DK170734B1 - Fremgangsmåde og mellemprodukt til brug ved fremstilling af 3-oxo-4-azasteroider - Google Patents
Fremgangsmåde og mellemprodukt til brug ved fremstilling af 3-oxo-4-azasteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK170734B1 DK170734B1 DK539589A DK539589A DK170734B1 DK 170734 B1 DK170734 B1 DK 170734B1 DK 539589 A DK539589 A DK 539589A DK 539589 A DK539589 A DK 539589A DK 170734 B1 DK170734 B1 DK 170734B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- straight
- branched
- hydrogen
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 170734 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af såvel kendte som ukendte 175-substituerede 3-oxo-4-azasteroider. Sådanne forbindelser kendes blandt andet fra EP A2 155.096 og DK ans. 3550/88. De er velegnede til 5 farmaceutisk anvendelse, bl.a. mod benign prostata hypertrophy. Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde, hvor man anvender et imidazolid som mellemprodukt og et sådant mellemprodukt.
10 Hidtil har man fremstillet 175-substituerede 3-oxo-4-aza-steroider ved at bruge forskellige syntesefremgangsmåder for hvert azasteroid.
EP patentansøgning med publiceringsnummer 155.096 omhand-15 ler syntesen af 175-substituerede 3-oxo-4-azasteroider.
Ved denne fremgangsmåde dannes et 175-(2-pyridylthiocar-bonyl)-3-oxo-4-azasteroid, som kan være substitueret i 4-stillingen og have en dobbeltbinding i 1,2-stillingerne. Denne forbindelse omsættes derpå med en substitueret amin 20 til dannelse af det tilsvarende 175-acyl-3-oxo-4-azaste-roid, eller den omsættes med et Grignard-reagens til dannelse af det tilsvarende 175-acyl-3-oxo-4-azasteroid. Denne fremgangsmåde er gennemførlig, men ugunstig ved at kræve chromatografi for at opnå slutproduktet.
25
Rasmussen et al., J. Med. Chem. 1986, 29:2298-2315 omtaler også syntese af 175-3-oxo-4-azasteroider ved omsætning af 175-carboxy-androstan-3-on med et surt chlorid, som aktiverer 175-carboxygruppen og danner den tilsvaren-30 de 175-carboxychlorforbindelse, efterfulgt af behandling med en amin til dannelse af 175-amidanalogen. Dette produkt behandles derpå med et oxiderende middel og en amin for at indføre et nitrogenatom i steroidets A-ring til dannelse af det 175-substituerede 3-oxo-4-azasteroid. Det 35 ugunstige ved denne proces er, at nitrogenatomet ikke kan indføres i steroidets A-ring før amineringen af 175-carboxychlorgruppen, da den dannede lactamring ville in- DK 170734 B1 2 terferere med aktiveringen ved det sure chlorid. Se også US patentskrifterne nr. 4 220 775 og 4 377 584, som omtaler syntese af 17Æ-substituerede 3-oxo-4-azasteroider.
5 De 17/5-substituerede 3-oxo-4-azasteroider dannet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også indeholde en dobbeltbinding mellem 1,2-stillingerne i azasteroidets A-ring. Denne dobbeltbinding kan indføres i azasteroidet på et hvilket som helst punkt under fremgangsmåden ifølge 10 opfindelsen. Dette indbefatter før dannelsen af imidazo-lidet, efter imidazoliddannelsen eller efter indførelsen af 17/5-ketonen eller -amidet. Indførelsen af 1,2-dobbelt-bindingen er velkendt for fagmanden. Se Back, T.G., J.
Org. Chem. 46:1442 (1981) og Rasmussen et al., J. Med.
15 Chem. 29:2298 (1986).
Imidazoliddannelsen, som er en del af den foreliggende opfindelse, er nødvendig for at aktivere 17/5-carboxyl -syregruppen i 3-oxo-4-azasteroidet. Dannelsen af et imid-20 azolid og dets anvendelse som et mellemprodukt til dannelse af andre forbindelser er generelt velkendt for fagmanden. Se Brooks et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 18 (1979) nr. 1. Brooks et al. nævner anvendelsen af et imi-dazolid-mellemprodukt ved ketondannelse.
25 I EP Al 271.220 foreslås det at fremstille 17/5-substi-tuerede 3-oxo-4-azasteroider ved kondensation af den tilsvarende imidazol med t-butylamin, men der er ingen eksempler herpå. Det har vist sig, at denne proces ikke 30 forløber tilfredsstillende. Dette fremgår af en artikel af Bhattacharya et al., 1990, Synthetic Communications * 30(17):2683-90.
