BRPI0820252B1

BRPI0820252B1 - Composição compreendendo arbutina e uso

Info

Publication number: BRPI0820252B1
Application number: BRPI0820252-4A
Authority: BR
Inventors: Judy Hattendorf; Steve Carlson
Original assignee: Obagi Cosmeceuticals Llc
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2020-09-24
Also published as: US20160067165A1; CA2705573A1; CA2705573C; BRPI0820252A2; EP2209458A4; MX2010005285A; JP2011503205A; US20100303747A1; US9883998B2; US9168398B2; KR101295789B1; CN101938974A; EP2209458A1; WO2009065008A1; JP6071166B2; KR20100074308A; JP2015129174A; ES2687406T3; PL2209458T3; JP6479505B2

Abstract

composição compreendendo arbutina composições contendo arbutina são úteis para aplicação tópica a fim de promover luminosidade, brilho ou clareamento á pele do usuário e são pelo menos 85% tão eficazes (em relação á claridade da pele, quando utilizados sozinhos ou em um sistema, conforme médico pelo valor de parâmetro b* do colorimento chromameter (r)) quando composições substancialmente correspondentes que contém a mesma quantidade molar a até cerca de 1.5 vezes a quantidade molar de arbutina.

Description

COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO ARBUTINA E USO

Campo da Invenção

[0001] Composições contendo arbutina são úteis para aplicação tópica a fim de promover luminosidade, brilho e claridade à pele do usuário e são pelo menos 85% tão eficazes (a respeito da claridade da pele, quando utilizadas sozinhas ou em um sistema, conforme medido pelo valor de parâmetro b* do colorímetro Chromameter®) quanto composições substancialmente correspondentes que contém a mesma quantidade molar a até cerca de 1,5 vezes a quantidade molar de arbutina. Por “substancialmente correspondentes” entende-se que as composições contêm os mesmos ingredientes em quantidades que podem ser ajustadas para equiparar a viscosidade, quando necessário.

Breve Descrição das Figuras

[0002] Figuras 1A e 1B mostram que o clareamento de pele mediado por arbtina é dependente da dose. Clareamento de pele para as formulações de 4% de arbutina e 7% de arbutina dos Exemplos 1 e 2 foram determinados usando o parâmetro b* do Chromameter® Minolta. Os gráficos foram feitos pela subtração do valor do parâmetro b* do Chromameter® de 4 e 8 semanas da linha de referência para cada voluntário e fazendo a média do delta b* para o estudo populacional em cada ponto do tempo. Então, os gráficos mostram a média delta b* durante o tempo. Uma diminuição na média do parâmetro b* do Chromameter® significa um clareamento da pele. (N=10). Legenda: E1A = Exemplo 1A (4% de Arbutina); E1 = Exemplo 1 (7% de Arbutina); S = Semanas; M = Média (Parâmetro B – Linha de referência); E2A = Exemplo 2A (4% de Arbutina).

[0003] As figuras 2A e 2B mostram a eficácia do clareamento da pele nas formulações dos Exemplos 1 e 2 versus a eficácia do clareamento da pele por alvejante e creme corretor (4% HQ) e Blender (4% HQ). O clareamento da pele foi determinado usando o parâmetro b* do Minolta Chromameter®. Os gráficos foram feitos pela subtração do valor do parâmetro b* do Chromameter de 4 e 8 semanas da linha de referência para cada voluntário e então fazendo a média do delta b* para o estudo populacional em cada ponto do tempo. Portanto, os gráficos mostram o delta b* médio ao longo do tempo. Uma diminuição no parâmetro b* do Chromameter significa o clareamento da pele. (N=10). Legenda: S = Semanas; M = Média (Parâmetro B - Linha de referência); CC = Creme Corretor e Branqueador; B=Blender; E1 = Exemplo 1 (7% de Arbutina); E2 = Exemplo 2 (7% de Arbutina).

[0004] A figura 3 mostra simultaneamente o uso de um tonificante catiônico e 0,025% de tretinoína com as formulações dos Exemplos 1 e 2, em um sistema, permitindo o aumento do clareamento da pele comparado às formulações dos Exemplos 1 e 2 somente. O clareamento da pele foi determinado usando o parâmetro b* do Chromameter® Minolta. Os gráficos foram feitos pela subtração da linha de referência do valor b* do Chromameter dos valore de b* de 4 e 8 semanas para cada voluntário e então fazendo a média do delta b* para o estudo populacional em cada ponto do tempo. Portanto, os gráficos mostram a média delta b* através do tempo. Uma diminuição no parâmetro b* do Chromameter significa um clareamento na pele (N=10). Legenda: E1 = Exemplo 1 (7% de Arbutina); E2 = Exemplo 2 (7% de Arbutina); S = Semanas; M = Média (Parâmetro B - Linha de referência); s = Sistema aqui descrito (7% de Arbutina).

