JP6562838B2 - Ｇｒｐｒ陽性ガンの診断画像及び治療適用のための放射標識したｇｒｐｒアンタゴニスト - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年９月２５日に出願された米国仮出願番号第６１／７０５，５１３号の関連出願であり、ここで、参照をもってその全体を本明細書に組込まれたものとする。

背景技術
ガン細胞は、広範囲の循環ベクターのための認識部位、例えばペプチドリガンドとして供給されてよい、種々の特異的な生体分子、例えばペプチド受容体を発現することを示している。標的受容体の発現が周りの健康な組織におけるよりも悪性の細胞で高い場合に、その機会は、これらの２つの分子の存在の相互作用を利用するために生じる。診断画像又は標的化治療適用のために、天然のペプチドリガンドを改良して、診断用又は治療用の放射性核種、例えば放射性金属又は放射性ハロゲンを安定に結合してよい。

多くの場合、二官能キレート剤は、カルボキシル官能性により、ペプチドリガンドのＮ末端アミンに共有結合して、ペプチド結合を形成する。生物学的安定性、親水性、受容体結合親和性及び／又は内在化効果を増加するために、天然の受容体リガンドのさらなる改良、例えばペプチド鎖における戦略的なアミノ酸置換を試みる。代わりに、キレート剤とペプチド受容体認識部位又はヘテロ／ホモペプチド多量体化との間への適したスペーサーの導入は、全体の薬物動態及び放射性プローブの標的蓄積を最終的に改良する多くの生物学的パラメータの有利な改良を等しく導いてよい。

診断又は治療用の放射性核種（放射性ペプチド）で標識付けした後に得られたペプチドキレート共役体が、患者に投与される。放射性ペプチドは、標的分子、すなわち、腫瘍に対して高く発現させたその同種のペプチド受容体との特定の相互作用により、１つ又は複数のガン部位に選択的に蓄積する。従って、診断用放射性核種の場合、腫瘍及び転移は、外部画像装置を使用して放射性崩壊が生じる部位を画像化することにより局在化される。ペプチドキレート共役体が治療用放射性核種で標識付けされる場合に、放射性毒物の負荷が、原発腫瘍及びその転移に特異的にもたらされる。従って、治療用放射性核種は、１つ又は複数のガン部位で崩壊して、小体エネルギーを放出し、病変を殺す又は病変（の成長）を低減する。

この戦略は、ソマトスタチン及びその受容体の範囲で簡潔に開発される。後者は、種々のヒト腫瘍で、及び特に神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）で多量に発現される。成功したＮＥＴの診断画像についての臨床診療におけるＯｃｔｒｅｏＳｃａｎ（登録商標）（［¹¹¹Ｉｎ−ＤＴＰＡ］オクトレオチド）の出現の後に、ガンマカメラでの従来の画像のためだけでなく、ＰＥＴのためにも、最も重要なことには放射性核種治療のために有用な、広範囲の医学的に適切な放射性金属で標識付けした多くの新たな改良されたソマスタチン類似体がすぐに続いた。進行中の臨床試験は、これらの新たな放射性ペプチドの治療的有効性を明らかにしている。

ペプチド受容体及びそれらのリガンドは、ガン診断及びガン治療における興味深い分子ツールとして明らかになっている。例えば、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）の高密度での発現は、いくつかの頻繁に生じるヒト腫瘍において、例えば前立腺ガン、乳ガン及び肺ガンにおいて報告されている。従って、ＧＲＰＲは、近年、核腫瘍学の診断及び治療の手段（ａｒｓｅｎａｌ）の水準を上げる目的の、放射標識したボンベジン様ペプチドのための好ましい分子標識としての勢いを得ている。

ボンベジン（ＢＢＮ）は、最初にヨーロッパスズガエル（Bombina bombina）の皮膚から単離されたテトラデカペプチドである。ボンベジン及びその関連するペプチドは、ヒトにおいて特定の受容体に結合した後の、体温調整及び摂食に作用する。これらの受容体は、哺乳動物において３つの亜類型、ＮＭＢについて高い親和性を有するニューロメジンＢ受容体（ＮＭＢＲ又はＢＢ₁Ｒ）、ＧＲＰに高い親和性を有するＧＲＰＲ（又はＢＢ₂Ｒ）、及びまだ同定されていない公知でないリガンドを有するオーファン受容体であるＢＢ₃Ｒを含む。両生類ＢＢＮは、高い親和性を有するＮＭＢＲ及びＧＲＰＲ亜型に結合する。ＮＭＢ及びＧＲＰは、両生類ＢＢＮの哺乳動物の対象物であり、構造において全て関連している。

ヒト腫瘍の分子画像及び放射性核種治療のために開発された大多数の照射標識されたＢＢＮ様ペプチドは、天然のＢＢＮに、又はまだＧＲＰＲを結合できるそのＣ末端のオクタペプチド断片に基づいている。前述の改良したこれらの類似体は、典型的に、アゴニスト特性を呈し、かつＧＲＰＲに結合した後に悪性細胞の細胞内領域で内在化する。この特性は、ＧＲＰＲ⁺病変で放射標識の高い蓄積に置き換えられ、それにより、診断感受性又は治療効力を高める。

残念ながら、ＢＢＮ様ペプチドは、強力なＧＲＰＲアゴニストであり、少量でさえ、ヒトに静脈内（ｉｖ）投与された場合に、胃腸運動性及び体温調節に関連する有害作用を生じる。さらに、ＢＢＮ様ペプチドは分裂促進性がある。前記特性は、放射標識したボンベジンを基礎とするいくつかの有望なアゴニストの完全な臨床確認及び／又は最終的な工業用の開発を制限している。これは、標的とされる放射性核種治療の場合に特に関連があり、それにより、より多い量のペプチドが、患者にｉｖ投与されることを必要とする。

放射標識したＢＢＮアゴニストと異なり、ソマスタチン受容体を発現する悪性細胞中へ等しく十分に内在化される、放射標識したソマスタチンアゴニストは、ヒトにｉｖ投与した後に、所望でない生理学的作用を生じない。この事実は、放射性核種での腫瘍治療の領域においてでさえいくつかの有望な放射標識したソマスタチンの拡張した及び組織的な臨床確認を促進している。

放射性トレーサー（［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １、［^99mＴｃ−Ｎ₄’］ＤＰｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＥｔ）が公知であり、ヒト前立腺ガンＯＣ−３異種移植を有するマウスにおいて使用され、その際、［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １は、同様のアフィンボンベジンを基礎とするアンタゴニスト、例えば［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ ３〜６とは対照的に、極めて優れた薬物動態特性を示した。その著しく高い腫瘍蓄積に加えて、［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １は、マウスの体、及びＧＲＰＲに強く陽性である臓器の膵臓から非常に早く取り除かれる。

限定数の前立腺ガン患者における最初の研究は、放射性トレーサーの優れた耐容性を確認したが、それらの研究は、診断画像ツールとしてさらに拡大させた臨床適用を妨げるヒトにおける最適以下の薬物動態プロフィールを明らかにした。より詳述すれば、［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １は、その急速な体及び膵臓からの取り出し、及びそのどちらかと言えば良好なｉｎ ｖｉｖｏ安定性にもかかわらず、放射標識したＢＢＮ様アゴニストと比較して、ヒトにおける悪性領域での不十分な保持を呈した。さらに、［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １は、従来のガンマカメラ又はＳＰＥＣＴを使用する診断画像のために設計され、ＰＥＴ又は放射性核種治療適用のためには適していなかった。ＰＥＴ放射性核種^94mＴｃでの標識付けは、非環式Ｎ₄系により実施できるが、この放射性核種の医学的使用は、最適以下の核特性及び不便な製造の双方により制限される。反対に、治療の選択は、Ｎ₄キレート剤が核医学において使用される大部分の二価及び三価の放射性金属に安定して結合することができないために、^186/188Ｒｅに制限される。

従って、本発明の目的は、選択的に、原発及び転移の双方のＧＲＰＲ⁺ガンに対する診断用及び治療用の放射標識を高く取り込み、かつ保持することを達成することである。

発明の要約
本発明は、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）を発現するガンの、検出、画像化、診断、標的化、治療等における使用のためのプローブに関する。かかるプローブは、有利には、ガンマ画像及びＳＰＥＣＴによる、又は陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）もしくは蛍光分光法もしくは任意の画像化法による検出に適した成分である検出可能な標識に接合された分子であってよい。かかるプローブは、抗ガン薬に、又は治療用放射性核種を含有する部分に接合された分子であってもよく、かつ細胞毒性負荷物、例えば細胞毒性薬物又は治療用放射性核種を疾患の部位で提供できる。

本発明のある実施態様は、一般式：

［式中、
− 少なくとも１つの（放射性）金属（Ｍ）及び安定してＭを結合するキレート剤（Ｃ）；代わりにＭＣは、（放射性）ハロゲンを運搬するＴｙｒ基又は補欠分子族を示してよく；
Ｓは、Ｐ及びＣのＮ末端に共有結合する任意のスペーサーであり、（放射性）ハロゲン化のための手段を提供するために選択されてよく、
Ｐは、一般式：
Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｘａａ₅−Ｘａａ₆−Ｘａａ₇−ＣＯ−Ｚ
［式中、Ｘａａ₁は、存在しないか、又はアミノ酸残基であるＡｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４−クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α−ナフチルアラニン（α−Ｎａｌ）、β−ナフチルアラニン（β−Ｎａｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３−ヨード−チロシン（ｏ−Ｉ−Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、ペンタフルオロフェニルアラニン（５−Ｆ−Ｐｈｅ）（全てＬ−異性体又はＤ−異性体）からなる群から選択され、
Ｘａａ₂は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｈｉｓであり、
Ｘａａ₃は、Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸（Ｔｐｉ）であり、
Ｘａａ₄は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌであり、
Ｘａａ₅は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ₆は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａであり、
Ｘａａ₇は、Ｈｉｓ、（３−メチル）ヒスチジン（３−Ｍｅ）Ｈｉｓであり、
Ｚは、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）₂、又は−Ｏ−アルキル、又は

［式中、Ｘは、ＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、かつＲ１及びＲ２は、同一又は異なり、プロトン、（置換された）アルキル、（置換された）アルキルエーテル、アリール、アリールエーテル又はアルキル置換、ハロゲン置換、ヒドロキシ置換もしくはヒドロキシアルキル置換した芳香族基から選択される］から選択される］のＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである］のＧＲＰＲアンタゴニストに関する。

ある実施態様において、本発明のＧＲＰＲアンタゴニストは、前記したものであり、その際、Ｚが、有利には、以下の式の１つから選択され、Ｘは、ＮＨ又はＯである：

さらに、ある実施態様において、ＧＲＰＲアンタゴニストは、前記したものであり、かつＲ１がＲ２と同一である。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、Ｐが

からなる群から選択されるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、放射性核種の金属Ｍ又は放射性ハロゲンが、診断使用又は治療使用に、特に画像化又は放射性核種治療に適しており、かつ

からなる群から選択されるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、金属キレート剤Ｃが、二価及び三価の金属のための金属キレート剤であるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、二価及び三価の金属のための金属キレート剤が、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＡ、もしくはＴＥＴＡを基礎とするキレート剤、又はそれらの一官能性もしくは二官能性の誘導体であるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、金属キレート剤Ｃは、

