NO169011B - Nye bis(aminometyl)bicyklo(2.2.1.)heptaner for diagnostisk bruk, og benvevsoekende komplekser av en radioaktiv nuklide og nevnte heptaner - Google Patents
Nye bis(aminometyl)bicyklo(2.2.1.)heptaner for diagnostisk bruk, og benvevsoekende komplekser av en radioaktiv nuklide og nevnte heptaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO169011B NO169011B NO850777A NO850777A NO169011B NO 169011 B NO169011 B NO 169011B NO 850777 A NO850777 A NO 850777A NO 850777 A NO850777 A NO 850777A NO 169011 B NO169011 B NO 169011B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- heptanes
- bone
- compound according
- bicyclo
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- -1 AMINOMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical group [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 8
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-OIOBTWANSA-N strontium-85 Chemical compound [85Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OIOBTWANSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002847 norbornane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPTUPAVOBUEXMZ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)CP(O)(O)=O VPTUPAVOBUEXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTDAZMTQFUZHK-UHFFFAOYSA-L 5,6-dihydroxy-1,3,2$l^{2}-dioxastannepane-4,7-dione Chemical class [Sn+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O YXTDAZMTQFUZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N O=P1OCOP(=O)O1 Chemical compound O=P1OCOP(=O)O1 HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPUBUORTRHHDZ-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanamine Chemical class C1CC2(CN)C(CN)CC1C2 ABPUBUORTRHHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- VBJYLXXUKGFOBL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptane;methanamine Chemical compound NC.NC.C1CC2CCC1C2 VBJYLXXUKGFOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical class C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- HJZKOAYDRQLPME-UHFFFAOYSA-N oxidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)P(O)(O)=O HJZKOAYDRQLPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004230 oxidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical class C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- CVKJXWOUXWRRJT-UHFFFAOYSA-N technetium dioxide Chemical compound O=[Tc]=O CVKJXWOUXWRRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F5/00—Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/08—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/10—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
- C02F5/12—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F5/00—Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/08—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
- C02F5/10—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
- C02F5/14—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
- C02F2101/00—Nature of the contaminant
- C02F2101/006—Radioactive compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hydrology & Water Resources (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Norbornan er en cyklisk forbindelse som finnes i eller kan avledes fra de gjenværende tunge hydrokarboner i bunnen av de-stillasjons tårn i anlegg for fremstilling av lette hydrkarboner.
En rekke derivater av norbornan er fremstilt, mellom dem bis(metylaminet). Det er denne forbindelsen som er fosfono-metylert som er emne for den foreliggende oppfinnelse.
Det er vel kjent at aminer, såsom etylendiamin og dietylen-triamin kan omsettes med formaldehyd og fosforsyre slik at det dannes metylenfosfonatderivater av aminet hvori metylenfosfonat-gruppen
erstatter aminhydrogenene (U.S. 3.288.846) .
Bruken av metylenfosfonsyre-substituerte alkylenpolyaminer
til kontroll av metallioner i mindre enn støkiometriske mengder, ble foreslått i et patent (U.S. 2.609.390) utferdiget i 1952. Senere ble et polymert amin som danner chelater, som kan spres med vann, og som inneholder alkylenfosfonatderivater angitt å
ha "terskel"-virkning i preparater for å hindre kjelesten (se U.S. 3.3 31.773), dette uttrykket brukes for å beskrive bruken
av midlet i mindre enn støkiometriske mengder. Diamin- og polyamin-metylenfosfonat-derivater omtales og kreves patentert i henholdsvis U.S. 3.336.221 og 3.434.9 69. Noen av produktene omtalt i disse to patentene er tilgjengelige kommersielt, og er anbefalt som midler for å hindre kjelesten når de brukes i terskelmengder.