[0005] A figura 4 mostra a eficácia do sistema aqui descrito (incluindo o uso das fórmulas contendo 7% de arbutina) versus a eficácia no clareamento da pele pelo Sistema Comparativo (4% de hidroquinona). O clareamento da pele foi determinado usando o parâmetro b* do Chromameter® Minolta. Os gráficos foram feitos pela subtração da linha de referência do valor b* do Chromameter dos valore de b* de 4 e 8 semanas para cada voluntário e então fazendo a média do delta b* para o estudo populacional em cada ponto do tempo.
Portanto, os gráficos mostram a média delta b* através do tempo. Uma diminuição no parâmetro b* do Chromameter significa um clareamento na pele (N=10). Legenda: S = Semanas; M = Média (Parâmetro B - Linha de referência); C = Sistema Comparativo; s = Sistema aqui descrito (Tonificante catiônico).

Descrição da Invenção

[0006] Em uma concretização, as composições da presente descrição contêm arbutina e uma mistura única de ingredientes que pode incluir uma fase aquosa e uma fase oleosa. Como aqui utilizado, o termo arbutina significa hidroxifenil-b-D-glucopiranosídeo, um composto bem conhecido com fórmula geral:

[0007] Arbutina é essencialmente hidroquinona com uma molécula de D-glucose ligada. Arbutina inibe competitivamente tirosinase, mas não inibe a função celular.

[0008] A arbutina está presente em quantidades que proporcionam benefícios para a pele do usuário. Em determinadas concretizações, arbutina está presente em uma quantidade suficiente para o efeito de depigmentação. Geralmente, é conveniente que a arbutina esteja em quantidades de cerca de 1 a cerca de 20% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, a arbutina está presente em quantidades de pelo menos cerca de 5% por peso da composição, em determinadas realizações em quantidades de cerca de 5% a cerca de 10% por peso da composição total.

[0009] A fase aquosa pode incluir água, um ou mais humectantes, um ou mais emulsificantes, um ou mais conservantes, um ou mais agentes quelantes, um ou mais agentes redutores e um ou mais ajustadores de pH. Água purificada pode ser vantajosamente utilizada para, por exemplo, deionizar água ou água purificada (USP).

[0010] Conservantes adequados para a fase aquosa incluem, mas não são limitados a metilparabeno, sódio butilparabeno, ácido benzóico e seus sais e ésteres, álcool benzilico, derivados de uréia como diazolidinil uréia, imidazolidinil uréia e 2,3-Imidazolidinediona (DMDM hidantoína), ácido sórbico e seus sais, e similares. Tipicamente, um ou mais conservantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso da composição total, com conservantes individuais presentes em quantidades de cerca de 0,005% a cerca de 5% por peso da composição. Em uma realização, os conservantes estão presentes em quantidades de cerca de 0.05% a cerca de 1 % por peso da composição total.

[0011] Agentes quelantes adequados para uso em fase aquosa incluem, mas não se limitam a, edetato dissódico, EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) e seus sais, por exemplo, NTA trissódico (ácido nitrilatriacético), ácido etidrônico e seus sais, sódio dihidroxietilglicinato, ácido cítrico e seus sais, e combinações dos mesmos. Tipicamente, a quantidade de agente(s) quelante(s) é de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso da composição total. Em determinada concretização, um ou mais agentes quelantes estão presentes em quantidades de cerca de 0,05% a cerca de 1% por peso da composição total. Em uma outra realização, a combinação de agentes quelantes está presente, na qual cada agente quelante individual está presente em quantidades de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% por peso da composição.

[0012] Humectantes adequados para uso na fase aquosa incluem, mas não se limitam a, álcoois polihídricos incluindo glicerina, diglicerina, triglicerina, poliglicerina, polipropileno glicol, etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, hexileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,4-butileno glicol, éter monoalquil de etileno glicol, éter monoalquil de dietileno glicol, glicose, maltose, sucrose, lactose, xilitose, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, pantenol, pentaeritritol e ácido hialurânico e seus sais. Pode ser entendido, obviamente, que duas ou mais combinações de humectantes podem ser incluídas nas presentes composições. Tipicamente, um ou mais humectantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% por peso da composição total. Em determinada concretização, humectantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 5% por peso da composição total. Em determinada concretização, a combinação de humectantes está presente, na qual cada humectante individual está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5% por peso da composição.

[0013] Emulsificantes adequados para uso na fase aquosa são surfactantes. Surfactantes úteis podem ser iônicos ou não-iônicos, e podem ser usados sozinhos ou em uma mistura. Exemplos ilustrativos de surfactantes adequados incluem álcool cetearil e sódio de cetearil sulfato, éter monocetil PEG-1000 ou sais de amônio quaternário como brometo de alquil trimetil amônio; monoestearato glicerol poliol éster e estearato de potássio, lauril sulfato de sódio (SDS) e álcoois graxos etoxilados constituem bons emulsificantes. Ácidos graxos como ácidos esteáricos podem ser incluídos para regular a consistência da emulsão. Opcionalmente, polímeros como carbômeros também podem ser incluídos. Emulsificantes particularmente úteis para uso na fase aquosa são lauril sulfato de sódio, saponinas e combinações dos mesmos. Tipicamente, um ou mais emulsificantes estão presentes em quantidades de cerca de 1% a cerca de 20% por peso da composição total. Em uma realização, os emulsificantes estão presentes em quantidades de cerca de 2% a cerca de 5% por peso da composição total. Em determinadas realizações, a combinação de emulsificantes está presente, na qual cada emulsificante individual está presente em quantidade de cerca de 0,005% a cerca de 4% por peso da composição.

[0014] O pH da fase aquosa pode ser ajustado para cerca de 2 a 4, de maneira que o produto final tenha pH entre cerca de 2 e 4. Agentes adequados para o ajuste do pH da fase aquosa incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido lático ou ácido glicólico. Tipicamente, um ou mais agentes ajustadores de pH estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, os agentes ajustadores de pH estão presentes em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 1,0% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, uma combinação de agentes ajustadores de pH está presente, onde cada agente ajustador de pH individual está presente em quantidades de cerca de 0,005% a cerca de 1 % por peso da composição total.

[0015] Agentes redutores adequados para uso nas presentes composições incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, propil galato e sulfitos, incluindo, mas não estando limitados a, sulfitos, bissulfitos, metabissulfitos, seus sais e seus derivados. Metabissulfito de sódio é um sulfito útil. Uma vez que a arbutina tem a tendência a descolorir por oxidação, esses agentes redutores podem ser vantajosamente usados por terem maiores tendências a oxidar do que arbutina. Metabissulfito de sódio tem a vantagem adicional de não descolorir durante a oxidação. Nas composições de arbutina e do metabissulfito de sódio, acredita-se que o metabissulfito de sódio oxide antes e retarde o início da oxidação da arbutina, fazendo com que a descoloração excessiva seja adiada e totalmente evitada. Tipicamente, um ou mais agentes redutores estão presentes em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 10% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, os agentes redutores estão presentes em quantidades de cerca de 0,25% a cerca de 5% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, uma combinação de agentes redutores está presente, na qual cada agente redutor individual está presente em quantidades de cerca de 0,005% a cerca de 1% por peso da composição.

[0016] A fase aquosa pode ser preparada pela combinação de diversos ingredientes, combinados sob aquecimento (por exemplo, de cerca de 70° C a cerca de 75° C).

[0017] A fase aquosa pode ser misturada com a fase oleosa. A fase oleosa pode incluir um ou mais emolientes, um ou mais conservantes ou um ou mais antioxidantes.

[0018] Emolientes adequados para uso na fase aquosa incluem óleos líquidos cosmeticamente aceitáveis. Um óleo líquido cosmeticamente aceitável é líquido na temperatura ambiente. O óleo líquido cosmeticamente aceitável pode ser óleo líquido de hidrocarboneto, óleo líquido natural, álcool graxo líquido, ácido graxo líquido, éster de ácido graxo líquido, óleo de silicone líquido, e cera em pasta, e misturas dos mesmos.

[0019] Exemplos não-limitantes de hidrocarbonetos líquidos adequados para uso na fase aquosa incluem esqualano, óleo líquido mineral e polibuteno líquido. Exemplos não-limitantes de óleo natural líquido derivado das plantas úteis nas presentes composições incluem óleo de amêndoas, óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de açafrão-bastardo, óleo de abacate, óleo de semente de algodão, óleo de jojoba, óleo de castor, óleo de soja, óleo de palmiste, óleo de coco e óleo vegetal hidrogenado. Exemplos não-limitantes de óleo natural líquido derivado de fontes animais úteis nas presentes composições incluem óleo de vison e óleo de gema de ovo. Exemplos não-limitantes de álcool graxo líquido úteis nas presentes composições são álcool isoestearílico, álcool de lanolina, álcool oleílico, álcool hexadecílico, octildodecanol, álcool linoleílico, álcool linolenílico, álcool laurílico e álcool araquidílico. Ácidos graxos podem ser naturais ou sintéticos, saturados, insaturados, lineares ou ramificados. Exemplos não-limitantes de ácidos graxos úteis nas presentes composições são caprílico, isoesteárico, linoléico, ricinoléico, e ácido oléico. Exemplos não-limitantes de éster de ácido graxo líquido úteis nas presentes composições são cetil octanoato, gliceril trioctanoato, isopropil linoleato, isopropil miristato, isopropil oleato, etil laurato, etil linoleato, octil dodecil miristato, octil palmitato, octil isopelargonato, octil dodecil lactato, isotridecil isononanoato, oleil oleato, isoesteril miristato, neopentil glicol dioctanoato, e di(capril/ácido cáprico) propileno glicol e misturas dos mesmos. Outros ésteres adequados incluem triglicerídeos como triglicerídeos caprílicos, triglicerídeos cápricos, triglicerídeos isoesteárico e triglicerídeo adípico. Óleos de silicone não-voláteis, lineares e ramificados como dimeticona e fenil dimeticona também são úteis. Outros ingredientes cosmeticamente aceitáveis como protetores solares incluem octil metoxi cinamato, cinoxato e 2-etil-hexil p-dimetilaminobenzoato e similares.

