 N.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat den sure løsning har en konsentrasjon av saltsyre på fra 0,01 til 0,1 N.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat det som radionuklide anvendes samarium-153 eller holmium-166.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20,karakterisert vedat det som radionuklide anvendes samarium-153.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53887190A | 1990-06-18 | 1990-06-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912345D0 NO912345D0 (no) | 1991-06-17 |
| NO912345L NO912345L (no) | 1991-12-19 |
| NO302510B1 true NO302510B1 (no) | 1998-03-16 |
Family
ID=24148781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912345A NO302510B1 (no) | 1990-06-18 | 1991-06-17 | Fremstilling av radioaktive farmasöytiske blandinger |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5762907A (no) |
| EP (1) | EP0462787B1 (no) |
| JP (2) | JP3636728B2 (no) |
| KR (1) | KR100219964B1 (no) |
| CN (1) | CN1033143C (no) |
| AT (1) | ATE123955T1 (no) |
| AU (2) | AU651112B2 (no) |
| BR (2) | BR9102579A (no) |
| CA (1) | CA2044812C (no) |
| CS (1) | CS184291A3 (no) |
| CY (1) | CY1891A (no) |
| DE (1) | DE69110554T2 (no) |
| DK (1) | DK0462787T3 (no) |
| EG (1) | EG19862A (no) |
| ES (1) | ES2073678T3 (no) |
| FI (1) | FI101044B (no) |
| GR (1) | GR3017430T3 (no) |
| HK (1) | HK80496A (no) |
| HU (1) | HU226897B1 (no) |
| IE (1) | IE71023B1 (no) |
| IL (1) | IL98536A (no) |
| IS (1) | IS1704B (no) |
| MC (1) | MC2260A1 (no) |
| NO (1) | NO302510B1 (no) |
| NZ (1) | NZ238547A (no) |
| PH (1) | PH30975A (no) |
| PL (1) | PL165699B1 (no) |
| PT (1) | PT97996B (no) |
| RU (1) | RU2095085C1 (no) |
| SA (1) | SA92120343B1 (no) |
| SK (1) | SK279598B6 (no) |
| ZA (1) | ZA914615B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| CN1065769C (zh) * | 1997-07-03 | 2001-05-16 | 中国原子能科学研究院 | 一种放射性药物制剂的制备方法 |
| CN1092962C (zh) * | 1998-01-26 | 2002-10-23 | 贾伟 | 一种减轻骨及骨关节疾病疼痛的药物 |
| WO2000076556A2 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2004536034A (ja) | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| US6567492B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-05-20 | Eastern Isotopes, Inc. | Process and apparatus for production of F-18 fluoride |
| EP1560601B1 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-07 | Ion Beam Applications S.A. | Stabilization of aqueous compositions of 18f-isotope labelled 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose with ethanol |
| US7018614B2 (en) * | 2002-11-05 | 2006-03-28 | Eastern Isotopes, Inc. | Stabilization of radiopharmaceuticals labeled with 18-F |
| EA032164B1 (ru) | 2013-05-13 | 2019-04-30 | Вижн Глобал Холдингс Лтд. | Содержащая модифицированное лекарственное вещество на основе гемоглобина фармацевтическая композиция для таргетной терапии рака и диагностической визуализации |
| PL3054996T3 (pl) | 2013-10-07 | 2023-09-18 | Igl Pharma, Inc. | Sposób wytwarzania wysoce czystych środków do leczenia kości |
| JP6842415B2 (ja) | 2014-12-04 | 2021-03-17 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性医薬品からアセトアルデヒドを除去する方法 |
| RU2593017C1 (ru) * | 2015-04-23 | 2016-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения радиофармацевтического препарата "астат-211" |
| US10736975B2 (en) | 2015-05-21 | 2020-08-11 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Infusion administration of conjugated monoclonal antibodies |
| JP6930922B2 (ja) | 2015-05-25 | 2021-09-01 | アイジーエル ファーマ，インコーポレイティド | 放射性同位体用ｄｏｔｍｐキット製剤 |
| RU2757258C1 (ru) * | 2020-09-28 | 2021-10-12 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ" (НИЯУ МИФИ) | Способ получения радиофармацевтического препарата с галлием-68 для визуализации метастазов скелета методом пэт |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018883A (en) * | 1975-03-10 | 1977-04-19 | Nichols Institute For Endocrinology | Thyroxine (T4) radioimmunoassay |
| NL7605447A (nl) * | 1975-06-26 | 1976-12-28 | Byk Mallinckrodt Chem Prod | Radioimmunoproefmethode voor de bepaling van thyroxine. |
| US4301140A (en) * | 1979-12-14 | 1981-11-17 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical method for monitoring kidneys |
| US4341755A (en) * | 1980-07-15 | 1982-07-27 | Immuno Nuclear Corporation | Parathyroid radioimmunoassay |
| US4457602A (en) * | 1981-04-20 | 1984-07-03 | Olympus Optical Company Ltd. | Multiple light emission control system utilizing electronic flashes |
| US4411881A (en) * | 1982-07-12 | 1983-10-25 | New England Nuclear Corporation | Composition and method for stabilizing radiolabeled compounds using thiocarbonylated diethylenetriamines |
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| IL74902A (en) * | 1984-06-04 | 1990-12-23 | Dow Chemical Co | Organic amine phosphonic acid complexes with particle-emitting radionuclides for the treatment of calcific tumors |