Andre patenter som omtaler heterocykliske forbindelser som inneholder nitrogen og som er nyttige som chelaterende midler og kan brukes i terskelmengder er U.S. 3.674.804; 3.720.498; 3.743.603; 3.859.211 og 3.954.761. Noen av forbindelsene som er inkludert deri er heterocykliske forbindelser som har formlene:
hvori R er hydrogen eller alkyl og M er hydrogen, alkalimetall, ammonium- eller et di- eller trietanolamin-radikal; Visse fosfonsyrederivater av de alifatiske syrer kan fremstilles ved å omsette fosforsyre med syreanhydrider eller syre-kiorider, f.eks. anhydridene eller kloridene av eddik-, propion-og valeriansyre. Forbindelsene som fremstilles har formelen
hvori R er et lavere alkylradikal som har 1 til 5 karbonatomer. Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av disse produktene er beskrevet i U.S. 3.214.454. Bruken av terskelmengder for å for-hindre kalsiumutfelling er beskrevet og krevd patentert deri.
Det er kjent at nuklider kan anvendes for diagnostisk bruk hensiktsmessig i en chelatert eller kompleksert form, som f.eks. i US patent 3.989.730 og 4.187.284, hvor bl.a. komplekseringsmidlet MDP (H2O3P-CH2-PO3H2) anvendes.
Det er nå oppdaget at nye chelatdannende midler for fremstilling av diagnostiske materialer kan lages ut fra bis(metylamin)derivatene av norbornan. Denne forbindelsen har strukturen
Denne forbindelsen er også kjent ved det mer formelle navn 2(3), 5(6)-bis[aminometyl]bicyklo(2,2,l)heptan. I derivater derav kan forskjellige substituenter erstatte de primærte amin-hydrogener.
En ny type forbindelser dannes når norbornan bis(metylamin) omsettes med visse forbindelser, f.eks. vil formaldehyd og fosforsyre gi metylenfosfonsyrederivater. Disse nye forbindelsene har strukturen
hvori substituentene A, B, X og Y hver uavhengig er hydrogen, metylenfosfonsyre- eller metylenkarboksylsyre-radikaler og alkali- eller jordalkali-metall-, ammonium- og aminsalter av noen av fosfon- eller karboksylsyrederivatene, idet minst én av substituentene er et metylenfosfonsyreradikal eller et salt derav.
Fremgangsmåter for å få karboksylsyrederivater av forbindelser med formel I, er vel kjent innen faget.
Karboksylsyregruppen kan erstatte et aminhydrogen ved at aminet omsettes i vandig oppløsning med passende nitriler såsom glykolonitril og akrylonitril i nærvær av overskudd av kaustisk soda (NaOH) og deretter overføres saltformen av syreradikalet til det fri karboksylsyreradikal i henhold til den velkjente fremgangsmåte.
Når det gjelder å fremstille aminsalter av syreradikalene, er reaksjonen velkjent. I Richters 3. utgave (1952) av hans "Textbook of Organic Chemistry", side 246, sies det "Aminer av alle typer, på samme måte som ammoniakk, er basiske forbindelser og reagerer lett med syrer og danner ioniserbare salter".
De nye bis-(aminometyl)bicyklo[2.2.1]heptaner med formel I anvendes som kompleksdannende forbindelser for radionuklider når det gjelder å visualisere skjelettsystemet til dyr.
Den første radionuklide som ble omfattende brukt til ben-scanning, var Sr-85. Strontium-85 akkumuleres raskt i benvev etter intravenøs administrering, og visualisering av skjelettsystemet er mulig. Imidlertid har Sr-85 lang fysisk halveringstid (65 dager) og lang biologisk halveringstid (~800 dager), noe som begrenser mengdene som kan administreres. Dessuten er den høye energien til gammafotonene som emitteres (514 kev) vanske-lig å kollimere.
Fluor-18 er også blitt brukt til å visualisere skjelettsystemet.. Det er en positronutstråler med halveringstid 1,85 t. Selv om F-18 har gode fysiske egenskaper for visualisering, har det noen alvorlige ulemper. Fluor-18 fremstilles i cyklotron, og er derfor dyrt. Dessuten er distribueringen begrenset på grunn av den korte halveringstiden.