[0020] Tanto um tipo quanto dois ou mais tipos de óleos líquidos cosmeticamente aceitáveis podem ser usados nas presentes composições. É adicionalmente contemplado que materiais de fase aquosa podem não ser líquidos quando isolados, mas podem, sob aquecimento ou mistura com outros ingredientes, proporcionar um componente adequado para uso como parte da fase aquosa. Emolientes particularmente úteis incluem álcool cetílico, álcool estearílico e combinações dos mesmos. Tipicamente, os emolientes estão presentes em quantidades de cerca de 2% a cerca de 25% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, os emolientes estão presentes em quantidades de cerca de 5% a cerca de 15% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, uma combinação de emolientes está presente, na qual cada emoliente individual está presente em quantidades de cerca de 0,5% a cerca de 10% por peso da composição.

[0021] Antioxidantes adequados para uso na fase aquosa incluem, mas não se limitam a, 2,6-di-t-butil-4-metil fenol (comumente conhecido como hidroxitolueno butilado (BHT)), hidroxianisol butilado (BHA) tocoferol, acetato de tocoferil, ascorbil palmitato, propil galato, e similares. Tipicamente, um ou mais antioxidantes estão presentes em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 10% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, os antioxidantes estão presentes em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 2% por peso da composição total. Em determinadas concretizações, uma combinação de oxidantes está presente, onde cada antioxidante individual está presente em quantidades de cerca de 0,005% a cerca de 1% por peso da composição total.

[0022] Conservantes adequados para uso na fase aquosa incluem propilparabeno, isopropilparabeno, butilparabeno, e isobutilparabeno, e similares. Os conservantes na fase aquosa tipicamente estão presentes em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso baseado na composição total. Em determinadas concretizações, conservantes estão presentes em quantidades de cerca de 0,05% a cerca de 2% por peso baseado na composição total. Em determinadas concretizações, uma combinação de conservantes está presente, na qual cada conservante individual está presente em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 1% por peso da composição.

[0023] A fase oleosa pode ser preparada pela simples adição dos ingredientes para a fase oleosa em um reservatório e aquecendo-os (por exemplo, de cerca de 70°C a cerca de 75°C) com agitação moderada.

[0024] A fase oleosa pode ser então adicionada à fase aquosa (por exemplo, à temperatura de cerca de 70°C a cerca de 75°C) com agitação moderada. As presentes composições de arbutina podem ser preparadas sob atmosfera livre de oxigênio, inerte, conforme descrito na patente US 4,229,427, sendo todo o conteúdo da mesma incorporado aqui como referência.

[0025] A viscosidades da composição de arbutina final pode ser de cerca de 1.000 a cerca de 50,000 centipoise (cps). Em determinadas concretizações, a viscosidade da composição de arbutina final é de cerca de 2,500 a cerca de 35.000 cps. A gravidade específica da composição final pode ser de cerca de 0,5 a 1,5. Em determinadas concretizações, a gravidade específica da composição final de arbutina é de cerca de 0,90 a cerca de 1,05.

[0026] Em concretizações particularmente úteis, a composição de arbutina final pode ser substancialmente de cor branca e uma loção semi-viscosa. Em concretizações particularmente úteis, as presentes composições têm a habilidade de substancialmente manter sua cor através do tempo. Em determinadas concretizações, as presentes composições podem aparecer frescas, elegantes e profissionais durante toda a sua vida de prateleira, garantindo ao paciente ou consumidor confiança nesse produto.
[0001] Em determinadas concretizações, as presentes composições tópicas contendo arbutina podem incluir:

Exemplo 1

[0027] Água purificada foi adicionada a um reservatório de pré-mistura sob gás nitrogênio. Os seguintes ingredientes de fase aquosa foram adicionados nas quantidades indicadas na Tabela 1 sob aquecimento gentil e foram homogeneamente dispersas através da mistura em cerca de 70-75⍛C: metilparabeno, edetato dissódico, glicerina, lauril sulfato de sódio, saponinas, ácido lático 88%, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, arbutina. Os seguintes ingredientes de fase oleosa foram misturados em quantidades indicadas na Tabela 1 em um reservatório de cerca de 70-75°C: álcool cetil, álcool estearil, propilparabeno, butil parabeno, acetato de tocoferil, e BHT. Todos os conteúdos foram então transferidos sob gás nitrogênio para um reservatório encamisado onde a fase oleosa e a fase aquosa foram misturadas e resfriadas a fim de formar a emulsão. Todos solventes foram degaseificados com nitrogênio antes do uso e todas as formulações e formulações intermediárias foram degaseificadas. A formulação contendo arbutina foi transferida para estocagem em recipientes que foram purgados com nitrogênio antes e depois do preenchimento dos recipientes.

[0028] A composição aqui identificada como Exemplo 1A é idêntica à composição do Exemplo 1, exceto que ela contém 4% de arbutina.

Concretizações do Blender

[0029] Em determinadas concretizações, as presentes composições são misturas de composições, desenhadas para serem misturadas com uma composição contendo um ingrediente ativo (por exemplo, tretinoína) a ser aplicada na pele. As composições podem incluir arbutina em uma composição base contendo água, um ou mais humectantes; um ou mais emolientes, um ou mais conservantes, um ou mais agentes quelantes, um ou mais ajustadores de pH, um ou mais antioxidantes, e um ou mais agentes redutores.

[0030] Conservantes adequados para uso na composição misturada adicionalmente incluem: ácido benzóico, álcool benzil, butilparabeno, diazolidinil uréia, 2,3-imidazolidinediona, isopropilparabeno, isobutilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, sódio butilparabeno, ácido sórbico, ou combinações desses conservantes.

[0031] Agentes quelantes adequados para uso nas composições misturadas adicionalmente incluem: ácido cítrico, edetato dissódico, ácido etilenodiaminotetracético, ácido etidrônico de sódio dihidroxietilglicinato, ácido nitrilotriacético, e combinações desses agentes.

[0032] Emulsificantes adequados para uso em composições misturadas adicionalmente incluem: álcool cetearílico, álcoois etoxilados graxos, éter monocetil PEG-100, brometo de alquil trimetil amônio, éster de monoestearato de glicerol poliol, estearato de potássio, lauril sulfato de sódio, cetearil sulfato de sódio, saponinas, e combinações desses agentes.

[0033] Humectantes adequados para uso em composições misturadas adicionalmente incluem: glicerina, diglicerina, triglicerina, poliglicerina, polipropileno glicol, polietileno glicol, etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, hexileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,4-butileno glicol, éter monoalquil de etileno glicol, éter monoalquil de dietileno glicol, glicose, maltose, sucrose, lactose, xilitose, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, pantenol, pentaeritritol, ácido hialurônico, e combinações desses humectantes.

[0034] Ajustadores de pH adequados para uso em composições misturadas adicionalmente incluem: ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido glicólico, e combinações desses ajustadores de pH.

[0035] Antioxidantes adequados para uso em composições misturadas adicionalmente incluem: ascorbil palmitato, 2,6 butil diterciário-4-metil fenol, butilado hidroxianisola, tocoferol, tocoferil acetato, propil galato, e combinações desses antioxidantes.

[0036] Emolientes adequados para uso em composições misturadas adicionalmente incluem: álcool cetílico, álcool estearílico, óleo de hidrocarboneto líquido, óleo natural líquido, álcool graxo líquido, ácido graxo líquido, éster de ácido graxo líquido, óleo de silicone líquido, cera em pasta, e combinações desses emolientes.

[0037] Agentes redutores adequados para uso em composições misturadas adicionalmente incluem: ácido ascórbico, propil galato, sódio metabissulfito, e combinações desses agentes redutores.

[0038] Uma composição misturada particularmente útil na presente invenção contém arbutina em uma composição base com água, glicerina, álcool cetílico, PPG-2 miristil éter propionato, lauril sulfato de sódio, salicilato de TEA, ácido láctico, fenil trimeticona, acetato de tocoferil, metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, metilparabeno, saponinas, EDTA dissódico, BHT e propilparabeno.

[0039] Composições misturadas adequadas também podem ser feitas de acordo com os ingredientes identificados na Tabela 2.

[0040] A composição aqui identificada no Exemplo 2A é idêntica ao Exemplo 2, exceto que a mesma contém 4% de arbutina.

[0041] As presentes composições podem ser empacotadas em qualquer tipo de recipiente, como, por exemplo, garrafas, tubos, frascos e similares. As composições podem ser dispensadas por qualquer meio adequado como, por exemplo, bombeamento ou simplesmente espremendo de um tubo.

[0042] As composições contendo arbutina da presente invenção podem ser aplicadas em uma área da pele com uso diário em quantidades suficientes para causar o clareamento da pele. Em determinadas concretizações, as composições contendo arbutina da presente invenção são aplicadas em quantidades de cerca de 1 miligrama por centímetro quadrado de pele a até cerca de 15 mg/cm2

Exemplo 3 - Uso das Composições e Sistemas aqui descritos

[0043] Dez voluntários entre as idades de 18 a 60 anos de idade se inscreveram no estudo. Voluntários incluídos no estudo eram descendentes de asiáticos ou caucasianos com um fotótipo III Fitzpatrick ou acima. Os sujeitos inscritos eram livres de qualquer desordem dermatológica ou sistêmica, incluindo uma história conhecida de alergias ou outras condições médicas as quais, na opinião do médico investigador, podem interferir na conduta do estudo, interpretação de resultados, ou aumento no risco de reações adversas. Além disso, os voluntários não tiveram laudos anormais clinicamente significativos, baseado em seus históricos médicos, os quais poderiam afetar a participação no estudo como determinado pelo investigador. As voluntárias sorteadas não estavam grávidas (conforme verificado por exame de urina no início do estudo e quatro semanas depois) e concordaram usar métodos contraceptivos adequados durante a realização do estudo. Todos os voluntários estavam dispostos a deixar de usar medicações, cremes hidratantes, protetores solares, fragrâncias ou novos produtos de cuidado pessoal/detergentes de lavagem de roupas nas costas durante o estudo e também estavam dispostos a evitar exposição do sol, nas costas (por exemplo, banho de sol), o máximo possível e evitar o uso de cabines de bronzeamento durante a duração do estudo. Além disso, os voluntários concordaram em não nadar durante todo o estudo.

[0044] Os voluntários que foram excluídos desse estudo eram mulheres que estavam grávidas, amamentando, ou tinham tentado engravidar durante os três meses anteriores ao estudo ou antecipadamente ficaram grávidas durante o período experimental. Foram também excluídos indivíduos com quaisquer alergias conhecidas ou sensibilidades a quaisquer ingredientes da fórmula dos produtos de teste ou outros suprimentos clínicos que foram usados no estudo. Voluntários também foram excluídos se tivessem recebido anteriormente algum procedimento estético nas costas (remoção de sinais, recomposição por laser, peeling químico, dermoabrasão, etc) em até seis meses antes do começo do estudo. Indivíduos com queimaduras de sol nas costas ou aqueles cujas atividades envolvem exposição ao sol excessiva ou prolongada foram excluídos. Também foram excluídos sujeitos tomando medicações que pudessem interferir no resultado dos testes, incluindo o uso de fármacos anti-inflamatórios esteroidais/não-esteroidais, antibióicos ou antihistamínicos. Candidatos com doença sistêmica não controlada, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana, eczema/dermatite atópica ativa, psoríase ou história de alguma forma de câncer também foram excluídos. Voluntários que estavam sob tratamento para asma ou diabetes ou tiveram uma sensibilidade conhecida a produtos para clareamento da pele ou tiveram um histórico de sensibilidade a cosméticos ou produtos de cuidado pessoal também foram excluídos.

[0045] Todos os voluntários foram ao centro clínico todos os dias, excluindo finais de semana, para aplicação dos produtos do estudo de forma aberta, não-cega. Produtos do estudo foram dosados como se segue:

*comercialmente disponível pela OMP, Inc., Long Beach, CA.
** quando utilizado com 0,025% de tretinoína
*** Veja Exemplo 1 conforme publicado no pedido de patente US 2007/0269534A1 (cujo conteúdo está completamente incorporado aqui como referência)

[0046] Todos os sujeitos tiveram 2cm2 demarcados em suas costas, com um molde plástico aderido a pele, para identificação do local de tratamento. Sujeitos foram tratados com a formulação do Exemplo 1, a formulação do Exemplo 2, creme de branqueamento e correção e Blender sozinho ou como parte de um sistema. Cada regime de tratamento é descrito a seguir:
Exemplo 1A Formulação: 20 mg do produto foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
Exemplo 1A Formulação: 20 mg do produto foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
Exemplo 1 Formulação: 20 mg do produto foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
Exemplo 2 Formulação: 20 mg do produto foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
Creme de branqueamento e correção: 20 mg do produto foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
Blender: 20 mg do produto foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
O Sistema aqui descrito: 20 μl de tonificante catiônico foram inicialmente aplicados, permitindo então que fossem absorvidos por 5 minutos. 20 mg da formulação do Exemplo 1 foram aplicados a seguir e foi permitida sua absorção por 5 minutos. Finalmente, 10 mg da formulação do Exemplo 2 foram misturados com 10 mg de 0,025% de Tretinoína e então aplicados à pele. O Sistema aqui descrito foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.
Sistema comparativo: 20 μl de tonificante foram inicialmente aplicados, permitindo então que fossem absorvidos por 5 minutos. 20 mg de creme de branqueamento e correção foram aplicados a seguir e foi permitida sua absorção por 5 minutos. Finalmente, 10 mg de Blender foram misturados com 10 mg de 0,025% de Tretinoína e então aplicados à pele. O Sistema Comparativo foi aplicado uma vez ao dia, de segunda a sexta no centro clínico, por 8 semanas.