からなる群から選択されるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、金属キレート剤Ｃが、テクネチウム又はレニウムのための金属キレート剤であるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、Ｃが、Ｐ₂Ｓ₂供与体原子、Ｎ₂Ｓ₂供与体原子及びＮ₃Ｓ供与体原子の集団を含有する、非環式テトラアミンキレート剤、シクラムキレート剤、ＰｎＡＯキレート剤、もしくは四座キレート剤並びにそれらの一官能性及び二官能性誘導体、又はＨＹＮＩＣ／コ−リガンドを基礎とするキレート剤、又はトリカルボニル技術により有機金属錯体を形成する二座キレート剤及び三座キレート剤から選択されるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、Ｃは、

又は

からなる群から選択されるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、スペーサーＳが、ＰとＣとの共有結合により連結され、かつ（放射性）ヨウ素化の方法を提供するために選択されてよいものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、Ｓが、
ａ） 式

［式中、ＰＡＢＡはｐ−アミノ安息香酸であり、ＰＡＢＺＡはｐ−アミノベンジルアミンであり、ＰＤＡはフェニレンジアミンであり、かつＰＡＭＢＺＡはｐ−（アミノメチル）ベンジルアミンである］のアリール含有残基；
ｂ） ジカルボン酸、ω−アミノカルボン酸、α，ω−二アミノカルボン酸又は式

［式中、ＤＩＧはジグリコール酸であり、かつＩＤＡはイミノ二酢酸である］のジアミン；
ｃ） 種々の鎖長のＰＥＧスペーサー、特に式

から選択されるＰＥＧスペーサー；
ｃ） α−アミノ酸及びβ−アミノ酸、種々の鎖長の単鎖又は相同鎖又は種々の鎖長の非相同鎖、特に

又は
ｄ） ａ、ｂ及びｃの組合せ
からなる群から選択されるものに関する。

前記したある実施態様のいずれかにおいて、本発明は、式

［式中、ＭＣ及びＰは、前記のいずれかにおいて定義したものである］の化合物からなる群から選択されるＧＲＰＲアンタゴニストからなる。

ある実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたＧＲＰＲアンタゴニストに関する。

ある実施態様において、本発明は、原発及び／又は転移のＧＲＰＲ⁺ガンを検出、診断又は治療するための診断剤又は治療剤として使用するための、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたＧＲＰＲアンタゴニストに関する。

ある実施態様において、本発明は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたＧＲＰＲアンタゴニストに関し、その際、ガンは、前立腺ガン、乳ガン、肺小細胞ガン、結腸癌腫、消化管間質性腫瘍、ガストリン産生腫瘍、腎細胞癌腫、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍、食道扁平上皮腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌腫、並びにＧＲＰＲ⁺である新形成に関連する血管系を示す卵巣、子宮内膜及び膵臓における腫瘍から選択される。

ある実施態様において、本発明は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたＧＲＰＲアンタゴニストに関し、その際ガンはヒトのガンである。

ある実施態様において、本発明は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたＧＲＰＲアンタゴニストを含有する治療組成物、及び治療的に容認性の付形剤に関する。

ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［¹¹¹Ｉｎ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１（¹¹¹Ｉｎ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の生体内分布を示す図。 ［¹¹¹Ｉｎ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１の注射の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムを示す図。 ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［¹⁷⁷Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１（¹⁷⁷Ｌｕ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の生体内分布を示す図。 ［¹⁷⁷Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１の注射の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムを示す図。 ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［⁶⁷Ｇａ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１（⁶⁷Ｇａ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の生体内分布を示す図。 ［⁶⁷Ｇａ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１の注射の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムを示す図。 ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［^99mＴｃ］ＮｅｏＢＯＭＢ−２（^99mＴｃ−Ｎ₄−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の生体内分布を示す図。 ［^99mＴｃ］ＮｅｏＢＯＭＢ−２の注射の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムを示す図。

発明の詳細な説明
本発明を導く研究は、ソマトスタチン陽性腫瘍の有効なｉｎ ｖｉｖｏ標的のための代替経路、すなわちソマスタチン受容体アンタゴニストの使用を思いがけず明らかにしている。最も驚くべきことに、及び内在化に対するそれらの不能性に対して、かかる類似体は、動物の異種移植片における非常に高い取り込み及び保持を示し、かつ背景組織からの非常に急速な洗い出しを示している。

ソマスタチン受容体アンタゴニストのより高い腫瘍取り込みのための仮説は、それらの内在化するアゴニスト対応物よりもガン細胞の細胞膜上で入手できる著しく多い数の全体のソマスタチン受容体群に結合するそれらの能力である。

本発明に従って、ＧＲＰＲアンタゴニストは、それらが安定して結合する診断用及び／又は治療用の放射性核種を蓄積するために化学的に改質される。ヒト又は動物の患者における投与後に、それらは、原発ＧＲＰＲ⁺腫瘍及びその転移に対してＸ線診断シグナル及び／又は放射性毒負荷物を移すための分子媒体として提供される。

より詳述すれば、本発明に従って、ある新規のＧＲＰＲアンタゴニストを基礎とする放射性リガンドの投与が、意外なことに、［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １と対照的に、マウスにおいてヒトＧＲＰＲ⁺異種移植片の、前例のない高く特異的な取り込み及び著しく延びた保持をもたらした。さらに、それらの作用剤は、［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １と比較して、マウスにおける注射後に、著しく高い代謝安定性を示した。

本発明のＧＲＰＲアンタゴニストは、本来の［^99mＴｃ］Ｄｅｍｏｂｅｓｉｎ １モチーフに関して重要な構造の差異を有する。最初に、広範囲の二価及び三価の放射性金属での、しかしまた同様に99mＴｃ及び186/188Ｒｅでのそれらの標識は、テトラアミンに関連するフレームワークに加えてそれらのＮ末端で適した二官能性キレートを結合することにより製造されることができる。この方法において、Ｘ線診断画像が、ガンマ放射体及び陽電子放射体を有するＳＰＥＣＴ及びＰＥＴで可能である一方で、ベータ放射体、Ａｕｇｅｒ放射体及びアルファ放射体での標識付けがよく適しており、治療適用のための機会を広げる。従って、特に腫瘍保持に関するそれらの代謝安定性及び薬物動態プロフィールが、詳細に示されたヒトＰＣ−３異種移植片を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける前臨床の生体内分布結果によって証明されるように、大いに改良されている。