| US5059412A (en) * | 1984-06-04 | 1991-10-22 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| GB8510726D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-26 | Amersham Int Plc | Stabilised radio-labelled compounds |
| US4752464A (en) * | 1985-06-07 | 1988-06-21 | Cadema Medical Products, Inc. | Treatment of arthritis, including rheumatoid arthritis, with radioactive isotopes |
| US4853209A (en) * | 1987-05-18 | 1989-08-01 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| NZ222304A (en) * | 1987-05-18 | 1990-10-26 | Dow Chemical Co | Suppression of bone marrow using samarium-153, gadolinium-159 or holmium-166 complexes |
| DE3854717T3 (de) * | 1987-06-30 | 1999-04-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel. |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| US4882142A (en) * | 1988-12-19 | 1989-11-21 | The Dow Chemical Company | Bone marrow suppressing agents |
| US5219556A (en) * | 1990-07-09 | 1993-06-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes |
-
1991
- 1991-06-11 MC MC912192A patent/MC2260A1/xx unknown
- 1991-06-14 IS IS3717A patent/IS1704B/is unknown
- 1991-06-14 SK SK1842-91A patent/SK279598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CS CS911842A patent/CS184291A3/cs unknown
- 1991-06-14 PH PH42625A patent/PH30975A/en unknown
- 1991-06-14 BR BR919102579A patent/BR9102579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 NZ NZ238547A patent/NZ238547A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 PT PT97996A patent/PT97996B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CN CN91104343A patent/CN1033143C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 FI FI912933A patent/FI101044B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 RU SU914895658A patent/RU2095085C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 KR KR1019910010012A patent/KR100219964B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 AU AU78470/91A patent/AU651112B2/en not_active Expired
- 1991-06-17 ZA ZA914615A patent/ZA914615B/xx unknown
- 1991-06-17 NO NO912345A patent/NO302510B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 HU HU9102011A patent/HU226897B1/hu unknown
- 1991-06-17 IE IE205791A patent/IE71023B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044812A patent/CA2044812C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 JP JP14473591A patent/JP3636728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 IL IL9853691A patent/IL98536A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 PL PL91290717A patent/PL165699B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 ES ES91305485T patent/ES2073678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 AT AT91305485T patent/ATE123955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 EP EP91305485A patent/EP0462787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 DE DE69110554T patent/DE69110554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 DK DK91305485.4T patent/DK0462787T3/da active
- 1991-06-26 EG EG37491A patent/EG19862A/xx active
-
1992
- 1992-01-19 SA SA92120343A patent/SA92120343B1/ar unknown
-
1993
- 1993-10-07 US US08/133,806 patent/US5762907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-06 AU AU64559/94A patent/AU665911B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-09-18 GR GR950402555T patent/GR3017430T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-09 HK HK80496A patent/HK80496A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 CY CY189196A patent/CY1891A/xx unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101169-6A patent/BR1101169A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-11 JP JP2001314293A patent/JP2002114712A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO302510B1 (no) | Fremstilling av radioaktive farmasöytiske blandinger | |
| AU657641B2 (en) | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their preparation, formulations and use | |
| JP5122721B2 (ja) | 安定化放射性医薬組成物 | |
| US4897254A (en) | Radioactive compositions for the treatment of calcific tumors | |
| JPS6133808B2 (no) | ||
| JPS6126887B2 (no) | ||
| KR850001870B1 (ko) | 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법 | |
| AU650944B2 (en) | Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors | |
| US4042677A (en) | Technetium-99m labeled radiodiagnostic agents and method of preparation | |
| EP0164843A2 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| EP1292338B1 (en) | Stabiliser for radiopharmaceuticals | |
| AU2001264133A1 (en) | Stabiliser for radiopharmaceuticals | |
| EP0096932A2 (en) | Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging | |
| CA1270845A (en) | Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| WO1990003802A2 (en) | Technetium imaging agents | |
| Jones et al. | 113mIn-labeled bone scanning agents | |
| Hawkins et al. | The use of 99Tcm antimony sulphide colloid for liver scanning: its preparation and some clinical and experimental observations | |
| Molinski et al. | Technetium-99m labeled radiodiagnostic agents and method of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |