JPH0714959B2 - 良性前立腺肥大剤及びその中間体の合成法 - Google Patents
良性前立腺肥大剤及びその中間体の合成法Info
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- JPH0714959B2 JPH0714959B2 JP1275124A JP27512489A JPH0714959B2 JP H0714959 B2 JPH0714959 B2 JP H0714959B2 JP 1275124 A JP1275124 A JP 1275124A JP 27512489 A JP27512489 A JP 27512489A JP H0714959 B2 JPH0714959 B2 JP H0714959B2
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- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明はイミダゾリドを共通の中間体として利用する
17β置換３−オキソ−４−アザステロイドの製造法に関
し、前記中間体からこれらのアザステロイドは形成され
る。
17β置換３−オキソ−４−アザステロイドの製造法に関
し、前記中間体からこれらのアザステロイドは形成され
る。
従来17β置換３−オキソ−４−アザステロイドは各々の
アザステロイドにつき異なる製造法を用いて製造され
た。
アザステロイドにつき異なる製造法を用いて製造され
た。
欧州特許願第85301122.9号は17置換３−オキソ−４−ア
ザステロイドの合成を論じている。この方法は４位で置
換されることができ、1,2位で二重結合を持つことがで
きる17β（２−ピリジルチオカルボニル）３−オキソ−
４−アザステロイドを形成することから成る。次いでこ
の化合物は置換されたアミンと反応して相当する17β
（Ｎ−カルバモイル）３−オキソ−４−アザステロイド
を形成するか、又はグリニャール試薬と反応して17βア
シル−３−オキソ−４−アザステロイドを形成すること
ができる。この方法は実行可能であるが、一方最終精製
物を得るためにクロマトグラフを要する欠点がある。
ザステロイドの合成を論じている。この方法は４位で置
換されることができ、1,2位で二重結合を持つことがで
きる17β（２−ピリジルチオカルボニル）３−オキソ−
４−アザステロイドを形成することから成る。次いでこ
の化合物は置換されたアミンと反応して相当する17β
（Ｎ−カルバモイル）３−オキソ−４−アザステロイド
を形成するか、又はグリニャール試薬と反応して17βア
シル−３−オキソ−４−アザステロイドを形成すること
ができる。この方法は実行可能であるが、一方最終精製
物を得るためにクロマトグラフを要する欠点がある。
Rasmussonら、J.Med.Chem.（1986年）、29巻、2298〜23
15ページも17βカルボキシ官能基を活性化するため17β
カルボキシ−アンドロスタン−３−オンを酸塩化物と反
応させて相当する17βカルボキシクロロ化合物を形成
し、続いてアミンで処理して17βアミドアナログを形成
する17β３−オキソ−４−アザステロイドの合成を論じ
ている。次いでこの生成物を酸化剤とアミンで処理して
ステロイドのＡ環に窒素を導入することにより17β置換
−３−オキソ−４−アザステロイドを形成する。この方
法の欠点は17βカルボキシクロロ基のアミン化の後で窒
素をステロイドのＡ環に導入できないことであり、これ
は形成したラクタム環が酸塩化物による活性化を阻害す
るからである。17β置換−３−オキソ−４−アザステロ
イドの合成を論じている米国特許第4,220,775号及び第
4,377,584号も参照されたい。
15ページも17βカルボキシ官能基を活性化するため17β
カルボキシ−アンドロスタン−３−オンを酸塩化物と反
応させて相当する17βカルボキシクロロ化合物を形成
し、続いてアミンで処理して17βアミドアナログを形成
する17β３−オキソ−４−アザステロイドの合成を論じ
ている。次いでこの生成物を酸化剤とアミンで処理して
ステロイドのＡ環に窒素を導入することにより17β置換
−３−オキソ−４−アザステロイドを形成する。この方
法の欠点は17βカルボキシクロロ基のアミン化の後で窒
素をステロイドのＡ環に導入できないことであり、これ
は形成したラクタム環が酸塩化物による活性化を阻害す
るからである。17β置換−３−オキソ−４−アザステロ
イドの合成を論じている米国特許第4,220,775号及び第
4,377,584号も参照されたい。
本発明の方法により形成した17β置換−３−オキソ−４
−アザステロイドはアザステロイドのＡ環の1,2位の間
に二重結合を持つこともできる。この二重結合は本発明
の方法の任意の段階でアザステロイドに導入することが
できる。これはイミダゾリド形成前、イミダゾリド形成
後、もしくは17βケトン又はアミドの導入後を含む。1,
2二重結合導入は当該技術分野で公知である。Back,T.
G.、J.Org、Chem.（1981年）、46巻、1442ページ、及び
Rasmussonら、J.Med.Chem.（1986年）、29巻、2298ペー
ジを参照されたい。
−アザステロイドはアザステロイドのＡ環の1,2位の間
に二重結合を持つこともできる。この二重結合は本発明
の方法の任意の段階でアザステロイドに導入することが
できる。これはイミダゾリド形成前、イミダゾリド形成
後、もしくは17βケトン又はアミドの導入後を含む。1,
2二重結合導入は当該技術分野で公知である。Back,T.
