DK156620B - Stabil sammensaetning til anvendelse ved fremstilling af technetium-99m-baserede radiografiske scanningsmidler, fremgangsmaade til fremstilling af sammensaetningen og anvendelse af samme - Google Patents

Description

DK 156620 B

Opfindelsen angâr en stabil sammensætning til anvendelse ved frem-stilling af technetium-99m-baserede radiografiske scanningsmidler, hvilken sammensætning omfatter et pertechnetat-reducerende middel.

5 Scintigrafi og tilsvarende radiografiske metoder finder stadig stigende anvendelse inden for biologisk og medicinsk forsknings- og diagnosticeringsarbejde. I almindelighed omfatter scintigrafiske fremgangsmâder fremstillingen af radioaktive scanningsmidler, som efter indf0ring i et biologisk individ lokaliseres i specifikke 10 organer, væv eller skeletmateriale, som er under observation. Nâr det radioaktive materiale er lokaliseret pâ denne mâde, kan spor, afbildninger eller scintifotografier af fordelingen af det radioaktive materiale foretages ved hjælp af forskellige strâlingsdetek-torer, sâsom afsflgende scannere, scintilationskameraer o.l. Den 15 resulterende fordeling og de tilsvarede relative intensiteter kan derefter anvendes til indikation af den position, som det væv, hvori mediet er lokaliseret, befinder sig i, sâvel som til indikation af forekomst af forskydning, patologiske tilstande o.l.

.20 Til nyligt udviklede scintigrafiske organ- og skeletscanningsmidler ÛQm er der blevet anvendt technetium-99m ( Te) som radionuclidkilde.

QQm

Technetium-99m fâs som en Tc-opl0sning i pertechnetatoxidations- QQm _ stadiet ( TcO^ ) fra kommercielle generatorer ved at eluere dem med en isotonisk saltoplpsning. En kommerciel generator, som for 25 pjeblikket er tilgængelig til fremstilling af en pertechnetatoplds-ning, leveres af E.R. Squibb Company og forhandles under varemærket

D

Technetope HiCon. Desuden fâs methylethylketon-extraheret pertech-netat i isotonisk sait fra New Engl and Nuclear of Boston, Massachussetts, under betegnelsen Instant Technetium.

30 QQm

Generelt fremstilles -Tc-mærkede scanningsmidler ved at kombinere en isotonisk saltoplpsning af pertechnetat-99m med et pertechnetat-reducerende middel, sâsom stanno-, ferro- eller chromsaltet af svovlsyre eller saltsyre. F.eks. beskriver Yano, m.fl. i Journal of 35 Nuclear Medicine, bind 14, nr. 2. siderne 73-78, og Subramanian, m.fl. i Journal of Nuclear Medicine, bind 13, nr. 12, siderne QQm 947-49, Tc-skeletscanningsmidler fremstillet ved blanding af en pertechnetatoplpsning med en vandig oplpsning af et stannophospho-nat-reducerende middel og distanno-ethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat;

DK 156620B

2

Sk0nt sâdanne fremgangsmâder tilvejebringer scanningsmidler, som er bedre end de hidtil tilgængelige, har de ulemper. Specielt har det vist sig, at sædvanlige technetiumholdige scintigrafiske scanningsmidler er ustabile i nærvær af oxygen og radiolyseprodukter. F0lge-5 lig er de tidligere beskrevne technetiumbaserede scanningmidler blevet gjort oxygenfrie ved at mætte midlet med oxygenfri nitrogen-gas eller ved at fremstille midlet i en oxygenfri atmosfære eller i vakuum. Selv sâdanne omhyggelige forholdsregler er ikke helt til-fredsstillende, da det er yderst vanskeligt at opretholde oxygenfrie 10 tilstande. F.eks. kan pertechnetatoplpsninger indeholde opl0st oxygen, som, hvis det ikke pâvises inden kombination med det per-technetat-reducerende middel, danner et produkt, som er ustabilt og resulterer i dannelsen af frit pertechnetat-99m.

15 Fra beskrivelsen til dansk frémiæggelsesskrift nr. 128.555 kendes endvidere en fremgangsmâde til fremstilling af diagnostisk præparat, der er baseret pâ et jernkomplex mærket med 99-m-Tc. If0lge denne fremgangsmâde tilsættes der en opldsning af ascorbinsyre og ferri-chlorid til en pertechnetatopl0sning. Nærværende opfindelse adskil-20 1er sig fra den beskrevne fremgangsmâde, idet det kritiske omfang af ascorbinsyre if0lge nærværende opfindelse i relation til enten den samlede sammensætning indeholdende reduktionsmidlet, men uden tilstedeværelse af pertechnetatoplosning (i frémiæggelsesskriftet omhandlet i eksempel 1), eller i relation til en pertechnetatoplps-25 ning (i frémiæggelsesskriftet omhandlet i eksempel 2) hverken er beskrevet eller foreslâet i patentskriftet.

Fra beskrivelsen til US patent nr. 3.740.418 kendes en fremstilling af radioaktive scanningsmidler, og mere specielt beskrives der en 30 kombination af et ferrisalt med ascorbinsyre. De foretrukne rea-gensopldsninger, der fremstilles, omfatter forhold pà fra 0,5 til 25 mg/ml ferrichlorid-6H20 med ca. 0,5 til 25 mg/ml ascorbinsyre med lige store mængder af ferrichlorid»6H20 og ascorbinsyre, jvf. spalte 2 linie 30-35 i patentskriftet. I dette patentskrift er der sâledes 35 heller ikke nogen angivelse eller antydning af det kritiske omfang ascorbinsyre, som er genstand for opfindelsen ifdlge nærværende anspgning. Ifdlge patentskriftet er de mængder af ascorbinsyre, der faktisk anvendes i eksemplerne langt stprre end, hvad der er til-fældet ifdlge nærværende opfindelse.

3 DK 156620

Fra dansk frémiæggelsesskrift nr. 131.546 kendes endelig en frem-gangsmâde til fremstilling af injicerbare præparater af technetium-99m-ioner. I eksempel 3 beskrives dé, hvorledes 20 mg ascorbinsyre aflejres pâ det sédiment, der er fremstillet if0lge eksempel 2 i 5 fremlæggelsesskriftet, hvilket sédiment er et jernhydroxidbundfald.

Det fremgâr af eksemplet, at omfanget af ascorbinsyre, som optræder i forbindelse med technetium-oplpsningen, langt overstiger det omfang, der benyttes ifpige nærværende opfindelse. Den ifplge fremlæggelsesskriftet fremstillede resulterende komposition vil 10 f0lgeli g være dârligere end den, der kan fremstilles med sammensæt-ningen ifpige nærværende opfindelse.

Opfindelsen er baseret pâ den erkendelse, at en relativ ringe mængde ascorbinsyre eller farmaceutisk acceptable sa!te eller estere heraf 15 kan anvendes til at fremstille yderst stabile technetium-99m-basere-de scintigrafiske scanningsmidler. Som tidligere nævnt fremstilles Qûm

Tc-mærkede scanningsmidler ved at blande en pertechnetatoplpsning med et pertechnetat-reducerende middel. Det har vist sig, at smâ mængder ascorbinsyre, dets salte eller estere, kan kombineres med 20 enten pertechnetatoplpsningen eller det pertechetat-reducerende middel inden deres blanding, hvorved der tilvejebringes midler, som QQm er særligt egnede til fremstillingen af forbedrede Tc-scannings-midler. Sammensætningen ifpige opfindelsen er sàledes ejendommelig ved, at den tillige omfatter en effektiv mængde pâ ikke over 25 25 vægt% ascorbinsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller en farmaceutisk acceptabel ester heraf. I en særlig foretrukken udfp-relsesform er sammensætningen ejendommelig ved, at den ikke omfatter mere end ca. 10 vægt% ascorbinsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller en farmaceutisk acceptabel ester heraf.

30

Ascorbinsyre, den mest foretrukne forbindelse ifplge opfindelsen, forekommer naturligt i en lang række plante- og dyrearter. Særligt gode kilder indbefatter citrusfrugter, acerola og friske teblade. Ascorbinsyre kan syntetiseres ved den syre-katalyserede oxidation af 35 L-sorbose.

De farmaceutisk acceptable salte og estere af ascorbinsyre kan fremstilles ved sædvanlige velkendte neutralisations- og esterifice-ringsfremgangsmâder. En grundig omtale af egnede fremgangsmàder til 4

DK 156620 B

fremstilling af ascorbinsyresalte og -estere findes i The Chemistrv of Qraanic Compounds. 3. del, Noller (udg.) 1966. Generelt kan de farmaceutisk acceptable salte af ascorbinsyre fremstilles ved syre-baseneutralisation under anvendelse af et ækvivalent af en 5 udvalgt base. Tilsvarende kan de farmaceutisk acceptable estere af ascorbinsyre fremstilles ved at omsætte ækvimolære mængder af syren med valgte al koholer.

I praksis kan saltene og esterne af ascorbinsyre, som er egnede til 10 anvendelse til den foreliggende opfindelse, vælges pâ grundlag af deres oploselighed i en pertechnetatoplpsning. Det foretrækkes naturligvis, at saltene og esterne af ascorbinsyre er let oplpselige i en pertechnetatoplpsning. Fplgelig omfatter egnede ascorbinsyresalte alkalimetal-, jordalkalimetal-, tuhgmetal- og ammoniumsal te.

15 Alkalimetalsaltene, sâsom natrium-, kalium- og lithiumsalte af ascorbinsyre, er let opldselige og fplgelig foretrukne til brug heri. Forskellige ascorbinsyreammoniumsalte, hvori kationerne er N(R')^ er ogsâ egnede til brug heri. Sâdanne omfatter eksempelvis alkylammonium-, alkanol-, ammonium- og arylammoniumsalte af ascor-20 binsyre. Naturligvis er oplpseligheden af ammoniumsalte i hpj grad afhængig af antallet og arten af substituentgrupperne pâ nitrogen-atomet. Generelt og som anvendt heri omfatter foretrukne oplpselige ammoniumsalte sâdanne, hvor hvert R' er enten hydrogen eller Cj-Cg-hydrocarbyl. Ikke-begrænsende eksempler pâ farmaceutisk acceptable 25 ammoniumsalte af ascorbinsyre, som er anvendelige til opfindelsen, omfatter ammonium-, méthylammonium-, dimethylammonium-, tétraméthylammonium- , bi s-(tetramethylammonium)-, 2-hydroxypropylammonium-, bis-(2-hydroxypropylammonium)-, éthanol ammonium-, diéthanol ammo nium-, triéthanol ammonium-, bis-(triéthanol ammonium)-, phenylammo-30 nium-, naphtylammonium- og quinolylammoniumsaltene.