*
Det har nu vist sig, at man overraskende opnår en fordel-35 agtig fremgangsmåde til syntese af 3-oxo-4-azasteroider, når man anvender et imidazolid-mellemprodukt i nærværelse af et Grignard-reagens. Herved undgås flertrinsprocedu- DK 170734 B1 3 rerne og brug af chroma tograf i, som det hidtil har været almindeligt.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 5 forbindelser med den almene formel (I): ' ' R7 15 hvori R er (i) en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, (ii) en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, hvori et hydrogenatom er sub- 20 stitueret med en hydroxygruppe, carboxylsyre eller en alkylester med 1-4 carbonatomer, (iii) en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, (iv) phenyl, 1 1 (v) OR , hvori R er hydrogen eller alkalimetal, en 25 ligekædet eller forgrenet (C1-C1g)alkyl eller benzyl, 2 3 2 3 (vi) NHR R , hvori R og R uafhængigt er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet (Ci-Οχ2)alkyl, ligekædet eller forgrenet 30 (Ci~Ci2)alkyl, hvori et hydrogenatom er substi tueret med hydroxy, carboxylsyre eller (Ci~C4)-alkylester, (Cg-Cigjoycloalkyl og phenyl, eller R^ og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet 35 ring eventuelt indeholdende et andet heteroatom valgt blandt oxygen og nitrogen, 7 DK 170734 B1 4 R er hydrogen, methyl eller ethyl, og A er (1) -CH2-CH2- (2) -CH=CH- 5 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved omsætning af et t imidazolid med formlen % /==]
C—A
o hvori r7 7 A og R er som tidligere angivet, 15 4 5 med en forbindelse med formlen NHR R , hvori 4 5 20 R og R uafhængigt er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet (C-^-C^)alkyl, ligekædet eller forgrenet (Ci“Ci2)alkyl, hvori et hydrogenatom er substitueret med hydroxy, carboxylsyre eller (C^-C.)alkylester, (C^-C^q)-cycloalkyl, phenyl, eller R^ og R sammen med nitrogen-25 atomet, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-led-det mættet ring eventuelt indeholdende et andet hetero-atom valgt blandt oxygen og nitrogen, i nærvær af et Grignard-reagens, 30 eller med en forbindelse med formlen R^MgX, eventuelt i nærvær af en jernkatalysator, ψ hvori R6 er (1) en ligekædet eller forgrenet (C^-C^)alkyl-gruppe, 35 DK 170734 B1 5 (2) en ligekædet eller forgrenet (C^-C^Jalkyl-gruppe, hvori et hydrogenatom er substitueret med hydroxy, carboxylsyre eller (C^-C4)alkylester, 5 (3) en (C^-Cg)cycloalkylgruppe, (4) phenyl, 7 7 (5) OR , hvori R er hydrogen, et alkalimetal, en ligekædet eller forgrenet (C^-C^gjalkyl-gruppe, eller benzyl, og 10 X er et halogenatom valgt blandt chlor, brom og iod.
Opfindelsen angår også hidtil ukendte imiazolidforbindel-ser, som er nyttige ved fremstillingen af de tilsvarende 175-substituerede 3-oxo-4-azasteroider.
15
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede azasteroid-forbindelser er testosteron-5a-reduktase-inhi-bitorer, som ved topisk eller systemisk indgivelse er nyttige til behandling af hyperandrogene tilstande, som 20 ses i forbindelse med acne vulgaris, seboré, hirsutisme hos kvinder, alopecia androgenetica, herunder den mandlige form for alopecia, prostatisk carcinom og benign prostatisk hypertrofi.
25 Almindeligvis omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsætning af et imidazolid med en nukleofil carbongruppe med eller uden nærvær af en jernkatalysator til dannelse af et 175-keto-3-oxo-4-azasteroid. Alternativt omsættes imidazolidet med en nukleofil nitrogengruppe, under for-30 udgående aktivering af den nukleofile nitrogengruppe med et Grignard-reagens til dannelse af et 175-amido-3-oxo-4-azasteroid.