[0047] A segurança das formulações do Exemplo 1 e do Exemplo 2 foi determinada através do Teste Clínico de Contato Repetido em 49 voluntários, em um estudo separado. Todos os produtos usados no estudo aqui apresentado foram avaliados quanto à segurança através de ranqueamento do investigador nos locais de aplicação da linha de referência, 4 e 8 semanas. Adicionalmente, todos os locais de tratamento foram visualmente inspecionados diariamente, durante a rotina de aplicação dos produtos de teste, para quaisquer reações. O clareamento da pele foi determinado através do uso do Chromameter® Minolta CR-300 na linha de referência, 4 e 8 semanas. Muito rapidamente, o Chromameter mede as mudanças na cor da pele através de três diferentes parâmetros de cor. O parâmetro L* mede as mudanças de cor do preto para o branco, o parâmetro a* mede do vermelho para o verde e o parâmetro b* mede do amarelo para o azul. Um aumento do parâmetro L* e diminuição do parâmetro b* é indicativo de clareamento da pele. Entretanto, o parâmetro L* pode ser afetado por um eritema ou irritação da pelo então, potencialmente, gerando uma leitura falso-positiva ou falso-negativa. O parâmetro b* mede a claridade da pele somente e não é afetado por eritema ou irritação. Os dados reportam a mudança média no Chromameter® (valor de b*) a partir da linha de referência. O clareamento da pele também pode ser medido através do valor L* do Chromameter® e/ou pelo Ângulo Tipológico Individual (ITA⍛), o qual é calculado utilizando os valores b* e L* do Chromameter®. O Ângulo Tipológico Individual está descrito em Chardon A, Cretois I, Hourseau C., Skin color typology and sustaining pathways. Int J Cosmet Sci 1991 ;13:191 -208, o qual está inteiramente incorporado aqui para referência.

[0048] Tanto a formulação do Exemplo 1 e Exemplo 2 estavam sujeitas aos testes RIPT e de segurança durante o uso. O teste RIPT mostrou que 1 dos 49 voluntários teve uma reação moderada à Formulação do Exemplo 1. Isso não foi surpreendente, uma vez que a Formulação do Exemplo 1 foi aplicada sob um adesivo semi-oclusivo. Além disso, parece que o SLS da fórmula causou a irritação mais do que a arbutina. Por outro lado, o teste de segurança durante o uso foi conduzido em ambientes abertos (sem adesivos) e resultou em não reações na pele.

[0049] Quando comparando a aplicação de 4% de arbutina (as formulações dos Exemplos 1A e 2A) versus 7% de arbutina (as formulações dos Exemplos 1 e 2), podemos ver que 7% de arbutina permite um clareamento superior da pele versus 4% de arbutina, em 8 semanas, conforme confirmado pelos valores do parâmetro b* do Chromameter® (veja Figuras 1A e 1B). Então, a eficácia da arbutina no clareamento da pele, nas formulações dos Exemplos 1 e 2 fórmulas base, é dependente da dose. Valores do parâmetro b* do Chromameter® também sugerem que ambas formulações dos Exemplos 1 e 2 podem ser melhores clareadores de pele do que clareadores baseados em hidroquinona e cremes corretores e fórmulas do Blender (veja as figuras 2A e 2B). Uso concomitante de tonificante catiônico e 0,025% de tretinoína com as formulações dos Exemplos 1 e 2, como um sistema, mostrou maior eficácia no clareamento da pele quando comparado às formulações dos Exemplos 1 e 2 isoladas (veja figura 3). Além disso, o sistema aqui descrito mostrou-se um sistema de clareamento da pele virtualmente tão igualmente efetivo quanto um Sistema Comparativo compreendendo um tonificante, clareador e creme corretor (4% de hidroquinona), Blender (4% de hidroquinona) e 0,025% de tretinoína (veja figura 4).

[0050] Como visto a partir dos dados mostrados aqui, 7% de arbutina podem ser igualmente eficazes quanto 4% de hidroquinona, no clareamento da pele relativamente não exposta ao sol, quando incorporado em fórmulas similares aquelas fórmulas base de clareamento, cremes corretores e Blenderes comercialmente disponíveis. Esse é um achado imprevisível dado que a potência de inibição da tirosinase pela arbutina, em culturas de melanócitos de humanos, foi previamente encontrada como sendo um centésimo daquela realizada pela hidroquinona. (Veja, Maeda K, Fukuda, M. Arbutin:mechanism of its depigmenting action in human melanocyte culture. J Pharmacol Exp Ther. Feb 1996;276(2):765-769). Então, as formulações de arbutina aqui descritas facilitam o aumento da eficácia do clareamento da pele pela arbutina. Sem querer estar ligado a nenhuma teoria, acredita-se que as formulações aqui descritas aumentam a penetração transdermal da arbutina (cujo peso molecular é duas vezes maior do que a hidroquinona) o que pode contribuir para o aumento da eficácia do clareamento da pele com 7% de arbutina conforme as condições de estudo aqui descritas.