Jordalkalimetalsaltene, f.eks. calcium- og magnesiumsaltene, er, til trods for, at de er mindre oplpselige, ogsâ egnede til brug heri.

35 Tungmetalsaltene, f.eks. jern- og tinsaltene, er ogsâ anvendelige til brug heri.

De farmaceutisk acceptable estere af ascorbinsyre, som er let oplpselige i pertechnetatoplpsninger, indbefatter f.eks. Cj-Cg 5

DK 156620 B

1 avéré alkylestere, sâsom methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentylesterne af ascorbinsyre.

Opfindelsen angâr endvidere en fremgangsmâde til fremstilling af 5 technetiumbaserede radiografiske scanningsmidler, hvorved et per-technetat-reducerede middel sammenblandes med ascorbinsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller ester heraf, hvilken frem-gangsmâde er ejendommelig ved, at ascorbinsyren, dens sait eller ester anvendes i en effektiv mængde pâ ikke over 25 vægt%.

10

Valget af det reducerende middel er ikke kritisk. I denne sammenhæng skal "pertechnetat-reducerende middel" omfatte forbindelser, kom-plekser, el. lign. indeholdende en reducerende ion, som er i stand til at reducere heptavalent technetium til tetravalent og/eller 15 pentavalent technetium. Egnede pertechnetat-reducerende midler kan kombineres med talrige tilsætningstoffer, sâsom fyldstoffer og skelet- eller andre organspecifikke bærere. F.eks. er skeletscan-ningsmidler blevet fremstillet under anvendelse af métalsalte af svovlsyre og saltsyre, sâsom stannochlorid, chromochlorid og ferro-20 su!fat som det pertechnetat-reducerende middel i kombination med forskellige organiske phosphonater og/eller phosphater som knogle-sdgende bærer. Lunge- og organscanningsmidler er blevet fremstillet under anvendelse af pufrede oplpsninger af et denatureret mikropro-tein, hvortil divalent tin er bundet som det pertechnetat-reduceren-25 de middel. André systemer, som er i stand til at reducere pertechne-tat-99m, omfatter f.eks. syre-thiosulfater, syrehydrogensulfater, jerncolloider og syre-borhydrider. Fra beskrivelserne til US paten-terne nr. 3.735.001, 1973; nr. 3.863.004, 1975; nr. 3.466.361, 1969; nr. 3.720.761, 1973; nr. 3.723.612, 1973; nr. 3.725.295, 1973; nr.

30 3.803.299, 1974 og nr. 3.749.556, 1973, kendes forskellige pertechnetat-reducerende midler omfattende reducerende ioner, som er i stand til at reducere heptavalent pertechnetat til tetravalent og/eller pentavalent technetium-99m.

35 Den koncentration af ascorbinsyreforbindelse, som anvendes i udfd-relsesformer for opfindelsen, hvori ascorbinsyreforbindelsen kombineres med et reducerende middel, vil være betinget af den endelige anvendelse af midi et og den anvendte koncentration af inerte mate-rialer eller fyldmaterialer. Det har imidlertid vist sig, at 6

DK 156620 B

koncentrationer af ascorbinsyreforbindelsen pà over ca. 25% generer dannelsen af et acceptabelt scanningsmiddel og b0r undgâs. Til de fl este formai er koncentrationer fra ca. 0,1% til 5% passende.

3 Hvor det er 0nskeligt at inkorporere ascorbinsyreforbindelsen direkte i pertechnetatopl0sningen, kan ascorbinsyreforbindelsen simpelthen oplpses enten under eller efter eluering af pertechne-tatgeneratoren. Elueringsprocessen er grundigt beskrevet i beskri-velsen til US patent nr. 3.369.121.

10 I udf0relsesformer for den foreliggende opfindelse, hvori ascorbinsyreforbindelsen oplpses i en pertechnetatoplpsning, vil koncentra-tionen af ascorbinsyreforbindelsen variere med saltfortyndingsgra-den. Det har vist sig, at en koncentration af ascorbinsyreforbindel-^ sen pâ over ca. 0,1% generer dannelsen af et acceptabelt scanningsmiddel. Til de fleste formai er en koncentration pâ ikke over 0,1%, fortrinsvis pâ ikke over 0,05% (vægtbasis) passende. En koncentration mellem ca. 0,01% og ca. 0,001% er acceptabel til mange formâl.

^ Opfindelsen angâr sâledes ogsâ anvendelsen af sammensætningen ifdlge opfindelsen til fremstilling af et technetium-99m-baseret radiogra-fisk scanningsmiddel, hvorved sammensætningen opldses i en oxideret pertechnetatopldsning i en sâdan mængde, at ascorbinsyren, dens farmaceutisk acceptable sait eller ester er til stede i en mængde pâ 33 ikke over 0,1 vægt%.

Passende koncentrationer af ascorbinsyreforbindelsen vil variere noget med pH-forholdene. Til den foreliggende opfindelses formâl foretrækkes en normal fysiologisk pH-værdi pâ fra ca. 5 til ca. 7.