G.、J.Org、Chem.（1981年）、46巻、1442ページ、及び
Rasmussonら、J.Med.Chem.（1986年）、29巻、2298ペー
ジを参照されたい。
本発明の一部分であるイミダゾリドの形成は３−オキソ
−４−アザステロイドの17βカルボン酸官能基を活性化
するために必要である。イミダゾリドの形成と他の化合
物形成のためその中間体としての使用は当該技術分野で
公知である。
−４−アザステロイドの17βカルボン酸官能基を活性化
するために必要である。イミダゾリドの形成と他の化合
物形成のためその中間体としての使用は当該技術分野で
公知である。
Brooksら、Angew、Chem.Int.Ed.Engl.（1979年）１号、
18ページはケトン形成におけるイミダゾリド中間体の使
用を論じており参照されたい。しかしながら、そこには
本発明に開示しているようなアミドの形成におけるイミ
ダゾリド中間体の使用を論じてはいない。又、従来３−
オキソ−４−アザステロイドの合成にイミダゾリド中間
体を利用することは知られていない。
18ページはケトン形成におけるイミダゾリド中間体の使
用を論じており参照されたい。しかしながら、そこには
本発明に開示しているようなアミドの形成におけるイミ
ダゾリド中間体の使用を論じてはいない。又、従来３−
オキソ−４−アザステロイドの合成にイミダゾリド中間
体を利用することは知られていない。
本発明の方法は種々な17β置換−３−オキソ−４−アザ
ステロイドを形成することができる共通の中間体として
使用するイミダゾリドの合成を提供するものである。こ
の方法は多段階工程と従来技術に付随するクロマトグラ
フを回避する。
ステロイドを形成することができる共通の中間体として
使用するイミダゾリドの合成を提供するものである。こ
の方法は多段階工程と従来技術に付随するクロマトグラ
フを回避する。
本発明はイミダゾリドを共通の中間体として利用する17
β置換３−オキソ−４−アザステロイドの合成を提供す
る。従って本発明は式 ［式中、 Ｒは（ｉ）炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、 （ii）水素が水酸基、カルボン酸又は炭素数１〜４のア
ルキルエステルで置換されている炭素数１〜12の直鎖又
は分枝鎖のアルキル基、 （iii）炭素数３〜６のシクロアルキル基、 （iv）フェニル基、 （ｖ）OR1（式中、R1は水素もしくはアルカリ金属、直
鎖又は分枝鎖のＣ１〜18アルキル基もしくはベンジル基
である。）、 （vi）NHR2R3（式中、R2とR3は各々独立に水素；直鎖又
は分枝鎖のＣ１〜12アルキル基；水酸基、カルボン酸又
はＣ１〜４アルキルエステルで置換された水素を持つ直
鎖又は分枝鎖のＣ１〜12アルキル基;C３〜10シクロアル
キル基；フェニル基から選ばれるか、又はR2とR3はそれ
らが結合している窒素と共に酸素と窒素からえらばれる
１つまでの他のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和された
環を表わす。）であり、 R7は水素、メチル基又はエチル基であり、 Ａは（１）−CH2−CH2−、 （２）−CH＝CH−である］の化合物の製造法において、 式 のイミダゾリドをグリニャール試薬の存在下で式NHR4R5
（式中、R4とR5は独立に水素；直鎖又は分枝鎖のＣ
１〜12アルキル基；水酸基、カルボン酸又はＣ１〜４ア
ルキルエステルで置換された水素を持つ直鎖又は分枝鎖
のＣ１〜12アルキル基;C３〜10シクロアルキル基；フェ
ニル基から成る群より選ばれるか、又はR4とR5はそれら
が結合している窒素と共に酸素と窒素から選ばれる１つ
までの他のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和された環を
表わす。）の化合物と反応させるか、又は式IIの化合物
を式R6MgX（式中、R6は（１）炭素数１〜12の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基、（２）水素が水酸基、カルボン酸
又は炭素数１〜４のアルキルエステルで置換されている
炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、 （３）炭素数３〜６のシクロアルキル基、 （４）フェニル基、 （５）OR7（式中、R7は水素、アルカリ金属、直鎖又は
分枝鎖のＣ１〜18アルキル基、ベンジル基である。）で
あり、又 Ｘは塩素、臭素及びヨウ素から成る群より選ばれるハロ
ゲンである。）の化合物と反応させることを含んで成る
方法を提供する。
β置換３−オキソ−４−アザステロイドの合成を提供す
る。従って本発明は式 ［式中、 Ｒは（ｉ）炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、 （ii）水素が水酸基、カルボン酸又は炭素数１〜４のア
ルキルエステルで置換されている炭素数１〜12の直鎖又
は分枝鎖のアルキル基、 （iii）炭素数３〜６のシクロアルキル基、 （iv）フェニル基、 （ｖ）OR1（式中、R1は水素もしくはアルカリ金属、直
鎖又は分枝鎖のＣ１〜18アルキル基もしくはベンジル基
である。）、 （vi）NHR2R3（式中、R2とR3は各々独立に水素；直鎖又
は分枝鎖のＣ１〜12アルキル基；水酸基、カルボン酸又
はＣ１〜４アルキルエステルで置換された水素を持つ直
鎖又は分枝鎖のＣ１〜12アルキル基;C３〜10シクロアル
キル基；フェニル基から選ばれるか、又はR2とR3はそれ
らが結合している窒素と共に酸素と窒素からえらばれる
１つまでの他のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和された
環を表わす。）であり、 R7は水素、メチル基又はエチル基であり、 Ａは（１）−CH2−CH2−、 （２）−CH＝CH−である］の化合物の製造法において、 式 のイミダゾリドをグリニャール試薬の存在下で式NHR4R5
（式中、R4とR5は独立に水素；直鎖又は分枝鎖のＣ
