JPS595124A - 放射線写真造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、骨格造影（ｉｍａｇｌｎｇＸ骨走査）に特に
有用な放射線診断剤を調製するように再構成できる組成
物を包含する放射線診断剤に関する。

他の組織を視覚化するシンチグラフ（ｇｃｌｎｔトｇｒ
ｉｐｈｌｃ）骨格造影および類似の放射線写真技術は生
物学および医学研究および診断法における激増する応用
を見い出している。一般に、シンチグラフ法は、生物的
被検者への導入時に、研究対象である特定の器官、組織
、または骨格に局在化するような放射性剤の調製を包含
する。このように局在化された。場合、放射線写真材料
の分布の痕跡、プロット、またはシンチグラフ（ｓｃｌ
ｎｔｌｐｈｏｔｏｓ）を各種の放射線検出器、例えば横
断走査装置およびシンチレーションカメラによって行う
ことができる。検出された放射性物質の分布および対応
の相対強度は放射性核種が局在化されている組織によつ
【占められている位置を示すだけではな（、達人の存在
、病変状態等）も示す。

一般に、使用される放射性核種の種類および問題の器官
に応じて、病院で使用されるシンチグラフ造影剤は放射
性核種、特定の器官にターゲットしようとするキャリヤ
ー剤、放射性核種をキャリヤーにつける各種の補助剤、
水または患者に注射するか患者によって吸引されるのに
好適な他の供給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等から
なる。

キャリヤーは放射性核種と結合または錯化し、そして材
料をキャリヤーが生物的被検者において自然に濃縮する
位置で局在化させる。

テクネチウム−９９ｍ　（”ｍＴｅ　）は、組織造影剤
に広（使用されている放射性核種である。この放射性核
種は、酸化されたペルテクネテート形態（９９”Ｔｃ０
４−　、ＪＥ下ｒぺにテクネｆ−）　−Ｔｏ９９ｍＪと
称す）で好都合に商業上入手できる。

しかし、ペルテクネテート内のテクネチウムは＋７の原
子価状態を有し、それ故放射性核種組織造影用に最も普
通に使用されるキャリヤーとは錯化しないであろう。こ
の問題は、テクネチウムを＋３、＋４および（または）
＋５の原子価状態であろうと考えられるものに還元する
ことによって容易に克服される。このように、テクネチ
ウム標識造影剤は、イルテクネテートーＴｅ９９ｍ等張
生理的食塩水溶液（ｌＩａｌＩｎｓ　５ｏｌｕｔｌｏｎ
）をテクネチウム還元剤、例えば硫酸または塩酸の第一
スズ塩、第一鉄塩または第一クロム塩、および問題の器
官をターゲットする所望のキャリヤー剤と混合すること
によって一般に調製される。例えば、オルガノホスボネ
ートはテクネチウム放射性核種を骨組織にターゲットす
る好適なキャリヤー剤として既知である。

米国特許第３．９８３．２２７号明細書は、還元性塩を
放射性ペルテ。クネテー）−Ｔｃ９９ｍ溶液およびオル
ガノホスホネート骨探索キャリヤーと併用して骨造影剤
を調製することを開示している。

テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主として還元
剤および（または）テクネチウムの酸化が還元テクネチ
ウム／ターゲットキャリヤー錯体を破壊するので、酸素
の存在下においては不安定であることが既知である。従
つＣ１この種の造影剤は、組成物を酸素が含まれない窒
素ガスで飽和することにより、または造影剤を酸素が含
まれない雰囲気中で調製することにより一般に酸素を含
まないようにされている。造影剤の安定化も化学的手段
によって達成できる。西独公開特許第２．６１８，３３
７号明細書は、アスコルベート安定剤をテクネチウム造
影剤と併用することを開示している。米国特許第４，２
３２，０００号明細書は、ゲンチシルアルコールをテク
ネチウム造影剤用の安定剤として使用することを開示し
ている。同様に、米国特許第４．２３３．２８４号明細
書は、ゲンチシン酸を安定剤として使用することを開示
している。

骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフエ−トまたは
ホスホネート骨探索キャリヤーが含有される・々イアル
（ｖｉａｌｓ）　　を有する液体または乾燥粉末混合物
造影［キラ）　（ｋｉｔ＋Ｉ）　Ｊで一般に与えられる
。この種のキットは典型的には比較的実質量の還元金属
塩、例えば塩化第一スズを含有する。例えば、この種の
１つのキット、即ちオステオスキャン（Ｏｓｔｅｏｓｅ
ａｎ）　−ＨＤ　Ｐ　Ｒは、メタンヒドロキシジホスホ
ン酸（ＨＭＤＰ）のナトリウム塩約３■、塩化第一スズ
約ｏ　、２４ｍｐおよびゲンチミン酸安定剤約０．８４
即からなる。

従来使用された量よりも少量の第一スズ還元剤を含有す
る組織造影キットは改善された性能を有する造影剤を生
ずることがここに発見された。この種のキットはジホス
糸ネートモル対第−スズ塩モルの高い比率を有する。

発明の概要 本発明は、 （１）ジホスホネート骨探索キャリヤー（ｂｏｎｅ−ｓ
ｅｅｋｌｎｇ　ｃａｒｒｉｅｒ）および（２）有効量の
第一スズ還元剤 からなり、ジホスホネート対第−スズのモル比は少なく
とも６５：１である骨格造影剤製造用組成物を包含する
。

本発明は、少量の第一スズ還元剤を含有する・クホスホ
ネート含有骨格造影キットが当該技術分野で既知の組成
物に比較して改良された性能を有する骨格造影剤を生ず
るという発見に基づいている。

この改良は、迅速な血液クリアランス（ｃｌｅａｒａｎ
ｃｅ）およびテクネチウム造影剤の高い骨格捕捉によっ
て証明され、即ちテクネチウムと錯化された骨ターゲッ
トキャリヤーが体内の回りの軟組織に比較して骨組織内
により迅速かつより高度に濃縮される（分布される）。

本明細書で使用する「造影」なる用語は本組成物を使用
できるすべての放射線写真組織造影法（限定しないが骨
格造影を包含）を意味する。

「造影剤」という用語は骨格造影（限定されないが）を
包゛含する造影用に有用な組成物を意味する（この種の
組成物はベルテクネテー）−Ｔｃ９９ｍまたは他の有用
な放射性同位元素を組織探索キャリヤー、第一スズ還元
剤および場合によって配合される安定剤からなる造影キ
ットに混和した製品からなる）。従って、「造影キット
」または［キットＪなる用語はベルテクネテー）　−Ｔ
　ｅ９９ｍまたは類似の放射性核種の溶液の添加前の造
影剤を意味する。

本組成物の成分並びに組成物の調製法を以下に記載する
。好ましいキットに配合されるこれらの成分の量は、テ
クネチウム−Ｔｅ９９ｍ約１〜４００ミリキユーリー（
ｍＣ１）を含有するペルテクネテート溶液で再構成した
場合に造影剤のマルティプル・ドーズ（ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅ　ｄｏｓｅｓ）　　を生ずるのに十分である（このよ
うなキットから最後に得られるドーズ数は、被検者の体
重および造影すべき組織の種類のような因子に依存する
）。一般に、好ましいキットは、 （ａ）　　テクネチウム−Ｔｃ９９ｍ約１〜４００　ｍ
ｃｉを含有スるペルテクネテート溶液内のテクネチウム
をターゲットするのに十分な量のジホスホネート、（ｂ
）　　テクネチウム−９９ｍ約１〜４００　ｍｃｉを含
有するペルテクネテート溶液内のテクネチウムを還元す
るのに十分な有効量の第一スズ還元剤、および （ｃ）　　還元剤および還元されたテクネチウム−９９
ｍの酸化を防止するのに十分な量の安定剤からなる。

成　　　　　分 本発明で有用なジホスホネート骨探索キャリヤーは、例
えばメタンジホスホン酸（ＭＤＰ）、メタンヒドロキシ
ジホスホン酸（ＨＭＤＰ　）、および製薬上許容可能な
塩およびそれらの混合物である。これらの化合物は、米
国特許第３　、９８３　、２２７号明細書に開示されて
いる。米国特許第４．２４７　、５３４号明細書は、心
筋梗塞を造影する造影剤中に使用する骨格造影キャリヤ
ーとしてのオキジドロネートジナトリウム、ＨＭＤＰの
ニナトリウム塩も開示している。ＨＭＤＰおよびその製
薬上許容可能な塩は本発明で使用するのに好ましいキャ
リヤーである。