30

En foretrukken udfprelsesform for fremgangsmâden if0lge opfindelsen omfatter co-opl0sning af ascorbinsyreforbindelse og et pertechne-tat-reducerende middel i en pertechnetatopldsning. Som ovenfor beskrevet kan ascorbinsyreforbindelsen og det pertechnetat-reduce-33 rende middel opldses enten samtidig eller efter hinanden i pertech-netatopldsningen. Begge co-opl0sningsfremgangsmâder resulterer i et forbedret technetium-baseret scanningsmiddel.

Scanningsmidlet kan dannes ved direkte tilsætning af en 7

DK 156620 B

pertechnetatoplisning til en sammensætning omfattende: et pertechnetat-reducerende middel indeholdende en reducerende métal -ion pâ saltform, sâsom stannochlorid, fra ca. 0,3 til ca. 1,5 vægtprocent af en ascorbinsyreforbindelse og en skeletspecifik 5 bærerforbindelse i form af et mono-, di- eller polyphosphonat. Et bredt spektrum af mono-, di- og polyphosphonater vides nu at kon-centreres i skelettet efter indsprdjtning af oplpsninger heraf i en patient. Virksomme typer hertil indbefatter mono-, di- og polyphosphonater med de generelle formler: 10 — H — R--C--R (I) PO,H, L “Jn 15 hvor hvert R er hydrogen eller CH20H, og n er et helt tal mellem 3 og 10, PO,H, | 3 2 20 Rj-C-R2 (II) po3h2 hvor Rj er hydrogen, alkyl indeholdende fra 1 til ca. 20 carbonato-mer, alkenyl indeholdende fra ca. 2 til ca. 20 carbonatomer, aryl 25 (f.eks. phenyl, naphtyl), phenylethenyl, benzyl, halogen (f.eks.

chlor, brom og fluor), hydroxyl, ami no, substitueret ami no (f.eks. dimethylamino, diethylamino, N-hydroxy-N-ethylamino, acetylamino), -CH2C00H, -CH2P03H2, CH(P03H2)(0H) eller -[CH2C(P03H2)2]n~H, hvor n er lig med 1-15, R2 er hydrogen, lavere alkyl (f.eks. methyl, ethyl, 30 propyl og butyl), amino, benzyl, halogen (f.eks. chlor, brom og fluor), hydroxyl, -CH2C00H, -CHgPOgHg eller -CH2CH2P03H2, PO,H, <-1 | 3 2 (CH«)„ CH-C-0H (III) 35 . 2" I | po3h2 hvor n er et helt tal fra 3 til 9, 8

DK 156620 B

ΡΟ,Ηο ι3 2 R3 ^ R3 5 R3 N R3 (IV) H2°3P—^ Ç-P03H2 R3 R3

Hvor R3 er hydrogen eller 1 avéré alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl 10 og butyl), -c-po3h2 CF2)n (V) 15 -c-po3h2 hvor n er et helt tal fra 2 til 4, 2° 0 OH-P-OH n I „ C-0-P-OH (VI)

1 I

OH-P-0-C

25 ° OH-P-OH

H

0

C00H COOH

I I

30 C==c (VII)

I I

H P03H2 H 0 i_/ 35 H I I (VIII)

0 = P-OH 0=P—OH

I I

OH OH

9

DK 156620 B

OH

H 0“P-OH

I I (IX)

c -’C

5 I I

H 0“P-OH

OH

COOH COOH

m I I

10 X-C-C-Y (X)

I I

P°3H2 P03H2 hvor X og Y hver for sig er hydrogen eller hydroxy, samt de ikke-toksiske salte af aile ovennævnte phosphonater, som i en stort set I® neutral vandig opl0sning vil reagere med nedenstâende reducerende/ kompleksdannende materialer, d.v.s. stanno-, ferro- eller chromo-salte under dannelse af de tilsvarende stanno-, ferro- eller chromo-phosphonatsalte. Egnede · reaktive phosphonatsalte (i det fplgende betegnet farmaceutisk acceptable, salte) til brug i forbindelse med den foreliggende opfindelse omfatter natrium-, kalium-, ammonium- og substituerede ammoniumsalte (f.eks. mono-, di- og tri éthanol amin- og quaternære ammoniumsalte) af ovenstâende phosphonater og blandinger heraf.

OC

Brugbare polyphosphonater med ovenstâende formel (I) indbefatter propan-l,2,3-triphosphonsyre, butan-l,2,3,4-tetraphosphonsyre, hexan-l,2,3,4,5,6-hexaphosphonsyre, hexan-l-hydroxy-2,3,4,5,6-penta-phosphonsyre, hexan-l,6-dihydroxy-2,3,4,5-tetraphosphonsyre, pentan- 1,2,3,4,5-pentaphosphonsyre, heptan-l,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonsyre, qn octan-l,2,3,4,5,6,7,8-octaphosphonsyre, nonan-l,2,3,4,5,6,7,8,9-no- naphosphonsyre, decan-l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decaphosphonsyre samt de farmaceutisk acceptable salte af disse syrer, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, tri éthanol ammonium-, . diéthanol ammonium- og monoethanolammoniumsalte.

35

Propan-l,2,3-triphosphonsyre og salte heraf kan fremstilles ved en fremgangsmâde beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.743.688.