Den nukleofile carbongruppe er et Grignard-reagens med 35 formlen RgMgX, hvori Rg er som tidligere angivet, og X er chlor, brom eller iod. Reaktionsskemaet for ketoniserin-gen af imidazolidet kan angives som følger: DK 170734 B1 6 /=! 6 C·^ I C—rd 0J*Y^ o B7 R7
Dersom et Grignard-reagens indeholdende et i-hydrogen an-10 vendes ved ketoniseringen af imidazolidet, kan der forekomme dannelse af sekundær alkohol. Dette forårsages af en hydridoverførsel fra Grignard-reagensets Æ-hydrogen. Denne sekundære alkoholdannelse kan minimeres ved brug af en jernkatalysator, såsom FeClg eller Feiacac)^. Hvis der 15 ikke er noget t-hydrogen til stede i Grignard-reagensets Rg-gruppe, da er der ingen risiko for sekundær alkoholdannelse, og jernkatalysatoren er ikke nødvendig.
Den nukleofile nitrogengruppe er en amin med formlen 20 NHR^Rg, hvori R^ og Rg er som tidligere angivet. Aminen skal aktiveres ved at bringe den til reaktion med et Grignard-reagens med formlen RgMgX, hvori Rg er som tidligere angivet, og X er chlor, brom eller iod. Efter at aminen er aktiveret, omsættes den med D^-imidazolidet til 25 dannelse af det tilsvarende 17i-amido-D^-3-oxo-4-azaste-roid. Reaktionsskemaet kan angives som følger: ?* 1
NH-Rj „ S|*a.X„ . Rs-N-M5X*ReH
30 ^-1 R C—N-R5 35 i i,
R7 R
DK 170734 B1 7
Opfindelsen angår også de hidtil ukendte imidazolid-mel-lemprodukter. Imidazolid-mellemprodukterne er forbindelser med formlen: 5
C-N I
i’ hvori 7 R er hydrogen, methyl eller ethyl, og 15 A er (1) -CH2-CH2- (2) -CH=CH-
De hidtil ukendte imidazolid-mellemprodukter kan dannes ved to metoder.
20
Ved den første syntesemetode bringes en 17Æ-carboxy-3-oxo-4-substitueret-4-aza-androstan-3-on eller den tilsvarende Δ^-umættede forbindelse til omsætning med en carbo-nyldiimidazol til dannelse af det tilsvarende imidazolid-25 mellemprodukt. Reaktionsskemaet kan angives som følger: R7 7 35 hvori R og A er som tidligere angivet. Carbonyldiimid-azol og 170-carboxy-4-substitueret-4-aza-androstan-3-on DK 170734 B1 8 eller den tilsvarende Δ1-umættede forbindelse er let tilgængelige udgangsmaterialer eller kan syntetiseres ved fremgangsmåder, som vil være kendte for fagmanden.
5 Ved den alternative fremgangsmåde kan imidazolidet dannes ved at omsætte 175-carboxy-4-substitueret-4-aza-andro-stan-3-on eller den tilsvarende -umættede forbindelse med sulfonyldiimidazol. Azasteroidet er et let tilgængeligt udgangsmateriale; imidlertid skal sulfonyldiimidazo-10 len syntetiseres ved at omsætte en imidazol med thionyl-chlorid. Reaktionsskemaet for den ovenfor beskrevne syntese er som følger; 15 i) hn^I .socij -- o.
*C-OH „ . 1 \ί» £0*^1# 0 I R7 R7 25
Ved én udførelsesform for den foreliggende opfindelse omsættes l-[[(5a,175)-3-oxo-4-azaandrost-l-en-17-yl]carbonyl] -lH-imidazol med tert-butylamin i nærvær af ethyl-30 magnesiumbromid til dannelse af N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-175-carboxamid, en foretrukken forbindelse.
ν’
Ved en anden udførelsesform for opfindelsen omsættes 1-35 [[(5a,175)-3-oxo-4-azaandrost-1-en-17-yl]carbonyl]-1H- imidazol med isobutyl-magnesiumchlorid i nærvær af jern(III)chlorid til dannelse af 23-methyl-4-aza-21-nor- DK 170734 B1 9 5A-chol-l-en-3,20-dion, som er en anden foretrukken forbindelse.
De følgende eksempler tjener til at belyse opfindelsen.
5 EKSEMPEL 1 !-[[(5a,17fl)-3-oxo-4-azaandrost-l-en-17-yl]carbonyl]-1H-imldazol 10
En 3 liters trehalset kolbe udstyret med nitrogentilførsel, omrører og indre termopar blev påfyldt 300,0 g 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-carboxylsyre og 1800 ml di-chlormethan. Carbonyldiimidazol (160,8 g) blev tilsat i 15 portioner på 20 g i løbet af 20 minutter.
Reaktionen synes at være autokatalyseret ved den dannede imidazol, og der bemærkes ingen tegn på reaktion i adskillige minutter efter, at tilsætningen er begyndt. Som 20 reaktionen skrider frem, opløses de faste stoffer efterhånden, og den resulterende opløsning er mørk ravfarvet.
Der observeres udvikling af gas, men dette udgør ikke noget problem ved den anbefalede tilsætningshastighed. Der observeres kun en lille temperaturstigning (ca. 2 °C) un-25 der tilsætningen.
Efter at tilsætningen var tilendebragt, henstod blandingen i 20 minutter og blev derpå koncentreret under atmosfæretryk til ca. 1 liter. Medens man fortsatte med at 30 fjerne dichlormethan, blev tetrahydrofuran gennem en skilletragt tilsat med en sådan hastighed, at volumenet forblev 1 liter. Efter tilsætning af 1500 ml tetrahydrofuran opnåedes en konstant destillationstemperatur på 65 °C, og blandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur 35 og blev omrørt natten over. Produktet blev isoleret ved filtrering under en nitrogenstrøm, idet filterkagen blev vasket med to 160 ml portioner tetrahydrofuran. Tørring DK 170734 B1 10 ved 60 °C under nitrogenstrøm gav 304,8 g af et lysebrunt fast stof, som viste sig at være 100 vægt-% rent (91,5 % udbytte). * 5 Afslutning af reaktionen blev bestemt ved væskechromato- .
grafi. Tetrahydrofuran blev tørret over 4 Å molekylsigter (KF = 27 ug/ml). Filterkagens volumen var ca. 600 ml.
EKSEMPEL 2 10 l-[[(5a,170)-3-oxo-4-azaandrost-l-en-17-yl]carbonyl]-1H-imidazol 1 g imidazol blev opløst i 6 ml tetrahydrofuran. Til den-15 ne opløsning sattes en opløsning af SOCI2 (0,43 g) i 4 ml tetrahydrofuran med omrøring under nitrogenatmosfære i 1 time. Det præcipiterede imidazolhydrochlorid blev filtreret under nitrogenatmosfære og filtratet sat til en suspension af 0,319 g 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-carb-20 oxylsyre i 2 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt under nitrogenatmosfære ved 20 °C i 1 time og filtreret til dannelse af 0,294 g imidazolid.
EKSEMPEL 3 25 23-methyl-4-aza-21-nor-5a-chol-l-en-3,20-dion
En 0,02 M opløsning af jern(III)chlorid i tetrahydrofuran blev fremstillet ved at tilsætte 1,6 g vandfrit 30 jern(III)chlorid til 500 ml tetrahydrofuran efterfulgt af 16 g 4 Å molekylsigter. Blandingen fik lov at henstå natten over før brug. En 1 liters trehalset kolbe udstyret med en 125 ml skilletragt, omrører, nitrogentilførsel og s indre termopar blev påfyldt 375 ml 0,02 M jern(III)chlo-35 rid i tetrahydrofuran og 25,0 g 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-carboxylsyre. Den herved fremkomne opslæmning blev omrørt og afkølet til -10 °C under anvendelse af et DK 170734 B1 11 tøris/acetonebad. En 2,0 M opløsning af isobutylmagne-siumchlorid (85,1 ml, 2,5 molækvivalenter) blev tilsat via skilletragt i løbet af 25 minutter, idet den indvendige temperatur blev holdt under -6 °C. Temperaturen sti-5 ger mest under de indledende trin af tilsætningen, muligvis på grund af hurtig deprotonisering af lactamen. Det er muligt at foretage en hurtigere tilsætning, når de første 25 ml isobutylmagnesiumchlorid er tilsat.
10 Efter at tilsætningen var tilendebragt, henstod blandingen ved -10 °C i 1,5 time, og der tilsattes yderligere isobutylmagnesiumchlorid (17,0 ml, 0,5 molækvivalenter).
Ved væskechromatografi sås det efter 45 minutter, at reaktionen var løbet mere end 99% til ende, og reaktionen 15 blev standset ved hurtigt at lede blandingen over i 250 ml kraftigt omrørt 2 N HC1 afkølet til 0 °C. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur og omrørt natten over under nitrogenatmosfære. Filtrering (120 ml mediumsintret glastragt), vask med 30 ml 2 N HC1 og tørring i en luft-20 strøm i 1 time gav 23,9 g af et hvidt fast stof, som ifølge væskechromatografi-assay var 87% produkt (20,8 g, 85% assay-udbytte).
Væskechromatografi-assay af filtratet (vandige og orga-25 niske opløsninger) og vask med HC1 viste 1,1% tab af produkt .
Det faste stof blev opløst i 100 ml varm syre og volumenet reduceret under en nitrogenstrøm, indtil opløsningen 30 var mættet (ca. 80 ml). Den omrørte opløsning fik lov til langsomt at afkøle til stuetemperatur og lagre natten over. Filtrering (60 ml mediumsintret glastragt), vask med 0,5 søjlevolumener hver af eddikesyre og 20% vandig eddikesyre gav et næsten hvidt krystallinsk fast stof, 35 som blev tørret under en luftstrøm i 1 time, derpå ved 40-50 °C under nitrogenindblæsning til opnåelse af 14,3 g steroidketon (59,5% udbytte, 97,1% rent).
DK 170734 B1 12 EKSEMPEL 4 (5a,170)-17-( 2-methyl-l-oxopropyl) -4-aza-androst-l-en-3- * on 5
En 1 liters trehalset kolbe udstyret med en 125 ml skilletragt, omrører, nitrogentilførsel og indre termopar blev påfyldt 500 ml tetrahydrofuran og 25,0 g 3-oxo-4-aza-5 a-androst-1-en-17 tf-carboxylsyre. Den herved fremkom-10 ne opslæmning blev omrørt og afkølet til -35 °C under anvendelse af et tøris/acetonebad. En 2,0 M opløsning af isopropylmagnesiumchlorid (85,1 ml, 2,5 molækvivalenter) blev tilsat via skilletragt i løbet af 25 minutter, idet den indre temperatur blev holdt under -33 °C. Temperatu-. 15 ren stiger mest under de indledende trin af tilsætningen, muligvis på grund af hurtig deprotonering af lactamen.
Det er muligt at foretage en hurtigere tilsætning, når de første 25 ml isopropylmagnesiumchlorid er tilsat.
20 Efter at tilsætningen var tilendebragt, henstod blandingen ved mellem -33 °C og -37 °C i 1,5 time, og der tilsattes yderligere isopropylmagnesiumchlorid (17,0 ml, 0,5 molækvivalenter). Efter langsom opvarmning til 0 °C i løbet af 1 time og henstand i 30 minutter sås reaktionen 25 ved væskechromatografi at være løbet mere end 99% til ende, og reaktionen blev standset ved hurtigt at lede blandingen over i 250 ml kraftigt omrørt 2 N HC1 afkølet til 0 °C.
30 Der blev tilsat natriumchlorid (17 g), og blandingen blev opvarmet til stuetemperatur og omrørt natten over under = ' nitrogenatmosfære. Blandingen blev hældt over i en skilletragt og fik lov at sætte sig i 2 timer, før lagene r* blev adskilt. Den organiske opløsning blev filtreret gen-35 nem en mediumsintret glastragt og koncentreret til 150 ml ved atmosfærisk destillation. Eddikesyre (100 ml) blev tilsat med en sådan hastighed, at volumenet forblev DK 170734 B1 13 150 ml, og opkoncentrering fortsattes til et volumen på 80 ml. Efter afkøling til 100 °C tilsattes vand (20 ml) i løbet af 10 minutter, og blandingen fik lov til langsomt at afkøle til stuetemperatur og henstå natten over.
5
Filtrering (60 ml sintret glastragt), vask med 2 søjlevolumener 40% vandig eddikesyre og tørring ved 140 °C og ca. 1 mm Hg i 20 timer gav 17,5 g af et næsten hvidt krystallinsk fast stof (74,6% udbytte, 98,7% rent).
10 EKSEMPEL 5 N-(l,l-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17D-carboxamid 15
En trehalset rundbundet kolbe udstyret med tilgang, tilbagesvaler, skilletragt og omrører blev påfyldt 12 g Δ^-imidazolid (fra eksempel 1 eller 2) og 360 ml tetra-hydrofuran. Opslæmningen blev afkølet til 0 °C, og der 20 tilsattes tert-butylamin (12,1 ml, 115,6 mmol) via skilletragt. En opløsning af ethylmagnesiumbromid i tetra-hydrofuran (56,2 ml, 2,0 M, 112,4 mmol) blev tilsat i løbet af 10 minutter. Man iagttog, at temperaturen i beholderen steg til 10 °C under tilsætningen. Blandingen blev 25 opvarmet med tilbagesvaling i 5,5 time (indeholder <0,1 areal % udgangsmateriale), derpå afkølet til stuetemperatur, og der tilsattes mættet vandig ammoniumchlorid (320 ml). Under slukningen steg temperaturen til 34 °C.