Mange organscanningsmidler, inkludert de til skjelettsystemet, er nå erstattet med komplekser av technetium-99m. Denne nukliden har ideelle fysiske egenskaper (T^=6t, gammafoton 141 kev) for visualisering. I tillegg er den lett tilgjengelig på grunn av Mo-99/Tc-99m-generatorer. Således gjøres nå meste-parten av visualiseringen med bruk av Tc-99m.
Technetium-99m kan fåes fra generatorer i +7 oksydasjonstrinn som pertechnetationet (TcO^ ). For å kunne danne et kompleks må Tc være på et lavere oksydasjonstrinn, f.eks. +3, +4
2+ eller +5. Selv om andre reduksjonsmidler kan brukes, er Sn mest vanlig brukt. Således kan Tc-99m-komplekser dannes ved reduksjon av TcO^ med bruk av Sn i nærvær av en kompleksdannende forbindelse. Dette utføres vanligvis i en vandig salinsk oppløsning som er egnet til intravenøs injeksjon.
Kompleksdannende forbindelser selges i handelen som "ladiofarmasøytiske sett". Et "sett" består av en evakuert ampulle som inneholder den kompleksdannende forbindelse, et reduksjonsmiddel og muligvis en buffer og stabiliseringsmidler. For å fremstille Tc-99m-kompleksene, injiseres noen få milli-liter natriumperteknetat-oppløsning i saltvannsoppløsning inn i ampullen. En passende mengde av den resulterende oppløsningen brukes til visualiseringen.
Subramanion et al (Radiology, Vol. 99, sidene 192-196, 1971) rapporterte bruken av et kompleks av Tc-99m og et inorganisk polyfosfat til skjelettvisualisering. Mange andre har rappor-tert inorganiske polyfosfater som nyttige til dette formål
(se U.S. 3.852.414; 4.016.249 og 4.082.840). Bruken av pyro-fosfat (PYP) til skjelettvisualisering er også vist (U.S. 3.851.044; 3.931.396 og 4.075.314). Tc-fosfatene hadde ganske
god suksess, men er blitt erstattet med Tc-fosfonater.
Komplekser av Tc-99m med fosfonsyre viser større benopptak med raskere blod-clearance enn Tc-99m/fosfat-komplekser. Fos-fonsyrer som er ansett som de beste benscanningsmidler når de har dannet komplekser med Tc-99m, omfatter hydroksyetandifos-fonat (EHDP), metylendifosfonat (MDP) og hydroksymetylendi-fosfonat (se U .S . 3.983.227; 3.989.730 ; 4.032.625 og også J.Nucl.Med., 21, side 767, Radiology 136, side 209; J.Nucl.Med., 21, side 961; Radiology 136, side 747).
Nye stabile kompleksdannende forbindelser for Tc-99m, som er derivater av bicyklo [2. 2 . lj heptanbis (metylaminer) er funnet og er nyttige til visualisering av skjelettsystemet hos dyr. Disse nye kompleksdannende forbindelser er representert ved formel 1 ovenfor. Kompleksene går lett og effektivt gjennom nyrene og store mengder tas opp i benvevet. Forholdet mellom opptak i benvevet og det som tas opp i mykt vev, er stort.
De nye kompleksdannende forbindelser ble funnet å danne stabile Tc-99m-komplekser når Sn 2+ ble tilsatt til en salt-vannsoppløsning som inneholdt kompleksdannere. Komplekset går lett gjennom nyrene og en stor mengde blir tatt opp i skjelettsystemet og svært lite blir tilbake i blodet og det bløte vev.
Derfor, ettersom opptaket i benvev i forhold til i det om-sluttende bløte vev er stort, ble visualiseringen skarp og klar. Forholdet mellom aktiviteten i benvev/mykt vev og benvev/blod kommer gunstig ut i sammenligning med Tc-benvevsradiofarmaka som er i handelen.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling og bruk av de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. Identifika-sjon av forbindelsene er gjort med referanse til formel I ovenfor .
Eksempel 1
Destillert vann (10 g) og H3P03 (9,9 g) ble veid opp i en 50 ml rundkolbe utstyrt med en vannavkjølt kjøler, et termometer, en rørestav og en tilsetningstrakt. Konsentrert HC1 (11,8 g) ble deretter tilsatt og 3,9 g 2 ( 3) , 5 (6)-bis [aminometyO] bicyklo-(2,2,l)heptan ble sakte tilsatt under røring. Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i omtrent én time og en 37 prosent vandig formaldehydoppløsning (8,51g) ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 2,5 timer. Oppløsningen ble varmet i nok 3 timer med til-bakeløp. Forbindelsen som ble dannet var det fullstendig fos-fonometylerte norbornan-derivåtet hvori hver av A, B, X og Y var metylenfosfonsyregrupper, -CH2P03H2.
Eksempel 2
Fremgangsmåten i eksempel 1 ble fulgt ved tilsetning av
3 molekvivalenter formaldehyd (24,3 g av en 37 prosent oppløs-ning) og fosforsyrling (25,1 g) til én molekvivalent 2(3),5(6)-bis [ami nome tyl] bi cyklo (2,2,1) heptan (15,2 g) . Den resulterende oppløsning ble nøytralisert med NaOH (aq) og én molekvivalent glykolonitril (14,7 g av en 38 prosent oppløsning) og NaOH (13,8 g av en 33,3 prosent oppløsning) ble tilsatt. Forbindelsen som ble dannet var natriumsaltet av bicykloheptanderivatet som hadde et gjennomsnitt på tre metylenfosfonsyregrupper og én karboksymetylgruppe pr. molekyl som A-, B-, X- og Y-substituenter.
Eksempel 3
Ett hundre yl av oppløsningen fremstilt i eksempel 1 ble plassert i en ampulle og én ml 0,9 prosent saltoppløsning (aq) ble tilsatt. Oppløsningens pH ble justert til 3,5 ved å bruke fortynnet NaOH og HC1 og 0,1 ml av en nylig eluert TcO^ -opp-løsning ble tilsatt. Dette ble fulgt av tilsetning av 100 yl mettet tinn (II)tartrat-oppløsning. Utvasking av papirkromato-grafistrimler med saltoppløsning og aceton viste mindre enn 5 prosent aktivitet som Tc04~ eller redusert ikke kompleksbundet Tc.
Tc-komplekset ovenfor (50 yl, -lmCi) ble injisert i nåle-venen på rotter. Scintilleringsscanning av de bedøvede rotter bie tatt ved flere tidspunkter etter injeksjonen. Benvevs-scanningen var av høy kvalitet, noe som medfører bruken av dette som et redskap for menneske-pasienter.
RTcsemoel 4
Tc-kompleksene som ble fremstilt i eksempel 3 (50 yl, -lmCi) ble injisert i halevenen på mus. Musene ble drept på forskjellige tidspunkter etter injeksjonen, organene og vevet ble fjernet, og strålingen målt med en Nal-teller. Aktiviteten ble funnet primært i benvevet og blæren mens ingen andre organer viste noen stor affinitet for komplekset. 120 Minutter etter injeksjonen hadde benvevet, musklene og leveren henholdsvis 5,1<0,01 og 0,24 prosent dose/g av aktiviteten.
Eksempel 5
Tc-komplekset i eksempel 3 (50 yl, -lmCi) ble injisert i tialevenen på en rekke rotter. Dyrene ble drept etter 2 timer og strålingen fra flere vev ble målt kvantitativt ved å bruke en Nal scintillerings-teller. Tabell III under, viser resultatene sammenlignet med Tc-MDP (metylendifosfonat), Tc-benvevs-niddel i handelen, målt på identisk måte.
Eksempel 6
Komplekset fra eksempel 3 ble injisert i ørevenen på en rekke kaniner. Kaninene ble drept i løpet av 3 timer etter injeksjonen. Strålingen i flere vev ble målt kvantitativt ved telling med bruk av en Nal scintilleringsteller. Tabell IV nedenfor viser resultatene sammenlignet med de fra et Tc-ben-vevsmiddel i handelen, MDP.
Scintillerings-scanning av kaninene ovenfor, 2 timer etter injeksjonene med komplekset fra eksempel 4, falt gunstig ut i sammenligning med de hvor det ble brukt Tc-MDP-sett som er i handel.
Claims (7)
1. Forbindelser for diagnostisk bruk, karakterisert ved strukturformelen:
hvor substituentene A, B, X og Y hver uavhengig er hydrogen, metylenfosfonsyreradikal eller metylenkarboksylsyreradikal og alkali- eller jordalkalimetall-, ammonium- og aminsalter av noen av fosfon- eller karboksylsyrederivatene, idet minst én av substituentene er et metylenfosfonsyreradikal eller et salt derav.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at hver av A, B, X og Y er metylenfosfonsyreradikaler.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at to av A,B,X og Y er metylenfosfonsyre og de gjenværende to er hydrogenradikaler.
4. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at av én av A,B,X og Y er en karboksylmetylgruppe og de gjenværende tre er metylenfosfon-radikaler.
5. Forbindelse i henhold til et av kravene 2 til 4, i form av et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt.
6. Benvevsøkende kompleks av en radioaktiv nuklide og et aminderivat, karakterisert ved at nevnte derivat er en forbindelse i henhold til noen av kravene 1 til 5.
7. Kompleks i henhold til krav 6, karakterisert ved at den radioaktive nuklide er Technetium-99m.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO901138A NO901138D0 (no) | 1984-02-27 | 1990-03-12 | Fremgangsmaate for aa chelatbinde metallioner i en vandig opploesning derav. |
| NO901139A NO901139D0 (no) | 1984-02-27 | 1990-03-12 | Fremgangsmaate for aa hindre utfelling av metallioner fra deres vandige opploesninger. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/584,071 US4500469A (en) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | Metal ion control compounds based on norbornane |
| US06/584,070 US4508704A (en) | 1984-02-27 | 1984-02-27 | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of bicycloheptane bis(alkylamines) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850777L NO850777L (no) | 1985-08-28 |
| NO169011B true NO169011B (no) | 1992-01-20 |
| NO169011C NO169011C (no) | 1992-04-29 |
Family
ID=27078986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850777A NO169011C (no) | 1984-02-27 | 1985-02-26 | Nye bis(aminometyl)bicyklo(2.2.1.)heptaner for diagnostisk bruk, og benvevsoekende komplekser av en radioaktiv nuklide og nevnte heptaner |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0154475B1 (no) |
| JP (2) | JPH0627107B2 (no) |
| AU (1) | AU571652B2 (no) |
| DE (1) | DE3569532D1 (no) |
| DK (2) | DK169034B1 (no) |
| IL (1) | IL74386A (no) |
| NO (1) | NO169011C (no) |
| NZ (1) | NZ211192A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500470A (en) * | 1983-04-18 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Metal ion control agents based on dicyclopentadiene derivatives |
| IL74386A (en) * | 1984-02-27 | 1988-12-30 | Dow Chemical Co | Bis(aminomethyl)bicyclo(2.2.1)heptanes useful as metal ion control agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
| US2609390A (en) * | 1950-06-01 | 1952-09-02 | Frederick C Bersworth | Phosphonic alkylene polyamino acids and method of producing same |
| CA1078731A (en) * | 1976-12-16 | 1980-06-03 | Charles E. Frosst And Co. | Skeletal imaging kit utilizing triethylene tetramine hexa (methylene phosphonic acid) |
| US4500470A (en) * | 1983-04-18 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Metal ion control agents based on dicyclopentadiene derivatives |
| US4515767A (en) * | 1983-06-20 | 1985-05-07 | The Dow Chemical Company | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine) |
| IL74386A (en) * | 1984-02-27 | 1988-12-30 | Dow Chemical Co | Bis(aminomethyl)bicyclo(2.2.1)heptanes useful as metal ion control agents |