Butan-l,2,3,4-tetraphosphonsyre og salte heraf kan fremstilles ved 10

DK 156620 B

en fremgangsmâde beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.755.

504.

De hpjere aliphatiske polyphosphonater og salte heraf kan fremstil-5 les ved den i beskrivelsen til US patent nr. 3.584.035, 1971, beskrevne fremgangsmâde.

Blandt brugbare polyphosphonater omfattet af ovenstâende generelle formel (II) er ethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre, methandiphosphon-10 syre, methanhydroxydiphosphonsyre, ethan-l,l,2-triphosphonsyre, propan-l,l,3,3-tetraphosphonsyre, ethan-2-phenyl-l,l-diphosphonsyre, ethan-2-naphtyl-l,l-diphosphonsyre, methanphenyldiphosphonsyre, ethan-l-amino-l,l-diphosphonsyre, methandichlordiphosphonsyre, nonan-5,5-diphosphonsyre, n-pentan-1,1-diphosphonsyre, methandiflu-15 ordiphosphonsyre, methandibromdiphosphonsyre, propan-2,2-dipho$phon- syre, ethan-2-carboxy-l,l-diphosphonsyre, propan-l-hydroxy-1,1,3-triphosphonsyre, ethan-2-hydroxy-l,l,2-triphosphonsyre, ethan-l-hy-droxy-1,1,2-triphosphonsyre, propan-l,3-diphenyl-2,2-diphosphonsyre, nonan-l,l-diphosphonsyre, hexadecan-1,1-diphosphonsyre, pent-4-en-l-20 hydroxy-1,1-diphosphonsyre, octadec-9-en-l-hydroxy-l,1-diphosphonsy- re, 3-phenyl-l,l-diphosphon-prop-2-en, octan-1,1-diphosphonsyre, dodecan-1,1-diphosphonsyre, phenylaminomethandiphosphonsyre, naph-tylaminomethandiphosphonsyre, N,N-dimethylaminomethandiphosphonsyre, N-(2-dihydroxyethyl)-aminomethandiphosphonsyre, N-acetylaminomethan-25 diphosphonsyre, aminomethandiphosphonsyre, dihydroxymethandiphos- phonsyre samt de farmaceutisk acceptable salte af disse syrer, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, triethanolammonium-, diethanol-ammonium- og monoethanolammoniumsalte.

30 Ethan-l-hydroxy-1,1-diphosphonsyre, et særligt foretrukket polyphos- phonat, har molekylformlen CH3C(0H)(P03H2)2· (Efter radikalnomenkla-turen kan syren ogsâ betegnes 1-hydroxyethylidendiphosphonsyre).

Skdnt et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt sait af ethan-35 1-hydroxy-1,1-diphosphonsyre kan anvendes til udpvelse af opfindel- sen, er blandinger af dinatrium- og trinatriumsaltene specielt foretrukket. De andre natrium-, kalium-, ammonium- og mono-, di- og tri éthanolammoniumsalte og blandinger heraf er ogsâ egnede, forudsat at der udvises forsigtighed m.h.t. regulering af den totale

DK 156620B

π optagelse af kationtyper i saltsammensætningen. Disse forbindelser kan fremstilles ved en hvilken som helst passende fremgangsmâde. En særligt foretrukken fremgangsmâde er imidlertid beskrevet i beskri-velsen til US patent nr. 3.400.149, 1968.

5

Methanhydroxydiphosphonsyre og beslægtede forbindelser, som kan bruges til nærværende opfindelse, kan f.eks. fremstilles ved omsæt-ning af phosgen med et alkalimetaldialkylphosphit. En fuldstændig beskrivelse af disse forbindelser og en fremgangsmâde til fremstil-10 ling heraf findes i beskrivelsen til US patent nr. 3.422.137, 1969.

Methandihydroxydiphosphonsyre og salte anvendelige til den forelig-gende opfindelse og en fremgangsmâde til fremstilling heraf er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.497.313, 1970.

15

Methandiphosphonsyre og beslægtede forbindelser, som er anvendelige til den foreliggende opfindelse, er beskrevet detaljeret i beskrivelsen til US patent nr. 3.213.030, 1965. En foretrukken fremgangsmâde til fremstilling af disse forbindelser kendes fra beskrivelsen 20 til US patent nr. 3.251.907, 1966.

Ethan-l,l,2-triphosphonsyre og beslægtede forbindelser, som kan anvendes i sammensætningen ifdlge opfindelsen, og en fremgangsmâde til fremstilling heraf er beskrevet fuldt ud i beskrivelsen til US 25 patent nr. 3.551.339, 1970.

Propan-l,l,3,3-tetraphosphonsyre og beslægtede forbindelser anvendelige i den foreliggende opfindelse samt en fremgangsmâde til frem-stilling heraf er beskrevet fuldt ud i beskrivelsen til US patent 30 nr. 3.400.176, 1968. De hpjere methylen-afbrudte methylendiphosphat-polymerer kan fremstilles ved polymérisation af ethylen-l,l-diphos-phonat.

Pentan-2,2-diphosphonsyre og beslægtede forbindelser kan fremstilles 35 ved den af G.M. Kosolopoff i J. Amer. Chem. Soc.. 75, 1500 (1953) beskrevne fremgangsmâde.