これらのターゲット剤がテクネチウムの場合に有用であ
るようにするために、商業上入手可能なテクネチウム（
ペルテクネテート）は、ターゲットキャリヤーと結合ま
たは錯化させるために利用できる三価、四価および（ま
たは）三価テクネチウムを生成するように還元されなけ
ればならない。

還元金属陽イオン、例えば第一スズイオン（Ｓｎ２＋）
は造影組成物内のテクネチウムを還元する既知の還元剤
である。本発明は溶液中の場合に第一スズイオンを与え
る１種以上の水溶性の製薬上許容可能な化合物、例えば
塩化第一スズ、フッ化第−スズ、硫酸第一スズ（「還元
剤」または「第一スズ還元剤」と称す）を配合する。塩
化第一スズ（８ｎＣ１２）が特に好ましい。

造影剤の謂製時に添加されたテクネチウム−９９ｍの完
全な還元を保鉦するために、十分量の第一スズ還元剤を
造影キットに配合しなければならない。この量、即ち本
明細書で使用する「有効量」は造影キットに添加すべき
ペルテクネテート内のすべてのテクザウムを還元する化
学量論量よりも多いか等しく（少なくはなく）、即ち還
元剤を溶解する場合にはテクネチウム（＋７）をより低
い原子価状態に還元するのに十分な第一スズイオンが溶
液中に存在し、ジホスホネートキャリヤーとの錯化を容
易にしなければならない。好ましくは、有効量はキット
に添加すべきテクネチウムのモル歇の少なくとも２倍で
ある。本発明によって包含される造影キット内に配合さ
れる第一スズ還元剤の特定量は、塩の分子量、キットに
添加すべきペルテクネテートの量、キットから調製され
た造影剤の所望の貯蔵時間、造影剤中の酸化剤の存在お
よび後述の場合によって配合される酸化防止、安定剤の
存在のような因子に応じて変化できる。

本発明においては、還元剤の有効量はキット内に含有さ
れるジホスホネートのモル対策−スズのモルの比率が約
６５＝１よりも低くはないような鴬である。好ましくは
、有効量はモル比が７５：１以上であるような量である
。モル比は約２０００７１　　を超えるべきではない。

本明細書で使用する「第一スズ」は還元剤化合物に含ま
れる元素状Ｓｎ＋２　　を意味する。

場合によって配合されるのであるが、好ましくは、本発
明の造影キットは、貯蔵時の還元剤の酸化（例えば、Ｓ
ｎ＋４へのＳｎ２＋の酸化）を防止または抑制し、かつ
（または）還元されたテクネチウム−９９ｍの再酸化を
抑制または減少し、かつ（または）組成物の使用時に生
成することのあるテクネチウム標識不純物の生成を減少
する安定イ＾安定剤物質を含有する。安定剤の存在は、
本発明の還元剤の少量をマルチドーズ（ｍｕｌｔｉ−ｄ
ｏｓｅ）キットにおいて使用する場合には特に好ましい
。本発明で場合によって使用する安定剤は、使用条件下
におけるそれらの毒物学的許容性、合理的な貯蔵期間お
よび（または）使用条件下で製品を安定化するそれらの
能力により、そして骨鉱物へのテクネチウム放射性核種
の配送に対する実質的非妨害により特徴づけられる。

前記要件を満たしかつ静脈内注射用に極めて好適である
安定剤は、例えばヒドロキノン、ゲンチシルアルコール
、ゲンチシン酸、アスコルビン酸、エリトルビン酸、お
よびそれらの水溶性塩およびエステルである。ゲンチシ
ン酸、アスコルビン酸、エリトルビン酸、およびそれら
のナトリウム塩はすべて既知の商業上入手可能な物質で
ある。以下の文献は有用な安定剤を記載している。米国
詩作第４，２３２，２００号明細書（ゲンチシルアルコ
ール）、米国特許第４．２３３．２８４号明細書（ゲン
チシン酸）、米国特許第４．２２９．４２７号明細書（
ヒドロキノン）、および西独公開特許第２，６１８，３
３７号明細書（アスコルビン酸）。

アスコルビン酸のナトリウム塩は、本発明のマルチドー
ズ（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）乾燥粉末具体例で使用する
のに好ましい安定剤である。同時出願の米国特許出願［
安定な放射線写真造影剤」に記載の［レダクテートー１
安定剤も好ましい。

文献で既知のように、安定剤物質、例えばアスコルビン
酸はテクネチウムとキレート化／錯化し、そして非石灰
化（ｕｎｃａｌｃｌｆｌｅｄ）軟組織に沈着させること
がある。本発明のキットの使用者は軟組織内へのテクネ
チウムのすべての不要な沈着を回避することを希望する
であろうから、場合によって配合される安定剤物質の量
はジホスホネートキャリヤーの骨指向効果を阻害するこ
とによって前走査を妨害するほど多量であってはならな
いことが認識されるであろう。ジホスホネートと併用さ
れる安定剤物質の適当な非妨害の安定化量は使用される
ジホスホネートおよび（または）安定剤に応じ【変化で
きる。このような量を決定する指針は当該技術分野で既
知である。

組成物および方法 本発明の組成物は、 （１）ジホスホネートキャリヤー、 （２）第一スズ還元剤、および （３）場合によって配合される安定剤 からなり、ジホスホネート対処−スズのモル比は約６５
＝１よりも大きいか等しく、好ましく番主約７５＝１よ
りも太きいか等しい。本明細書においてこの「モル比」
またはｒ’　ＣＤＰ／Ｓ　ｎ　１−、ｌは組成物中に存
！在するジホスホネートのモル数対存在する第一スズの
モル数の比率である・ 本発明の還元剤の最大量以下を含有する本発明で有用な
ジホスホネート用の単一単位ドーズのキット（単一注射
に好適な量の造影剤を調製するように再構成できるもの
）は、ジホスホネート少なくとも約２Ｘ１（１−７〜約
２Ｘ１０−６モルおよび第一スズ約４Ｘ１０−９モルか
らなる。

本発明のキットを使用して調製される造影剤は、Ｋ無菌
の発熱物質を含まない組成物を調製する。

本発明の実施には必ずしも必要ではないが、必要な少量
の塩の計量を単純化するために製薬上許容可能な増量剤
または充填剤を使用して還元剤およびジホスホネート塩
を希釈することが好ましい。

塩化ナトリウムおよびグルコースが好ましい。塩化ナト
リウムの添加はペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ溶液が低
張であるとしても（その活性を減少させるために無菌水
で希釈しなければならない場合のように）得られる造影
剤が少なくとも等張であることを保証するので、塩化ナ
トリウムが特に好ましい。

テクネチウム還元剤およびジホスホネートキャリヤーを
単純に乾式混合することによって本発明の組成物を調製
できる。場合によって配合される安定剤も追加の非妨害
薬剤、例えば塩化す）　ＩＪウムのようにこの種の混合
物に乾式配合できる。この種の組成物を好ましくはザム
製隔壁（ｌｌｅｐｔｕｍ）を設けた無菌ノ５イアル（ｖ
ｌａｌｓ）　　に入れ、それによってベルテクネテー）
−Ｔｅ９９ｍ溶液との混合を容易にしかつ病院での好都
合な使用を容易にさせる。

バイアルを好ましくは貯蔵時のテクネチウム還元金属塩
の酸化に対する追加保霞として窒素充填する。

別の方法においては、本組成物は無菌の発熱物質を含ま
ない水中の水溶液として提供される。好ましくは、水を
脱酸素し、そして組成物を窒素下で貯蔵し、それによっ
て貯蔵時のペルテクネテート還元剤の望ましくない酸化
を最小限にさせる。

還元剤は乾燥粉末および凍結乾燥組成物形態においてよ
りも溶液中で酸化しやすいので、水性組成物は安定剤を
含有することが特に好ましい。

好ましい方法においては、本組成物は凍結乾燥形態で提
供される。この種の組成物は、ジホスホネートキャリヤ
ーおよびテクネチウム還元剤を場合によって配合される
所望の安定剤と一緒に水溶液に共溶解し、そして組成物
を標準装置を使用して凍結乾燥することによって調製さ
れる。好ましくは、無菌の脱酸素水を加工時に使用し、
そして製品を窒素下で貯蔵する。乾式混合製品よりも製
造するのが若干複雑であるが、凍結乾燥製品は原料中に
存在することのある水不溶性粒状物を凍結乾燥工程前に
ｔ濾過によって除去できる・とい５利点を与える。

