JPH0627107B2 - ビス（アミノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン誘導体とその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ノルボルナンは軽質炭化水素製造設備における蒸留塔の
残留重質炭化水素中に存在しまたはそれから誘導される
環式化合物である。ノルボルナンのいろいろな誘導体、
とりわけ、ビス（メチルアミン）が製造されている。本
発明の主題はホスホノメチル化したこの化合物である。

エチレンジアミンおよびジエチレントリアミンのような
アミンはホルムアルデヒドおよび亜リン酸（phosphorus
aeid）と反応して、メチレンホスホネート基 がアミン水素を置換したアミンのメチレンホスホネート
誘導体を得ることが可能であることはよく知られている
（米国特許第3,288,846号参照）。

ホスホノメチル基で置換したアルキレンポリアミンを金
属イオンのコントロールに化学量論的量未満で用いるこ
とが１９５２年に発行された特許（米国特許第2,609,39
0号）に記載されている。その後、アルキレンホスホネ
ート誘導体を含む水分散性重合体アミンキレート化剤は
スケール抑制（scale inhibition）適用において「閾
値」効果（“threshold”effects）を有することが示さ
れ（米国特許第3,331,773号参照）、この用語は化学量
論的量より小ない量における助剤の使用を記載するため
に用いられた。ジアミンおよびポリアミンメチレンホス
ホネート誘導体は米国特許第3,336,221号および同第3,4
34,969号においてそれぞれ教示され、かつクレームに記
載されている。これら２つの特許に開示された製品のい
くつかは商業的に入手可能であり、閾値量で適用する場
合スケール抑制剤として推薦されている。

キレート化剤として有用でありかつ閾値量で用いること
ができる複素環式窒素含有化合物を開示しているその他
の特許として米国特許第3,674,804号、同第3,720,498
号、同第3,743,603号、同第3,859,211号よび同第3,954,
761号がある。

これらに含まれる化合物のいくつかは下記式を有する複
素環化合物である。

〔式中、Ｒは水素またはアルキル基、Ｍは水素、アルカ
リ金属、アンモニウム塩、またはジエタノールアミン基
もしくはトリエタノールアミン基である。〕 および 脂肪族の特定のホスホン酸誘導体は亜リン酸を酸無水物
または酸塩素化物、例えば、酢酸、プロピオン酸および
バレリアン酸の無水物または塩素化物と反応させて製造
することが可能である。製造される化合物は下記式を有
する。

〔式中、Ｒは炭素原子１〜５個の低級アルキル基であ
る。〕これらの製品の製法および用途が米国特許第3,21
4,454号に記載されている。それには閾値量の使用によ
りカルシウムの沈澱を防止することが開示されかつクレ
ームに記載されている。

金属イオンの沈澱を抑制する新規なキレート化閾値剤を
ノルボルナンのビス（メチルアミン）誘導体から作成す
ることが可能であることがここに見い出された。この化
合物は、存在する金属イオンを基準に化学量論的量より
少ない量において添加されて閾値効果を示すキレート化
剤として有効であることが見い出されたが、化学量論的
量以上に用いてもよいことは勿論で、このとき一般的な
沈殿防止作用を示す。この化合物は下記構造式を有す
る。

この化合物は２(3)，５(6)−ビス〔アミノメチル〕ビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタンというより一般的な各称で
も知られている。その誘誘導体は第１アミン水素を置換
するいろいろな置換基を有するものである。

ノルボルナンビス（メチルアミン）を特定の化合物と反
応させると新規な部類の化合物が生成する。例えば、ホ
ルムアルデヒドおよび亜リン酸でホスホノメチル基誘導
体が生成する。これらの新規な化合物は下記構造式を有
する。

〔式中、置換基Ａ，Ｂ，ＸＹはそれぞれ独立に、水素、
ホスホノメチル基（−CH₂PO₃H₂）、カルボキシメチル基
（-CH₂COOH）、ならびにホスホノメチル基またはカルボ
キシメチル基のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩およびアミン塩からなる群から選
ぶ。〕、置換基のうち少なくとも１つは水素以外、例え
ば、ホスホノメチル基でなければならない。

式Ｉの化合物のカルボキシ誘導体を得る方法は業界にお
いてよく知られている。

水溶液中で過剰の苛性アルカリ（N_aOH）の存在において
アミンをグリコロニトリルおよびアクリロニトリルのよ
うな適当なニトリルと反応させ、次いで公知の手順に従
って塩の形の酸基を遊離のカルボキシ基に変換すること
によって、アミンの水素をカルボキシ基で置換すること
ができる。