より詳述すれば、新たな類似体の構造は、次の部分を含む：
ａ） Ｎ末端に付着したキレート剤。このキレート剤は、非環式又は環状テトラアミン、ＨＹＮＩＣ、Ｎ₃Ｓキレート剤、及びそれらの誘導体、直鎖又は環状ポリアミン、及びポリアミノポリカルボキシレート、例えばＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＴＥＴＡ及びそれらの誘導体等であってよい。さらに、放射性ハロゲンでの標識付けに適した群、例えば補欠分子族又はＴｙｒ基が、この位置で導入されてよい。
ｂ） 放射性核種。この放射性核種は、ｉ） 従来のガンマカメラ、ＳＰＥＣＴ又はハイブリッドＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩシステムでの画像化に適しているガンマ放射体、例えば^99mＴｃ、¹¹¹Ｉｎ、⁶⁷Ｇａ、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ等、ｉｉ） ＰＥＴ又はハイブリッドＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩでの画像化に適している、陽電子放射体、例えば⁶⁸Ｇａ、⁶⁶Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、⁸⁶Ｙ、⁴⁴Ｓｃ、¹²⁴Ｉ、¹⁸Ｆ等、又はｉｉｉ）放射性核種治療に適しているベータ放射体、Ａｕｇｅｒ放射体又はアルファ放射体、例えば¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹¹¹Ｉｎ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、¹⁷⁵Ｙｂ、⁴⁷Ｓｃ、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ等、であってよい。
ｃ） 長さ、タイプ及び親油性において変動してよく、かつＰＥＧｘ（ｘ＝０〜２０）、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、糖、アルキルアミノ残基又はそれらの組合せを含んでよい、キレート剤とペプチドモチーフとの間にあるスペーサー。
ｄ） Ｄアミノ酸、非天然アミノ酸及び他の適した残基で始まる戦略的アミノ酸置換を有するペプチド鎖。
ｅ） 天然ＢＢＮ配列においてＬｅｕ¹³及びＭｅｔ¹⁴−ＮＨ₂の双方が省略されているＣ末端。末端のＨｉｓ¹²は、アミド化型又はエステル型で存在し、それにより、アミド又はエステルが、いくつかのモノアルキルアミド、ジアルキルアミド、芳香族アミド、又は混合アルキル−アリールアミド、又はアルキルエステル及び／又はアリールエステルにより示されてよい。

従って、本発明は、一般式：

［式中、
ＭＣは金属キレートであり、ここで、
− 少なくとも１つの（放射性）金属（Ｍ）及び安定してＭを結合するキレート剤（Ｃ）を含み、
代わりにＭＣは、（放射性）ハロゲンを運搬するＴｙｒ基又は補欠分子族を示してよく；
Ｓは、Ｐ及びＣのＮ末端に共有結合する任意のスペーサーであり、（放射性）ハロゲン化のための手段を提供するために選択されてよく、
Ｐは、一般式：
Ｘａａ₁−Ｘａａ₂−Ｘａａ₃−Ｘａａ₄−Ｘａａ₅−Ｘａａ₆−Ｘａａ₇−ＣＯ−Ｚ
［式中、Ｘａａ₁は、存在しないか、又はアミノ酸残基であるＡｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３−（２−チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４−クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α−ナフチルアラニン（α−Ｎａｌ）、β−ナフチルアラニン（β−Ｎａｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３−ヨード−チロシン（ｏ−Ｉ−Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、ペンタフルオロフェニルアラニン（５−Ｆ−Ｐｈｅ）（全てＬ−異性体又はＤ−異性体）からなる群から選択され、
Ｘａａ₂は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｈｉｓであり、
Ｘａａ₃は、Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸（Ｔｐｉ）であり、
Ｘａａ₄は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌであり、
Ｘａａ₅は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒであり、
Ｘａａ₆は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａであり、
Ｘａａ₇は、Ｈｉｓ、（３−メチル）ヒスチジン（３−Ｍｅ）Ｈｉｓであり、
Ｚは、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）₂、又は−Ｏ−アルキル、又は

［式中、Ｘは、ＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、かつＲ１及びＲ２は、同一又は異なり、プロトン、（置換された）アルキル、（置換された）アルキルエーテル、アリール、アリールエーテル又はアルキル置換、ハロゲン置換、ヒドロキシ置換もしくはヒドロキシアルキル置換した芳香族基から選択される］から選択される］のＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである］のＧＲＰＲアンタゴニストに関する。

Ｚは、有利には、次の式

［式中、ＸはＮＨ又はＯである］の１つから選択される。有利には、Ｒ１はＲ２と同一である。

本発明のＧＲＰＲアンタゴニストにおいて、Ｐは、有利には、

からなる群から選択される。

金属Ｍ又は放射性ハロゲンである放射性核種は、診断使用又は治療使用のために、特に画像化又は放射性核種治療のために適しており、かつ、有利には、

からなる群から選択される。

金属キレート剤Ｃは、有利には、二価及び三価の金属のための金属キレート剤であり、特に、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＡ、もしくはＴＥＴＡを基礎とするキレート剤、又はそれらの一官能性もしくは二官能性の誘導体である。