好ましい凍結乾燥法は、キャリヤーおよび安定剤を先ず
溶解し、次いで還元剤を溶解することを包含する。好ま
しいキットは、アスコルイートまたはレダクテート安定
剤を配合し、そしてキャリヤー／還元剤／安定剤溶液を
水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ約６．０に調整する
ことによって製造される。安定剤を使用しない場合、ま
たはヒドロキノン、ゲンチシン酸、ゲンチシルアルコー
ルおよび（または）それらの製薬上許容可能な塩および
エステルからなる安定剤を使用する場合には、キャリヤ
・−／還元剤溶液を好ましくは水酸化ナトリウムの添加
によりｐＨ約４．５に調整する。これらの方法は、以下
の米国特許出願、即ちパン・デュゼーおよびデダンハル
トの同時出願の米国特許出願「骨格造影に使用する凍結
乾燥製品の製造方法」（アメコル４−ト／レダクテート
安定剤を使用する方法）およびパン・デュゼーの同時出
願の米国特許出願「骨格造影に使用する凍結乾燥製品の
製造法」（場合によってゲルチゼート安定剤を使用する
方法）に記載されている。

本発明の組成物を商業的テクネチウム源からのベルテク
ネテー）−Ｔｅ９９ｍ等張溶液で溶解して静脈内注射用
に好適な造影剤を調製する。この種の造影剤の安定性は
通常の病院条件下では十分である。投与を好ましくはベ
ルテクネテー）−Ｔｅ９９ｍ溶液の添加後約８時間以内
に行う。好ましくは、試薬およびテクネチウム放射性核
種の濃度は、溶液的１１を体重的５０〜１００ｋｇの成
人に使用すれば十分であるような濃度である。溶液１ｒ
ｎｅを好ましくは約Ｉ秒かけて静脈内注射する。鮮明な
骨格または心筋梗塞走査用の放射性核種の全線量は約５
ｍＣｌ〜約３０ｍＣｌ、好ましくは約１０ｍＣ１〜約２
０ｍＣｌの範囲である。米国特許第４．２３４．５６２
号明細書および米国特許第４．２４７．５３４号明細書
も参照。

以下の非限定例は、本発明の組成物、調製法および用途
を説明する。

何重 以下の成分を有する本発明の造影キットを製造した。

ＨＭＤＰのニナトリウム塩　　　３００１ｎ９３．０ｒ
ｎ９塩化第一メズ　　　　　　　　３．２■　　　０．
０３２ｍ９ゲンチシン酸　　　　　　　８４　　ｍｆｌ
　　　　０１８４　Ｉｎ９塩化ナトリウＡ　　　　　　
　３０００　　ｍ９３０．Ｏｍ９ＨＭＤＰ　、ゲンチシ
ン酸および塩化ナトリウムを無菌の窒素・ぐ−ジした（
脱酸素）水に溶解した。

これらの成分の溶解後、塩化第一スズを溶液に溶解した
。水酸化ナトリウムを添加してｐＨを４．５に調整した
。無菌の脱酸素水を添加して溶液容量を１００ｍ１？に
した。

溶液の部分標本１ｍｌを無菌の窒素パージした・９イア
ルに入れた。次いで、ノ々イアルを商業的凍結乾燥装置
内で凍結乾燥し、栓をし、そして封止した。キット組成
物は約７５の［ＤＰ／Ｓｎ１　　を有していた。

このキットを使用し、商業的テクネチウム源からの活性
的７５ｎＣ４を有するペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ生
理的食塩水溶液約５ｒｎｌを添加することによって走査
剤を調製する。キット成分が溶解されるまで、バイアル
を攪拌す、る。造影剛的１ｍＪを体重約７５ユの成人被
検者に約（資）秒かけてゆっくりと注射する。シンチレ
ーションカメラを使用して優秀な骨格造影が得られる。

前記キットにおいて、ゲンチシルアルコール、ヒドロキ
ノン、アスコルビン酸、エリトルビン酸、６−ブロモ−
６−ジオキシアスコルビン酸、６−クロロ−６−ジオキ
シアスコルビン酸、レダクチン酸、５−メチルレダクチ
ン酸、およびそれらのナトリウム塩をゲンチシン酸の代
わりにそれぞれ使用すると、実質上同様の結果が得られ
る。しかし、アスコルベートまたはレダクテート安定剤
を使用する場合にはキャリヤー／還元剤溶液のｐＨを４
．５ではなく約６．５に調整すべきである。

例Ｈ 以下の成分を有する本発明の造影キットを製造する。

成　　分　　　　・マルタ中の量　キット中の量ＭＤＰ
のニナトリウム塩　　　２００．０ｒｎＩ？２．Ｏｍｇ
塩化第一スズ　　　　　　　２．６　ｍｙ　　　　Ｏ，
０２６ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　６００ｒｎｇ６．
０　　■約６５の（ＤＰ／Ｓｎｌ　　を有するキットを
例１に詳述の方法に従って製造する。このキットを例！
におけるように使用して走査剤を調製し、そして走査剤
を注射する場合に、優秀な骨格造影が得られる。

前記キットにおいて、フッ化第−スズ、硫酸第−スズ・
クエン酸第−スズ、および酒石酸第一スズを塩化第一ス
ズの代わりに約６５の［ＤＰ／Ｓｎ〕を生ずるのに十分
な量でそれぞれ使用すると、実質上同様の結果が得られ
る。また、前記キットにおいて、キットが６５よりも高
い［ＤＰ／Ｓｎ］　を有するように還元剤の使用量を変
えると、実質上同様またはより良好な結果が得られる。

以下の組成を有する凍結乾燥キットを例１の方法に従っ
て製造した。

各キットは、安定剤としてゲンチシン酸約０．８４ダも
含有していた（例菖と異なり、ジホスホネー）　／　５
ｎＣ１２溶液のｐＨを４．５ではなく約７．０に調整し
たプロセスにおいて、ＭＤＰを含有するキットに−Ｎを
製造した）。

平均活性的２３　ｍ０％を有するペルテクネテート−’
ｌ’ｅ９９ｍ生理的食塩水生理的食塩水溶液５上ｌて各
キットノ々イアルを再構成した。このようにして調製さ
れた各造影剤のドーズ（資）ミクロリットルを平均体重
２００ｇの断食ラットに注射した。造影剤の１ドースを
研究すべき各ラットに注射した。キットＡ−１、Ｋおよ
びＬの各々に対しては４匹のラットに注射し、キラ）Ｍ
およびＮの各々に対しては３匹のラットに注射した。組
成物Ｊ（オステオスキャン−ＨＤＰＲに等価）の数個の
キットを本明細書に記載の実験に類似の一連の実験にお
い【評価した。

前記表菖に記載の各キットから調製された造影剤を注射
したラットについてシンチレーション走査を行った。次
いで、ラットを犠牲にし、そして血液、筋肉および骨組
織を除去し、そして標線シンチレーション計数ノ９イア
ルに入れた。試料を秤量シ、モしてγ−シンチレーショ
ンスペクトロメーターを使用して、各キットから調製さ
れた最初の造影剤のコントロール試料と一緒に放射線検
定した。

以下の表扉は、造影剤を調製するのに使用された造影キ
ットのＣＩ）Ｐ／Ｓ　ｎ　〕　　の関数としての各ラッ
ト体内のテクネチウム−９９ｍ造影剤の分布を示す。こ
の分布は、各種の体組織によるテクネチウム−９９ｍ保
持の関数であり、そして骨対筋肉の相対保持比および骨
対血液の相対保持比として表■に記録されている。