酸基のアミン塩の製造に関する反応はよく知られてい
る。リヒター（Richter）著『有機化学教科書（Textboo
k of Organic Chemistry）』（第３版）の２４６頁に
「すべての部類のアミンは、アンモニアのように、塩基
性の物質であり、容易に酸と反応してイオン化可能な塩
を生成する。」と記載されている。

本発明の式Ｉのビス（アミンメチル）ビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタンは、動物の骨格の像形成のための放射
性核種用錯化剤としても有用である。

骨走査用に広く用いられている第１の放射性核種はSr−
８５である。ストロンチウム−８５は静脈投与後骨に急
速に集まり、骨格系の像形成が可能である。しかしなが
ら、Si−８５は長い物理的半減期（６５日）と長い生理
学的半減期（約800日）を有するので、投与し得る量に
制約がある。また、放出される高エネルギーのガンマフ
ォトン（５１４keV）はコリメートすることが難しい。

フッ素−１８も骨格系の像形成に用いられている。それ
は半減期1.８５時間の陽電子放出体である。Ｆ−１８は
良好な像形成特性を有するけれどもいくつかの重大な欠
点がある。フッ素−１８はサイクロトロンで生成される
ので高価である。また、それは半減期が短かいので分布
に限りがある。

骨格系用を含めて多くの器官走査剤がテクネチウム−９
９ｍの錯体で置き換えられつつある。この核種は像形成
にとって理想的な物理的特性（Ｔ1/2＝６時間、１４１k
eVのガンマフォトン）を有している。さらに、Mo−９９
／Ｔｃ−９９ｍジェネレータによって容易に入手可能で
ある。従って、像形成の大部分が現在Tc−９９ｍを用い
て行なわれている。

テクネチウム−９９ｍはジェネレータから過テクネチウ
ム酸イオン（TcO₄ ^-）として＋７の酸化状態で得られ
る。錯体を生成するためにはTcはより低い酸化状態、す
なわち、＋３、＋４または＋５でなければならない。他
の還元剤も用いることが可能であるがSn²⁺が最も多く使
用されている。こうして、Tc−９９ｍ錯体は錯化剤の存
在においてSn²⁺を用いてTcO₄ ^-を還元することによって
生成することが可能である。通常、これは静脈投与に適
当である塩の水溶液中で行なう。

商業的錯化剤は「放射性医薬キット」として販売されて
いる「キット」は錯化剤を含む真空バイアルと、還元剤
と、任意の緩衝剤と、安定剤とからなる。Tc−９９ｍ錯
体を調製するために、塩水中の過テクネチウム塩ナトリ
ウム溶液数ミリリットルをバイアルに注入する。得られ
る溶液の適当な量を像形成用に用いる。

サブラマニオン（Subramanion）等（ラジオロジ−（Rad
iology）、Vol.99、１９２〜１９６頁、１９７１年）がT
c−９９ｍの錯体と無機ポリホスフェートを用いた骨格
像形成について報告している。その他の数名が無機ポリ
ホスフェートがこの目的に有用であると報告している
（米国特許第3,852,414号、同第4,016,249号、同第4,08
2,840号参照）。ピロホスフェート（PYP）を用いた骨の
像形成も教示されている（米国特許第3,851,044号、同
第3,931,396号、同第4,075,314号）。Tc−ホスフェート
はかなり成功したが、Tc−ホスホネートで置き換えられ
た。

Tc−９９ｍとホスホン酸の錯体はTc−９９ｍ／ホスフェ
ートよりも、より多くの骨に取り込まれ、またより速く
血が清浄化される。Tc−９９ｍと錯化した場合に最良の
骨走査剤と考えられるホスホン酸にはヒドロキシエタン
ジホスホネート（EHDP）、メチレンジホスホネート（MD
P）およびヒドロキシメチレンジホスホネートがある
（米国特許第3,983,227号；同第3,989,730号；同第4,03
2,625号；ジャーナル・オブ・ヌクレア・メディシン
（Ｊ．Nucl．Med．）、２１、７６７頁；ラジオロジー
１３６、２０９頁；ジャーナル・オブ・ヌクレア・メデ
ィシン、２１、９６１頁；ラジオロジー１３６、７４７
頁参照）。

ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンビス（メチルアミン）
の誘導体である新規で安定なTc−９９ｍ用錯化剤は動物
の骨格の像を形成するのに有用であることが見い出され
た。これらの新規な錯化剤は前出の式Ｉで表わされる。
錯体は骨に大量に取り込まれると共に腎臓を容易かつ効
率的に通る。骨に取り込まれる量の柔軟組織に取り込ま
れる量に対する比率は高い。