有利には、金属キレート剤Ｃは、

からなる群から選択される。

金属キレート剤がテクネチウム又はレニウムのための金属キレート剤である場合に、金属キレート剤は、有利には、Ｐ₂Ｓ₂供与体原子、Ｎ₂Ｓ₂供与体原子及びＮ₃Ｓ供与体原子の集団並びにそれらの一官能性及び二官能性誘導体を含有する、非環式テトラアミンキレート剤、シクラムキレート剤、ＰｎＡＯキレート剤、もしくは四座キレート剤、又はＨＹＮＩＣ／コ−リガンドを基礎とするキレート剤、又はトリカルボニル技術により有機金属錯体を形成する二座及び三座キレート剤から選択される。

Ｃの適した例は、

又は

である。

スペーサーＳは、共有結合によってＰとＣとを結合し、かつ放射性ハロゲン、例えば（放射性）ヨウ素化を使用する方法を提供するために選択されてよい。スペーサーは、有利には、
ａ） 式

［式中、ＰＡＢＡはｐ−アミノ安息香酸であり、ＰＡＢＺＡはｐ−アミノベンジルアミンであり、ＰＤＡはフェニレンジアミンであり、かつＰＡＭＢＺＡはｐ−（アミノメチル）ベンジルアミンである］のアリール含有残基；
ｂ） ジカルボン酸、ω−アミノカルボン酸、α，ω−二アミノカルボン酸又は式

［式中、ＤＩＧはジグリコール酸であり、かつＩＤＡはイミノ二酢酸である］のジアミン；
ｃ） 種々の鎖長のＰＥＧスペーサー、特に式

から選択されるＰＥＧスペーサー；
ｄ） α−アミノ酸及びβ−アミノ酸、種々の鎖長の単鎖又は相同鎖又は種々の鎖長の非相同鎖、特に

又は
ｅ） ａ、ｂ及びｃの組合せ
からなる群から選択される。

本発明のＧＲＰＲアンタゴニストは、有利には、式

［式中、ＭＣ及びＰは前記で定義されたものである］の化合物からなる群から選択される。

本明細書において開示されている特定の化学構造は、本発明の種々の実施態様を説明する例であり、かつ一般式：ＭＣ−Ｓ−ＰのＧＲＰＲアンタゴニストが、提供される例の構造に制限されないことが理解される。

本発明は、さらに、請求したＧＲＰＲアンタゴニストと、治療的に容認性の付形剤とを含む治療組成物に関する。

本発明は、薬剤として使用するための、請求したＧＲＰＲアンタゴニストにも関する。薬剤は、有利には、原発及び／又は転移ＧＲＰＲ⁺ガン、例えば前立腺ガン、乳ガン、肺小細胞ガン、結腸癌腫、消化管間質性腫瘍、ガストリン産生腫瘍、腎細胞癌腫、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍、食道扁平上皮腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌腫、並びに卵巣、子宮内膜及び膵臓の血管系における腫瘍、を診断又は治療するための診断剤又は治療剤である。

本発明を続く実施例においてさらに詳述するが、それは、あらゆる方法で本発明を限定することを意図しない。

実施例
本発明の化合物を、以下に記載したように製造し、試験した。以下に開示した実施態様は、種々の形で含まれてよい本発明の主な代表である。従って、以下の実施例において開示された特定の構造、官能基、及び方法の詳細は、限定されると理解すべきでない。

材料及び方法
放射標識及びＱＣ
¹¹¹Ｉｎでの標識付け
５０ｍＭのＨＣｌ中で塩化インジウム（Ｉｎ−１１１）を、１０〜２０ｍＣｉ／ｍＬの活性濃度で、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．， Ｐｅｔｔｅｎ（オランダ）から購入した。一般に、本発明のＤＯＴＡペプチド共役体を、ＤＯＴＡペプチド共役体１ｎｍｏｌあたり０．１〜０．２ｍＣｉのＩｎ−１１１の特定の活性度で、インジウム−１１１で放射標識した。簡単に、水に溶解した３〜１５ｎｍｏｌのＤＯＴＡペプチド共役体を、２．５〜１２．５μＬの１．０Ｍ及びｐＨ４．６の酢酸ナトリウム緩衝液、１〜５μＬの水中で０．１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム、及び３０〜１５０μＬの¹¹¹ＩｎＣｌ₃（０．３〜３．０ｍＣｉ）と混合した。放射標識反応混合物を、２０〜３０分間沸騰水浴中でインキュベートした。品質管理のために、２μＬアリコートの放射標識溶液を、２８μＬのＮａ₂−ＥＤＴＡ酢酸緩衝溶液（５ｍＭ、ｐＨ４．６）で急冷した。成功した放射標識（９５％より多くのペプチド結合放射活性）後に、Ｎａ₂−ＥＤＴＡ（０．１Ｍ、ｐＨ４．６）を、１ｍＭの最終濃度まで放射標識溶液に添加した。

⁶⁷Ｇａでの標識付け
塩化ガリウム（Ｇａ−６７）を、希釈ＨＣｌ中で、４９８〜７４３ｍＣｉ／ｍＬの活性濃度でＮｏｒｄｉｏｎ， Ｗｅｓｂｒｏｏｋ Ｍａｌｌ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ（カナダ）から、又は８０ｍＣｉ／ｍＬの活性濃度でＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．， Ｐｅｔｔｅｎ（オランダ）から得た。

一般に、本発明のＤＯＴＡペプチド共役体を、ＤＯＴＡペプチド共役体１ｎｍｏｌあたり０．１〜０．２ｍＣｉのＧａ−６７の特定の活性度で、ガリウム−６７で放射標識した。簡単に、水に溶解した３〜１５ｎｍｏｌのＤＯＴＡペプチド共役体を、５０〜１２５μＬの１．０Ｍ及びｐＨ４．０の酢酸ナトリウム緩衝液、及び５〜１５μＬの⁶⁷ＧａＣｌ₃（０．５〜３．０ｍＣｉ）と混合した。放射標識反応混合物を、３０分間沸騰水浴中でインキュベートした。ＨＰＣＬ品質管理のために、２μＬアリコートの放射標識溶液を、２８μＬのＮａ₂−ＥＤＴＡ酢酸緩衝溶液（５ｍＭ、ｐＨ４．０）で急冷した。成功した放射標識（９５％より多くのペプチド結合放射活性）後に、Ｎａ₂−ＥＤＴＡ（０．１Ｍ、ｐＨ４．０）を、１ｍＭの最終濃度まで標識溶液に添加した。

¹⁷⁷Ｌｕでの標識付け
５０ｍＭのＨＣｌ中で塩化ルテチウム（Ｌｕ−１７７）を、１００ｍＣｉ／ｍＬの活性濃度で、ＩＤＢ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｙ（オランダ）から購入した。

一般に、本発明のＤＯＴＡペプチド共役体を、ＤＯＴＡペプチド共役体１ｎｍｏｌあたり０．５ｍＣｉのＬｕ−１７７の特定の活性度に、ルテチウム−１７７で放射標識した。簡単に、水に溶解した３〜１５ｎｍｏｌのＤＯＴＡペプチド共役体を、４〜１６μＬの１．０Ｍ及びｐＨ４．６の酢酸ナトリウム緩衝液、及び１５〜７５μＬの⁶⁷ＧａＣｌ₃（１．５〜７．５ｍＣｉ）と混合した。放射性分解を、０．２Ｍのアスコルビン酸ナトリウムで溶解した５μｌのゲンチジン酸（８０ｍＭ）を添加することにより最少化した。標識反応混合物を、３０分間沸騰水浴中でインキュベートした。ＨＰＣＬ品質管理のために、２μＬアリコートの放射標識溶液を、２８μＬのＮａ₂−ＥＤＴＡ酢酸緩衝溶液（５ｍＭ、ｐＨ４．６）で急冷した。成功した放射標識（９５％より多くのペプチド結合放射活性）後に、Ｎａ₂−ＥＤＴＡ（０．１Ｍ、ｐＨ４．６）を、１ｍＭの最終濃度まで標識溶液に添加した。

^99mＴｃでの標識付け
テトラアミン結合ペプチドを、５０ｍＭの酢酸／ＥｔＯＨ（８／２（ｖ／ｖ））で、最終的に１ｍＭのペプチド濃度になるまで溶解した。それぞれのバルク溶液を、５０μＬアリコートでエッペンドルフ管に分配し、−２０℃で貯蔵した。標識付けを、エッペンドルフバイアルで実施し、その際、次の溶液を連続して添加した：ｉ）０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ１１．５）（５０μＬ）、ｉｉ）０．１Ｍのクエン酸ナトリウム（５μＬ）、ｉｉｉ）［^99mＴｃ］ＮａＴｃＯ₄ジェネレータ溶出液（４１５ｍＬ、１０〜２０ｍＣｉ）、ｉｖ）ペプチド共役体保存溶液（１５μＬ、１５ｎｍｏｌ）、及びｖ）新しく製造したＥｔＯＨでのＳｎＣｌ₂溶液（３０μｇ、１５μＬ）。室温での反応の３０分後に、１ＭのＨＣｌ（１０μＬ）を添加することによりｐＨを〜７にした。

品質管理
ＨＰＬＣ分析を、６００溶媒デリバリーシステムで効率的なＷａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｖｉｅｎｎａ、オーストリア）で実施し、（ＲＳＭ Ａｎａｌｙｔｉｓｃｈｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ ＧｍｂＨ、ドイツ）クロマトグラフを、ＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ９９６型又は２９９８型）及びＧａｂｉガンマ検出器を含む２軸検出装置に連結した。データ処理及びクロマトグラフィーを、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ又はＥｍｐｏｗｅｒ ２ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）により制御した。それぞれ２ｃｍのガードカラムに連結したＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ、アイルランド）を、１ｍｌ／分の流量で、１０％ Ｂから出発し、そして６０分以内に７０％ Ｂに進む直線勾配で、溶剤Ａ＝０．１％水性トリフルオロ酢酸及び溶剤Ｂ＝アセトニトリルで溶出した。

マウスにおける代謝試験
放射性リガンドの注射及び採血
通常生理食塩溶液（１００〜１５０μＬ、ほぼ３ｎｍｏｌ、２００〜５００μＣｉ）中で放射性リガンドを含むボーラスを、スイスアルビノマウスの尾静脈に注射した。動物を５分間ケージ内で給水しながら保持し、そして、穏やかなエーテル麻酔下で心臓穿刺により即座に安楽死させた。血液（５００〜９００μＬ）を、心臓からシリンジで採取し、そして氷上で予め冷やしたエッペンドルフ管に移した。

血漿分離及び試料製造
血液を遠心分離して、血球を取り出した（１０分、２０００ｇ／４℃）。血漿を採取し、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）と１／１（ｖ／ｖ）の割合で混合し、そして再度遠心分離した（１０分、１５０００ｇ／４℃）。その上澄みを小体積まで濃縮し（４０℃での穏やかなＮ₂流）、生理食塩水で希釈し（ほぼ４００μＬ）、そしてＭｉｌｌｅｘ ＧＶフィルタ（０．２２μｍ）を通して濾過した。

放射性代謝物の検出のためのＨＰＬＣ分析
血漿試料のアリコート（前記のように製造した）を、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＭカラムに装填し、１．０ｍＬ／分の流量で、次の勾配で溶出した：１０分間１００％のＡ〜９０％のＡ、そして次に６０分間９０％のＡから６０％（Ａ＝０．１％の水性ＴＦＡ（ｖ／ｖ）及びＢ＝ＭｅＣＮ）。放射性成分の溶出をガンマ検出器によりモニタリングした。^99mＴｃ−放射性ペプチドについて、ＩＴＬＣ−ＳＧ分析を、少量のＴｃＯ₄ ^-放出を検出するための溶出液としてアセトンを使用して平行して実施した（ＴｃＯ₄ ^-Ｒｆ＝１．０）。

ＧＲＰＲ⁺腫瘍を有するマウスにおける試験
腫瘍の誘発
通常生理食塩溶液中で新たに採取した１．５×１０⁷のヒトＰＣ−３細胞の懸濁液を含むほぼ１５０μＬのボーラスを、メスのＳＣＩＤマウスの横腹に皮下注射した。その動物を、無菌条件下に置き、そして２〜３週間後に、接種部位で十分に明瞭な腫瘍を発達させた（８０〜１５０ｍｇ）。

生体内分布及び結果の計算
実験の日に、選択した放射性ペプチドを、１００μＬのボーラス（１〜２μＣｉ、１０ｐｍｏｌの合計ペプチド；９／１（ｖ／ｖ）の生理食塩水／ＥｔＯＨ中で）として腫瘍を有するマウスの尾静脈に注射した。その動物を、４つの群で、穏やかなエーテル麻酔下で、予め決めた時間でｐｉ（後注射）で心臓穿刺により屠殺した。さらに３〜４群の動物を、過剰な［Ｔｙｒ⁴］ＢＢＮ（ほぼ４０ｎｍｏｌ）で、試験用放射性ペプチドと一緒に混注し、そして４時間でｐｉで屠殺した（動物を窒息させた）。血液及び目的の組織の試料を、直ちに採取し、秤量し、そしてγ−計数器で放射活性について測定した。胃及び腸は、それらの内容物を空にせず、採取したままで測定した。生体内分布データを、組織１グラムあたりの注射した投与量の百分率（％ＩＤ／ｇ）として、注射した投与量の適した標準を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌプログラムを使用して算出した。

結果
種々の例証試験の結果を、以下に、対応する図に関連して記載する。以下の結果において開示された特定の構造、官能基、及び方法の詳細は、限定されると理解すべきでない。

図１Ａ：ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［¹¹¹Ｉｎ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１（¹¹¹Ｉｎ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の４時間及び２４時間のｐｉでの生体内分布。バーは、平均を示し、少なくとも４個体の動物の１グラムあたりの％での注射した投与量（％ＩＤ／ｇ）として標準偏差で取る；動物の追加の群は、４時間でｐｉで窒息させたｉｎ ｖｉｖｏでの受容体について過剰［Ｔｙｒ⁴］ＢＮ（１００μｇ）を受ける。Ｂｌ＝血液、Ｌｉ＝肝臓、Ｈｅ＝心臓、Ｋｉ＝腎臓、Ｓｔ＝胃、Ｉｎ＝腸、Ｓｐ＝脾臓、Ｍｕ＝筋、Ｌｕ＝肺、Ｐａ＝膵臓、Ｆｅ＝大腿部、及びＴｕ＝ＰＣ−３腫瘍。高い取り込み及び保持を、実験腫瘍において、４時間で２８．６±６．０％ＩＤ／ｇ及び２４時間で２５．９±６．６％ＩＤ／ｇで観察する。この取り込みの高いパーセンテージを、過剰量の天然のボンベジン類似体の混注により著しく低減させることができた。

図１Ｂ：［¹¹¹Ｉｎ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１の注入の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラム。完全に残っている親ペプチドのパーセンテージは＞９１％である。

図１Ｃ：ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［¹⁷⁷Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１（¹⁷⁷Ｌｕ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の４時間、２４時間及び７２時間のｐｉでの生体内分布。バーは、平均を示し、少なくとも４個体の動物の１グラムあたりの％での注射した投与量（％ＩＤ／ｇ）として標準偏差で取る；動物の追加の群は、４時間でｐｉで窒息させたｉｎ ｖｉｖｏでの受容体について過剰［Ｔｙｒ⁴］ＢＮ（１００μｇ）を受ける。Ｂｌ＝血液、Ｌｉ＝肝臓、Ｈｅ＝心臓、Ｋｉ＝腎臓、Ｓｔ＝胃、Ｉｎ＝腸、Ｓｐ＝脾臓、Ｍｕ＝筋、Ｌｕ＝肺、Ｐａ＝膵臓、Ｆｅ＝大腿部、及びＴｕ＝ＰＣ−３腫瘍。膵臓の取り込みは、ますます高い腫瘍対膵臓の割合をもたらす腫瘍の取り込みよりも急速に、特に７２時間のｐｉで、減少する。

図１Ｄ：［¹⁷⁷Ｌｕ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１の注入の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムが、＞９２％の親ペプチドが完全に残っていることを示す。

図１Ｅ：ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［⁶⁷Ｇａ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１（⁶⁷Ｇａ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の４時間及び２４時間のｐｉでの生体内分布。バーは、平均を示し、少なくとも４個体の動物の１グラムあたりの％での注射した投与量（％ＩＤ／ｇ）として標準偏差で取る；動物の追加の群は、４時間でｐｉで窒息させたｉｎ ｖｉｖｏでの受容体について過剰［Ｔｙｒ⁴］ＢＮ（１００μｇ）を受ける。Ｂｌ＝血液、Ｌｉ＝肝臓、Ｈｅ＝心臓、Ｋｉ＝腎臓、Ｓｔ＝胃、Ｉｎ＝腸、Ｓｐ＝脾臓、Ｍｕ＝筋、Ｌｕ＝肺、Ｐａ＝膵臓、Ｆｅ＝大腿部、及びＴｕ＝ＰＣ−３腫瘍。高い腫瘍値（＞３０％ＩＤ／ｇ）が、１時間及び４時間のｐｉで放射性トレーサーにより得られる。

図１Ｆ：［⁶⁷Ｇａ］ＮｅｏＢＯＭＢ−１の注入の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムが、＞９７％の親ペプチドが完全に残っていることを示す。

図２Ａ：ＰＣ−３腫瘍（ｈＧＲＰＲ⁺）を有するメスのＳＣＩＤマウスにおける、［^99mＴｃ］ＮｅｏＢＯＭＢ−２（^99mＴｃ−Ｎ₄−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［Ｄ−Ｐｈｅ⁶，Ｈｉｓ−ＮＨＣＨ［（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂ ¹²，ｄｅｓ−Ｌｅｕ¹³，ｄｅｓ−Ｍｅｔ¹⁴］ＢＢＮ（６−１４））の１時間、４時間及び２４時間のｐｉでの生体内分布。バーは、平均を示し、少なくとも４個体の動物の１グラムあたりの％での注射した投与量（％ＩＤ／ｇ）として標準偏差で取る；動物の追加の群は、４時間でｐｉで窒息させたｉｎ ｖｉｖｏでの受容体について過剰［Ｔｙｒ⁴］ＢＮ（１００μｇ）を受ける。Ｂｌ＝血液、Ｌｉ＝肝臓、Ｈｅ＝心臓、Ｋｉ＝腎臓、Ｓｔ＝胃、Ｉｎ＝腸、Ｓｐ＝脾臓、Ｍｕ＝筋、Ｌｕ＝肺、Ｐａ＝膵臓、及びＴｕ＝ＰＣ−３腫瘍。高い腫瘍値（〜３０％ＩＤ／ｇ）が、１時間及び４時間のｐｉで放射性トレーサーにより得られ、２４時間のｐｉで非常に高いままである（＞２５％ＩＤ／ｇ）。

図２Ｂ：［^99mＴｃ］ＮｅｏＢＯＭＢ−２の注入の５分後の、ｅｘ−ｖｉｖｏでのマウスの血液のラジオクロマトグラムが、＞８８％の親ペプチドが完全に残っていることを示す。

Claims (18)

1. 放射標識したＧＲＰＲアンタゴニストであって、一般式：
   

   

   ［式中、Ｍは放射性金属であり、かつＣは安定してＭと結合する金属キレート剤であるか、あるいはＭＣは、放射性ハロゲンと結合されたＴｙｒ基又は補欠分子族であり、ここで、Ｍは、放射性ハロゲンであり；
   Ｓは、ＣおよびＰとの間に共有結合する以下のスペーサー：
   

   

   であり、ここで、ＳはＰのＮ末端に共有結合されており；かつ、
   Ｐは、
   

   

   である、前記放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
2. Ｍが、
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
3. 前記金属キレート剤Ｃが、二価及び三価の金属のための金属キレート剤である、請求項１又は２に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
4. 前記二価及び三価の金属のための金属キレート剤Ｃが、ＤＴＰＡキレート剤、ＮＯＴＡキレート剤、ＤＯＴＡキレート剤、もしくはＴＥＴＡキレート剤、又はこれらの二官能性の誘導体である、請求項３に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
5. 前記金属キレート剤Ｃが、
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
6. 前記金属キレート剤Ｃが、テクネチウム又はレニウムの放射性核種のための金属キレート剤である、請求項１又は２に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
7. 前記金属キレート剤Ｃが、Ｐ₂Ｓ₂供与体原子、Ｎ₂Ｓ₂供与体原子及びＮ₃Ｓ供与体原子の集団を含有する、非環式テトラアミンキレート剤、シクラムキレート剤、ＰｎＡＯキレート剤または四座キレート剤並びにこれらの二官能性誘導体からなる群から選択される、テクネチウム又はレニウムの放射性核種のための金属キレート剤であるか、あるいはＨＹＮＩＣ／ＣＯリガンドを基礎とするキレート剤であるか、あるいはトリカルボニル技術により有機金属錯体を形成する二座及び三座キレート剤である、請求項６に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
8. 前記金属キレート剤Ｃが、
   

   

   又はこれらの二官能性誘導体、トリカルボニル技術により有機金属錯体を形成する二座及び三座キレート剤、及び
   

   

   からなる群から選択される、テクネチウム又はレニウムの放射性核種のための金属キレート剤である、請求項７に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
9. Ｍが、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ，^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅまたは^１８８Ｒｅである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
10. アンタゴニストがＮｅｏＢＯＭＢ−１：
    

    

    （Ｍ−ＤＯＴＡ−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［ＤＰｈｅ^６，Ｈｉｓ^１２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２，ｄｅｓ−Ｌｅｕ^１３、ｄｅｓ−Ｍｅｔ^１４］ＢＢＮ（６−１４））である、請求項１に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
11. Ｍが、^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^６７Ｇａ又は^６８Ｇａである、請求項１０に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
12. アンタゴニストが、ＮｅｏＢＯＭＢ−２：
    

    

    （Ｍ−Ｎ_４−（ｐ−アミノベンジルアミン−ジグリコール酸）−［ＤＰｈｅ^６，Ｈｉｓ^１２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）］_２，ｄｅｓ−Ｌｅｕ^１３、ｄｅｓ−Ｍｅｔ^１４］ＢＢＮ（６−１４））である、請求項１に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
13. Ｍが、^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅまたは^１８８Ｒｅである、請求項１２に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
14. 医薬品として使用するための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
15. 原発及び／又は転移のＧＲＰＲ陽性ガンを検出、診断又は治療するための診断剤又は治療剤として使用するための、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
16. 前記ガンが、前立腺ガン、乳ガン、肺小細胞ガン、結腸癌腫、消化管間質性腫瘍、ガストリン産生腫瘍、腎細胞癌腫、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍、食道扁平上皮腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌腫、並びにＧＲＰＲ陽性である新形成に関連する血管系を示す卵巣、子宮内膜及び膵臓における腫瘍から選択される、請求項１５に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
17. 前記ガンがヒトのガンである、請求項１６に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニスト。
18. 請求項１から１３までのいずれか１項に記載の放射標識したＧＲＰＲアンタゴニストと、治療的に容認性の付形剤とを含む、医薬組成物。

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