Brugbare phosphonater med ovenstâende formel (III) omfatter fplgen-de: 12

DK 156620 B

Methancyclobutylhydroxydi phosphonsyre Methancyclopentylhydroxydi phosphonsyre Methancyclohexylhydroxydiphosphonsyre Methancycloheptylhydroxydi phosphonsyre 5 Methancyclooctylhydroxydi phosphonsyre

Methancyclononylhydroxydi phosphonsyre Methancyclodecylhydroxydi phosphonsyre.

Aile natrium-, kalium-, ammonium-, monoethanolammonium-, diéthanol -10 ammonium- og tri éthanol ammoniumsaltene af ovennævnte methancycloal-kylhydroxydiphosphonsyrer og et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt sait af disse syrer spger ogsâ selektivt til skelettet.

Phosphonaterne med formlen (III) kan fremstilles ved fremgangsmâder, 15 som er beskrevet fuldt ud i beskrivelsen til US patent nr. 3.584.

125, 1971.

De foretrukne phosphonater med formlen (IV) er til opfindelsens formai tris(phosphonomethyl)amin, tris(l-phosphonoethyl)amin, 20 tris(2-phosphono-2-propyl)amin samt disses farmaceutisk acceptable salte. Tris(phosphonomethyl)amin foretrækkes specielt. Nedenstâende er eksempler pâ forbindelser, som ogsâ kan anvendes: (a) bi s(phosphonomethyl)-1-phosphonoethylami n, 25 (b) bis(phosphonomethyl)-2-phosphono-2-propylamin, (c) bi s(1-phosphonoethyl)phosphonomethylami n, (d) bi s(2-phosphono-2-propyl)phosphonomethylami n, (e) tris(l-phosphono-l-pentyl)amin, (f) bis(phosphonomethyl)2-phosphono-2-hexyl amin, samt 30 (g) de farmaceutisk acceptable salte af syrerne (a) - (f), f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, triéthanol ammonium-, diéthanol ammonium og monoethanolammoniumsaltene.

Tris(phosphonoalkyl)aminerne kan f.eks. fremstilles ved fdrst at 35 fremstille den tilsvarende ester ifdlge den almene reaktion: î1 ? î1

3(R0)2P(0)(H) +3 C = 0 + NH3 - [(R0)2-P-C]3N

r2 r2 13

DK 156620 B

hvor R er alkyl, og Rj og R2 er hydrogen el1er 1 avéré alkyl.

De frie syrer kan fremstilles ved hydrolyse af esteren under anven-delse af stærke mineraisyrer, sâsom saltsyre. Saltene fremstilles 5 naturligvis ved neutralisation af syren med basen af den pnskede kation. Fremstillingen af tris(phosphonoalkyl)aminer er beskrevet fuldt ud af Irani m.fl. i beskrivelsen til CA patent nr. 753.207, 1967.

10 Phosphonaterne med formlen (V) omfatter fplgende: (1) 3,3,4,4,5,5-hexafluor-l,2-diphosphonocyclopent-l-en, (2) 3,3,4,4-tetrafluor- 1,2-diphosphonocyclobut-l-en, og (3) 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluor-l,2-di phosphonocyclohexen-1-en.

15 Perfluordiphosphonocycloalkenerne kan f.eks. fremstilles ved at omsætte trialkylphosphiter med 1,2-dichlorperfluorcycloalk-l-ener ifplge de af Frank i J. Ora. Chem.. 31, nr. 5, si de 1521 beskrevne fremgangsmâder.

20 Phosphonatet med formlen (VI) betegnes heri som cyclisk tetraphos-phonsyre. Denne forbindelse og dens farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmâde. En særligt foretrukken fremgangsmâde kendes imidlertid fra beskrivelsen til US patent nr. 3.387.024, 1968.

25

Brugbare phosphonater omfattet af ovenstâende formel (VII) er ethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsyre samt de farmaceutisk acceptable salte heraf, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, triéthanol ammonium-, diéthanol ammonium- og monoethanolammoniumsaltene. Skpnt oven- 30 stâende formel (VII) er repræsentativ for cis-isomerer. er de tilsvarende trans-isomerer ogsâ anvendelige heri. Henvisning i det f0lgende til ethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsyre og salte heraf skal, med mindre andet er angivet, omfatte cis- og trans-isomererne samt blandinger heraf.

35

Ethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsyre og beslægtede forbindelser, som er anvendelige til den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ved omsætning af en ester af acetylendicarboxylsyre og en dialkylphos-phit efterfulgt af hydrolyse og forsæbning. Fremgangsmâden er

DK 156620B

14 beskrevet nærmere i beskrivelsen til US patent nr. 3.584.124, 1971.

Natriumsaltet med formlen (VIII) kan fremstilles ved omlejringsreak-tionen af en 2-haloethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre med ca. 3 5 ækvival enter af natriumhydroxid som beskrevet i beskrivelsen til US

patent nr. 3.641.126.

Phosphonatet med formlen (IX) kan fremstilles ved den i beskrivelsen til DOS nr. 2.026.078 beskrevne fremgangsmâde.