新規錯化剤は、錯化剤を含む塩水溶液にSn²⁺を添加する
と安定なTc−９９ｍ錯体を生成することが見出された。
錯体は骨格に大量に取り込まれると共に腎臓を容易に通
過し、血液中および柔軟組織には殆んど残らない。

従って、骨に取り込まれる量と周囲柔軟組織へ取り込ま
れる量との比率は高いので、像は鮮明である。骨／柔軟
組織および骨／血液における放射能の比率は市販のTc−
骨放射性医薬品に好ましく匹敵する。

本発明の新規化合物の製造および使用について以下の例
で説明する。化合物の特定は前出の式Ｉを参照して行な
う。

例１ 水冷凝縮器、温度計、撹拌棒および追加漏斗を具備した
５０ml丸底フラスコに蒸留水（１０ｇ）とH₃PO₃（9.９
ｇ）を評量して入れた。次いで、濃HCl（１1.８ｇ）を
添加し、撹拌しながら２(3)、５(6)−ビス〔アミノメチ
ル／ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン3.９ｇをゆっくり
添加した。溶液を還流して約１時間加熱し、３７％のホ
ルムアルデヒド水溶液8.５１ｇを2.５時間かけて添加し
た。溶液を還流して更に３時間加熱した。生成した化合
物は完全なホスホノメチル化ノルボナン誘導体（前出式
Ｉ中、Ａ，Ｂ，ＸＹのそれぞれがホスホノメチル基、−
CH₂PO₃H₂である）であった。

例２ 例１の手順に従って１モル等量の２(3)、５(6)−ビス
〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（１
5.２ｇ）に３モル等量のホルムアルデヒド（３７％溶液
２4.３ｇ）と亜リン酸（２5.１ｇ）を添加した。得られ
る溶液をNa(OH)水溶液で中和し、１モル等量のグリコロ
ニトリル（３８％溶液１4.７ｇ）とNaOH（３3.３％溶液
１3.８ｇ）を添加した。生成した化合物はＡ，Ｂ，ＸＹ
置換基として平均で３つのホスホノメチル基と１つのカ
ルボキシメチル基を有するビシクロヘプタン誘導体のナ
トリウム塩であった。

例３ ある量（１5.２ｇ、0.１モル）の１(1)、４(5)−ビス
〔アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンをス
テンレス鋼製ビーカーに入れ、蒸留水５０mlを添加し、
それから５０％−NaOH３７mlを添加した。この溶液を撹
拌しながら約７０℃に加熱し、加熱を続けながら３８％
グリコロニトリル５8.９ｇを１時間半にわたって滴下し
て添加することによってカルボキシメチル化を行なっ
た。この添加の約１５分後、温度を還流温度にし、NH₃
を放出した。蒸留水を周期的に添加して蒸発した水の代
りにした。グリコロニトリルの添加が完了後、撹拌とN₂
パージを行ないながら更に１時間加熱した。生成化合物
はＡ，Ｂ，ＸＹがCH₂-COONaであるテトラカルボキシメ
チルの誘導体であった。

本発明の化合物の有用性を、ナショナル・アソシエーシ
ョン・オブ・コロージョン・エンジニア（National Ass
ociation of Corrosion Engineers(NACA)）の試験法TM
−０３−７４に従ってスケール抑制試験を行なうことに
よって確認した。

炭酸カルシウムスケール抑制の結果を第１表に示し、市
販のスケール抑制剤アミノトリ（メチレンホスホン酸）
と比較している。硫酸カルシウムスチール抑制も試験し
た。その結果を第２表に示す。

本発明の化合物のキレート化剤としての有用性はクロム
アズロール−Ｓ指示薬の存在において化合物を標準銅溶
液で滴定することによって示される。例１の化合物を滴
定したところ、配位子のモル当り約1.５モルの銅を錯化
することが見い出された。この化合物は閾値化合物とし
てもキレート化剤としても機能する。

本発明の化合物は同じ分子のＡ，Ｂ，ＸＹ置換基として
いくつかの異なる基を有することが可能であるが、混合
された誘導体が得られる場合、どのアミンの水素が置換
されるかを指定したり予見することは通常不可能である
ことが認められるべきである。生成物はたぶん異性化合
物の混合物を含む。

すべての化合物は金属イオンをキレート化するが少なく
とも１つのメチレンホスホン酸基またはその塩を含むも
のだけが閾値効果を示すであろう。

例４ 例１で作成した溶液百μをバイヤルに入れ、0.９％塩
水（ａｑ）１mlを添加した。溶液のpHを希NaOHおよび希
HCを用いて3.５に調整し、新たに溶離したTcO₄ ^-溶液
0.１mlを添加した。次いで標準酒石酸第１錫溶液１００
μを添加した。

上記のTc−錯体（５０μ，〜１ｍＣｉ）をラットの尾
部静脈に注射した。注射後何回か間隔をおいて麻酔した
ラットのシンチレーション走査を行なった。骨走査は高
品質であり、これが人間の患者用の手段として用いうる
ことを指示していた。

例５ 例４で作成したTc−錯体（５０μ，〜１ｍＣｉ）をマ
ウスの尾部静脈に注射した。注射後の異なる時間にマウ
スを犠性にして、器官と組織を除去し、NaIカウンタで
放射線を測定した。放射能は主に骨および膀胱に見出さ
れ、その他の器官は錯体に高い親和性を示さなかった。
注射後１２０分において、骨、筋肉および肝臓はそれぞ
れ5.１％線量／ｇ、＜0.０１％線量／ｇおよび0.２４％
線量／ｇの放射能を有していた。

例６ 例４のTc−錯体（５０μ、〜１ｍＣｉ）を１群のラッ
トの尾部静脈に注射した。２時間後ラットを犠性にし
て、いくつかの組織からの放射能をNaIシンチレーショ
ンカウンタで定量した。第３表に、その結果を、Tc−MD
P（メチレンジホスホネート）〔市販のTc−骨剤〕につ
いて同じ仕方で評価した結果と比較して示す。

例７ 例４の錯体を１群のうさぎの耳静脈に注射した。注射後
３時間でうさぎを犠性にした。いくつかの組織の放射能
をNaIシンチレーションカウンタでカウントして定量し
た。第４表に、市販のTc−骨剤MDPの結果と比較して結
果を示す。

例４の錯体を注射後２時間の上記のうさぎのシンチレー
シヨン走査はTc-MDP市販のキットを用いた場合とにより
好ましく匹敵した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイン エー．ボルカート アメリカ合衆国，ミズリー 65212，コロ ンビア，ガーデン ドライブ 2203 (72)発明者 ドラス ケイ．クランプ アメリカ合衆国，テキサス 77566，レイ ク ジヤクソン，48，オイスター クリー ク デイーアール．142

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造式を有する化合物 〔式中、置換基Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙは、それぞれ独立に、水
   素、ホスホノメチル基（−CH₂PO₃H₂）、カルボキシメチ
   ル基（-CH₂COOH）、ならびにホスホノメチル基またはカ
   ルボキシメチル基のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
   塩、アンモニウム塩およびアミン塩からなる群から選択
   され、かつ前記置換基のうち少なくとも１つが水素以外
   である。〕
2. 【請求項２】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹのそれぞれ
   がホスホノメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
3. 【請求項３】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹのうち２つ
   がホスホノメチル基であり、残りの２つが水素である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹのうち少な
   くとも１つがホスホノメチル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
5. 【請求項５】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹのうち１つ
   がカルボキシメチル基であり、残りの３つがホスホノメ
   チル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】Ａ，Ｂ，ＸおよびＹのそれぞれがナトリウ
   ムアセテート基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
7. 【請求項７】金属イオンの水溶液から沈澱を制御する方
   法であって、該水溶液に下記式を有する化合物を添加す
   ることを特徴とする方法。 〔式中、置換基Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙは、それぞれ独立に、水
   素、ホスホノメチル基（−CH₂PO₃H₂）、カルボキシメチ
   ル基（-CH₂COOH）、ならびにホスホノメチル基またはカ
   ルボキシメチル基のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
   塩、アンモニウム塩およびアミン塩からなる群から選択
   され、かつ前記置換基のうち少なくとも１つが水素以外
   である。〕
8. 【請求項８】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹがそれぞれ
   独立してホスホノメチル基のアルカリ金属塩である特許
   請求の範囲第７項記載の方法。
9. 【請求項９】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹがそれぞれ
   ホスホノメチル基またはその塩である特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。
10. 【請求項１０】前記置換基Ａ，Ｂ，ＸおよびＹがそれぞ
    れカルボキシメチル基またはその塩である特許請求の範
    囲第７項記載の方法。
11. 【請求項１１】前記塩がナトリウム塩である特許請求の
    範囲第１０項記載の方法。
12. 【請求項１２】前記化合物を存在する金属イオンを基準
    に化学量論的量より少ない量で添加する特許請求の範囲
    第７〜１１項のいずれか１項に記載の方法。
13. 【請求項１３】前記化合物を存在する金属イオンを基準
    に少なくとも化学量論的量で添加する特許請求の範囲第
    ７〜１１項のいずれか１項に記載の方法。