１〜12アルキル基；水酸基、カルボン酸又はＣ１〜４ア
ルキルエステルで置換された水素を持つ直鎖又は分枝鎖
のＣ１〜12アルキル基;C３〜10シクロアルキル基；フェ
ニル基から成る群より選ばれるか、又はR4とR5はそれら
が結合している窒素と共に酸素と窒素から選ばれる１つ
までの他のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和された環を
表わす。）の化合物と反応させるか、又は式IIの化合物
を式R6MgX（式中、R6は（１）炭素数１〜12の直鎖又は
分枝鎖のアルキル基、（２）水素が水酸基、カルボン酸
又は炭素数１〜４のアルキルエステルで置換されている
炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、 （３）炭素数３〜６のシクロアルキル基、 （４）フェニル基、 （５）OR7（式中、R7は水素、アルカリ金属、直鎖又は
分枝鎖のＣ１〜18アルキル基、ベンジル基である。）で
あり、又 Ｘは塩素、臭素及びヨウ素から成る群より選ばれるハロ
ゲンである。）の化合物と反応させることを含んで成る
方法を提供する。
相当する17β置換３−オキソ−４−アザステロイドの製
造に有用な新規なイミダゾリド化合物もこれらイミダゾ
リドの製造法と同様に本発明の重要な部分である。本発
明の方法により製造されるアザステロイド化合物は尋常
性瘡、脂漏、女性粗毛症、男性パターン脱毛症を含む
アンドロゲン性脱毛症、前立腺腫瘍及び良性前立腺肥大
症の高アンドロゲン性状態の局所又は全身投与による治
療に有用なテストステロン−５α還元酵素阻害剤であ
る。
造に有用な新規なイミダゾリド化合物もこれらイミダゾ
リドの製造法と同様に本発明の重要な部分である。本発
明の方法により製造されるアザステロイド化合物は尋常
性瘡、脂漏、女性粗毛症、男性パターン脱毛症を含む
アンドロゲン性脱毛症、前立腺腫瘍及び良性前立腺肥大
症の高アンドロゲン性状態の局所又は全身投与による治
療に有用なテストステロン−５α還元酵素阻害剤であ
る。
一般に本発明の方法は鉄触媒の存在下又は不存在下でイ
ミダゾリドを炭素求核性基と反応させて17βケト３−オ
キソ−４−アザステロイドを生成させることを含む。又
はイミダゾリドを予めグリニャール試薬により活性化し
た窒素求核性基と反応させて17βアミド３−オキソ−４
−アザステロイドを生成させる。
ミダゾリドを炭素求核性基と反応させて17βケト３−オ
キソ−４−アザステロイドを生成させることを含む。又
はイミダゾリドを予めグリニャール試薬により活性化し
た窒素求核性基と反応させて17βアミド３−オキソ−４
−アザステロイドを生成させる。
炭素求核性基は式R6MgX（R6は前に定義した通りであ
り、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。）のグリニャー
ル試薬である。イミダゾリドのケトン化の反応式は次の
ように表すことができる。
り、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素である。）のグリニャー
ル試薬である。イミダゾリドのケトン化の反応式は次の
ように表すことができる。
β水素を含むグリニャール試薬をイミダゾリドのケトン
化に使用する場合第二アルコールが形成することがあ
る。これはグリニャール試薬のβ水素から水素化物移動
により起こる。この第二アルコール形成はFeCl3又はFe
（acac）３のような鉄触媒の使用により尿化（urinize
d）することができる。グリニャール試薬のR6基にβ水
素が存在しない場合は第二アルコール形成の危険はな
く、鉄触媒を必要としない。
化に使用する場合第二アルコールが形成することがあ
る。これはグリニャール試薬のβ水素から水素化物移動
により起こる。この第二アルコール形成はFeCl3又はFe
（acac）３のような鉄触媒の使用により尿化（urinize
d）することができる。グリニャール試薬のR6基にβ水
素が存在しない場合は第二アルコール形成の危険はな
く、鉄触媒を必要としない。
窒素求核性基はNHR4R5（R4とR5は前に定義した通りであ
る。）のアミンによって表される。このアミンは式R6Mg
X（R6は前に定義した通りであり、Ｘは塩素、臭素又は
ヨウ素である。）のグリニャール試薬と反応させること
により活性化しなければならない。アミンを活性化した
後、それはD1イミダゾリドと反応して相当する17βアミ
ドD13−オキソ−４−アザステロイドを形成する。この
反応式は次のように表すことができる。
る。）のアミンによって表される。このアミンは式R6Mg
X（R6は前に定義した通りであり、Ｘは塩素、臭素又は
ヨウ素である。）のグリニャール試薬と反応させること
により活性化しなければならない。アミンを活性化した
後、それはD1イミダゾリドと反応して相当する17βアミ
ドD13−オキソ−４−アザステロイドを形成する。この
反応式は次のように表すことができる。
ここに開示する方法により形成される新規なイミダゾリ
ド中間体も本発明の重要な部分である。
ド中間体も本発明の重要な部分である。
イミダゾリド中間体は式 （式中、R7は水素、メチル基又はエチル基であり、Ａは
（１）−CH2−CH2−、（２）−CH＝CH−である。）の化
合物である。
（１）−CH2−CH2−、（２）−CH＝CH−である。）の化
合物である。
新規なイミダゾリド中間体は２つの方法のいずれかによ
り形成することができる。
り形成することができる。
第一の合成法では17βカルボキシ−３−オキソ−４−置
換−４−アザ−アンドロスタン−３−オン又は相当する
Δ１不飽和化合物をカルボニルイミダゾールと反応させ
てイミダゾリド中間体を形成する。反応式は次のように
表すことができる。
換−４−アザ−アンドロスタン−３−オン又は相当する
Δ１不飽和化合物をカルボニルイミダゾールと反応させ
てイミダゾリド中間体を形成する。反応式は次のように
表すことができる。
式中、R7とＡは上で定義した通りである。カルボニルジ
イミダゾールと17βカルボキシ−３−オキソ−４−置換
−４−アザ−アンドロタン−３−オン又は相当するΔ１
不飽和化合物は容易に入手可能な出発物質であるか又は
当該技術分野で公知の方法により合成することができ
る。
イミダゾールと17βカルボキシ−３−オキソ−４−置換
−４−アザ−アンドロタン−３−オン又は相当するΔ１
不飽和化合物は容易に入手可能な出発物質であるか又は
当該技術分野で公知の方法により合成することができ
る。
又はイミダゾリドは17βカルボキシ−３−オキソ−４−
置換−４−アザ−アンドロスタン−３−オン又は相当す
るΔ１不飽和化合物をスルホニルジイミダゾールと反応
させることにより形成することができる。アザステロイ
ドは容易に入手可能な出発物質であるが、スルホニルジ
イミダゾールはイミダゾールを塩化チオニルと反応させ
ることにより合成しなければならない。上述の合成の反
応式は次の通りである。
置換−４−アザ−アンドロスタン−３−オン又は相当す
るΔ１不飽和化合物をスルホニルジイミダゾールと反応
させることにより形成することができる。アザステロイ
ドは容易に入手可能な出発物質であるが、スルホニルジ
イミダゾールはイミダゾールを塩化チオニルと反応させ
ることにより合成しなければならない。上述の合成の反
応式は次の通りである。
本発明の１つの具体化においては、１−［［（５α,17
β）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−
17−イル］カルボニル］−１−Ｈイミダゾールは臭化エ
チルマグネシウムの存在下でtert−ブチルアミンと反応
して本発明の好ましい化合物であるＮ−（1,1−ジメチ
ルエチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−１−エン−17β−カルボキサミドを形成する。
β）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−
17−イル］カルボニル］−１−Ｈイミダゾールは臭化エ
チルマグネシウムの存在下でtert−ブチルアミンと反応
して本発明の好ましい化合物であるＮ−（1,1−ジメチ
ルエチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−１−エン−17β−カルボキサミドを形成する。
本発明の他の具体化においては、１−［［（５α,17
β）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−
17−イル］カルボニル］−1Hイミダゾールは塩化第二鉄
の存在下で塩化イソブチルマグネシウと反応して本発明
の他の好ましい化合物である23−メチル−４−アザ−21
−ノル−５α−コル−１−エン−3,20−ジオンを形成す
る。
β）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−
17−イル］カルボニル］−1Hイミダゾールは塩化第二鉄
の存在下で塩化イソブチルマグネシウと反応して本発明
の他の好ましい化合物である23−メチル−４−アザ−21
−ノル−５α−コル−１−エン−3,20−ジオンを形成す
る。
次の実施例はこの発明を限定するものと考えるべきでは
なく、本発明を完成する方法を例証する役割をなすと考
えるべきである。
なく、本発明を完成する方法を例証する役割をなすと考
えるべきである。
実施例１ １−［［（５α,17β）−３−オキソ−４−アザアンド
ロスト−１−エン−17−イル］カルボニル］−1Hイミダ
ゾール 窒素導入口、オーバーヘッド撹拌機及び内部熱電対を備
えた3Lの三首フラスコに300.0gの３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボン酸と
1800mlのジクロロメタンを添加した。カルボニルジイミ
ダゾール（160.8g）を20gづつ20分間にわたって添加し
た。
ロスト−１−エン−17−イル］カルボニル］−1Hイミダ
ゾール 窒素導入口、オーバーヘッド撹拌機及び内部熱電対を備
えた3Lの三首フラスコに300.0gの３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボン酸と
1800mlのジクロロメタンを添加した。カルボニルジイミ
ダゾール（160.8g）を20gづつ20分間にわたって添加し
た。
反応は生成するイミダゾールによって自動接触されるよ
うに見え、添加開始後数分間は反応の兆候は認められな
い。反応が進むにつれて固体は徐々に溶解し、生成する
溶液は濃いこはく色になる。ガス発生は観察されるが、
推奨する添加速度では問題にならないことが認められて
いる。添加の過程では僅かな温度上昇（約２℃）のみが
観察される。
うに見え、添加開始後数分間は反応の兆候は認められな
い。反応が進むにつれて固体は徐々に溶解し、生成する
溶液は濃いこはく色になる。ガス発生は観察されるが、
推奨する添加速度では問題にならないことが認められて
いる。添加の過程では僅かな温度上昇（約２℃）のみが
観察される。
添加が完了した後混合物を20分間熟成させ、次いで大気
圧下で約1Lまで濃縮した。ジクロロメタンの除去を継続
する一方、テトラヒドロフランを添加漏斗を経て液量を
1Lに保つ速度で添加した。1500mlのテトラヒドロフラン
を添加した後65℃の一定の蒸溜温度が得られ、混合物を
室温まで冷却させ、一晩撹拌した。生成物を窒素気流下
で過して分離し、フィルターケーキを160mlのテトラ
ヒドロフランで２回洗浄した。窒素気流下60℃で乾燥し
て304.8gの黄褐色固体を得、このものは100重量％純度
であることが判明した（収率91.5％）。
圧下で約1Lまで濃縮した。ジクロロメタンの除去を継続
する一方、テトラヒドロフランを添加漏斗を経て液量を
1Lに保つ速度で添加した。1500mlのテトラヒドロフラン
を添加した後65℃の一定の蒸溜温度が得られ、混合物を
室温まで冷却させ、一晩撹拌した。生成物を窒素気流下
で過して分離し、フィルターケーキを160mlのテトラ
ヒドロフランで２回洗浄した。窒素気流下60℃で乾燥し
て304.8gの黄褐色固体を得、このものは100重量％純度
であることが判明した（収率91.5％）。
反応の完了は液体クロマトグラフ分析により決定した。
テトラヒドロフランは４Å分子ふるい（KF＝27μg/ml）
上で乾燥した。フィルターケーキの量は約600mlであっ
た。
テトラヒドロフランは４Å分子ふるい（KF＝27μg/ml）
上で乾燥した。フィルターケーキの量は約600mlであっ
た。
実施例２ １−［［（５α,17β）−３−オキソ−４−アザアンド
ロスト−１−エン−17イル］−カルボニル］−1Hイミダ
ゾール 1gのイミダゾールを6mlのテトラヒドロフランに溶解し
た。この溶液に4mlのテトラヒドロフラン中SOCl2（0.43
g）の溶液を窒素ガス下で撹拌しながら１時間にわたっ
て添加した。沈殿したイミダゾール塩酸を窒素下で過
し、液を2mlのテトラヒドロフラン中0.319gの３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17β
カルボン酸の懸濁液に添加した。混合物を窒素下20℃で
１時間撹拌し、過して0.294gのイミダゾリドを得た。
ロスト−１−エン−17イル］−カルボニル］−1Hイミダ
ゾール 1gのイミダゾールを6mlのテトラヒドロフランに溶解し
た。この溶液に4mlのテトラヒドロフラン中SOCl2（0.43
g）の溶液を窒素ガス下で撹拌しながら１時間にわたっ
て添加した。沈殿したイミダゾール塩酸を窒素下で過
し、液を2mlのテトラヒドロフラン中0.319gの３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−17β
カルボン酸の懸濁液に添加した。混合物を窒素下20℃で
１時間撹拌し、過して0.294gのイミダゾリドを得た。
実施例３ 23−メチル−４−アザ−21−ノル−５α−コル−１−エ
ン−3.20ジオン テトラヒドロフラン中塩化第二鉄の0.02M溶液を500mlの
テトラヒドロフランに1.6gの無水第一鉄を添加し、次い
で16gの４Å分子ふるいを添加することにより調製し
た。混合物は使用前一晩静置した。125mlの添加漏斗、
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口及び内部熱電対を備
えた1Lの三首フラスコにテトラヒドロフラン中0.02M塩
化第二鉄の375mlと25.0gの３−オキソ−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−17βカルボン酸を添加し
た。生成するスラリーをドライアイス／アセトン浴を使
用して撹拌し、−10℃に冷却した。塩化イソブチルマグ
ネシウムの2.0M溶液（85.1ml、2.5モル当量）を内部温
度を−６℃以下に保ちながら添加漏斗を経て25分間にわ
たって添加した。温度は添加を始めた段階で大部分上昇
し、恐らくラクタムの速やかな脱プロトン化によるもの
と思われる。塩化イソブチルマグネシウムの最初の25ml
を一旦添加するとより速やかな添加が可能である。
ン−3.20ジオン テトラヒドロフラン中塩化第二鉄の0.02M溶液を500mlの
テトラヒドロフランに1.6gの無水第一鉄を添加し、次い
で16gの４Å分子ふるいを添加することにより調製し
た。混合物は使用前一晩静置した。125mlの添加漏斗、
オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口及び内部熱電対を備
えた1Lの三首フラスコにテトラヒドロフラン中0.02M塩
化第二鉄の375mlと25.0gの３−オキソ−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−17βカルボン酸を添加し
た。生成するスラリーをドライアイス／アセトン浴を使
用して撹拌し、−10℃に冷却した。塩化イソブチルマグ
ネシウムの2.0M溶液（85.1ml、2.5モル当量）を内部温
度を−６℃以下に保ちながら添加漏斗を経て25分間にわ
たって添加した。温度は添加を始めた段階で大部分上昇
し、恐らくラクタムの速やかな脱プロトン化によるもの
と思われる。塩化イソブチルマグネシウムの最初の25ml
を一旦添加するとより速やかな添加が可能である。
添加が完了した後混合物を−10℃に1.5時間保ち、追加
の塩化イソブチルマグネシウム（17.0ml、0.5モル当
量）を添加した。反応は45分後液体クロマトグラフで分
析した結果99％以上完了し、０℃に冷却し激しく撹拌す
る250mlの2NHCl中に混合物を速やかにサイホン輸送して
反応を停止した。混合物は室温まで加温し窒素下で一晩
撹拌した。過（120ml中級ガラス過器）し、30mlの2
NHClで洗浄し、空気流中で１時間乾燥して23.9gの白色
固体を得、これは液体クロマトグラフ分析によると87％
生成物であった（20.8g、分析収率86％）。
の塩化イソブチルマグネシウム（17.0ml、0.5モル当
量）を添加した。反応は45分後液体クロマトグラフで分
析した結果99％以上完了し、０℃に冷却し激しく撹拌す
る250mlの2NHCl中に混合物を速やかにサイホン輸送して
反応を停止した。混合物は室温まで加温し窒素下で一晩
撹拌した。過（120ml中級ガラス過器）し、30mlの2
NHClで洗浄し、空気流中で１時間乾燥して23.9gの白色
固体を得、これは液体クロマトグラフ分析によると87％
生成物であった（20.8g、分析収率86％）。
液（水溶液及び有機溶媒溶液）とHCl洗浄液の液体ク
ロマトグラフ分析は生成物の1.1％損失を示した。
ロマトグラフ分析は生成物の1.1％損失を示した。
固体を100mlの熱酸に溶解し、液量を溶液が飽和するま
で窒素気流下で約80mlに減らした。撹拌している溶液を
室温までゆっくり冷却し、一晩熟成させた。過（60ml
中級ガラス過器）し、各々0.5ベッド量の酢酸及び20
％酢酸水溶液で洗浄して灰白色結晶を得、これを空気流
下で１時間次いで窒素気流下40〜50℃で乾燥して14.3g
のステロイド性ケトンを得た（収率59.5％、純度97.1
％）。
で窒素気流下で約80mlに減らした。撹拌している溶液を