10

Brugbare carboxyphosphonater med ovenstâende formel (X) omfatter ethan-l,2-dicarboxy-l,2-dïphosphonsyre, ethan-l,2-dicarboxy-l,2-di-hydroxy-l,2-diphosphonsyre, ethan-l,2-dicarboxy-l-hydroxy-l,2-di-phosphonsyre samt de farmaceutisk acceptable salte af disse syrer, 15 f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, tri éthanol ammonium-, diethanol-ammonium- og monoethanolammoniumsaltene.

Ethan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsyre, som er et foretrukket carboxyphosphonat til den foreliggende opfindelse, har molekylform-20 len CH(COOH)(PO^Hg)CH(COOH)(PO^Hg)- De mest hensigtsmæssige krystal-liserbare salte af denne syre fàs, nâr 3, 4 eller 5 af syrehydroge-nerne erstattes af natrium.

Skont et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt sait af ethan-25 l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsyre kan anvendes til uddvelse af opfindelsen, er tetranatriumdihydrogensaltet, trinatriumtrihydrogen-saltet, di natri umtetrahydrogensaltet, mononatri umpentahydrogensaltet og blandinger heraf nyttige. De andre kalium-, ammonium-, og mono-, di- og tri éthanol ammonium-, etc. -salte og blandinger heraf er ogsâ 30 anvendelige, forudsat at der udvises forsigtighed m.h.t. regulering af den totale optagelse af kationtyper i saltsammensætningen.

Ethan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsyre og egnede salte heraf kan fremstilles pâ en hvilken som helst hensigtsmæssig mâde. F.eks. kan 35 den af Pudovik i "Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds", 1949-56, de! III, 547-85c beskrevne reaktion anvendes til at frem-stille esteren af ethan-l,2-dicarboxy-I,2-diphosphonsyre, som igen ved sædvanlige hydrolysereaktioner kan omdannes til den fri syre-form. Neutralisation med alkaliforbindelser, sâsom natriumhydroxid,

DK 156620 B

15 kaliumhydroxid, carbonater o.l. kan anvendes til at fremstille et 0nsket sait af syren. En mere detaljeret beskrivelse af fremstillin-gen af disse forbindelser er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.562.166, 1971.

5

Ethan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonsyre og beslægtede forbindelser, som er anvendelige til den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ved reaktion af en ester af ethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsyre og en alkalimetalhypohalit efterfulgt af hydrolyse of 10 forsæbning. Denne fremgangsmâde er beskrevet nærmere i beskrivelsen til US patent nr. 3.579.570, 1971.

Blandinger af hvilket som helst af ovenstâende phosphonsyrer og/el-ler salte kan anvendes til udpvelse af denne opfindelse.

15 I en stærkt foretrukken udfprelsesform for opfindelsen anvendes blandinger af dinatrium- og trinatrium-ethan-l-hydroxy-l,l-diphos-phonatsalte, hvori molforholdet mellem dinatriumsaltet og trinatri-umsaltet er fra ca. 4:1 til 1:1, og navnlig fra 3:1 til 1:1, i det 20 pertechnetat-reducerende middel sammen med en ascorbinsyreforbindel-se og en reducerende métal ion. Disse foretrukne phosphonat/reduce-rende-ion/ascorbinsyreforbindelsesblandinger giver særligt gode scintiscans (særdeles god stabilitet og skeletoptagelse og kun lidt blpdt vævsoptagelse).

25

Det foretrækkes imidlertid at begrænse mængden af stanno-, chromo-eller ferrosalte af polyphosphonaterne til ikke over ca. 10% af det samlede.

30 Nedenstâende eksempler viser sammensætninger fremstillet if0lge opfindelsen (mængderne af hver komponent er angivet i milligram): 35

DK 156620 B

16 to »—1 cx> »—<

~ * h* O

XI 00 CM O CM

LO

en i—i i—i

μπ i—I O N O

CM

i—i CO

i—i CT) i-f '-I

·—11 *· *> Λ"

> IX) O O

CO i—I

i—<| en i—<

i—il ·> I"*» O

>1 LO O CM

LO

en i—i i-* I—il ~ ~ *· > ίο o o

CM

LO

i—i '—I

σι *- _r >1 ο ι~~ o m cm

_I

LU

Q_

Σ CO

11 1 σι r—I '—I

V l—il LO 0^0

u] CM

LO

en —i 1 F—il *1 ·> **

I—il LO O N O

—i[ CM

LO

en —! 1 1-l] ·> » " lo ·—'1 ίο o ^ o

.-I CM

LO

en r-· < i—il «> λ *· in o p. o

CM

p

•P tO ni C

i COQ) l >> O -E S- X X J= o. >i £* X O 0.1/110 2

0 s- w o c -P

S- -O O -C O s-

Ό >> .c o. .c P

>) -o 0----0. p .C i ·γ· Ό LO «2

1 1—1 Ό I O JS

i—i i i c -c ε i +J C +j C «O Q. . , ~ cm fd « « -E -r- -P -+2 «JC-CC-C-PO _ Ό 2 +f 2 £ -CO-PO-PÇDET3 T3-r- "P -, 2 "P = euj= eu ε m-i- T b £ P -P £ Il ai a i ο. ε i .c s- -p s- o os-s-oe I C/5 ε (Λ 1 ε-ΡΟίβΟι— Ο >, O <J Λ l— έοοοεοοίΓ— cp·— -C t/ι co (j (Λ i— £ § JË .c §-r- e .c r— .e O rtCM«o u «r— o. S- o. ·— s- s- u ο ο ε ai ε -r- ro g c