[0051] Como mostram os dados, as composições aqui presentes contendo arbutina proporcionando efeito no clareamento da pele em 8 semanas foi pelo menos 85% tão eficaz (em relação ao clareamento da pele, quando usado sozinho ou em um sistema como medido pelos valores do parâmetro b* do Chromameter®) quanto as composições contendo hidroquinona com as quais elas foram comparadas. Em alguns casos, as composições contendo arbutina aqui presentes proporcionaram melhores efeitos no clareamento da pele em 8 semanas (como medido pelos valores do parâmetro b* do Chromameter®) que as composições contendo hidroquinona com as quais elas foram comparadas.

[0052] Será entendido que várias modificações podem ser realizadas nas concretizações aqui descritas. Portanto, a descrição acima não deve ser tida como limitante, mas meramente como exemplificações das concretizações. Os técnicos no assunto podem visualizar outras modificações de acordo com o escopo e espírito das reivindicações adicionadas aqui.

Claims

Composição compreendendo arbutina caracterizada por compreender: uma fase aquosa compreendendo água, umectante, emulsificante, conservante, agente quelante, agente redutor e agente ajustador de pH, o conservante em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 5% por peso da composição total, o agente quelante em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso da composição total, o umectante em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% por peso da composição total, o emulsificante em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% por peso da composição total, o agente ajustador de pH em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso da composição total e o agente redutor em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10% por peso da composição total; e
uma fase oleosa compreendendo emolientes, conservantes e antioxidante, o emoliente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 25% por peso da composição total, o conservante em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso da composição total, e o antioxidante em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 2% por peso da composição total; em que a composição é pelo menos 85% tão eficaz em relação ao clareamento da pele quando utilizada sozinha ou em um sistema medido pelos valores do parâmetro b* do colorímetro Chromameter®, quanto uma composição substancialmente correspondente contendo hidroquinona em quantidades de cerca da mesma quantidade molar a cerca de 1,5 vezes a quantidade molar de arbutina.
Composição compreendendo arbutina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender arbutina em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% por peso da composição total.
Composição compreendendo arbutina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por ter uma viscosidade de cerca de 2.500 a cerca de 35.000 cps.
Composição compreendendo arbutina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por ter gravidade específica de cerca de 0,90 a cerca de 1,05.
Composição compreendendo arbutina caracterizada por compreender cerca de 65% a cerca de 85% de água purificada;
cerca de 0,01 % a cerca de 0,5% de metilparabeno;
cerca de 0,01 % a cerca de 0,5% de edetato dissódico;
cerca de 1% a cerca de 15% de glicerina;
cerca de 0,01 % a cerca de 5% de lauril sulfato de sódio;
cerca de 0,01 % a cerca de 5% de saponinas;
mais do que cerca de 5% de ácido lático;
cerca de 1 % a cerca de 25% de álcool cetílico;
mais do que cerca de 25% de ácido estearílico;
cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de propilparabeno;
mais do que cerca de 0,5% de butilparabeno;
cerca de 0,01 % a cerca de 5% de acetato de tocoferil;
cerca de 0,01 % a cerca de 0,5% de BHT;
cerca de 0,01% a cerca de 5% de ácido ascórbico;
cerca de 0,01% a cerca de 5% de metabissulfito de sódio; e
cerca de 0,1% a cerca de 15% de arbutina.
Composição blending compreendendo arbutina caracterizada por compreender cerca de 65% a cerca de 85% de água purificada; cerca de 0,01% a cerca de 1,5% de conservantes; cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de agente quelante; cerca de 1% a cerca de 10% de umectantes; cerca de 0,01% a cerca de 5% de surfactantes aniônicos; cerca de 0,01% a cerca de 5% de emulsificantes; cerca de 1% a cerca de 25% de álcoois alquil C12-C18; cerca de 0,01% a cerca de 10% de antioxidantes; cerca de 0,01% a cerca de 5% de agentes redutores; cerca de 1% a cerca de 10% de emolientes; cerca de 0,01% a cerca de 5% de agente ajustador de pH; e cerca de 5% a cerca de 10% de arbutina.
Composição blending compreendendo arbutina de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por compreender
64,35% de água purificada;
0,15% de propilparabeno;
0,1% de EDTA dissódico;
12% de glicerina;
0,05% de saponinas;
2,0% de lauril sulfato de sódio;
1,0% de salicilato de trietanolamina;
8,0% de álcool cetílico;
0,5% de acetato de tocoferol;
0,03% de hidroxitolueno butilado;
0,45% de metabissulfito de sódio;
0,25% de ácido ascórbico;
3,0% de Miristil éter propionato de polioxipropileno (2);
0,5% de fenil trimeticona / dimetil polisiloxano;
0,5% de ácido lático; e
7,07% de arbutina.
Uso de uma composição compreendendo arbutina conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por ser para clareamento da pele.