表■ Ａ　　Ｅｌ（ＤＰ　　２２０　２９５　４２Ｂ　　ＥＨ
ＤＰ　　１１０　２５９　３７ＣＥＨＤＰ　　５６　２
３１　３４ Ｄ　　ＥＨＤＰ　　３７　２４７　３５Ｅ　ＥＨＤＰ　
　２８　２３２　３５ Ｆ　ＨＭＤＰ　　１５０　１１１６　１８５Ｇ　１（Ｍ
ＤＰ　　７５　９５９　１９９）Ｉ　ＨＭＤＰ　　３０
　７６１　１３４Ｉ　　ＨＭＤＰ　　２２　７２３　１
２３Ｊ　　Ｔ（ＭＤＰ　　１０　６１０　８５Ｋ　ＭＤ
Ｐ　　１７０　５１５　８８ Ｌ　ＭＤＰ　　８６　４１７　７５ Ｍ　ＭＤＰ　　２２　２２４　４１ Ｎ　ＭＤＰ　　１０　２０８　３３ （キットＪのデータは、オステオスキャン−ＨＤＰＲに
等価の組成物を使用した幾つかの実験の平均を表わす） エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨ
ＤＰ）を含有するキットＡ−Ｅからのデータは、造影剤
の分布と対応のキットの［ＤＰ／Ｓｎ：１との間の一定
の関係を示していない。このように、骨格造影はＥＨＤ
Ｐを含有する造影キットの［１’）Ｐ／Ｓｎ］　を増大
させることによつ【は明確には改善されない。

しかし、キットＦ−Ｊ（ＨＭＤＰ）およびキットに−Ｎ
（ＭＤＰ）の場合のデータは、造影剤を調製するために
使用されたキットの［ＤＰ／Ｓｎ］　　の関数としての
テクネチウム−９９ｍ造影剤の分布に対する効果を明示
している。特に、〔ＤＰ／Ｓｎ〕　の高い値においては
、造影剤は血液および他の軟組織に比較して骨組織内に
より高度に濃縮される。

このように、少なくとも約６５の［Ｄｐ／ｓｎ〕　を有
する成る種のジホスホネートキャリヤーおよび第一スズ
還元剤からなる造影剤は、改善された造影性、即ち増大
した骨／軟組織保持および増大した血液クリアランスを
有する造影剤を生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　（ａ）　　メタンジホスホン酸、メタンヒドロキシ
   ジホスホン酸およびその製薬上許容可能な塩ならびにそ
   れらの混合物から選択されるキャリヤー、および （ｂ）　　第一スズを含む還元剤の有効量からなり、前
   記キャリヤ一対前記第−スズのモル比は少なくとも６５
   ：１であることを特徴とする造影キット。 ２、前記モル比が、少なくとも７５：１である特許請求
   の範囲第１項に記載の造影キット。 ３、前記第一スズ還元剤が、塩化第一スズである特許請
   求の範囲第１項に記載の造影キット。 ４、ゲンチシン酸、ゲンチシルアルコール、およびそれ
   らの製薬上許容可能な塩；アスコルビン酸、エリト歩ピ
   ン酸、６−ブロモ−６−ジオキシアスコルビン酸、６−
   クロロ−６−ジオキシアスコルビン酸、レタクチン酸、
   ５−メチルレダクチン酸、それらのニコチン酸錯体およ
   びニコチンアミド錯体およびそれらの製薬上許容可能な
   塩；およびそれらの混合物からなる群から選択される安
   定剤の安定化量を特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の造影キット。 ５、　（ａ）　　前記キャリヤーがメタンヒドロキシジ
   ホスホン酸および製薬上許容可能な塩およびそれらの混
   合物からなる群から選択され、そして（ｂ）　　前記安
   定剤がゲンチシン酸、アスコルビン酸、６−ブロモ−６
   −ジオキシアスコルビン酸、製薬上許容可能な塩および
   それらの混合物からなる群から選択される特許請求の範
   囲第４項に記載の造影キット。 ６、　（ａ）　　メタンヒドロキシ・ジホスホン酸のナ
   トリウム塩約３ｍ９、 （ｂ）　　塩化第−スズ約０．０２■、および（ｅ）　
   　７スコルビン酸またはそのナトリウム塩約０．２！５
   ｍ９〜約１０■からなる特許請求の範囲第５項に記載の
   造影キット。 ７．　（ａ）　　メタン、クホスホン酸のナトリウム塩
   約１゜課 （ｂ）　　塩化第−スズ約０．０２Ｉｎ９、および（ｃ
   ）　　アスコルビン酸またはそのナトリウム塩約０．２
   ５り〜約ｉ、ｏりからなる特許請求の範囲第４項に記載
   の造影キット。