室温までゆっくり冷却し、一晩熟成させた。過（60ml
中級ガラス過器）し、各々0.5ベッド量の酢酸及び20
％酢酸水溶液で洗浄して灰白色結晶を得、これを空気流
下で１時間次いで窒素気流下40〜50℃で乾燥して14.3g
のステロイド性ケトンを得た（収率59.5％、純度97.1
％）。
実施例４ （５α,17β）−17−（２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オン 125mlの添加漏斗、オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口
及び内部熱電対を備えた1Lの三首フラスコに500mlのテ
トラヒドロフランと25.0gの３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−17βカルボン酸を添加し
た。生成するスラリーを撹拌しドライアイス／アセトン
浴を用いて−35℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネ
シウムの2.0M溶液（85.1ml、2.5モル当量）を内部温度
を−33℃以下に保ちながら添加漏斗で25分間にわたって
添加した。温度は添加を始めた段階で大部分上昇し、こ
れは恐らくラクタムの速やかな脱プロトン化によるもの
と思われる。塩化イソブチルマグネシウムの最初の約25
mlを一旦添加するとより速やかな添加が可能になる。
ル）−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オン 125mlの添加漏斗、オーバーヘッド撹拌機、窒素導入口
及び内部熱電対を備えた1Lの三首フラスコに500mlのテ
トラヒドロフランと25.0gの３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−17βカルボン酸を添加し
た。生成するスラリーを撹拌しドライアイス／アセトン
浴を用いて−35℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネ
シウムの2.0M溶液（85.1ml、2.5モル当量）を内部温度
を−33℃以下に保ちながら添加漏斗で25分間にわたって
添加した。温度は添加を始めた段階で大部分上昇し、こ
れは恐らくラクタムの速やかな脱プロトン化によるもの
と思われる。塩化イソブチルマグネシウムの最初の約25
mlを一旦添加するとより速やかな添加が可能になる。
添加が完了した後混合物を−33゜ないし−37℃で1.5時
間熟成させ、追加の塩化イソプロピルマグネシウム（1
7.0ml、0.5モル当量）を添加した。０゜まで１時間にわ
たってゆっくり加温し30分間経過させた後、反応は液体
クロマトグラフで分析した結果99％以上完了しており、
０℃に冷却し激しく撹拌している250mlの2NHCl中に混合
物を速やかにサイホン輸送して反応を停止した。
間熟成させ、追加の塩化イソプロピルマグネシウム（1
7.0ml、0.5モル当量）を添加した。０゜まで１時間にわ
たってゆっくり加温し30分間経過させた後、反応は液体
クロマトグラフで分析した結果99％以上完了しており、
０℃に冷却し激しく撹拌している250mlの2NHCl中に混合
物を速やかにサイホン輸送して反応を停止した。
塩化ナトリウム（17g）を添加し、得られる混合物を室
温まで加温し窒素下で一晩撹拌した。混合物を分液漏斗
に注入し、２時間静置して層を分離した。有機溶液を中
級ガラス過器を通して過し、常圧下蒸溜により150m
lに濃縮した。酢酸（100ml）を液量を150mlに保つ速度
で添加し、80mlの液量になるまで濃縮を継続した。100
℃に冷却後、水（20ml）を10分間にわたって添加し、混
合物を室温までゆっくり冷却し一晩経過させた。
温まで加温し窒素下で一晩撹拌した。混合物を分液漏斗
に注入し、２時間静置して層を分離した。有機溶液を中
級ガラス過器を通して過し、常圧下蒸溜により150m
lに濃縮した。酢酸（100ml）を液量を150mlに保つ速度
で添加し、80mlの液量になるまで濃縮を継続した。100
℃に冷却後、水（20ml）を10分間にわたって添加し、混
合物を室温までゆっくり冷却し一晩経過させた。
過（60mlガラス過器）し、２ベッド量の40％酢酸水
溶液で洗浄し、140℃、約1mmHgで20時間乾燥して17.5g
の灰白色結晶性固体を得た（収率74.6％、純度98.7
％）。
溶液で洗浄し、140℃、約1mmHgで20時間乾燥して17.5g
の灰白色結晶性固体を得た（収率74.6％、純度98.7
％）。
実施例５ Ｎ−（1.1−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボキサミ
ド 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗及びオーバー
ヘッド撹拌機を備えた三首丸底フラスコに12gのΔ１イ
ミダゾリド（実施例１又は２から）及び360mlのテトラ
ヒドロフランを添加した。スラリーを０℃に冷却し、こ
れに添加漏斗を経てtert−ブチルアミン（12.1ml、115.
6mmol）を添加した。テトラヒドロフラン中臭化エチル
マグネシウムの溶液（56.2ml、2.0M、112.4mmol）を10
分間にわたって添加した。容器温度は添加中10℃増加す
ることが観察された。混合物を還流下で5.5時間加熱し
（出発物質の0.1面積％以下を含有する）、次いで室温
まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（320ml）を
添加した。反応停止中温度は34℃に上昇した。
−５α−アンドロスト−１−エン−17β−カルボキサミ
ド 窒素導入口、還流コンデンサー、添加漏斗及びオーバー
ヘッド撹拌機を備えた三首丸底フラスコに12gのΔ１イ
ミダゾリド（実施例１又は２から）及び360mlのテトラ
ヒドロフランを添加した。スラリーを０℃に冷却し、こ
れに添加漏斗を経てtert−ブチルアミン（12.1ml、115.
6mmol）を添加した。テトラヒドロフラン中臭化エチル
マグネシウムの溶液（56.2ml、2.0M、112.4mmol）を10
分間にわたって添加した。容器温度は添加中10℃増加す
ることが観察された。混合物を還流下で5.5時間加熱し
（出発物質の0.1面積％以下を含有する）、次いで室温
まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（320ml）を
添加した。反応停止中温度は34℃に上昇した。
25℃に冷却後30mlの水を添加して無機塩を溶解した。混
合物を分液漏斗に注入し、１時間静置してから層を分離
した。液体クロマトグラフ分析（442ml溶液、2.0mlを10
0mlに希釈）はテトラヒドロフラン溶液中に11.24gの生
成物（純度97.6面積％）が存在し、一方水層（400ml、1
0mlをHOAc、水及びアセトニトリルで100mlに希釈）には
痕跡量の生成物（18mg）のみが残存することを示した。
テトラヒドロフラン溶液をロータリーエバポレーターで
200mlに濃縮し、濃縮物を200mlのジクロロメタンで希釈
した。この溶液を分液漏斗中で200mlの2NHClで洗浄し
た。15分間静置したのち層を分離し前のように分析し
た。有機溶液は11.3gの生成物（収率101％）を含み、一
方水層は生成物が検出されなかった。有機溶液をオーバ
ーヘッド撹拌機、分液漏斗、及び蒸溜装置を備えた250m
lの三首フラスコ中で常圧窒素下で40mlに濃縮した。最
終の浴温は100℃であり蒸気温度は65℃であった。酢酸
エチル（60ml、４Å分子ふるい（KF＝35μg/ml）上で乾
燥）を添加し、100mlの一定の液量を保つように酢酸エ
チルを添加しながら蒸溜を継続した。180mlを添加した
後、GC分析（DB−１ 15m×0.25mm、膜厚1.0ミクロン、
JSW番号＃82804、オーブン80℃、インジェクター250
℃、4psi、酢酸エチル3.44分、THF3.76分）によると蒸
溜液中には0.4面積％以下のテトラヒドロフランが残存
していた。液量を50mlに減らし、追加の60mlの酢酸エチ
ルを添加し、液量を40mlに減らした。混合物を20分間に
わたって室温まで冷却し（KF＝132μg/ml）、次いで０
℃に１時間保った後窒素下で過（60ml中級ガラス過
器）した。フィルターケーキを20mlの冷乾燥酢酸エチル
と10mlのヘキサンで洗浄した。得られる白色固体を窒素
ガス下60℃で一晩乾燥して9.53gの生成物（標準に対し
て97.4％純度、99.9面積％純度、収率83％）を得た。
合物を分液漏斗に注入し、１時間静置してから層を分離
した。液体クロマトグラフ分析（442ml溶液、2.0mlを10
0mlに希釈）はテトラヒドロフラン溶液中に11.24gの生
成物（純度97.6面積％）が存在し、一方水層（400ml、1
0mlをHOAc、水及びアセトニトリルで100mlに希釈）には
痕跡量の生成物（18mg）のみが残存することを示した。
テトラヒドロフラン溶液をロータリーエバポレーターで
200mlに濃縮し、濃縮物を200mlのジクロロメタンで希釈
した。この溶液を分液漏斗中で200mlの2NHClで洗浄し
た。15分間静置したのち層を分離し前のように分析し
た。有機溶液は11.3gの生成物（収率101％）を含み、一
方水層は生成物が検出されなかった。有機溶液をオーバ
ーヘッド撹拌機、分液漏斗、及び蒸溜装置を備えた250m
lの三首フラスコ中で常圧窒素下で40mlに濃縮した。最
終の浴温は100℃であり蒸気温度は65℃であった。酢酸
エチル（60ml、４Å分子ふるい（KF＝35μg/ml）上で乾
燥）を添加し、100mlの一定の液量を保つように酢酸エ
チルを添加しながら蒸溜を継続した。180mlを添加した
後、GC分析（DB−１ 15m×0.25mm、膜厚1.0ミクロン、
JSW番号＃82804、オーブン80℃、インジェクター250
℃、4psi、酢酸エチル3.44分、THF3.76分）によると蒸
溜液中には0.4面積％以下のテトラヒドロフランが残存
していた。液量を50mlに減らし、追加の60mlの酢酸エチ
ルを添加し、液量を40mlに減らした。混合物を20分間に
わたって室温まで冷却し（KF＝132μg/ml）、次いで０
℃に１時間保った後窒素下で過（60ml中級ガラス過
器）した。フィルターケーキを20mlの冷乾燥酢酸エチル
と10mlのヘキサンで洗浄した。得られる白色固体を窒素
ガス下60℃で一晩乾燥して9.53gの生成物（標準に対し
て97.4％純度、99.9面積％純度、収率83％）を得た。
実施例６ 22（RS）−メチル−４−アザ−21−ノル−５α−コル−
１−エン−3,20−ジオン 22.5gの１−［［（５α,17β）−３−オキソ−４−アザ
アンドロスト−１−エン−17イル］−カルボニル］−1H
イミダゾール（純度96％）を100mlのテトラヒドロフラ
ンに懸濁し、−40℃に冷却し、エーテル中塩化sec−ブ
チルマグネシウムの2M溶液の150mlをドライアイス／メ
タノール浴で反応温度を−30℃以下に保ちながら速やか
に添加した。次いで反応混合物温度を−15℃に上げた。
次いで300mlの0.02MFe（acac）3/テトラヒドロフラン溶
液を温度を−12ないし−16℃に保ちながら20分間にわた
って添加した。添加完了の10分後液体クロマトグラフ試
料は22.4面積％の生成物と0.2面積％のイミダゾリドを
示した。反応混合物を230mlのCH2Cl2と230mlの2NHClの
冷たい撹拌している混液（０℃）中に10分間にわたって
添加し反応を停止した。温度は15℃に上がった。底の水
層を分離した（300ml）。有機層（895ml）は液体クロマ
トグラフ分析によると12.6gのケトンを含有していた。
有機層を230mlの１モルNaHCO3、230mlの2NHCl及び230ml
のH2Oで洗浄した。有機層（780ml）は液体クロマトグラ
フによると12.3gの生成物を含有していた（収率58.3
％）。生成物を蒸溜により溶媒を酢酸エチルに変えるこ
とにより80％回収率で結晶化した。
１−エン−3,20−ジオン 22.5gの１−［［（５α,17β）−３−オキソ−４−アザ
アンドロスト−１−エン−17イル］−カルボニル］−1H
イミダゾール（純度96％）を100mlのテトラヒドロフラ
ンに懸濁し、−40℃に冷却し、エーテル中塩化sec−ブ
チルマグネシウムの2M溶液の150mlをドライアイス／メ
タノール浴で反応温度を−30℃以下に保ちながら速やか
に添加した。次いで反応混合物温度を−15℃に上げた。
次いで300mlの0.02MFe（acac）3/テトラヒドロフラン溶
液を温度を−12ないし−16℃に保ちながら20分間にわた
って添加した。添加完了の10分後液体クロマトグラフ試
料は22.4面積％の生成物と0.2面積％のイミダゾリドを
示した。反応混合物を230mlのCH2Cl2と230mlの2NHClの
冷たい撹拌している混液（０℃）中に10分間にわたって
添加し反応を停止した。温度は15℃に上がった。底の水
層を分離した（300ml）。有機層（895ml）は液体クロマ
トグラフ分析によると12.6gのケトンを含有していた。
有機層を230mlの１モルNaHCO3、230mlの2NHCl及び230ml
のH2Oで洗浄した。有機層（780ml）は液体クロマトグラ
フによると12.3gの生成物を含有していた（収率58.3
％）。生成物を蒸溜により溶媒を酢酸エチルに変えるこ
とにより80％回収率で結晶化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/56 ＡＥＪ (72)発明者 ジヨセフ エス．アマト アメリカ合衆国，11231 ニユーヨーク, ブルツクリン，クリントン ストリート 323 (72)発明者 ジヨン エム．ウイリアムス アメリカ合衆国，08873 ニユージヤーシ イ，ソマーセツト，アツプルマン ロード 56 (56)参考文献 特開 昭63−139195（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開271219（ＥＰ，Ａ) 欧州特許出願公開155096（ＥＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．29 （1986）Ｐ．2298−2315
Claims (3)
- 【請求項１】式、 ［式中、 Ｒは（ｉ）炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキル基 （ii）水素が水酸基、カルボン酸又は炭素数１〜４のア
ルキルエステルで置換されている炭素数１〜12の直鎖又
は分枝鎖のアルキル基 （iii）炭素数３〜６のシクロアルキル基、 （iv）フェニル基、 （ｖ）OR1（式中、R1は水素もしくはアルカリ金属、直
鎖又は分枝鎖のC1-18アルキル基もしくはベンジル基で
ある。）、 （vi）NHR2R3（式中、R2とR3は各々独立に水素；直鎖又
は分枝鎖のC1-12アルキル基；水酸基、カルボン酸又はC
1-4アルキルエステルで置換された水素を持つ直鎖又は
分枝鎖のC1-12アルキル基;C3-10シクロアルキル基；フ
ェニル基から選ばれるか、又はR2とR3はそれらが結合し
ている窒素と共に酸素と窒素から選ばれる１つまでの他
のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和された環を表わ
す。）であり、 R7は水素、メチル基又はエチル基であり、 Ａは（１）−CH2−CH2−、 （２）−CH＝CH−である］の化合物を製造する方法にお
いて、 式 のイミダゾリドをグリニャール試薬の存在下で式NHR4R5
（式中、R4とR5は独立に水素；直鎖又は分枝鎖のC1-12
アルキル基；水酸基、カルボン酸又はC1-4アルキルエス
テルで置換された水素を持つ直鎖又は分枝鎖のC1-12ア
ルキル基;C3-10シクロアルキル基；フェニル基からなる
群より選ばれるか、またはR4とR5はそれらが結合してい
る窒素と共に酸素と窒素から選ばれる１つまでの他のヘ
テロ原子を含む５〜６員の飽和された環を表わす。）の
化合物と反応させるか、又は式IIの該化合物を式R6MgX
（式中、R6は（１）炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基、（２）水素が水酸基、カルボン酸又は炭素数
１〜４のアルキルエステルで置換されている炭素数１〜
12の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、 （３）炭素数３〜６のシクロアルキル基、 （４）フェニル基、 （５）OR7（式中、R7は水素、アルカリ金属、直鎖又は
分枝鎖のC1-18アルキル基、ベンジル基である。）であ
り、又 Ｘは塩素、臭素及びヨウ素から成る群より選ばれるハロ
ゲンである。）の化合物と反応させることを特徴とする
方法。 - 【請求項２】Ａが−CH＝CH−であり、R7が水素であり、
およびＲがNH−ｔ−ブチル基、sec−ブチル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、又はフェニ
ル基である請求項第１項記載の方法。 - 【請求項３】式 （式中、R7は水素、メチル基又はエチル基であり、Ａは
（１）−CH2−CH2−、（２）−CH＝CH−である。）の化
合物を製造する方法において、式 （式中、ＡとR7は前に定義した通りである。）の化合物
を式 （式中、Ｘは炭素又は硫黄である。）の化合物と反応さ
せることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/264,652 US5237061A (en) | 1988-10-31 | 1988-10-31 | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US264,652 | 1988-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02172999A JPH02172999A (ja) | 1990-07-04 |
| JPH0714959B2 true JPH0714959B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=23007023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1275124A Expired - Fee Related JPH0714959B2 (ja) | 1988-10-31 | 1989-10-24 | 良性前立腺肥大剤及びその中間体の合成法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5237061A (ja) |
| EP (1) | EP0367502B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0714959B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127809T1 (ja) |
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