Z S_ +J ·,- S--P O O LO Ο Ο (Λ O -O r- O

1—1 jJOtOO+JfOi— E Ο ε ··" O ·- *. >, -r- .C

g Γ0 I C T «E-CCS-OS-US-CJ-EU-P

2; Ci—l-ι-·—'E*i-OrfS-S--P3.pO-Pr— 0) o m- i S- - ·- S-T-+J 0) -E CSrrlSCOQJ nJ·;-

2 Q i—i I— i £31— QCOLl_OZCDZe£S:OQ

DK 156620 B

17

Hver af ovenstâende sammensætninger giver efter tilsætning af ca. 5 ml af en pertechnetat-99m-opl0sning og grundig omrystning et skelet-scanningsmiddel, som er egnet til intravenps indsprdjtning i en patient med en stabilitet pâ ikke over tre timer. Fortrinsvis 5 anvendes ca. 1 ml oplpsning i en voksen med en legemsvægt pâ ca.

50-100 kg, og den indsprpjtes langsomt over en période pâ ca. 30 sek. Indgivelse foretages fortrinsvis indenfor ca. tre timer fra fremstillingen. Sammensætningerne kan imidlertid indeholde produkter eller brpkdele af ovenstâende mængder, sâledes at man ud fra en 10 enkelt sammensætnîng kan fremstille tilstrækkeligt meget middel til at foretage et hvilket som helst pnsket antal scanninger.

Nedenstâende eksempel viser en pertechnetatopl0sning, hvori en ascorbinsyreforbindelse er oplpst: 15

Eksempel XI

En opsamlingsbeholder indeholdende 0,1 mg natriumascorbat anbringes ved elueringsâbningen af en pertechnetat-99m-generator. Oxideret 20 salteluat opsamles i beholderen og opl0ser natriumascorbatet fuld-stændigt.

Ca. 5 ml af den oxiderede pertechnetatopl0sning med opl0st natriumascorbat sættes til et pertechnetat-reducerende middel indeholdende 25 5,9 mg af natriumsaltet af ethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre og 0,16 mg stannochlorid. Efter grundig omrystning fremstilles et stabilt scanningsmiddel, som er egnet til intravenos indsprojtning i en patient.

30 I ovenstâende eksempel erstattes natriumascorbat af ækvival ente mængder af ascorbinsyre, methylascorbat, ethylascorbat, isopropyl-ascorbat, butylascorbat, diethanolaminascorbat, calciumascorbat, magnesiumascorbat, kaliumascorbat, stannoascorbat og tetramethylam-moniumascorbat, og der fremstilles stabile scanningsmidler.

35

Claims (11)

1. Stabil sammensætning til anvendelse ved fremstilling af technetium- 99m- baserede radîografiske scanningsmidler, hvilken sammensæt-5 ning omfatter et pertechnetat-reducerende middel, kendeteg-n e t ved, at den tillige omfatter en effektiv mængde pâ ikke ôver 25 vægt% ascorbinsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller en farmaceutisk acceptabel ester heraf.

2. Sammensætning ifplge krav 1, kendetegnet ved, at den ikke omfatter mere end ca. 10 vægt% ascorbinsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller en farmaceutisk acceptabel ester heraf.

3. Sammensætning ifplge krav 1, kendetegnet ved, at det 15 pertechnetat-reducerende middel er udvalgt fra gruppen bestâende af métalsalte af svovlsyre eller saltsyre.

4. Sammensætning ifplge krav 1, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter en organspecifik bærer. 20

5. Sammensætning ifplge krav 4, kendetegnet ved, at den organspecifikke bærer er natriumsaltet af ethan-l-hydroxy-l,l-di-phosphonsyre.

6. Fremgangsmàde til fremstilling af sammensætningen ifplge krav 1, hvorved et pertechnetat-reducerende middel sammenblandes med ascorbinsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller en farmaceutisk acceptabel ester heraf, kendetegnet ved, at ascorbinsyren, dens sait eller ester anvendes i en effektiv mængde 30 pâ ikke over 25 vægt%.

7. Fremgangsmàde ifplge krav 6, kendetegnet ved, at ascorbinsyren, dens sait eller dens ester anvendes i en mængde pâ ikke over 10 vægt%. 35

8. Fremgangsmàde if pige krav 6, kendetegnet ved, at det benyttede ascorbinsyresalt er natriumascorbat.

9. Fremgangsmàde if pige krav 6, kendetegnet ved, at det DK 156620 B pertechnetat-reducerende middel er et métal sait af svovlsyre eller saltsyre.

10. Fremgangsmâde ifpige krav 6, k e n d e t e g n e t ved, at der 5 i sammensætningen tillige iblandes en organspecifik bærer.

11. Anvendelse af sammensætningen ifplge krav 1 til fremstilling af et technetium-99m-baseret radiografisk scanningsmiddel, k e n d e -t e g n e t ved, at sammensætningen oplpses i en oxideret pertech- 10 netatoplpsning i en sâdan mængde, at ascorbinsyren, dens farmaceu-tisk acceptable sait eller ester er tilstede i en mængde pâ ikke over 0,1 vægt%. 15 20 25 30 35