30 Efter afkøling til 25 °C blev 30 ml vand tilsat for at opløse de uorganiske salte. Blandingen blev hældt på en skilletragt og fik lov at sætte sig i 2 timer, før lagene blev adskilt. Væskechromatografi-assay (442 ml opløsning, 2,0 ml fortyndet til 100 ml) indikerede, at der var 11,24 35 g produkt (97,6 areal % rent) til stede i tetrahydro-furanopløsningen, medens der kun var spor (18 mg) af produktet tilbage i det vandige lag (400 ml, 10 ml fortyndet DK 170734 B1 14 til 100 ml med HOAc, vand og acetonitril). Tetrahydro-furanopløsningen blev koncentreret på en roterende inddamper til 200 ml, og resultatet blev fortyndet med 200 ml dichlormethan. Denne opløsning blev vasket med 200 ml 5 2 N HC1 i en skilletragt. Efter 15 minutters sætning blev v lagene adskilt og bestemt kvalitativt som før. Den organiske opløsning indeholdt 11,30 g produkt (101% genvinding), mens det vandige lag ikke kunne påvises at indeholde noget produkt. Den organiske opløsning blev koncen-10 treret til 40 ml under nitrogenatmosfære ved atmosfæretryk i en 250 ml trehalset kolbe udstyret med en omrører, tilsætningstragt og destillationshoved. Badets sluttempe-ratur var 100 °C, og damptemperaturen var 65 °C. Der tilsattes ethylacetat (60 ml, tørret over 4 Å molekylsigter, 15 KF * 35 ug/ml), og destillationen blev fortsat, idet der tilsattes ethylacetat for at opretholde et konstant destillationsvolumen på 100 ml. Efter tilsætning af 180 ml var der mindre end 0,4 areal % tetrahydrofuran tilbage i destillatet ved gaschromatografisk analyse [DB-1 15 m x 20 0,25 mm, filmtykkelse 1,0 mikrometer, JSW serie nr.
82804, ovn 80 °C, injektor 250 °C, 27,6 kPa (4 psi), ethylacetat: 3,44 minut, THF: 3,76 minut]. Volumenet blev reduceret til 50 ml, og yderligere 60 ml ethylacetat blev tilsat og volumenet reduceret til 40 ml. Blandingen blev 25 afkølet til stuetemperatur i løbet af 20 minutter (KF
132 μg/ml) og derpå til 0 °C i 1 time før filtrering (60 ml mediumsintret glastragt) under nitrogenatmosfære. Filterkagen blev vasket med 20 ml kold tør ethylacetat og 10 ml hexan. Det herved opnåede hvide faste stof blev tørret 30 ved 60 °C med nitrogenskylning natten over, hvilket gav 9,53 g produkt (97,4% rent i forhold til standard, 99,9 areal % rent, 83% udbytte).
35 DK 170734 B1 15 EKSEMPEL 6 22 (RS )-methyl-4-aza-21-nor-5a-chol-l-en-3,20, dion 5 22,5 g l-[ [(5a, 17/5 )-3-oxo-4-azaandrost-l-en-17yl] -carbo nyl ]-H-imidazol (96% rent) blev suspenderet i 100 ml te-trahydrofuran og afkølet til -40 °C, og 150 ml 2M opløsning af sec-butyl-magnesiumchlorid i ether blev tilsat hurtigt, idet reaktionstemperaturen blev holdt under 10 -30 °C med tøris/methanolbad. Derpå blev reaktionsblan dingens temperatur hævet til -15 °C. Derefter tilsattes 300 ml 0,02 M FeiacacJ^/tetrahydrofuran-opløsning over 20 minutter, idet temperaturen blev holdt mellem -12 og -16 °C. 10 minutter efter at tilsætningen var afsluttet, 15 viste en væskechromatografiprøve 22,4 areal % produkt, 0,2 areal % imidazolid. Reaktionsblandingen blev udhældt 1 en kold (0 °C) omrørt blanding af 230 ml Cl^Clg, 230 ml 2 N HC1 over et tidsrum på 10 minutter. Temperaturen steg til 15 °C. Det nedre vandige lag blev fraskilt (300 ml).