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74386A patent/IL74386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 NZ NZ211192A patent/NZ211192A/xx unknown
- 1985-02-25 EP EP85301238A patent/EP0154475B1/en not_active Expired
- 1985-02-25 DE DE8585301238T patent/DE3569532D1/de not_active Expired
- 1985-02-26 NO NO850777A patent/NO169011C/no unknown
- 1985-02-26 JP JP60035404A patent/JPH0627107B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-26 AU AU39166/85A patent/AU571652B2/en not_active Ceased
- 1985-02-27 DK DK089985A patent/DK169034B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-14 DK DK112392A patent/DK169106B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5061892A patent/JPH0761963B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL74386A (en) | 1988-12-30 |
| EP0154475A2 (en) | 1985-09-11 |
| DK89985D0 (da) | 1985-02-27 |
| DE3569532D1 (en) | 1989-05-24 |
| JPH0761963B2 (ja) | 1995-07-05 |
| NZ211192A (en) | 1988-07-28 |
| DK89985A (da) | 1985-08-28 |
| JPS60215655A (ja) | 1985-10-29 |
| NO850777L (no) | 1985-08-28 |
| AU3916685A (en) | 1985-09-05 |
| DK169106B1 (da) | 1994-08-15 |
| JPH0627107B2 (ja) | 1994-04-13 |
| NO169011C (no) | 1992-04-29 |
| EP0154475B1 (en) | 1989-04-19 |
| JPH0692872A (ja) | 1994-04-05 |
| DK169034B1 (da) | 1994-08-01 |
| AU571652B2 (en) | 1988-04-21 |
| IL74386A0 (en) | 1985-05-31 |
| EP0154475A3 (en) | 1986-02-26 |
| DK112392D0 (da) | 1992-09-14 |
| DK112392A (da) | 1992-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898724A (en) | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| US4560548A (en) | Bone seeking Tc-99m complexes of phosphonate derivatives of bis(aminoalkyl)piperazine | |
| US4115541A (en) | Bone-seeking technetium-99m complex | |
| US4606907A (en) | Bone seeking Tc-99m complexes of phosphonate derivatives of polyamidoamines | |
| US3983227A (en) | Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents | |
| DE2660424C2 (de) | Stabile Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung stabiler radiographischer Indikatoren auf der Basis von Technetium-99m | |
| US3989730A (en) | Bone-seeking technetium-99m complex | |
| IE66391B1 (en) | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes their preparation formulations and use | |
| CA1243603A (en) | Phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| US4032625A (en) | Bone-seeking technetium-99m complex | |
| US5066478A (en) | Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| DK149642B (da) | Praeparat til fremstilling af 99mteknetiumradiodiagnostika | |
| EP0047983B1 (en) | Radioactive diagnostic agent for bone scanning and non-radioactive carrier therefor | |
| US4515767A (en) | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine) | |
| NO169011B (no) | Nye bis(aminometyl)bicyklo(2.2.1.)heptaner for diagnostisk bruk, og benvevsoekende komplekser av en radioaktiv nuklide og nevnte heptaner | |
| US4508704A (en) | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of bicycloheptane bis(alkylamines) | |
| Lamson et al. | Calcium and 1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid: polynuclear complex formation in the physiological range of pH | |
| CA1270845A (en) | Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| NO901139L (no) | Fremgangsmaate for aa hindre utfelling av metallioner fra deres vandige opploesninger. | |
| NO901138L (no) | Fremgangsmaate for aa chelatbinde metallioner i en vandig opploesning derav. | |
| US4017595A (en) | Bone-seeking indium-113m or indium-111 organic phosphonate complexes | |
| DE3852828T2 (de) | Tris(isonitrile)kupfer(i)-addukte zur herstellung von radionuklid-komplexen. | |
| EP0225409A1 (en) | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors | |
| CA1254508A (en) | Imaging cardiac infarcts with radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis (methylamine) | |
| US3984531A (en) | Technetium-99m-tin-monofluorophosphate complex |