20 Ifølge væskechromatografi-assay indeholdt det organiske lag (895 ml) 12,3 g produkt (udbytte 58,3%). Produktet blev krystalliseret ved udskiftning af opløsningsmidlet med ethylacetat ved destillation med 80% genvinding.
25 30 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 5 den almene formel (I): ~ ' R7 15 hvori R er (i) en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, (ii) en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1- 20 12 carbonatomer, hvori et hydrogenatom er sub stitueret med en hydroxygruppe, carboxylsyre eller en alkylester med 1-4 carbonatomer, (iii) en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, (iv) phenyl, 1 1 25 (v) OR , hvori R er hydrogen eller alkalimetal, ligekædet eller forgrenet (C1~C1g)alkyl eller benzyl, (vi) NHR2R3, hvori R2 og R3 uafhængigt er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet 30 (Ci-C^Jaiky1, ligekædet eller forgrenet (Cl~C12)alky1' hvori hydrogenatom er substitueret med hydroxy, carboxylsyre eller (C^-C^)alkylester, (Cg-C^Qjcycloalkyl og phenyl, * eller R2 og R3 sammen med nitrogenatomet, hvor-35 til de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet ring eventuelt indeholdende et andet heteroatom valgt blandt oxygen og nitrogen, 7 17 DK 170734 B1 R er hydrogen, methyl eller ethyl, og A er (1) -CH2-CH2- (2) -CH=CH- 5 kendetegnet ved omsætning af et imidazolid med formlen % ^=] 10. y ΓΤ i .11 r’ 7 15 hvori A og R har den ovenfor angivne betydning, 4 5 med en forbindelse med formlen NHR R , hvori 20 4 5 R og R uafhængigt er valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl, ligekædet eller forgrenet (Ci~Ci2)alkyl, hvori et hydrogenatom er substitueret med hydroxy, carboxylsyre eller (C^-C^Jalkylester, (C3-cio)“ 25 cycloalkyl og phenyl, eller R4 og R5 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-led-det mættet ring eventuelt indeholdende et andet hetero-atom valgt blandt oxygen og nitrogen, 30. nærvær af et Grignard-reagens, eller med en forbindelse med formlen R^MgX, eventuelt i nærvær af en jernkatalysator, 35 hvori R^ er (1) en ligekædet eller forgrenet (C^-C^2)alkyl-gruppe, DK 170734 B1 18 (2) en ligekædet eller forgrenet (C^-C^) alkyl-gruppe, hvori et hydrogenatom er substitueret med hydroxy, carboxylsyre eller (C^- r )alkylester, 5 (3) en (Cg-Cgjcycloalkylgruppe, (4) phenyl, 7 7 (5) OR , hvori R er hydrogen, et alkalimetal, en ligekædet eller forgrenet (C^-C^gjalkyl-gruppe, eller benzyl, og 10. er et halogenatom valgt blandt chlor, brom og iod.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori 15 A er -CH-CH- , 7 R er hydrogen, og R er NH-t-butyl, sec-butyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl eller phenyl. 20
3. Forbindelse med formlen hvori R 7 R er hydrogen, methyl eller ethyl, og 30. er (1) -ch2-ch2- (2) -CH*CH- ri 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26465288 | 1988-10-31 | ||
| US07/264,652 US5237061A (en) | 1988-10-31 | 1988-10-31 | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK539589D0 DK539589D0 (da) | 1989-10-30 |
| DK539589A DK539589A (da) | 1990-05-01 |
| DK170734B1 true DK170734B1 (da) | 1995-12-27 |
Family
ID=23007023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK539589A DK170734B1 (da) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Fremgangsmåde og mellemprodukt til brug ved fremstilling af 3-oxo-4-azasteroider |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5237061A (da) |
| EP (1) | EP0367502B1 (da) |
| JP (1) | JPH0714959B2 (da) |
| AT (1) | ATE127809T1 (da) |
| CA (1) | CA1326013C (da) |
| CY (1) | CY2078B1 (da) |
| DE (1) | DE68924237T2 (da) |
| DK (1) | DK170734B1 (da) |
| ES (1) | ES2078909T3 (da) |
| HK (1) | HK1002707A1 (da) |
| IE (1) | IE67802B1 (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5468860A (en) † | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5470976A (en) * | 1994-09-07 | 1995-11-28 | Merck & Co., Inc. | Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5656613A (en) * | 1995-01-04 | 1997-08-12 | Merck & Co., Inc. | Treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB9727522D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| US6182013B1 (en) * | 1999-07-23 | 2001-01-30 | Schlumberger Technology Corporation | Methods and apparatus for dynamically estimating the location of an oil-water interface in a petroleum reservoir |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| MXPA03002031A (es) | 2000-09-07 | 2004-12-13 | Reddys Lab Ltd Dr | Forma polimorfica novedosa de 17-beta-(n-tercbutil carbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ona y proceso para preparar la misma. |
| JP2004508380A (ja) * | 2000-09-07 | 2004-03-18 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | １７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体及びその調製方法 |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| US7149749B2 (en) * | 2002-06-03 | 2006-12-12 | International Business Machines Corporation | Method of inserting and deleting leaves in tree table structures |
| ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602099A (en) * | 1973-04-02 | 1986-07-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antirhinovirus agents |
| SE7701916L (sv) * | 1976-04-27 | 1977-10-28 | Sandoz Ag | Organiska foreningar, deras framstellning och anvendning |
| US4197308A (en) * | 1976-11-12 | 1980-04-08 | The Upjohn Company | Analgesic N-(2-heterocyclic-amino cycloaliphatic) benzamides |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| US4179453A (en) * | 1978-04-13 | 1979-12-18 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 17β-carboxy-5-androsten-3-ones |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| US4460509A (en) * | 1981-08-19 | 1984-07-17 | Beth Israel Medical Center | Chemical synthesis |
| US4859681A (en) * | 1984-02-27 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| FR2571727B1 (fr) * | 1984-10-16 | 1987-06-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical dihydro oxazolyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20 cetopregnanes et intermediaires de cette application |
| US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
| EP0271219B1 (en) * | 1986-11-20 | 1992-07-29 | Merck & Co. Inc. | Topical pharmaceutical composition containing 17-beta-methoxycarbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
-
1988
- 1988-10-31 US US07/264,652 patent/US5237061A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615350A patent/CA1326013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-24 JP JP1275124A patent/JPH0714959B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-26 EP EP89311066A patent/EP0367502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 DE DE68924237T patent/DE68924237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-26 ES ES89311066T patent/ES2078909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 AT AT89311066T patent/ATE127809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-27 IE IE348389A patent/IE67802B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 DK DK539589A patent/DK170734B1/da not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-09 HK HK98101898A patent/HK1002707A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-16 CY CY9802078A patent/CY2078B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0714959B2 (ja) | 1995-02-22 |
| IE893483L (en) | 1990-04-30 |
| US5237061A (en) | 1993-08-17 |
| JPH02172999A (ja) | 1990-07-04 |
| DK539589A (da) | 1990-05-01 |
| EP0367502A1 (en) | 1990-05-09 |
| ES2078909T3 (es) | 1996-01-01 |
| DK539589D0 (da) | 1989-10-30 |
| CY2078B1 (en) | 1998-10-16 |
| HK1002707A1 (en) | 1998-09-11 |
| DE68924237T2 (de) | 1996-04-25 |
| DE68924237D1 (de) | 1995-10-19 |
| CA1326013C (en) | 1994-01-11 |
| EP0367502B1 (en) | 1995-09-13 |
| ATE127809T1 (de) | 1995-09-15 |
| IE67802B1 (en) | 1996-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170734B1 (da) | Fremgangsmåde og mellemprodukt til brug ved fremstilling af 3-oxo-4-azasteroider | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5084574A (en) | Dehydrogenation process | |
| CZ153693A3 (en) | Derivatives of 17-beta-substituted 4-aza-5-alpha-androstan-3-one | |
| US8299060B2 (en) | Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid | |
| ITMI942626A1 (it) | Composti diastereomericamente puri derivati da 3-oxo e 3-tioxo-4-azaandrostani e loro uso come antiandrogeni | |
| NZ577293A (en) | A new method for preparing 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) | |
| NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| NO881762L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| RU2198176C2 (ru) | Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения | |
| WO2018028420A1 (zh) | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 | |
| US4999358A (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| EP0000306B1 (fr) | Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant | |
| US6083987A (en) | Phenylenediamine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| CH616418A5 (da) | ||
| CA2166032A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5484923A (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| US6979736B2 (en) | Process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| KR920001673B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| DK175240B1 (da) | Krystallinsk 17beta-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen og anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et medikament til behandling | |
| WO2000051973A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Winters et al. | New heterocyclic compounds derived from 1, 4‐dihydro‐3 (2H)‐cinnolinone. Cyclic hydrazides. Note I | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US3733329A (en) | Process for the preparation of 2-and 3-aza-cholestane-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |